Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 08/10/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole.

Après reconstitution chaque ml contient 10 mg de voriconazole. Après reconstitution, une dilution supplémentaire est nécessaire avant administration.

Excipient à effet notoire

Chaque flacon contient 228,16 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche lyophilisée.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le voriconazole est un antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus dans les indications suivantes :

· traitement des aspergilloses invasives,

· traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques,

· traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistantes au fluconazole,

· traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Voriconazole Sandoz doit être principalement administré aux patients atteints d'infections évolutives, pouvant menacer le pronostic vital.

· Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) à haut risque.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et pendant le traitement par voriconazole (voir rubrique 4.4).

Il est recommandé d'administrer VORICONAZOLE SANDOZ à une vitesse maximale de 3 mg/kg/heure pendant 1 à 3 heures.

Le voriconazole est aussi disponible en comprimés pelliculés dosés à 50 mg et 200 mg et en poudre pour suspension buvable dosée à 40 mg/ml.

Traitement

Adultes

Le traitement doit être débuté avec soit la dose de charge spécifique de la forme intraveineuse ou celle de la forme orale de voriconazole, afin d’obtenir le premier jour des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre. Compte tenu de la biodisponibilité orale élevée (96 % ; voir rubrique 5.2), le relais par la forme orale peut se faire quand le tableau clinique le permettra.

Des informations détaillées sur les recommandations posologiques figurent dans le tableau suivant :

Voie intraveineuse

Voie orale

Patients de 40 kg et plus*

Patients de moins de 40 kg*

Dose de charge (pendant les premières 24 heures)

6 mg/kg toutes les 12 heures

400 mg toutes les 12 heures

200 mg toutes les 12 heures

Dose d’entretien (après les premières 24 heures)

4 mg/kg deux fois par jour

200 mg deux fois par jour

100 mg deux fois par jour

*Cela s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus.

Durée du traitement

La durée du traitement doit être la plus courte possible en fonction de la réponse clinique et mycologique observée chez le patient. Une exposition au long cours au voriconazole sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adaptation de la dose (Adultes)

Si le patient ne tolère pas le traitement par voie intraveineuse à la dose de 4 mg/kg deux fois par jour, réduire la dose à 3 mg/kg deux fois par jour.

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour pour l’administration par voie orale. Pour les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si les patients ne tolèrent pas le traitement à ces doses plus élevées, réduire la dose orale par paliers de 50 mg pour revenir à la dose d’entretien de 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour pour les patients de moins de 40 kg).

En cas d’utilisation en prophylaxie, voir ci-dessous.

Enfants (de 2 à < 12 ans) et jeunes adolescents de poids faible (de 12 à 14 ans et < 50 kg)

La dose de voriconazole doit être la même que pour les enfants car le métabolisme du voriconazole dans cette population est plus proche de celui des enfants que de celui des adultes.

La posologie recommandée est la suivante :

Voie intraveineuse

Voie orale

Dose de charge (pendant les premières 24 heures)

9 mg/kg toutes les 12 heures

Non recommandée

Dose d’entretien (après les premières 24 heures)

8 mg/kg deux fois par jour

9 mg/kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Note : Selon une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à < 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à < 17 ans.

Il est recommandé d’initier le traitement par voie intraveineuse. La voie orale doit être envisagée uniquement après une amélioration clinique significative. Il doit être noté qu’une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg ; de 15 à 17 ans sans condition de poids)

La dose de voriconazole est la même que chez les adultes.

Adaptation de la posologie (Enfants [de 2 à < 12 ans] et jeunes adolescents de poids faible [de 12 à 14 ans et < 50 kg])

Si la réponse du patient est insuffisante, la posologie peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg. Si les patients ne tolèrent pas le traitement, réduire la posologie par paliers de 1 mg/kg.

L'utilisation chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans ayant une insuffisance hépatique ou rénale n'a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Prophylaxie chez les adultes et les enfants

La prophylaxie doit être instaurée le jour de la greffe et peut être administrée jusqu’à 100 jours après celle-ci. Elle doit être aussi courte que possible, sa durée dépendant du risque de développement d’une infection fongique invasive (IFI), défini par une neutropénie ou une immunosuppression. Elle ne peut être poursuivie jusqu’à 180 jours après la greffe qu’en cas d’immunosuppression persistante ou de réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) (voir rubrique 5.1).

Posologie

La posologie recommandée pour la prophylaxie est la même que pour le traitement dans les groupes d’âges respectifs. Voir les tableaux de traitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

La sécurité d’emploi et l’efficacité du voriconazole utilisé au-delà de 180 jours n’ont pas été étudiées de manière adéquate dans les essais cliniques.

L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les instructions suivantes s'appliquent à la fois au traitement curatif et à la prophylaxie.

Adaptation posologique

Pour une utilisation prophylactique, les adaptations posologiques ne sont pas recommandées en cas d’efficacité insuffisante ou d’événements indésirables liés au traitement. En cas d’événements indésirables liés au traitement, l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Adaptations posologiques en cas de co-administration

La phénytoïne ou la rifabutine peuvent être administrées simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg deux fois par jour par voie intraveineuse, voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’éfavirenz peut être administré simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d’éfavirenz est diminuée de 50 %, soit à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, la SBECD. Chez ces patients, le voriconazole par voie orale doit être privilégié, sauf si l’évaluation du rapport risque/bénéfice justifie l’administration de la forme intraveineuse pour le patient. Il convient de surveiller étroitement les taux sériques de créatinine de ces patients et, en cas d’augmentation, il convient d’envisager le relais par la forme orale (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Une hémodialyse de quatre heures n’élimine pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier une adaptation posologique.

Le véhicule intraveineux, la SBECD, est hémodialysé à une clairance de 55 ml/min.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d'utiliser les doses de charge standard mais de diviser par deux la dose d’entretien chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

On ne dispose que de données limitées sur la sécurité de voriconazole chez les patients présentant des valeurs anormales aux tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase (ASAT), alanine aminotransférase (ALAT), phosphatase alcaline (PAL) ou bilirubine totale > 5 fois la limite supérieure de la normale).

Le voriconazole a été associé à des élévations des résultats des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme l’ictère et doit être utilisé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques encourus. Les patients atteints d’une insuffisance hépatique grave doivent être étroitement surveillés en raison de la toxicité du médicament (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du voriconazole chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d’administration

Le voriconazole doit être reconstitué et dilué (voir rubrique 6.6) avant d’être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas injecter en bolus.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine ou le phénobarbital car ces médicaments sont susceptibles de diminuer de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d’éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée car l’éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole est également responsable d’une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour des doses plus faibles voir rubrique 4.4).

Administration concomitante avec des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), substrats du CYP3A4, car une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner de l’ergotisme (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le sirolimus car le voriconazole est susceptible d’augmenter de manière significative les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité

Il convient d’être prudent en cas d’administration de Voriconazole Sandoz chez des patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité à d’autres azolés (voir aussi rubrique 4.8).

Durée du traitement

La durée du traitement avec la forme intraveineuse ne devra pas dépasser 6 mois (voir rubrique 5.3).

Système cardiovasculaire

Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro-arythmogènes, telles que :

· allongement du QTc congénital ou acquis,

· cardiomyopathie, en particulier en présence d’une insuffisance cardiaque,

· bradycardie sinusale,

· présence d’arythmie symptomatique,

· médicament concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc,

· les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l’intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu’à quatre fois la dose journalière usuelle. Aucun patient n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, principalement flush et nausées, ont été observées lors de l’administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l’arrêt du traitement pourra être envisagé (voir rubrique 4.8).

Toxicité hépatique

Au cours des essais cliniques, des cas peu fréquents de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères, sont survenues chez des patients ne présentant pas d’autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Il convient de surveiller étroitement l’apparition d’une toxicité hépatique chez les patients recevant Voriconazole Sandoz. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier de l'AST et de l'ALT) au début du traitement par Voriconazole Sandoz et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice-risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatique n'est observée.

En cas d’élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par Voriconazole Sandoz doit être interrompu, à moins que l'évaluation médicale du rapport bénéfice-risque du traitement ne justifie sa poursuite.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Effets indésirables visuels

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voir rubrique 4.8).

Effets indésirables rénaux

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients atteints de pathologies sévères traités par voriconazole. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d’être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire en particulier de la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p. ex. chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par Voriconazole Sandoz. La surveillance de l’amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique.

Effets indésirables cutanés

Certains patients ont développé des réactions cutanées exfoliatives, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, lors d’un traitement par voriconazole. En cas d’éruption cutanée, les patients doivent être étroitement surveillés et Voriconazole Sandoz doit être interrompu si les lésions progressent.

Le voriconazole a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions telles que : éphélides, lentigo, kératose actinique et des cas de pseudo-porphyrie. Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s’exposer au soleil pendant le traitement par Voriconazole Sandoz et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l’utilisation d’écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.

Traitement à long terme

Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Les médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l’exposition au voriconazole (voir rubriques 4.2 et 5.1). Les événements indésirables sévères suivants ont été rapportés lors d’un traitement à long terme par voriconazole :

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) ont été rapportés chez des patients, certains d’entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé, et le patient doit être adressé à un dermatologue. L’arrêt de Voriconazole Sandoz et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés. Un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par Voriconazole Sandoz est poursuivi malgré l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. Voriconazole Sandoz doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d’un carcinome épidermoïde cutané.

Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur du squelette et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt de Voriconazole Sandoz doit être envisagé après avis pluridisciplinaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de deux ans n’a pas été établie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans.

Une fréquence accrue d’élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8).

La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 à <12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L’évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d’éviter de s’exposer au soleil et d’effectuer une surveillance dermatologique, même après l’arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d’événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l’arrêt du voriconazole et le recours à d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat de l’isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne, doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d’éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (p.ex. uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine, doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.5 et 4.3).

Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P)

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d’évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voir rubrique 4.5).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, est recommandée en cas d’administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l’augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Opiacés d’action rapide (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl, et des autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. sufentanil) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l’administration concomitante de l’alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l’alfentanil de quatre fois et que d’après la publication d’une étude indépendante, l’administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC_0-∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire.

Opiacés d’action longue (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’oxycodone et des autres opiacés d’action longue métabolisés par le CYP3A4 (p. ex. hydrocodone) doit être envisagée lors de l’administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4)

L’administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation significative de la C_max et de l’ASCt du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5).

Teneur en sodium

Ce médicament contient 228,16 mg de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450.

Sauf spécification contraire, toutes les études d’interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu’à l'obtention de l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d’administration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l’intervalle QTc. L’administration concomitante est contre-indiquée lorsqu’il existe également un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide) (voir ci-dessous et rubrique 4.3).

Tableau des interactions

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci-dessous. La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l’intervalle de confiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située à l’intérieur (↔), en dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette 80-125 %. L’astérisque (*) indique une interaction réciproque. ASCt, ASCt et ASC_0-∞ représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l’infini.

Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant : contre-indications, interactions nécessitant une adaptation posologique, interactions nécessitant une surveillance clinique et/ou biologique étroite, et enfin interactions pharmacocinétiques non significatives mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

Médicament

[Mécanisme de l’interaction]

Interaction

Changements de la moyenne géométrique (%)

Recommandations en cas d’administration concomitante

Astemizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfenadine [substrats CYP3A4]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, l'augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes.

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Carbamazépine et barbituriques d’action longue (p.ex., phénobarbital, méphobarbital) [puissants inducteurs du cytochrome P450]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, la carbamazépine et les barbituriques d’action longue sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole.

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Efavirenz (inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse) [inducteur du CYP450 ; Inhibiteurs et substrat du CYP3A4]

Efavirenz 400mg une fois par jour avec Voriconazole 200mg deux fois par jour*

Efavirenz 300mg une fois par jour avec Voriconazole 400mg deux fois par jour*

Efavirenz C_max ↑ 38 %

Efavirenz ASCt ↑ 44 %

Voriconazole C_max ↓ 61 %

Voriconazole ASCt ↓77 %

Comparativement à 600 mg d’éfavirenz une fois par jour,

Efavirenz C_max ↔

Efavirenz ASCt ↑ 17 %

Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour,

Voriconazole C_max ↑ 23%

Voriconazole ASCt ↓ 7%

L’utilisation de doses standards de voriconazole avec des doses d’éfavirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Le voriconazole peut être administré avec l'éfavirenz, si la dose d'entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d'éfavirenz est diminuée à 300 mg une fois par jour.

Lorsque le traitement par voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubrique 4.2 et 4.4).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle (p. ex. ergotamine et dihydroergotamine) [substrats du CYP3A4]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle et d’entraîner de l’ergotisme.

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Rifabutine [inducteur puissant du CYP450]

300 mg une fois par jour

300 mg une fois par jour (administré avec 350 mg de voriconazole deux fois par jour)*

300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour)*

Voriconazole C_max ↓ 69 %

Voriconazole ASCt ↓ 78 %

Comparativement à 200 mg de

voriconazole deux fois par jour,

Voriconazole C_max ↓ 4 %

Voriconazole ASCt ↓ 32 %

Rifabutine C_max ↑ 195 %

Rifabutine ASCt ↑ 331 %

Comparativement à 200 mg de voriconazole deux fois par jour,

Voriconazole C_max ↑104 %

Voriconazole ASCt ↑ 87 %

L’administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

La dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée à 5 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour ou de 200 mg à 350 mg par voie orale deux fois par jour (100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).

Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (p.ex. uvéite) est recommandée en cas d’administration concomitante de rifabutine et de voriconazole.

Rifampicine (600 mg une fois par jour) [puissant inducteur du CYP450]

Voriconazole C_max ↓93 %

Voriconazole ASCt ↓ 96 %

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Ritonavir (inhibiteur de la protéase) [puissant inducteur du CYP450 ; substrat et inhibiteur du CYP3A4]

Dose élevée (400 mg deux fois par jour)

Dose faible (100 mg deux fois par jour)*

Ritonavir C_max et ASCt ↔

Voriconazole C_max ↓ 66 %

Voriconazole ASCt ↓ 82 %

Ritonavir C_max ↓ 25 %

Ritonavir ASCt ↓13 %

Voriconazole C_max ↓ 24 %

Voriconazole ASCt ↓ 39 %

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à dose élevée (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation du voriconazole.

Millepertuis [inducteur du CYP450, inducteur de la glycoprotéine P]

300 mg trois fois par jour (administré avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)

D’après la publication d’une étude indépendante,

Voriconazole ASC_0−∞ ↓ 59 %

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Evérolimus [substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques d’évérolimus.

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée car le voriconazole augmente significativement les concentrations d’évérolimus. (voir rubrique 4.4).

Fluconazole (200 mg une fois par jour) [inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4]

Voriconazole C_max ↑ 57 %

Voriconazole ASCt ↑ 79 %

Fluconazole C_max non déterminée

Fluconazole ASCt non déterminée

La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d’éliminer cet effet n’ont pas été établies. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est administré à la suite du fluconazole.

Phénytoïne [substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450]

300 mg une fois par jour

300 mg une fois par jour (administré avec 400 mg de voriconazole deux fois par jour)*

Voriconazole C_max ↓49 %

Voriconazole ASCt ↓ 69 %

Phénytoïne C_max ↑ 67 %

Phénytoïne ASCt ↑ 81 %

Comparativement à 200 mg de Voriconazole deux fois par jour,

Voriconazole C_max ↑ 34 %

Voriconazole ASCt ↑ 39 %

L’administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru.

Une surveillance étroite des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée.

La phénytoïne peut être administrée simultanément au voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg/kg deux fois par jour par voie intraveineuse ou de 200 mg à 400 mg par voie orale deux fois par jour (ou de 100 mg à 200 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).

Anticoagulants

Warfarine (30 mg en dose unique, administré avec 300 mg de voriconazole deux fois par jour) [substrat du CYP2C9]

Autres coumarines orales (p. ex. phenprocoumone, acénocoumarol) [substrats du CYP2C9 et du CYP3A4]

Le temps de prothrombine a été augmenté au maximum d’environ 2 fois.

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des coumarines et donc d’augmenter le temps de prothrombine.

Une surveillance étroite du temps de prothrombine ou d’autres tests appropriés de l’anticoagulation est recommandée et la posologie des anticoagulants doit être ajustée en conséquence.

Benzodiazépines (p. ex., midazolam, triazolam, alprazolam) [substrats du CYP3A4]

Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiazépines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et d’induire une action sédative prolongée.

Une réduction de la dose des benzodiazépines doit être envisagée.

Immunosuppresseurs [substrats du CYP3A4]

Sirolimus (dose unique de 2 mg)

Ciclosporine (Chez des transplantés rénaux stables, recevant un traitement chronique de ciclosporine)

Tacrolimus (dose unique de 0,1 mg/kg)

D’après la publication d’une étude indépendante,

Sirolimus C_max ↑ 6,6 fois

Sirolimus ASC_{0 −∞}↑ 11 fois

Ciclosporine C_max ↑ 13 %

Ciclosporine ASCt ↑ 70 %

Tacrolimus C_max ↑ 117 %

Tacrolimus ASCt ↑ 221 %

L’administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjà traité par ciclosporine, il est recommandé de diviser par deux la dose de ciclosporine et de surveiller étroitement les concentrations de ciclosporine. Des concentrations élevées de ciclosporine ont été associées à une néphrotoxicité.

Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de ciclosporine doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.

Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient déjà traité par tacrolimus, il est recommandé de diviser par trois la dose de tacrolimus et de surveiller étroitement les concentrations du tacrolimus. Des concentrations augmentées de tacrolimus ont été associées à une néphrotoxicité.

Quand le traitement par voriconazole est interrompu, les concentrations de tacrolimus doivent être étroitement surveillées et la dose augmentée si nécessaire.

Opiacés d’action longue [substrats du CYP3A4]

Oxycodone (dose unique de 10 mg)

D’après la publication d’une étude indépendante,

Oxycodone C_max ↑ 1,7 fois

Oxycodone ASC_0−∞ ↑ 3,6 fois

Une réduction de la posologie de l’oxycodone et des autres opiacés d’action longue métabolisés par CYP3A4 (p. ex. hydrocodone) doit être envisagée. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire.

Méthadone (32-100 mg une fois par jour) [substrat du CYP3A4]

R-méthadone (active) C_max ↑31 %

R-méthadone (active) ASCt ↑47 %

S-méthadone C_max ↑ 65 %

S-méthadone ASCt ↑ 103 %

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à l’administration de méthadone, incluant un allongement de l’intervalle QTc, est recommandée. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire.

