La dose de tétrabénazine devrait être augmentée progressivement afin de déterminer la dose la plus appropriée pour chaque patient. Il est recommandé de réaliser une titration avec un intervalle hebdomadaire.

La dose initiale recommandée est de 12,5 mg par jour la 1^ère semaine puis de 25 mg par jour la 2^ème semaine (12,5 mg deux fois par jour). Le traitement devra être réévalué périodiquement en fonction de l’évolution de la pathologie du patient.

Reprise du traitement

Après une interruption du traitement de plus de cinq jours ou une interruption du traitement en raison d'un changement de l'état de santé du patient ou de médicaments concomitants, la reprise du traitement par tétrabénazine doit être réalisée avec une nouvelle titration. La dose initiale doit être de 12,5 mg deux fois par jour, la première semaine puis de 25 mg par jour la 2^ème semaine (12,5 mg deux fois par jour). Pour une interruption de traitement de courte durée de moins de cinq jours, le traitement peut être repris à la dose d'entretien précédente sans titration.

Hémiballisme

La posologie moyenne est de 25 mg (1 comprimé) 3 fois par jour soit 75 mg par jour.

Dans les deux cas, la dose peut être augmentée, en fonction du seuil de tolérance, jusqu’à la dose maximale recommandée de 200 mg.

Personnes âgées

Commencer le traitement par 12,5 mg (1/2 comprimé) 2-3 fois par jour. Augmenter la dose progressivement en fonction de la tolérance jusqu’à 25 mg (1 comprimé) 2-3 fois par jour soit 50 à 75 mg par jour.

Insuffisants rénaux

En l’absence de données, l’utilisation est déconseillée dans cette population.

Population pédiatrique

En l’absence de données, l’utilisation est déconseillée dans cette population.

Mode d’administration

Administration orale.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients en crise suicidaire.

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de dépression non traitée ou mal contrôlée.

L’allaitement est contre-indiqué chez les femmes traitées par tétrabénazine.

La tétrabénazine ne doit pas être administrée pendant les deux semaines suivant un traitement par un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients avec une insuffisance hépatique.

La tétrabénazine est contre-indiquée en association avec la réserpine (voir rubrique 4.5).

La tétrabénazine est contre-indiquée chez les patients atteints de maladie de Parkinson et de syndrome hypokinétique – hypertonique (Parkinsonisme).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

La dose de tétrabénazine doit être titrée pour déterminer la dose la plus appropriée à chaque patient.

Des études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ de la tétrabénazine sont des substrats pour le cytochrome CYP2D6 (voir section 5.2). En conséquence, le dosage pourrait être influencé par le statut de métaboliseur du CYP2D6 du patient et par les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (voir section 4.5).

Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme avant l’instauration du traitement, à la fin de la titration et au cours du traitement en fonction des données cliniques (ex. patients présentant des facteurs de risque cardiaques, prise de médicaments arythmogènes).

Lors de la première prescription, la thérapie à la tétrabénazine doit être titrée progressivement sur plusieurs semaines pour permettre d’identifier la dose qui permet à la fois de réduire la chorée et d’être bien tolérée. Si les effets indésirables ne s’arrêtent pas ou ne diminuent pas, il devra être envisagé l’arrêt de la tétrabénazine.

Une fois qu’une dose stable aura été déterminée, le traitement devra être réévalué périodiquement en fonction de l'évolution de la pathologie du patient et de ses traitements médicamenteux concomitants (voir section 4.5).

Dépression/Suicidalité

La tétrabénazine peut provoquer une dépression ou aggraver une dépression préexistante. Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients prenant le médicament. Il convient d’être particulièrement prudent lorsque l’on traite des patients ayant un antécédent de dépression, de tentatives de suicides ou d’idées suicidaires (voir rubrique 4.3).

Les patients doivent être étroitement surveillés afin d’identifier la survenue de tels effets indésirables. Les patients ainsi que le personnel soignant doivent être informés de ces risques. Toute suspicion doit être immédiatement communiquée au médecin.

La dépression et les idées suicidaires peuvent être maîtrisées par une diminution de la dose de tétrabénazine et/ou l’instauration d’un traitement antidépresseur. Si la dépression ou les idées suicidaires sont profondes ou persistent, l’arrêt du traitement par la tétrabénazine et l’instauration d’un traitement antidépresseur doivent être envisagés.

Les IMAO ne doivent pas être utilisés pendant les deux premières semaines suivant la dernière prise de tétrabénazine afin d’éviter une interaction médicamenteuse potentiellement grave (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Colère et agressivité

Un risque potentiel de colère et de comportement agressif peut survenir ou s’aggraver chez les patients prenant de la tétrabénazine et ayant un antécédent de dépression ou d’autres troubles psychiatriques

Parkinsonisme

La tétrabénazine peut induire un Parkinsonisme et exacerber les symptômes préexistants de la maladie de Parkinson. La dose de tétrabénazine doit être adaptée selon les besoins cliniques afin de minimiser cet effet secondaire.

Dyskinésie tardive

L'épuisement de la dopamine pré-synaptique pourrait théoriquement conduire à une sensibilité accrue à la dopamine. La tétrabénazine est un dépléteur monoaminergique central pouvant entrainer des symptômes extrapyramidaux et théoriquement causer une dyskinésie tardive chez l’Homme. Des cas de dyskinésie tardive ont été rapportés en post-commercialisation et dans la littérature chez des patients traités par la tétrabénazine. Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient traité par la tétrabénazine, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Syndrome malin des neuroleptiques

Des cas de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés chez des patients traités par tétrabénazine et d’autres médicaments qui réduisent la transmission dopaminergique. Le syndrome malin des neuroleptiques survient rapidement en début du traitement ou en réponse à des changements de dose, ou après un traitement prolongé. Les principaux symptômes de ce syndrome sont une hyperthermie, une rigidité musculaire, des altérations de l’état mental, et une dysfonction autonome (fluctuations de la pression sanguine, tachycardie, diaphorèse et dysrythmies cardiaques). Peuvent s'ajouter des signes tels que concentrations élevées de créatinine phosphokinase, myoglobinurie, rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë. En cas de suspicion de syndrome malin des neuroleptiques, la tétrabénazine doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Si le patient nécessite à nouveau un traitement par tétrabénazine, après avoir récupéré d’un syndrome malin des neuroleptiques, l’éventuelle réintroduction de la tétrabénazine doit être considérée avec précaution. Le patient devra être surveillé très étroitement, car des cas de récurrence de syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés.

Prolongation de l’intervalle QTc

La tétrabénazine a entraîné un léger allongement (environ 8 msec) de l’intervalle QT corrigé. La tétrabénazine doit être utilisée avec précaution avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc et chez les patients présentant des syndromes du QTc long congénital et des antécédents d’arythmie cardiaque (voir rubrique 4.5).

Maladie cardiaque

L’effet de la tétrabénazine n’a pas été évalué chez des patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou de cardiopathie instable

Akathisie, nervosité et agitation

Les patients traités par la tétrabénazine doivent être surveillés pour vérifier la présence d'une akathisie ainsi que des signes et symptômes de nervosité et d'agitation, indicateurs possibles du développement d'une akathisie. Si un patient développe une akathisie, la posologie de tétrabénazine devra être réduite. L’arrêt du traitement peut être nécessaire chez certains patients.

Sédation et somnolence

La sédation est l'effet indésirable dose-limitant le plus fréquent de la tétrabénazine. Les patients doivent être mis en garde en cas de pratique d'activités nécessitant une vigilance accrue, telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines dangereuses, tant qu'ils ne seront pas traités par une dose d'entretien de tétrabénazine et qu'ils ne sauront pas de quelle manière le médicament les affecte.

Hypotension orthostatique

La tétrabénazine peut induire une hypotension orthostatique aux doses thérapeutiques et les symptômes peuvent inclure des sensations vertigineuses posturales. Cela doit être pris en compte chez les patients qui peuvent être sujets à l'hypotension et à ses effets.

Une surveillance des signes vitaux lors du passage en position debout doit être envisagée chez les patients sujets à l'hypotension.

Hyperprolactinémie

La tétrabénazine entraîne une augmentation des concentrations sériques de prolactine chez l'Homme. Après l'administration de 25 mg à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de prolactine ont augmenté de 4 à 5 fois. Les expériences en culture tissulaire indiquent qu'environ un tiers des cancers du sein humains sont prolactino-dépendants in vitro, un facteur potentiellement important si un traitement par la tétrabénazine est envisagé chez un patient avec un diagnostic antérieur de cancer du sein. Si l'aménorrhée, la galactorrhée, la gynécomastie et l'impuissance peuvent être provoquées par des concentrations sériques élevées, la signification clinique de concentrations sériques élevées de prolactine n'est pas connue pour la plupart des patients.

L'augmentation chronique des concentrations sériques de prolactine (bien qu'elle n'ait pas été évaluée dans le cadre du programme de développement de la tétrabénazine) a été associée à de faibles taux d'œstrogènes et un risque accru d'ostéoporose. En cas de suspicion clinique d'hyperprolactinémie symptomatique, des examens biologiques appropriés doivent être effectués et l'arrêt de la tétrabénazine doit être envisagé.

Contraception

En raison du risque potentiel de génotoxicité (voir rubrique 5.3), une contraception efficace doit être mise en place chez les hommes et les femmes en âge de procréer pendant le traitement. La contraception sera poursuivie jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement pour les hommes et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement pour les femmes.

Dysphagie

La dysphagie est une composante de la maladie de Huntington. Cependant, les médicaments qui réduisent la transmission dopaminergique ont été associés à une dysmotilité œsophagienne et à une dysphagie. La dysphagie peut être associée à une pneumonie d'aspiration. Lors des essais cliniques, certains cas de dysphagie étaient associés à une pneumonie par aspiration ; sans savoir si ces événements étaient liés au traitement ou non.