Anti-Inflammatoires Non-Stéroïdiens (AINS) [substrats du CYP2C9]

Ibuprofène (dose unique de 400 mg)

Diclofénac (dose unique de 50 mg)

S-Ibuprofène C_max ↑ 20 %

S-Ibuprofène ASC_0−∞ ↑ 100 %

Diclofénac C_max ↑ 114 %

Diclofénac ASC_0−∞ ↑ 78 %

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à l’administration des AINS est recommandée.

Une réduction de la posologie des AINS peut être nécessaire.

Oméprazole (40 mg une fois par jour)* [inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4]

Oméprazole C_max ↑ 116 %

Oméprazole ASCt ↑ 280 %

Voriconazole C_max ↑ 15 %

Voriconazole ASCt ↑ 41 %

D’autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peuvent également être inhibés par le voriconazole et ce qui peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n’est recommandée.

Lorsqu’un traitement par voriconazole est initié chez un patient recevant déjà de l’oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé de diviser par deux la dose d’oméprazole.

Contraceptifs oraux * [substrats du CYP3A4 ; inhibiteur du CYP2C19]

Noréthisterone/éthinylestradiol (1 mg/0,035 mg une fois par jour)

Ethinylestradiol C_max ↑ 36 %

Ethinylestradiol ASCt ↑ 61 %

Noréthisterone C_max ↑ 15 %

Noréthisterone ASCt ↑ 53 %

Voriconazole C_max ↑ 14 %

Voriconazole ASCt ↑ 46 %

Une surveillance des effets indésirables liés à l’administration des contraceptifs oraux, en plus de ceux associés au voriconazole, est recommandée.

Opiacés d’action rapide [substrats du CYP3A4]

Alfentanil (dose unique de 20 μg/kg, administré avec de la naloxone)

Fentanyl (dose unique de 5 µg/kg)

D’après la publication d’une étude indépendante,

Alfentanil ASC_0−∞ ↑ 6 fois

D’après la publication d’une étude indépendante,

Fentanyl ASC_0−∞ ↑ 1,34 fois

Une réduction de la posologie d’alfentanil, de fentanyl et d’autres opiacés d’action rapide, de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p.ex. sufentanil) doit être envisagée. Une surveillance prolongée et fréquente de l’apparition de dépression respiratoire et d’autres effets indésirables associés aux opiacés est recommandée.

Statines (p.ex. lovastatine) [substrats du CYP3A4]

Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et qui pourraient entraîner une rhabdomyolyse.

Une réduction de la posologie des statines doit être envisagée.

Sulfonylurées (p.ex. tolbutamide, glipizide, glyburide) [substrats du CYP2C9]

Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des sulfonylurées et donc de provoquer une hypoglycémie.

Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée.

Une réduction de la posologie des sulfonylurées doit être envisagée.

Alcaloïdes de la pervenche (p.ex., vincristine et vinblastine) [substrats du CYP3A4]

Bien que n'ayant pas fait l’objet d’études, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de la pervenche et provoquer une neurotoxicité.

Une réduction de la posologie des alcaloïdes de la pervenche doit être envisagée.

Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (p.ex., saquinavir, amprenavir et nelfinavir)* [substrats et inhibiteurs du CYP3A4]

N’a pas été cliniquement étudié.

Des études in vitro ont montré que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH et que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH.

Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d’efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p.ex. delavirdine, névirapine)* [substrats du CYP3A4 ; inducteurs ou inhibiteurs du CYP450]

N’a pas été cliniquement étudié.

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du voriconazole pouvait être inhibé par les INNTI et que le voriconazole pouvait inhiber le métabolisme des INNTI. Les résultats de l’effet de l’éfavirenz sur le voriconazole suggèrent que le métabolisme du voriconazole pourrait être induit par les INNTI.

Une surveillance étroite des signes de toxicité médicamenteuse et/ou de perte d’efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.

Cimétidine (400 mg deux fois par jour)

[inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique]

Voriconazole C_max ↑18 %

Voriconazole ASCt ↑ 23 %

Aucune adaptation posologique

Digoxine (0,25 mg une fois par jour)

[substrat de la glycoprotéine P]

Digoxine C_max ↔

Digoxine ASCt ↔

Aucune adaptation posologique

Indinavir (800 mg trois fois par jour)

[inhibiteur et substrat du CYP3A4]

Indinavir C_max ↔

Indinavir ASCt ↔

Voriconazole C_max ↔

Voriconazole ASCt ↔

Aucune adaptation posologique

Antibiotiques du groupe des macrolides

Erythromycine (1 g deux fois par jour) [inhibiteur du CYP3A4]

Azithromycine (500 mg une fois par jour)

Voriconazole C_max et ASCt ↔

Voriconazole C_max et ASCt ↔

L’effet du voriconazole sur l’érythromycine ou l’azithromycine n’est pas connu.

Aucune adaptation posologique

Acide mycophénolique (dose unique de 1 g) [substrat de l’UDP-glucuronyl transférase]

Acide mycophénolique C_max ↔

Acide mycophénolique ASCt ↔

Aucune adaptation posologique

Prednisolone (dose unique de 60 mg) [substrat du CYP3A4]

Prednisolone C_max ↑ 11 %

Prednisolone ASC_0−∞ ↑ 34 %

Aucune adaptation posologique

Ranitidine (150 mg deux fois par jour) [augmente le pH gastrique]

Voriconazole C_max et ASCt ↔

Aucune adaptation posologique

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données pertinentes disponibles sur l’utilisation du voriconazole chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Voriconazole Sandoz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement

L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Voriconazole Sandoz.

Fécondité

Dans une étude menée chez l’animal, aucune altération de la fertilité n’a été montrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le voriconazole a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il peut provoquer des modifications transitoires et réversibles de la vision, notamment une vision trouble, une acuité visuelle altérée/améliorée et/ou une photophobie. Les patients doivent donc éviter toute activité potentiellement dangereuse, telle que la conduite d’un véhicule ou la manipulation de machines, lorsqu’ils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du voriconazole chez l’adulte est fondé sur une base de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes supplémentaires dans des essais sur la prophylaxie. Il s’agit d’une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportées ont été des atteintes visuelles, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.

Ces effets indésirables étaient généralement d’intensité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lors de l’analyse des données de sécurité d’emploi en fonction de l’âge, la race ou le sexe.

Tableau des effets indésirables

Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend, par classe d’organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez 1873 adultes provenant d’un ensemble d’études cliniques dans le traitement (1603) et dans la prophylaxie (270).

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000 et < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 et < 1/1000) et très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole :

Classe de système d’organes

Effets indésirables

Infections et infestations

Fréquent

Sinusite

Peu fréquent

Colite pseudomembraneuse

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent

Agranulocytose¹, pancytopénie, leucopénie, thrombopénie, anémie

Peu fréquent

Défaillance de la moelle osseuse, lymphadénopathie, éosinophilie

Rare

Coagulation intravasculaire disséminée

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Rare

Réaction anaphylactoïde

Tumeurs bénignes et malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Fréquence indéterminée

Carcinome épidermoïde cutané*

Affections endocriniennes

Peu fréquent

Insuffisance cortico-surrénalienne, hypothyroïdie

Rare

Hyperthyroïdie,

Affections du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Oedème périphérique

Fréquent

Hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie*

Affections psychiatriques

Fréquent

Dépression, hallucinations, anxiété, insomnie, agitation, état confusionnel

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalées

Fréquent

Convulsion, syncope, étourdissements, tremblements, paresthésie, somnolence, hypertonie³

Peu fréquent

Œdème cérébral, encéphalopathie⁴, syndrome extrapyramidal⁵, neuropathie périphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie

Rare

Encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barré, nystagmus

Affections oculaires

Très fréquent

Atteintes visuelles⁶

Fréquent

Hémorragie rétinienne

Peu fréquent

Œdème papillaire⁸, trouble du nerf optique⁷, crise oculogyre, sclérite, blépharite

Rare

Atrophie optique, opacité cornéenne

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Hypoacousie, vertiges, acouphènes

Affections cardiaques

Fréquent

Arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie

Peu fréquent

Fibrillation ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, tachycardie supraventriculaire

Rare

Torsades de pointes, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche, rythme nodal

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension, phlébite

Rare

Thrombophlébite, lymphangite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Détresse respiratoire⁹

Fréquent

Syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhée

Fréquent

Chéilite, gingivite, dyspepsie, constipation

Rare

Pancréatite, péritonite, duodénite, œdème de la langue, gastroentérite, glossite

Affections hépatobiliaires

Très fréquent

Anomalie des tests de la function hépatique

Fréquent

Ictère, ictère cholestatique, hépatite¹⁰

Peu fréquent

Insuffisance hépatique, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Rash

Fréquent

Dermatite exfoliative, alopécie, éruption maculo-papuleuse, prurit, érythème

Peu fréquent

Syndrome de Stevens-Johnson, phototoxicité, purpura, dermatite allergique, urticaire, éruption papuleuse, éruption maculaire, eczéma

Rare

Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), angioedème, kératose actinique*, érythème polymorphe, pseudo-porphyrie, psoriasis, érythème pigmenté fixe

Fréquence indéterminée

Lupus érythémateux cutané*, éphélides*, lentigo*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Dorsalgie

Peu fréquent

Arthrite

Fréquence indéterminée

Périostite

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Insuffisance rénale aiguë, hématurie

Peu fréquent

Nécrose tubulaire rénale, protéinurie, néphrite

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Pyrexie

Fréquent

Douleurs thoraciques, œdème facial¹¹, frissons, asthénie

Peu fréquent

Réaction au site d'injection, syndrome pseudogrippal

Investigations

Fréquent

Créatinine sanguine augmentée

Peu fréquent

Urée sanguine augmentée, cholestérol sanguin augmenté

* Effets indésirables rapportés lors de l’utilisation après commercialisation

¹ Y compris neutropénie fébrile et neutropénie.