Liaison aux tissus contenant de la mélanine

La tétrabénazine ou ses métabolites se lient aux tissus contenant de la mélanine et pourrait donc avec le temps s’accumuler dans ces tissus. En conséquence, la tétrabénazine pourrait induire une toxicité dans ces tissus après une utilisation prolongée. La pertinence clinique de la liaison de la tétrabénazine aux tissus contenant de la mélanine n'est pas connue.

Même s'il n'y a pas de recommandations spécifiques pour une surveillance ophtalmologique régulière, les prescripteurs doivent être informés de la possibilité d'effets oculaires après une exposition à long terme.

Examens biologiques

Aucune variation cliniquement significative des paramètres biologiques n'a été rapportée au cours des essais cliniques de la tétrabénazine. Dans les essais cliniques contrôlés, la tétrabénazine a entraîné une légère augmentation moyenne des taux d'ALAT et d'ASAT versus placebo.

Insuffisance rénale

En l'absence de données chez les patients insuffisants rénaux, l'utilisation de tétrabénazine est déconseillée dans cette population.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Patients traités par des inhibiteurs des CYP2D6

Les études in vitro et in vivo indiquent que les métabolites de la tétrabénazine (α‑HDTBZ et β‑HDTBZ) sont des substrats du CYP2D6.

L'effet de l'inhibition du CYP2D6 sur la pharmacocinétique de la tétrabénazine et de ses métabolites a été étudié chez 25 sujets sains après une dose unique de 50 mg de tétrabénazine après 10 jours d'administration du puissant inhibiteur de la CYP2D6 paroxétine 20 mg par jour. Il y a eu une augmentation d'environ 30% de la C_max et une augmentation d'environ 3 fois de l'ASC (Aire sous courbe) pour l'α-HTBZ chez les sujets traités par la paroxétine avant la tétrabénazine comparativement à la tétrabénazine administrée seule. Pour la β-HTBZ, la C_max et l'ASC ont augmenté respectivement de 2,4 et 9 fois chez les sujets traités par la paroxétine avant la prise de tétrabénazine seule. La demi-vie d'élimination de l'α-HTBZ et du β-HTBZ était d'environ 14 heures lorsque la tétrabénazine était administrée avec la paroxétine.

Il conviendra d'être prudent en cas d'association avec un inhibiteur puissant du CYP2D6 (tels que la fluoxétine, la paroxétine, la quinidine,) au traitement d'un patient recevant déjà une dose stable. L'effet d'inhibiteurs modérés ou faibles du CYP2D6 tels que la duloxétine, la terbinafine, l'amiodarone ou la sertraline n'a pas été évalué.

Les études in vitro n’ont pas montré d’interactions cliniquement significatives entre la tétrabénazine et d'autres inhibiteurs du cytochrome P450 (autres que les inhibiteurs du CYP2D6).

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

La tétrabenazine ne devrait pas être administrée en présence d’IMAO en raison du risque de possibles sérieuses interactions pouvant provoquer des crises hypertensives. Du fait de la durée d’action de l’IMAO cette interaction est encore théoriquement possible 15 jours après l’arrêt de l’IMAO (voir rubrique 4.3).

+ Réserpine

L'utilisation concomitante de réserpine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La réserpine se lie de manière irréversible à la protéine VMAT 2 et la durée de son effet est de plusieurs jours. La prudence devrait être de mise lors du passage d'un patient de la réserpine à la tétrabénazine. Il est nécessaire d’attendre que la chorée réapparaisse avant d'administrer de la tétrabénazine pour éviter le surdosage et l'épuisement majeur de la sérotonine et de la norépinéphrine dans le SNC.

Etant donné que les effets de la réserpine peuvent être prolongés, un délai entre l'arrêt de la réserpine et le début de la tétrabénazine doit être respecté.

Associations déconseillées

+ Dépresseurs du SNC

La possibilité d’une majoration de la sédation doit être envisagée lorsque la tétrabénazine est utilisée conjointement avec des dépresseurs du SNC (y compris l'alcool, les neuroleptiques, les hypnotiques et les opioïdes).

+ Neuroleptiques

Les effets indésirables associés à la tétrabénazine, tels que l'allongement de l'intervalle QTc, le syndrome malin des neuroleptiques et les troubles extrapyramidaux, peuvent être amplifiés par l'utilisation concomitante d'antagonistes de la dopamine. Il existe un potentiel de déplétion significative en dopamine en cas d'administration concomitante de tétrabénazine et de neuroleptiques (par exemple : halopéridol, chlorpromazine, métoclopramide) et les patients doivent être étroitement suivis pour détecter la survenue de parkinsonisme.

+ Médicaments dopaminergiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabénazine.

+ Lévodopa

Antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antihypertenseurs et bêtabloquants

L'utilisation concomitante de tétrabénazine avec des antihypertenseurs et des bêtabloquants peut augmenter le risque d'hypotension orthostatique.

+ Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

La tétrabénazine doit être utilisée avec prudence avec les médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, comme les antipsychotiques (par exemple : chlorpromazine), les antibiotiques (par exemple : moxifloxacine) et les antiarythmiques de classe IA et III (par exemple : quinidine, amiodarone, sotalol).

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance.

Il s’agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple : le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, mianséride, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide. Majoration de la dépression centrale. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

+ Digoxine

La digoxine est un substrat de la glycoprotéine P. Une étude conduite chez des volontaires sains a montré que la tétrabénazine (25 mg deux fois par jour pendant 3 jours) n'affecte pas la biodisponibilité de la digoxine, suggérant qu'à cette dose, la tétrabénazine n'affecte pas la glycoprotéine P dans le tube digestif. Les études in vitro ne suggèrent pas non plus que la tétrabénazine ou ses métabolites seraient des inhibiteurs de la glycoprotéine P.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la tétrabénazine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison du risque potentiel de génotoxicité (voir rubrique 5.3), la tétrabénazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer qui n’utilise pas de contraception.

Allaitement

Les données physico-chimiques suggèrent une excrétion de la tétrabénazine ou de ses métabolites dans le lait maternel. En raison du risque potentiel de génotoxicité de la tétrabénazine (voir rubrique 5.3) et de ses effets indésirables neurologiques centraux, la tétrabénazine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les études de la tétrabénazine chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’effet sur la gestation ou la survie in utero. La durée du cycle des femelles a augmenté et un retard de fécondité a été observé. L’effet potentiel sur la fertilité du métabolite 9-desméthyl-β-DHTBZ n’a pas été évalué chez l’animal. Le risque potentiel sur la fertilité chez l’Homme n’a pas été étudié.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’attention des patients, en particulier des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines, est attirée sur les risques de somnolence attachés à l’emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables

Les principaux effets secondaires incluent somnolence, dépression (dans certains cas associés à des idées et à un comportement suicidaires) et Parkinsonisme.

D’autres effets indésirables potentiels sont énumérés ci-dessous. Les effets sont généralement réversibles à l’arrêt du traitement.

L’incidence des effets secondaires est fournie lorsqu’elle est connue ; toutefois, pour certains effets, on ne peut estimer avec précision l’incidence à partir des données disponibles.

Réactions

Système/ organe

Très fréquent

(> 1/10)

Fréquent

(<1/10 mais >1/100,)

Peu fréquent

(<1/100 mais >1/1 000)

Rare

(<1/1000 mais >1/10 000)

Très rare

(<1/10 000)

Inconnu

Affections hématologiques et du système lymphatique

Leucopénie

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Augmentation de l’appétit

Déshydratation

Affections psychiatriques

Dépression

Agitation

Agressivité et colère

Désorientation

Anxiété

Nervosité

Idées suicidaires

Agitation

Insomnie

Tentative de suicide

Confusion

Troubles du sommeil

Affections du système nerveux

Sédation / Somnolence / Endormissement

Parkinsonisme (problèmes d’équilibre)

Syndrome malin des neuroleptiques

Ataxie

Déséquilibre de la démarche / difficulté d’équilibre

Akathisie

Tremblements

Salivation excessive

Dystonie

Dysarthrie

Pertes de mémoire

Etourdissements

Bradykinésie

Affections oculaires

Crise oculogyre

Photophobie

Affections cardiaques

Bradycardie

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique

Crise hypertensive

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Infections des voies aériennes supérieures

Pneumonie

Pneumonie d’inhalation

Affections gastro-intestinales

Nausées

Diarrhées

Dysphagie (problèmes de déglutition)

Sécheresse de la bouche

Douleur épigastrique

Constipation

Vomissements

Sécheresse de la bouche

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Hyperhydrose

Prurit

Urticaire

Affections des organes de reproduction et du sein

Cycle menstruel irrégulier

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Faiblesse

Fatigue

Hypothermie

Investigations

Perte de poids

Prise de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Chute

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes associés au surdosage de la tétrabénazine peuvent inclure : dystonie aigue, crise oculogyre, nausées, vomissements, diarrhée, sudation, hypotension, confusion, hallucinations, hypothermie et sédation, rougeur et tremblements.

Traitement

En cas de surdosage le traitement par tétrabénazine doit être arrêté et un traitement doit être instauré. Il s’agit de mesures générales employées dans la gestion du surdosage de tous les médicaments actifs du SNC. Des mesures générales de support et une prise en charge symptomatique sont recommandées. Le rythme cardiaque et les signes vitaux doivent être surveillés. Lors de la prise en charge du surdosage, la possibilité de l'implication de plusieurs médicaments doit toujours être prise en compte. Le médecin doit envisager de contacter un centre antipoison concernant le traitement de tout surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments en relation avec le système nerveux, code ATC : N07XX06.