² Y compris purpura thrombopénique immun.

³ Y compris raideur de la nuque et tétanie.

⁴ Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique.

⁵ Y compris akathisie et parkinsonisme.

⁶ Voir section « Atteintes visuelles » à la rubrique 4.8.

⁷ Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés après commercialisation. Voir rubrique 4.4.

⁸ Voir rubrique 4.4.

⁹ Y compris dyspnée et dyspnée d'effort.

¹⁰ Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité.

¹¹ Y compris œdème péri-orbitaire, œdème de la lèvre et œdème buccal.

Description de certains effets indésirables

Atteintes visuelles

Dans les études cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquents. Ces atteintes visuels étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre eux ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n’a été observé. Il a semblé que ces effets s’atténuaient en cas d’administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d’intensité légère ; ils n’ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n’étaient pas associés à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dus à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées.

Le mode d’action est inconnu, bien que le site d’action se trouve vraisemblablement dans la rétine. Au cours d’une étude chez des volontaires sains portant sur l’effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l’amplitude de l’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l’ERG n’ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l’arrêt du voriconazole.

Des cas d’effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lors de l’utilisation après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d’affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d’intensité légère à modérée. Des réactions cutanées graves ont été observées sous voriconazole, y compris syndrome de Stevens-Johnson (peu fréquent), nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) (rare) et érythème polymorphe (rare).

Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitement surveillé et le traitement par Voriconazole Sandoz doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles qu’éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier lors des traitements prolongés (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés ont été rapportés chez les patients traités par Voriconazole Sandoz au long cours ; le mécanisme n'a pas été établi (voir rubrique 4.4).

Tests de la fonction hépatique

Au cours du programme clinique de voriconazole, l’incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et 25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique, ou après arrêt du traitement.

Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique ayant entraîné la mort (voir rubrique 4.4).

Réactions liées à la perfusion

Lors de la perfusion de voriconazole par voie intraveineuse chez des sujets sains, ont été observées, des réactions de type anaphylactoïde incluant bouffée congestive, fièvre, sueurs, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée, évanouissement, nausée, prurit et rash. Les symptômes sont apparus dès la mise en place de la perfusion (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie

Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant le voriconazole à l’itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable, l’arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenue d’EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l’arrêt définitif du médicament de l’étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole.

Population pédiatrique

La sécurité du voriconazole a été étudiée dans les essais cliniques chez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l’augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez les adultes).Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’un programme d’usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1).

Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Au cours des études cliniques, 3 cas de surdosage accidentel se sont produits, tous chez des enfants, qui ont reçu des doses allant jusqu’à 5 fois la dose recommandée de voriconazole par voie intraveineuse. Un seul cas de photophobie d’une durée de 10 minutes a été signalé.

Il n’existe pas d’antidote connu pour le voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé à une clairance de 121 ml/min. Le véhicule intraveineux, la SBECD, est hémodialysé à une clairance de 55 ml/min. En cas de surdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et la SBECD de l’organisme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antifongiques systémiques, dérivés triazolés, code ATC : J02AC03.

Mode d’action

Le voriconazole est un antifongique triazolé. Le mode d’action principal du voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol médiée par le cytochrome P450 fongique, phase essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de 14 alpha-méthyl stérol est corrélée à la perte conséquente d’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et peut être responsable de l’activité antifongique du voriconazole. Le voriconazole a montré une plus grande sélectivité pour les enzymes du cytochrome P450 fongiques que pour les autres systèmes enzymatiques du cytochrome P450 mammifères.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans 10 essais cliniques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez les sujets pris individuellement était respectivement de 2425 ng/ml (écart interquartile : 1193 à 4380 ng/ml) et de 3742 ng/ml (écart interquartile : 2027 à 6302 ng/ml). Aucune relation positive n’a été observée entre les concentrations plasmatiques moyennes, maximales ou minimales du voriconazole et son efficacité dans les essais cliniques dans les essais cliniques et cette relation n’a pas été étudiée dans les études sur la prophylaxie.

Les analyses pharmacocinétique/pharmacodynamique des données issues des essais cliniques ont permis d’établir une relation positive entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies des tests de la fonction hépatique ainsi que les troubles visuels. Les adaptations de la posologie n’ont pas été étudiées dans les études sur la prophylaxie.

Efficacité clinique et sécurité

In vitro, le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre et son activité est puissante contre les espèces de Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole, et les souches résistantes de C. glabrata et C. albicans) ; il a une activité fongicide contre toutes les espèces d’Aspergillus testées. En outre, le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre les champignons pathogènes émergents, y compris Scedosporium et Fusarium, qui ne sont que partiellement sensibles aux antifongiques existants.

L’efficacité clinique du voriconazole (définie comme une réponse partielle ou complète) a été démontrée sur Aspergillus spp., y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger et A. nidulans, Candida spp., y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua, et C. guillermondii, Scedosporium spp. y compris S. apiospermum, S. prolificans, et Fusarium spp.

Les autres infections fongiques traitées (souvent avec une réponse partielle ou complète), ont inclus des cas isolés d’infections à Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp., y compris les infections à T. beigelii.

In vitro, l’activité du voriconazole a été mise en évidence sur des isolats d’Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladiophialophora spp. et Histoplasma capsulatum. La plupart des souches étaient inhibées à des concentrations de voriconazole de l’ordre de 0,05 à 2 μg/ml.

Une activité in vitro a été mise en évidence contre les pathogènes suivants, mais la signification clinique de ces résultats est inconnue : Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Valeurs critiques

Des échantillons doivent être obtenus pour culture fongique et d’autres tests de laboratoire appropriés (sérologie, histopathologie), avant de débuter le traitement, afin d’isoler et d’identifier les micro-organismes responsables. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures et des tests de laboratoire soient connus. Toutefois, dès que ces résultats sont disponibles, le traitement anti-infectieux doit être modifié en conséquence si nécessaire.

Les espèces les plus fréquemment responsables d’infections chez l’homme sont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei, toutes présentant habituellement des concentrations minimales inhibitrices (CMI) au voriconazole inférieures à 1 mg/L.

Cependant l’activité in vitro du voriconazole sur les espèces de Candida n’est pas uniforme. Pour C.glabrata particulièrement, les CMI au voriconazole sont proportionnellement plus élevées pour les isolats résistants au fluconazole que pour les isolats sensibles au fluconazole. Il est donc fortement recommandé d’identifier l’espèce de Candida. Si un test de sensibilité à l’antifongique est disponible, les résultats des CMI peuvent être interprétés en utilisant les valeurs critiques établies par l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Valeurs critiques EUCAST

Espèces de Candida

CMI critiques (mg/L)

≤ S (Sensible)

> R (Résistant)

Candida albicans¹

0,064

0,25

Candida tropicalis¹

0,125

0,25

Candida parapsilosis¹

0,125

0,25

Candida dubliniensis

0,064

0,25

Candida glabrata²

Données insuffisantes

Candida krusei³

Données insuffisantes

Autres Candida spp.⁴

Données insuffisantes

¹ Les souches avec des valeurs de CMI au-dessus de la valeur critique de S/I) sont rares, ou non encore reportées. L’identification et les tests de sensibilité antifongique sur de telles souches doivent être répétés et si le résultat est confirmé la souche doit être envoyée à un laboratoire de référence. Ils doivent être déclarés résistants, jusqu’à la mise en évidence de la réponse clinique pour les isolats confirmés avec une CMI supérieure à la valeur critique.

² Les valeurs critiques non liées à une espèce ont été déterminées principalement sur la base des données de PK/PD et sont indépendantes des distributions de CMI pour des espèces spécifiques. Elles ne doivent être utilisées que pour les organismes qui ne possèdent pas de valeurs critiques spécifiques.

Expérience clinique

Dans cette rubrique, le succès clinique est défini par une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus - efficacité chez les patients présentant une infection à Aspergillus et à pronostic défavorable

Le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L’efficacité du voriconazole et son bénéfice en termes de survie comparés à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement de première intention de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrés dans une étude ouverte, randomisée, multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines. Le voriconazole était administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures suivie par une dose d’entretien de 4 mg/kg toutes les 12 heures pendant un minimum de sept jours. Le relais par la forme orale pouvait alors se faire avec une dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par voriconazole IV était de 10 jours (écart : 2-85 jours). Après le traitement par voriconazole IV, la durée médiane de traitement par voriconazole par voie orale était de 76 jours (écart : 2-232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution partielle ou complète de toute la symptomatologie associée et de toutes les anomalies radiographiques et bronchoscopiques présentes à l’inclusion) a été observée chez 53 % des patients recevant le voriconazole versus 31 % des patients recevant le comparateur. Le taux de survie à 84 jours sous voriconazole était plus élevé de manière statistiquement significative par rapport au comparateur, et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été observé en faveur du voriconazole à la fois pour le temps de survie et le délai avant arrêt du traitement dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les observations d’une étude prospective antérieure où une issue positive chez des sujets présentant des facteurs de risque de pronostic défavorable, y compris réaction du greffon contre l’hôte et en particulier, infections cérébrales (généralement associées à une mortalité d’environ 100 %).

Les études incluaient les aspergilloses cérébrales, sinusales, pulmonaires et disséminées chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse ou d’organes, souffrant d’hémopathies malignes, de cancer ou du SIDA.

Candidémies chez les patients non neutropéniques

L’efficacité du voriconazole comparé au schéma amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement des candidémies a été démontrée au cours d’une étude comparative en ouvert. Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) présentant une candidémie documentée ont été inclus dans l’étude, parmi lesquels 248 traités par voriconazole. Neuf sujets inclus dans le groupe voriconazole et cinq inclus dans le groupe amphotéricine B suivie de fluconazole présentaient également une infection fongique profonde documentée. Les patients insuffisants rénaux ont été exclus de l’étude. La durée médiane de traitement a été de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse principale, la réponse favorable évaluée en aveugle, par un comité indépendant (Data Review Committee) était définie comme étant la résolution ou l’amélioration de tous les signes et symptômes cliniques de l’infection avec éradication de Candida du sang et des sites profonds infectés, 12 semaines après la fin du traitement (EOT). Les patients pour lesquels aucune évaluation n’a été faite 12 semaines après la fin du traitement ont été considérés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse favorable a été observée chez 41 % des patients inclus dans les deux bras de traitement.

Dans une analyse secondaire, pour laquelle ont été utilisées les évaluations réalisées par le comité indépendant au dernier temps d’évaluation (fin du traitement, 2, 6, ou 12 semaines après la fin du traitement), le voriconazole et le schéma amphotéricine B suivie de fluconazole ont montré des taux de réponse favorable de 65 % et 71 %, respectivement.

Les évaluations des réponses favorables réalisées par l’investigateur à chacun de ces temps d’évaluation sont indiquées dans le tableau suivant.

Temps d’évaluation

Voriconazole

(N = 248)

Amphotéricine B → Fluconazole

(N = 122)

EOT(fin du traitement)

178 (72 %)

88 (72 %)

2 semaines après l’EOT

125 (50 %)

62 (51 %)

6 semaines après l’EOT

104 (42 %)

55 (45 %)

12 semaines après l’EOT

104 (42 %)

51 (42 %)

Infections réfractaires graves à Candida

L'étude incluait 55 patients atteints d'infections systémiques réfractaires graves à Candida (incluant candidémie, candidose disséminée et autre candidose invasive) pour lesquelles un traitement antifongique antérieur, en particulier le fluconazole, s'était révélé inefficace. Une réponse favorable a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, une réponse positive a été obtenue chez 3/3 cas d'infections à C. krusei (réponses complètes) et chez 6/8 cas d'infections à C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Des données limitées de sensibilité étayent les données d'efficacité clinique.

Infections à Scedosporium et Fusarium

Le voriconazole est efficace contre les champignons pathogènes rares suivants :

Scedosporium spp. : une réponse positive au traitement sous voriconazole a été observée chez 16 patients sur 28 (6 réponses complètes, 10 partielles) présentant une infection à S. apiospermum et chez 2 patients sur 7 (2 réponses partielles) présentant une infection à S. prolificans. En outre, une réponse positive a été signalée chez 1 patient sur 3 présentant des infections dues à plus d’un organisme y compris Scedosporium spp.

Fusarium spp. : 7 patients sur 17 (3 réponses complètes, 4 partielles) ont été traités avec succès par voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 présentaient une infection oculaire, 1 une infection sinusale et 3 une infection disséminée. Quatre autres patients présentant une fusariose avaient une infection causée par plusieurs micro-organismes. Chez 2 d’entre eux, le traitement a permis une issue favorable.

La plupart des patients traités par voriconazole contre les infections rares décrites ci-dessus s’étaient montrés intolérants ou réfractaires au traitement antifongique antérieur.

Prophylaxie primaire des Infections Fongiques Invasives – Efficacité chez les receveurs d’une GCSH sans antécédents d’IFI probable ou prouvée

Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en prophylaxie primaire dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert et portant sur des adultes et des adolescents receveurs d’une GCSH allogénique sans antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le Succès était défini comme la capacité à poursuivre la prophylaxie par le médicament de l’étude pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption de plus de 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifiée (ITTm) incluait 465 receveurs d’une GCSH allogénique, dont 45 % de patients présentant une LAM. Sur l’ensemble des patients, 58 % avaient reçu un conditionnement myéloablatif. La prophylaxie par le médicament de l’étude a été démarrée immédiatement après la GCSH : 224 patients ont reçu du voriconazole et 241 de l’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l’itraconazole dans le groupe ITTm.

Les taux de réussite et les critères secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Critères de l’étude

Voriconazole

N = 224

Itraconazole

N = 241

Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %

Valeur p

Succès à 180 jours*

109 (48,7 %)

80 (33,2 %)

16,4 % (7,7 %, 25,1 %)**

0,0002**

Succès à 100 jours

121 (54,0 %)

96 (39,8 %)

15,4 % (6,6 %, 24,2 %)**

0,0006**

Prophylaxie par le médicament à l’étude pendant au moins 100 jours

120 (53,6 %)

94 (39,0 %)

14,6 % (5,6 %, 23,5 %)

0,0015

Survie à 180 jours

184 (82,1 %)

197 (81,7 %)

0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)

0,9107

IFI prouvée ou probable développée jusqu’au jour 180

3 (1,3 %)

5 (2,1 %)

-0,7 % (-3,1 %, 1,6 %)

0,5390

IFI prouvée ou probable développée jusqu’au jour 100

2 (0,9 %)

4 (1,7 %)

-0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)

0,4589

IFI prouvée ou probable développée pendant le traitement avec le médicament à l’étude

0

3 (1,2 %)

-1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)

0,0813

* Critère principal de l’étude

** Différence de proportions, IC à 95 % et valeurs p obtenues après ajustement pour la randomisation

Les taux d’IFI apparues jusqu’au Jour 180 et le critère principal de l’étude, c’est-à-dire le Succès de la prophylaxie à 180 jours, pour les patients présentant une LAM ou sous conditionnement myéloablatif, respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous :

LAM

Critères de l’étude

Voriconazole

(N = 98)

Itraconazole

(N = 109)

Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %

Taux d’IFI apparues – Jour 180

1 (1,0 %)

2 (1,8 %)

-0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **

Succès à180 jours*

55 (56,1 %)

45 (41,3 %)

14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***

* Critère principal de l’étude

** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

***Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation

Conditionnement myéloablatif

Critères de l’étude

Voriconazole

(N = 125)

Itraconazole

(N = 143)

Différence de proportions et intervalle de confiance (IC) à 95 %

Taux d’IFI apparues –Jour 180

2 (1,6 %)

3 (2,1 %)

-0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **

Succès à 180 jours*

70 (56,0 %)

53 (37,1 %)

20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***

* Critère principal de l’étude

** Avec une marge de 5 %, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95 % obtenus après ajustement pour la randomisation

Prophylaxie secondaire des IFI – Efficacité chez les receveurs d’une GCSH avec antécédents d’IFI probable ou prouvée

Le voriconazole a été évalué dans la prophylaxie secondaire au cours d’une étude multicentrique, non comparative menée en ouvert et portant sur des adultes receveurs d’une GCSH allogénique avec antécédents d’IFI prouvée ou probable. Le critère principal de l'étude était le taux de survenue d’IFI prouvée ou probable pendant la première année après la GCSH. Le groupe ITTm incluait 40 patients avec antécédents d’IFI, dont 31 ayant présenté une aspergillose, 5 une candidose et 4 une autre IFI. La durée médiane de la prophylaxie par le médicament de l’étude était de 95,5 jours dans le groupe ITTm.

Des IFI prouvée ou probable se sont développées chez 7,5 % (3/40) des patients pendant la première année après la GCSH incluant une candidémie, une scédosporiose (les deux étant des rechutes d’une précédente IFI) et une zygomycose. Le taux de survie était de 80,0 % (32/40) au jour 180 et de 70,0 % (28/40) à un an.

Durée du traitement

Dans les études cliniques, 705 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 12 semaines ; 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Cinquante-trois enfants âgés de 2 à moins de 18 ans ont été traités par voriconazole lors de deux essais cliniques prospectifs, ouverts, non comparatifs et multicentriques. Une étude a recruté 31 patients atteints d'aspergillose invasive (AI) possible, prouvée ou probable, dont 14 patients ont présenté une AI prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. La deuxième étude a recruté 22 patients atteints de candidose invasive incluant la candidémie (CIC) et de candidose œsophagienne (CO), nécessitant un traitement de première intention ou de rattrapage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d'efficacité du groupe ITTm. Chez les patients atteints d'AI, le taux de réponse globale à 6 semaines était de 64,3 % (9/14) ; le taux de réponse globale était de 40 % (2/5) chez les patients âgés de 2 à moins de 12 ans et de 77,8 % (7/9) chez les patients âgés de 12 à moins de 18 ans.

Le taux de réponse globale à la fin du traitement était de 85,7 % (6/7) chez les patients atteints de CIC, et de 70 % (7/10) chez les patients atteints de CO. Le taux de réponse globale (CIC et CO combinées) était de 88,9 % (8/9) chez les enfants âgés de 2 à moins de 12 ans, et de 62,5 % (5/8) chez les enfants âgés de 12 à moins de 18 ans.