Mécanisme d’action

Le mécanisme précis par lequel la tétrabénazine exerce ses effets est inconnu. Il pourrait être lié à son effet en tant que dépleteur réversible des monoamines (telles que la dopamine, la sérotonine, la noradrénaline et l'histamine) des terminaisons nerveuses.

Des études in vitro et in vivo ont montré que la tétrabénazine est un inhibiteur sélectif du transport des monoamines dans les vésicules neuronales présynaptiques, par liaison réversible et de courte durée avec la protéine VMAT2 (Vesicular MonoAmine Transporters 2). La tétrabénazine a une affinité beaucoup plus importante pour VMAT 2, qui est principalement localisée dans le système nerveux central. Des études ont montré que la α -dihydrotétrabénazine, un des principaux métabolites de la tétrabénazine, possède une affinité similaire et une sélectivité plus importante pour la protéine VMAT 2.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Après administration de doses uniques allant de 12,5 à 50 mg de tétrabénazine, la concentration plasmatique maximale et l’aire sous la courbe des principaux métabolites dihydrotetrabenazine (α-HTBZ ou β-HTBZ) ont augmenté proportionnellement avec la dose, indiquant une cinétique linéaire. Absorption

La tétrabénazine est rapidement et largement absorbée après administration orale. Le taux d'absorption est d'au moins 75%.

La tétrabénazine présente une biodisponibilité faible car elle est rapidement métabolisée par le premier passage hépatique pour former les deux métabolites principaux : l’α et la β dihydrotetrabenazine (HTBZ). Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l’α-HTBZ et β-HTBZ sont atteintes 1 à 1.5 heures après administration. L'α-HTBZ et le β-HTBZ sont ensuite métabolisés en un autre métabolite majeur circulant, l'O-désalkylé-HTBZ, pour lequel la Cmax est atteinte environ 2 heures après administration.

La prise de nourriture n'a pas d’effet significatif sur les concentrations plasmatiques moyennes, la Cmax, ou l'aire sous la courbe (AUC) de α-HTBZ ou β-HTBZ. La tétrabénazine peut donc être administrée pendant ou en dehors des repas.

Distribution

La tétrabénazine est rapidement distribuée au niveau du cerveau après injection intraveineuse. La distribution est la plus élevée au niveau du striatum et la plus faible au niveau du cortex.

La liaison de la tétrabénazine, de l'α-HTBZ et de la β-HTBZ aux protéines plasmatiques a été étudiée in vitro. Elle varie de 82% à 85% pour la tétrabénazine, de 60% à 68% pour l'α-HTBZ et de 59% à 63% pour le β -HTBZ.

Métabolisme

Après administration orale, la tétrabénazine est largement métabolisée par le foie. Au moins 19 métabolites ont été identifiés. L'α-HTBZ et le β-HTBZ et le HTBZ O-désalkylé, sont les principaux métabolites circulants, et ils sont ensuite métabolisés sous forme de dérivés sulfo ou de glycuro-conjugués.

L'α-HTBZ et le β-HTBZ sont formés par la carbonyl réductase qui se trouve principalement dans le foie. Ils sont O-désalkylés par les enzymes du CYP450, principalement par le CYP2D6.

L’élimination de la tétrabénazine se fait majoritairement sous forme métabolisée dans les urines. Environ 75% de la dose est excrétée dans les urines et 7 à 16% sont retrouvés dans les fèces.

Elimination

La tétrabénazine sous forme inchangée n'a pas été retrouvée dans les urines. L'excrétion urinaire d'α-HTBZ ou de β-HTBZ représente moins de 10% de la dose administrée. Les métabolites circulants, y compris les dérivés sulfo ou glycuro-conjugués des métabolites HTBZ et les produits du métabolisme oxydatif, constituent la majeure partie des métabolites retrouvés dans les urines.

L'α-HTBZ et le β-HTBZ, ont des demi-vies d’élimination comprises respectivement entre 4 et 8 heures, et entre 2 et 4 heures.

Populations spécifiques

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique réduit de façon importante le premier passage métabolique de la tétrabénazine, résultant en une exposition plus importante comparativement aux sujets sains.

Une étude pharmacocinétique chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique chronique légère à modérée, ayant reçu une dose unique de 25 mg de tétrabénazine, a montré que les concentrations plasmatiques de tétrabénazine étaient mesurables, contrairement aux sujets sains témoins. Ceci indique une conversion plus lente du produit parent en ses métabolites. Les expositions à l'α-HTBZ et β-HTBZ étaient environ 30% supérieures chez les patients insuffisants hépatiques comparativement aux sujets sains témoins.