Etudes cliniques portant sur l'intervalle QTc

Une étude en cross-over, contrôlée contre placebo, randomisée, à dose unique, destinée à évaluer l'effet sur l'intervalle QTc, a été conduite chez des volontaires sains avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Les allongements maximaux moyens du QTc, à partir de la valeur basale, ajustés par rapport au placebo, après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole ont été respectivement de 5,1, 4,8, 8,2 msec et de 7,0 msec après 800 mg de kétoconazole. Aucun patient, quel que soit le groupe, n’a eu d’allongement du QTc ≥ 60 msec par rapport à la valeur basale et aucun sujet n’a présenté d’intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec pouvant être cliniquement significative.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

Le profil pharmacocinétique du voriconazole a été établi chez des sujets sains, dans des populations particulières ainsi que dans des populations de malades. Après administration orale de 200 ou 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalement des patients présentant des néoplasmes malins des tissus lymphatiques ou hématopoïétiques), les caractéristiques pharmacocinétiques du médicament, absorption rapide et constante, accumulation et évolution non linéaire correspondent à celles observées chez des sujets sains.

Le voriconazole a un profil pharmacocinétique non linéaire dû à une saturation de son métabolisme. L’exposition augmente de façon plus que proportionnelle à la dose. Il est estimé qu’en moyenne, une augmentation de la posologie orale de 200 mg 2 fois par jour à 300 mg 2 fois par jour multiplie l’exposition (ASCt) par 2,5. La dose d’entretien de 200 mg par voie orale (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 3 mg/kg de voriconazole IV. Une dose d’entretien de 300 mg par voie orale (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) équivaut à une exposition à une dose de 4 mg/kg de voriconazole IV. Après administration des doses de charge recommandées par voie intraveineuse ou orale, des concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintes dans les premières 24 heures suivant la prise. Sans la dose de charge, le voriconazole s’accumule après administrations répétées deux fois par jour ; des taux plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenus au jour 6 chez la plupart des patients.

Absorption

Le voriconazole est absorbé rapidement et presque complètement après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) étant atteintes 1 à 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est d’environ 96 %. La prise simultanée de voriconazole en doses multiples et d’un repas riche en graisses réduit la C_max et l’ASCt de 34 et 24 % respectivement. L’absorption du voriconazole n’est pas influencée par les changements du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole est d’environ 4,6 l/kg, ce qui suggère une distribution importante dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 58 %.

Au cours d’un programme compassionnel, les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous ces patients.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome hépatique P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4.

La variabilité interindividuelle du profil pharmacocinétique du voriconazole est importante.

Des études in vivo ont montré que le CYP2C19 joue un rôle significatif dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme est caractérisée par son polymorphisme génétique. Par exemple 15 à 20 % des populations asiatiques sont à même d’être des métaboliseurs lents. Dans les populations caucasiennes et noires, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3 à 5 %. Les études menées chez des sujets sains issus des populations caucasiennes et japonaises ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition (ASCt) au voriconazole quatre fois supérieure à celle de leurs équivalents homozygotes métaboliseurs rapides. Les métaboliseurs rapides hétérozygotes ont une exposition au voriconazole en moyenne deux fois plus élevée que leurs équivalents homozygotes.

Le métabolite principal du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72 % des métabolites radio-marqués circulant dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minime, il ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole.

Élimination

Le voriconazole est éliminé par métabolisation hépatique ; moins de 2 % de la dose étant excrétée sous forme inchangée dans les urines.

Après administration d’une dose radio-marquée de voriconazole, environ 80 % de la radioactivité est retrouvée dans l’urine en cas d’administrations intraveineuses répétées, et environ 83 % en cas d’administrations orales répétées. La plus grande partie (>94 %) de la radioactivité totale est excrétée dans les premières 96 heures suivant l’administration, qu’elle soit orale ou intraveineuse.

La demi-vie d’élimination terminale du voriconazole dépend de la dose administrée et est d’environ 6 heures pour une dose de 200 mg (voie orale). Le profil pharmacocinétique étant non linéaire, la demi-vie d’élimination ne permet pas de prévoir l’accumulation ou l’élimination du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers

Sexe

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, la C_max et l’ASCt de femmes jeunes et saines étaient respectivement de 83 % et 113 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans) et sains. Dans la même étude, chez les sujets âgés sains (≥ 65 ans), aucune différence significative de la C_max et de l’ASCt n’a été observée entre les femmes et les hommes.

Dans le programme clinique, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction du sexe. La tolérance et les concentrations plasmatiques observées chez les hommes et les femmes étaient semblables. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en fonction du sexe.

Sujets âgés

Dans une étude à administrations répétées par voie orale, chez des sujets sains, la C_max et l’ASCt des hommes âgés (≥ 65 ans) étaient respectivement de 61 % et 86 % supérieures aux valeurs observées chez des hommes jeunes (18 à 45 ans). Aucune différence significative de C_max et d’ASCt n’a été enregistrée chez les sujets féminins sains, que ces femmes soient âgées (≥ 65 ans) ou jeunes (18-45 ans).

Dans les essais cliniques, aucune adaptation posologique n’a été effectuée en fonction de l’âge. L’existence d’un rapport entre les concentrations plasmatiques et l’âge a été montrée. La tolérance était semblable chez les patients âgés et jeunes. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à moins de 12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à moins de 17 ans. Les doses intraveineuses répétées de 3, 4, 6, 7 et 8 mg/kg deux fois par jour et les doses orales répétées (utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg/kg, 6 mg/kg, et 200 mg deux fois par jour étaient étudiées dans 3 études phamacocinétiques pédiatriques. Les doses de charge intraveineuses de 6 mg/kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies d’une dose intraveineuse de 4 mg/kg deux fois par jour et 300 mg en comprimés pelliculés deux fois par jour par voie orale étaient étudiées dans une étude pharmacocinétique chez des adolescents. La variabilité interindividuelle observée chez les enfants était plus importante en comparaison aux adultes.

Une comparaison des données pharmacocinétiques des populations pédiatrique et adulte a montré que l’exposition totale prévue (ASCt) chez les enfants recevant une dose intraveineuse de charge de 9 mg/kg était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose intraveineuse de charge de 6 mg/kg. Les expositions totales prévues chez les enfants recevant des doses intraveineuses d’entretien de 4 et 8 mg/kg deux fois par jour étaient respectivement comparables à celles obtenues chez les adultes recevant 3 et 4 mg/kg par voie intraveineuse deux fois par jour. L’exposition totale prévue chez les enfants recevant une dose orale d’entretien de 9 mg/kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle obtenue chez les adultes recevant une dose orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg/kg conduira à une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg/kg.

Une dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les enfants que chez les adultes reflète une capacité d’élimination plus élevée chez les enfants due à un rapport plus élevé entre la masse hépatique et la masse corporelle. La biodisponibilité orale peut, toutefois, être limitée chez les enfants qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids pour leur âge. Dans ce cas, l’administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des adolescents étaient comparables à celles obtenues chez les adultes recevant les mêmes posologies. Cependant, une exposition plus faible a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel, par comparaison aux adultes. Il est probable que ces sujets puissent métaboliser le voriconazole de la même façon qu’un enfant. Selon une analyse pharmacocinétique de population, les adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg doivent recevoir les doses utilisées chez les enfants (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une dysfonction rénale modérée à sévère (créatinémie > 2,5 mg/dl), il se produit une accumulation du véhicule intraveineux, la SBECD. (Voir les rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Après administration d’une dose orale unique de 200 mg de voriconazole à des patients atteints d’une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), l’ASC était de 233 % supérieure à celle observée chez des sujets dont la fonction hépatique était normale. La liaison protéique du voriconazole n’était pas modifiée par l’insuffisance hépatique.

Dans une étude à administrations orales répétées, l’ASCt est similaire chez des sujets présentant une cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant 100 mg deux fois par jour en dose d’entretien et chez des sujets ayant une fonction hépatique normale et recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicité à doses répétées de voriconazole ont montré que le foie est l’organe cible. Une hépatotoxicité a été observée lors d’expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l’homme, comme avec d’autres antifongiques. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a induit également des modifications surrénaliennes minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie, de génotoxicité ou de carcinogénicité n’ont pas mis en évidence de risque particulier pour l’homme.

Les études de reproduction, ont montré que le voriconazole est tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin après des expositions systémiques équivalentes à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques. Dans les études de développement pré- et postnatal menées chez le rat à des expositions moindres à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail, et a entraîné une dystocie avec une mortalité maternelle importante, et a réduit la survie périnatale des jeunes rats. Les effets sur la parturition sont probablement médiés par des mécanismes spécifiques propres aux espèces, impliquant des diminutions des taux d’estradiol et correspondent à ceux observés avec d’autres antifongiques azolés. L’administration de voriconazole n’a pas entraîné d’altération de la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions similaires à celles obtenues chez l’homme aux doses thérapeutiques.

Les données précliniques concernant le véhicule intraveineux, la SBECD, indiquent que les principaux effets observés au cours des études de toxicité à doses répétées ont été une vacuolisation de l’épithélium des voies urinaires et une activation des macrophages dans le foie et les poumons. En raison du résultat positif du test GPMT (guinea pig maximisation test), le prescripteur doit tenir compte du risque d’hypersensibilité lié à la formulation intraveineuse. Les études standard de génotoxicité et de reproduction de la SBECD n’ont révélé aucun risque spécifique chez l’homme. Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée sur la SBECD. Une impureté, présente dans la SBECD, s'est révélée être un alkylant mutagène, avec des signes de carcinogénicité chez le rongeur. Cette impureté doit être considérée comme une substance potentiellement carcinogène chez l'homme. A la lumière de ces données, la durée d’un traitement intraveineux ne doit pas excéder six mois.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD).

6.2. Incompatibilités  

Voriconazole Sandoz 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ne doit pas être perfusé via la même ligne ou le même cathéter simultanément à d’autres injectables intraveineux. Lorsque la perfusion de Voriconazole Sandoz 200 mg, poudre pour solution pour perfusion est terminée, la ligne peut être utilisée pour l’administration d’autres injectables intraveineux.

Produits sanguins et solutions concentrées d’électrolytes en perfusion de courte durée : Les perturbations électrolytiques telles que hypokaliémie, hypomagnésemie et hypocalcémie doivent être corrigées avant d'initier un traitement par le voriconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4). Voriconazole Sandoz ne doit pas être administré simultanément à un produit sanguin ou à une solution concentrée d’électrolytes en perfusion de courte durée, même si les deux perfusions sont administrées via deux lignes séparées.

Perfusion de nutrition parentérale totale (NPT) : Une perfusion de nutrition parentérale totale (NPT) ne doit pas être interrompue quand elle est prescrite avec Voriconazole Sandoz, mais elle doit être perfusée via une ligne séparée. Si une perfusion est administrée via un cathéter multiple lumières, la perfusion de nutrition parentérale doit être administrée via une lumière différente de celle utilisée pour Voriconazole Sandoz.

Voriconazole Sandoz ne doit pas être dilué avec une perfusion de bicarbonate de sodium à 4,2 %. La compatibilité avec des concentrations différentes est inconnue.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres produits que ceux spécifiés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

Après reconstitution de la solution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.

Après dilution de la solution pour perfusion :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 3 heures entre 20 °C et 30°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après reconstitution/ dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C(au réfrigérateur), à moins que la reconstitution/dilution n’ait eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les conditions de conservation après la reconstitution du médicament et la dilution de la solution pour perfusion, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 flacon en verre transparent de type I de 25 ml fermé par un bouchon en caoutchouc et par un capuchon en aluminium scellé d’une bande plastique.

5 flacons en verre transparent de type I de 25 ml fermé par un bouchon en caoutchouc et par un capuchon en aluminium scellé d’une bande plastique.

10 flacons en verre transparent de type I de 25 ml fermé par un bouchon en caoutchouc et par un capuchon en aluminium scellé d’une bande plastique.

Présentations :

Boîte de 1,5 et 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

La poudre est reconstituée avec 19 ml d’eau pour préparations injectables ou avec 19 ml de chlorure de sodium pour perfusion 9 mg/ml (0,9 %). Cela permet d’obtenir un volume totale utilisable de 20 ml d’une solution à diluer limpide à 10 mg/ml de voriconazole. Il est recommandé d’utiliser une seringue standard de 20 ml (non automatisée) pour s’assurer que la quantité exacte (19 ml) d’eau pour préparations injectables ou chlorure de sodium pour perfusion 9 mg/ml (0,9 %) est délivrée.

Jetez le flacon si le vide n’aspire pas le diluant dans le flacon. Agiter le flacon jusqu’à ce que toute la poudre soit complètement dissoute.

Ce médicament est à usage unique et toute solution inutilisée doit être éliminée. Seules les solutions limpides et exemptes de particules doivent être utilisées.

Pour l'administration, le volume nécessaire de la solution à diluer reconstituée est ajouté à une solution pour perfusion compatible recommandée (détaillé ci-dessous) pour obtenir une solution finale contenant de 0,5 à 5 mg/ml de voriconazole.

Volume requis de solution à diluer Voriconazole à 10 mg/ml

Poids (kg)

Volume de solution à dileur Voriconazole (10 mg/ml) requis pour :

Dose de 3 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 4 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 6 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 8 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 9 mg/kg (nombre de flacons)

10

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

15

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

20

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

25

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

30

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

35

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

40

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

45

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

50

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (1)

45,0 ml (3)

55

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

60

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

65

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

70

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

75

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

80

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

85

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

90

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

95

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

100

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

La solution reconstituée peut être diluée avec une :

· solution pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium,

· solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse,

· solution à 5 % de glucose et solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse,

· solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse,

· solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse,

· solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse,

· solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse,

· solution à 5 % de glucose et à 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse.

La compatibilité du voriconazole avec des diluants autres que ceux décrits ci-dessus ou à la section 6.2 est inconnue.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 410 2 4 : 1 flacon en verre.

· 34009 300 410 3 1 : 5 flacons en verre.

· 34009 300 410 4 8 : 10 flacons en verre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 08/10/2018

Dénomination du médicament

VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

Voriconazole

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier\ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier\ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Voriconazole Sandoz contient la substance active voriconazole. Voriconazole Sandoz est un médicament antifongique. Il agit en tuant ou en empêchant la croissance des champignons qui provoquent ces infections.

Il est utilisé pour traiter les patients (adultes et enfants âgés de plus de 2 ans) ayant :

· une aspergillose invasive (un type d’infection fongique due à Aspergillus sp),

· une candidémie (autre type d’infection fongique due à Candida sp) chez les patients non neutropéniques (patients n’ayant pas de taux anormalement bas de globules blancs dans le sang),

· des infections invasives graves à Candida sp quand le champignon est résistant au fluconazole (autre médicament antifongique),

· des infections fongiques graves à Scedosporium sp. ou à Fusarium sp. (2 espèces différentes de champignons).

Voriconazole Sandoz est destiné aux patients atteints d’infections fongiques s’aggravant et pouvant menacer le pronostic vital.

Prévention des infections fongiques chez les receveurs de greffe de moelle osseuse à haut risque.

Ce produit doit être utilisé exclusivement sous surveillance médicale.

N’utilisez jamais VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Si vous êtes allergique au voriconazole ou au sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (mentionnés dans la rubrique 6).

Il est extrêmement important d'avertir votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez pris tout autre médicament, même obtenu sans ordonnance, ou des médicaments à base de plantes.

Les médicaments suivants ne doivent en aucun cas être pris pendant votre traitement par Voriconazole Sandoz :

· terfénadine (utilisé pour traiter l’allergie),

· astémizole (utilisé pour traiter l’allergie),

· cisapride (utilisé pour les problèmes d’estomac),

· pimozide (utilisé pour traiter certaines maladies mentales),

· quinidine (utilisé pour les battements de cœur irréguliers),

· rifampicine (utilisé pour le traitement de la tuberculose),

· éfavirenz (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, une fois par jour,

· carbamazépine (utilisé pour le traitement des crises d’épilepsie),

· phénobarbital (utilisé pour traiter les insomnies sévères et les crises d’épilepsie),

· alcaloïdes de l’ergot de seigle (par exemple ergotamine et dihydroergotamine utilisés pour le traitement de la migraine),

· sirolimus (utilisé chez les patients qui ont reçu une greffe),

· ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 400 mg et plus, deux fois par jour,

· millepertuis (Hypericum perforatum), contenu dans des préparations à base de plantes.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser VORICONAZOLE SANDOZ :

· si vous avez déjà eu une réaction allergique à d’autres médicaments azolés,

· si vous souffrez ou avez souffert d’une maladie du foie. Si c’est le cas, le médecin pourrait vous prescrire une dose plus faible de Voriconazole Sandoz. Votre médecin doit aussi surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par Voriconazole Sandoz en pratiquant des analyses de sang,

· si vous avez une cardiomyopathie, des battements de cœur irréguliers, un rythme du cœur ralenti ou une anomalie détectée à l’électrocardiogramme (ECG), appelée « Syndrome du QT Long ».

Vous devez éviter de vous exposer au soleil au cours de votre traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil et d’utiliser de la crème solaire ayant un indice de protection (IP) élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil. Ces précautions s’appliquent également aux enfants.

Pendant votre traitement par Voriconazole Sandoz, informez immédiatement votre médecin :

· si vous prenez un coup de soleil,

· si une éruption grave ou des cloques apparaissent sur votre peau,

· en cas de douleurs osseuses.

Si vous présentez des problèmes de peau comme décrits ci-dessus, votre médecin peut vous adresser à un dermatologue qui, après vous avoir vu en consultation, peut décider qu’il est important de vous revoir régulièrement. Il existe un faible risque de développer un cancer de la peau lors de l’utilisation de Voriconazole Sandoz sur une longue durée.

Votre médecin doit surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang.

Enfants et adolescents

Voriconazole Sandoz ne doit pas être donné aux enfants âgés de moins de 2 ans.

Autres médicaments et VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris ceux obtenus sans ordonnance.

Certains médicaments pris en même temps que Voriconazole Sandoz peuvent modifier l'action de Voriconazole Sandoz ou Voriconazole Sandoz peut affecter la manière dont ils agissent.

Avertissez votre médecin si vous prenez le médicament suivant car il faut éviter, dans la mesure du possible de prendre Voriconazole Sandoz avec :

· ritonavir (utilisé pour le traitement du VIH) aux doses de 100 mg deux fois par jour.