Les demi-vies d'élimination de la tétrabénazine et des métabolites α-HTBZ et β-HTBZ ont également été prolongées chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique

Dans les études de toxicité à doses répétées par voie orale, la tétrabénazine est généralement bien tolérée pour toutes les espèces animales testées. La plupart des effets observés sont liés aux paramètres pharmacologiques du médicament et montrent une déplétion de la monoamine au niveau central. Leurs manifestations sont typiquement une hypoactivité, une léthargie, les yeux plissés, ou les yeux fermés. Elles durent jusqu'à plusieurs heures après l'administration et chez certaines espèces à des doses élevées interférent avec la prise alimentaire normale qui par conséquent diminue ou supprime un gain de poids corporel. Chez toutes les espèces animales testées, la sédation dose-dépendante est limitée par la dose administrée et est l'effet indésirable principal après l'administration orale de tétrabénazine.

Mutagènèse

La tétrabénazine et les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ se sont révélés négatifs in vitro dans le test de mutation réverse bactérienne. La tétrabénazine est clastogène dans le test d'aberrations chromosomiques sur cellules ovariennes de hamster chinois en présence d’activation métabolique. Les métabolites α-HTBZ et β-HTBZ sont clastogènes dans le test d'aberrations chromosomiques sur des cellules pulmonaires de hamster chinois en présence et en l'absence d'activation métabolique. Des tests du micronoyau ont été menés in vivo chez des rats mâles et femelles et des souris mâles. La tétrabénazine est négative chez les souris et les rats mâles, mais produit une réponse équivoque chez les rats femelles.

Effets tératogènes

Concernant les épreuves de toxicité sur le développement, il n'y avait aucune preuve de la mortalité intra-utérine, de retard de croissance ou de tératogénicité chez le rat et le lapin. Dans les études périnatales et postnatales chez le rat, des décès néonataux ont été observés.

Toutefois, des soins maternels insuffisants ont été observés chez les femelles et sont liés au motif de décès de leurs petits. Les effets constatés dans cette étude sont donc imputables à des soins maternels inadéquats au niveau ou juste après la naissance plutôt qu'à un effet direct sur un paramètre du développement ou de la reproduction.

Carcinogénèse

La tétrabénazine n'a entraîné aucune augmentation du type de tumeur lorsqu'elle a été administrée pendant 26 semaines chez des souris transgéniques p53 hétérozygotes à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg/jour. La tétrabénazine était non cancérogène lorsqu'elle était administrée pendant 94 semaines à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 12 mg/kg/jour.

Toxicité de la reproduction et du développement

La tétrabénazine administrée par voie orale n’a pas eu d’effet sur la fertilité des rats mâles, mais induisait un retard de fertilité et un allongement de la durée des cycles chez les rats femelles.

L’administration de la tétrabénazine pendant la période d'organogénèse n’a pas mis en évidence d’effet sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin traités par voie orale à des doses allant jusqu'à respectivement 30 mg/kg/jour et 60 mg/kg/jour (soit respectivement 1,5 fois et 6 fois la dose maximale recommandée chez l'humain (DMRH) de 200 mg/jour exprimée en mg/m2). Une étude de toxicité pré- et post-natale conduite chez le rat par voie orale a montré un retard dans le développement des petits à partir de 5 mg/kg/jour, et une augmentation de la mortalité périnatale à partir de 15 mg/kg/jour. La dose sans effet pour la mortalité périnatale était de 5 mg/kg/jour (soit 0,2 fois la DMRH exprimée en mg/m²).

Une étude de toxicité pour le développement embryo-foetal n’a pas mis en évidence d’effet tératogène du 9-desméthyl-β-DHTBZ (métabolite de la tétrabénazine) administré par voie orale chez le rat. Dans une étude de toxicité pour le développement pré-post-natal conduite chez le rat, l’administration orale de 9-desméthyl-β-DHTBZ a induit un retard dans le développement pondéral des petits persistant après le sevrage, une augmentation de la mortalité péri- et post-natale, et des troubles neurocomportementaux (augmentation de la durée d'apprentissage) à la dose de 40 mg/kg/jour.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172).

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

112 comprimés en flacon HDPE blanc avec fermeture de sécurité enfant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reboucher correctement le flacon après chaque utilisation.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

SERB

40 AVENUE GEORGE V

75008 PARIS

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 369 319 1 6 : 112 comprimés en flacon (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 juillet 2005

Date de dernier renouvellement : 14 novembre 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 06/07/2021

Dénomination du médicament

XENAZINE 25 mg, comprimé sécable

Tétrabénazine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que XENAZINE 25 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre XENAZINE 25 mg, comprimé sécable ?

3. Comment prendre XENAZINE 25 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver XENAZINE 25 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments en relation avec le système nerveux- code ATC : N07XX06

Ce médicament est indiqué :

· dans le traitement des mouvements involontaires survenant au cours de la maladie de Huntington,

· dans le traitement de l’hémiballisme.

Ne prenez jamais XENAZINE 25 mg, comprimé sécable :

· si vous êtes allergique à la tétrabénazine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· en association avec les IMAO (antidépresseurs) et la réserpine,

· en cas de maladie de Parkinson ou si vous présentez des symptômes parkinsoniens,

· en cas de dépression mal contrôlée par le traitement ou non traitée,

· en cas de crise suicidaire,

· en cas d’insuffisance hépatique

· si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre XENAZINE 25 mg, comprimé sécable.

Avant de prendre de la tétrabénazine, parlez-en à votre médecin : si votre statut de métaboliseur lent ou intermédiaire de l’enzyme CYP2D6 est connu, il est possible que vous nécessitiez une dose différente.

Une aggravation des symptômes est possible en cas de maladie de Parkinson. La dose de tétrabénazine doit être adaptée selon les besoins cliniques afin de minimiser cet effet secondaire.

La survenue d'une rigidité musculaire et de troubles de la conscience, accompagnés d'une fièvre inexpliquée en cours de traitement doit faire penser à un syndrome malin des neuroleptiques, complication très rare lors du traitement par la tétrabénazine survenant principalement en début de traitement ou lors des modifications des doses ou après un traitement prolongé. Son apparition impose l'arrêt immédiat de la prise du médicament et la consultation en urgence du médecin.

Informez votre médecin ou pharmacien avant de prendre XENAZINE 25 mg, comprimé sécable :

· Si vous avez été diagnostiqué dépressif/dépressive ou eu des idées suicidaires ou tenté de vous suicider.

· Si vous avez déjà fait une dépression

Ce médicament peut provoquer une dépression ou aggraver une dépression préexistante, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Toute préoccupation devra être signalée immédiatement au médecin.

Un comportement agressif ou colérique peut survenir ou s’aggraver chez les patients avec un antécédent de dépression ou d’autres troubles psychiatriques.

Consulter votre médecin :

· - en cas de signe d’agitation pour diagnostiquer une éventuelle akathisie

· - en cas de mouvements anormaux et incontrôlables de la bouche, de la langue, de la mâchoire ou des membres pour diagnostiquer une éventuelle dyskinésie tardive

· - en cas de difficultés à avaler pour diagnostiquer une éventuelle dysphagie

Si vous êtes sujets à l’hypotension, une vigilance particulière doit être envisagée au moment du passage en position debout.

La tétrabénazine doit être utilisée avec précaution en association avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (anomalie du rythme cardiaque) et chez les patients présentant des syndromes du QTc long congénital et des antécédents de troubles du rythme cardiaque.

En l'absence de données, l'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients insuffisants rénaux.

Si vous êtes un homme ou une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant et après la fin du traitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Une diminution progressive des doses est recommandée en cas d'arrêt du traitement.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et XENAZINE 25 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Les effets indésirables associés à la tétrabénazine peuvent être amplifiés par l'utilisation concomitante avec les neuroleptiques.

L'utilisation concomitante de tétrabénazine avec des antihypertenseurs et des bêtabloquants peut augmenter le risque d'hypotension orthostatique (baisse de la tension artérielle lors des changements de position).

De nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple : le méprobamate), des hypnotiques, des opioïdes, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, mianséride, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

L’effet des médicaments antiparkinsoniens (agonistes dopaminergiques, lévodopa) peut être diminué en cas d’administration concomitante avec XENAZINE 25 mg, comprimé sécable.

XENAZINE 25 mg, comprimé sécable avec des aliments, boissons et de l’alcool

Evitez la consommation d’alcool pendant le traitement. Les effets sédatifs de XENAZINE 25 mg, comprimé sécable peuvent être augmentés.

Grossesse et allaitement

Contraception

La tétrabénazine peut provoquer une altération des gènes. Si vous êtes un homme ou une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. La contraception sera poursuivie 3 mois après l’arrêt de votre traitement si vous êtes un homme et 6 mois après l’arrêt de votre traitement si vous êtes une femme.

Grossesse

En raison de son mécanisme d’action, vous ne devez pas prendre de XENAZINE 25 mg, comprimé sécable si vous êtes enceinte ou planifier une grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte au cours de ce traitement, prévenez votre médecin.

Allaitement

En raison de son mécanisme d’action, vous ne devez pas prendre de XENAZINE 25 mg, comprimé sécable si vous allaitez.

En cas de doute, il est indispensable de demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

L’attention des patients, en particulier des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines, est attirée sur les risques de somnolence liés à l’emploi de ce médicament.

XENAZINE 25 mg, comprimé sécable contient du lactose

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La dose initiale recommandée est de 12,5 mg par jour la 1^ère semaine puis de 25 mg par jour la 2^ème semaine (12,5 mg deux fois par jour).

La dose à utiliser est déterminée par votre médecin. Elle est strictement individuelle.

Les doses généralement utilisées sont :

Maladie de Huntington

La dose recommandée est de 2 à 3 comprimés par jour (50 à 75 mg).

Hémiballisme

La dose recommandée est de 3 comprimés par jour (75 mg).

Insuffisance hépatique

Commencer le traitement par 12,5 mg (1/2 comprimé) par jour. La dose sera augmentée progressivement jusqu’à obtention de l’efficacité optimale souhaitée avec une bonne tolérance.

Si vous avez l’impression que l’effet de XENAZINE 25 mg, comprimé sécable est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Mode d’administration

Voie orale

Fréquence d’administration

Conformez-vous strictement à la prescription de votre médecin. Ne pas arrêter le traitement brutalement sans avis de votre médecin.

Si vous avez pris plus de XENAZINE 25 mg, comprimé sécable que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés ou si quelqu’un a accidentellement pris votre médicament, contactez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou l’hôpital le plus proche. Les symptômes d’un surdosage peuvent inclure : des spasmes musculaires incontrôlables au niveau des yeux, de la tête, du cou et du corps, des roulements non contrôlés des yeux, des clignements excessifs des yeux, des nausées, des vomissements, des diarrhées, une sudation, des vertiges, une sensation de froid, de la confusion, des hallucinations, une somnolence, une rougeur/inflammation et des tremblements.

Si vous oubliez de prendre XENAZINE 25 mg, comprimé sécable

Si vous vous en apercevez peu de temps après l’heure prévue, prenez la dose habituelle.

Si vous vous en apercevez peu de temps avant la prise suivante, ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre ; mais continuez normalement le traitement selon le schéma d’administration prescrit par votre médecin.

Si vous arrêtez de prendre XENAZINE 25 mg, comprimé sécable

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence.

Ont été rapportés :

Effets indésirables très fréquents (touche plus d’un patient sur 10)

· Dépression, qui peut conduire, chez certaines personnes, à des idées suicidaires. Si vous vous sentez mal ou très triste, il est possible qu’il s’agisse des premiers symptômes d’une dépression, vous devez alors en parler immédiatement à votre médecin.

· Sédation, somnolence, endormissement,

· Tremblements,

· Nausées.

· Infection des voies respiratoires supérieures

Effets indésirables fréquents (touche entre 1 et 10 patients sur 100)

· Agitation, anxiété, insomnie, confusion,

· Symptômes parkinsoniens (problèmes d’équilibre), déséquilibre de la démarche, bradykinésie (difficulté à réaliser des gestes simples), dysarthrie (difficulté à s’exprimer), étourdissements,

· Vomissements,

· Diarrhées, constipation.

Effets indésirables rares (<1/1000 mais > 1/10 000)

· Dysphagie (problème de déglutition).

Effets indésirables très rares (touche moins d’un patient sur 10 000)

· Pneumonie,

· Leucopénie (diminution du nombre des globules blancs),

· Agressivité et colère, idées suicidaires, nervosité. Si vous avez tenté de vous suicider, que vous vous êtes intentionnellement blessé ou que vous avez pensé à vous blesser intentionnellement, demandez immédiatement conseil à votre médecin ou adressez-vous au service d’urgence le plus proche.

· Diminution de l’appétit, déshydratation,

· Syndrome malin des neuroleptiques (rigidité musculaire, fièvre, troubles mentaux tels que confusion, hallucinations, transpiration, fluctuations de la pression artérielle),

· Salivation excessive,

· Crise oculogyre (mouvements anormaux des yeux, spasme des yeux),

· Photophobie (sensibilité à la lumière),

· Rash prurit, urticaire,

· Perte de poids,

· Chute,

· Hypersensibilité,

· pneumonie d’aspiration.

Effets indésirables de fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Désorientation, agitation, troubles du sommeil,

· Augmentation de l’appétit,

· Ataxie (perturbation de l’équilibre et troubles de la coordination des mouvements), akathisie (sensation d'agitation intérieure avec envie impérieuse de déplacer une zone du corps), dystonie (contractions musculaires douloureuses involontaires et prolongées), pertes de mémoire,

· Ralentissement du rythme cardiaque, hypotension orthostatique (baisse de la tension artérielle lors des changements de position), crise d’hypertension (augmentation de la pression artérielle pouvant se traduire par des difficultés d’élocution, vertiges, confusion, fourmillement ou engourdissement),

· Douleur épigastrique, bouche sèche,

· Transpiration excessive,

· Cycle menstruel irrégulier,

· Fatigue, faiblesse, diminution de la température corporelle,

· Prise de poids.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient XENAZINE 25 mg, comprimé sécable

· La substance active est :

Tétrabénazine.................................................................................................................. 25 mg

· Les autres composants sont : amidon de maïs, lactose, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer jaune (E 172).

Qu’est-ce que XENAZINE 25 mg, comprimé sécable et contenu de l’emballage extérieur

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

SERB

40 AVENUE GEORGE V

75008 PARIS

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

SERB

40 AVENUE GEORGE V

75008 PARIS

FRANCE

Fabricant

RECIPHARM FONTAINE

RUE DES PRES POTETS

21121 FONTAINE-LES-DIJON

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Service médical rendu

Code HAS : CT-15196
Date avis : 05/10/2016
Raison : Renouvellement d'inscription (CT)
Valeur : Important
Description : Le service médical rendu par XENAZINE reste important dans les indications de l’AMM.
Lien externe