Avertissez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, car un traitement simultané avec Voriconazole Sandoz doit être évité dans la mesure du possible et un ajustement de la posologie de voriconazole pourra être nécessaire :

· rifabutine (utilisée pour le traitement de la tuberculose). Si vous êtes déjà traité par la rifabutine, votre formulation sanguine et les effets indésirables pouvant être liés à la prise de rifabutine devront être surveillés,

· phénytoïne (utilisée pour le traitement de l’épilepsie). Si vous êtes déjà traité par la phénytoïne, votre concentration sanguine de phénytoïne devra être surveillée pendant votre traitement par Voriconazole Sandoz et votre dose pourra être adaptée.

Avertissez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants, car un ajustement de la posologie ou une surveillance peuvent être nécessaires afin de vérifier que ces médicaments et/ou Voriconazole Sandoz ont toujours l’effet recherché :

· warfarine et autres anticoagulants (p. ex. phenprocoumone, acénocoumarol ; utilisés pour ralentir la coagulation du sang),

· ciclosporine (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe),

· tacrolimus (utilisé chez les patients ayant reçu une greffe),

· sulfonylurées (p. ex. tolbutamide, glipizide, glyburide) (utilisés chez les diabétiques),

· statines (p. ex. atorvastatine, simvastatine) (utilisés pour faire baisser le taux de cholestérol),

· benzodiazépines (p. ex. midazolam, triazolam) (utilisés pour traiter les insomnies sévères et le stress),

· oméprazole (utilisé pour le traitement des ulcères),

· contraceptifs oraux (si vous prenez simultanément Voriconazole Sandoz et des contraceptifs oraux, vous pouvez avoir des effets indésirables comme des nausées et des troubles menstruels),

· alcaloïdes de la pervenche (p. ex. vincristine et vinblastine) (utilisés pour le traitement du cancer),

· indinavir et les autres inhibiteurs de la protéase du VIH (utilisés pour le traitement du VIH),

· inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (par exemple éfavirenz, delavirdine, nevirapine) (utilisés pour le traitement du VIH) (certaines doses d'éfavirenz NE peuvent PAS être prises en même temps que Voriconazole Sandoz),

· méthadone (utilisée pour traiter la dépendance à l’héroïne),

· alfentanil et fentanyl et autres opiacés d’action rapide tels que sufentanil (utilisés comme antidouleurs lors d'interventions chirurgicales),

· oxycodone et autres opiacés d’action longue tels que hydrocodone (utilisés pour les douleurs modérées à intenses),

· anti-inflammatoires non stéroidiens (p. ex. ibuprofène, diclofénac) (utilisés pour le traitement des douleurs et de l’inflammation),

· fluconazole (utilisé contre les infections fongiques),

· évérolimus (utilisé pour traiter le cancer du rein à un stade avancé et chez les patients transplantés).

Grossesse et allaitement

Voriconazole Sandoz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’avis contraire de votre médecin.

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser un moyen de contraception efficace. Si vous tombez enceinte au cours d’un traitement par Voriconazole Sandoz, contactez immédiatement votre médecin.

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

VORICONAZOLE SANDOZ peut troubler la vue ou accroître de manière gênante votre sensibilité à la lumière. Si c’est le cas, ne conduisez pas ou ne manipulez aucun outils ou machines. Contactez votre médecin si vous constatez ce type de réaction.

VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient 228,16 mg de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Votre médecin déterminera quelle dose vous convient en fonction de votre poids et du type d’infection dont vous souffrez.

Votre médecin pourrait changer la dose en fonction de votre état.

La dose recommandée chez les adultes (y compris les patients âgés) est la suivante :

Voie Intraveineuse

Dose pendant les premières 24 heures

(Dose de charge)

6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures

Dose après les premières 24 heures

(Dose d’entretien)

4 mg/kg deux fois par jour

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut diminuer la dose quotidienne à 3 mg/kg deux fois par jour.

Le médecin peut décider de diminuer la dose si vous avez une cirrhose légère à modérée.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La dose recommandée chez les enfants et les adolescents est la suivante :

Voie Intraveineuse

Enfants âgés de 2 à moins de 12 ans et adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg

Adolescents âgés de 12 à 14 ans pesant 50 kg ou plus ; et tous les adolescents de plus de 14 ans

Dose pendant les premières 24 heures

(Dose de charge)

9 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures

6 mg/kg toutes les 12 heures pendant les premières 24 heures

Dose après les premières 24 heures

(Dose d’entretien)

8 mg/kg deux fois par jour

4 mg/kg deux fois par jour

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin peut augmenter ou diminuer la dose quotidienne.

Voriconazole Sandoz 200 mg, poudre pour solution pour perfusion sera reconstitué et dilué à la concentration correcte par le pharmacien ou l’infirmière de l’hôpital (voir à la fin de cette notice pour plus d’informations).

Le médicament vous sera administré par perfusion intraveineuse (dans une veine) à une vitesse maximale de 3 mg/kg par heure et pendant 1 à 3 heures.

Si vous ou votre enfant prenez VORICONAZOLE SANDOZ en prévention d’infections fongiques, votre médecin pourra arrêter VORICONAZOLE SANDOZ si vous ou votre enfant développez des effets indésirables liés au traitement.

Si vous oubliez d’utiliser VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Comme vous recevrez ce traitement sous surveillance médicale étroite, il est peu probable qu’une dose soit oubliée. Toutefois, si vous pensez que c’est le cas, informez-en votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous arrêtez d’utiliser VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Le traitement par Voriconazole Sandoz durera aussi longtemps que votre médecin le conseillera ; cependant la durée de traitement par perfusion ne devra pas être de plus de 6 mois.

Les patients dont le système immunitaire est affaibli, ou ceux avec des infections difficiles, peuvent avoir besoin d’un traitement au long cours afin d’empêcher le retour de l’infection. Dès que votre état s’améliorera, vous pourrez passer d’un traitement intraveineux à un traitement par comprimés.

Si votre médecin décide d'arrêter le traitement par Voriconazole Sandoz, il n'est pas attendu que vous ressentiez d'effet particulier.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

S’il s’en produit, la plupart seront probablement mineurs et passagers. Toutefois, certains peuvent être graves et nécessiter une surveillance médicale.

Effets indésirables graves – Arrêtez de prendre Voriconazole Sandoz et consultez un médecin immédiatement

· éruption cutanée,

· jaunisse, changements dans les tests sanguins de la fonction hépatique (du foie),

· pancréatite (inflammation du pancréas).

Autres effets indésirables

Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10) :

· atteintes visuelles (modification de la vision y compris vision trouble, altération de la vision des couleurs, intolérance anormale à la perception visuelle de la lumière, daltonisme, trouble de l’œil, halo coloré, cécité nocturne, vision oscillante, vision d’étincelles, aura visuelle, baisse de l’acuité visuelle, brillance visuelle, perte d’une partie du champ visuel habituel, taches devant les yeux),

· fièvre,

· éruptions cutanées,

· nausées, vomissements, diarrhée,

· maux de tête,

· gonflement des extrémités,

· douleurs à l’estomac,

· difficultés à respirer,

· élévation des enzymes du foie.

Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 10) :

· inflammation des sinus, inflammation des gencives, frissons, faiblesse,

· diminution y compris sévère de certains type de globules rouges (parfois d’origine immunitaire) et/ou de globules blancs (parfois accompagnée de fièvre), diminution du nombre des cellules sanguines appelées plaquettes qui permettent la coagulation du sang,

· réaction allergique ou réponse immunitaire exagérée,

· faible taux de sucre dans le sang, faible taux de potassium dans le sang, faible taux de sodium dans le sang,

· anxiété, dépression, confusion, agitation, incapacité à trouver le sommeil, hallucinations,

· convulsions, tremblements ou mouvements musculaires incontrôlés, picotements ou sensations anormales sur la peau, augmentation du tonus musculaire, somnolence, sensations vertigineuses,

· saignement dans les yeux,

· troubles du rythme cardiaque incluant battements de cœur très rapides ou très lents, syncope,

· pression artérielle basse, inflammation d’une veine (qui peut être associée à la formation de caillots sanguins),

· difficulté aiguë à respirer, douleur dans la poitrine, gonflement du visage (bouche, lèvres et contour des yeux), accumulation de liquide dans les poumons,

· constipation, indigestion, inflammation des lèvres,

· jaunisse, inflammation et lésion du foie,

· éruption cutanée pouvant conduire à la formation importante de vésicules et à un décollement de la peau caractérisé par une zone plate et rouge sur la peau avec des petites bosses confluentes, rougeur de la peau,

· démangeaisons,

· chute de cheveux,

· mal de dos,

· insuffisance rénale, sang dans les urines, modifications des tests sanguins de la fonction rénale,

Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 100) :

· symptômes pseudo-grippaux, irritation et inflammation du tractus gastro-intestinal, inflammation du tractus gastro-intestinal provoquant une diarrhée associée à la prise d’antibiotiques, inflammation des vaisseaux lymphatiques,

· inflammation du tissu fin qui tapisse la paroi interne de l’abdomen et recouvre les organes abdominaux,

· gonflement des ganglions lymphatiques (parfois douloureux), défaillance de la moelle osseuse, augmentation du nombre d’éosinophiles,

· diminution du fonctionnement des glandes surrénales, glandes thyroïde pas assez active (hypothyroïdie),

· trouble cérébral, symptômes ressemblant à la maladie de Parkinson, lésion nerveuse entraînant un engourdissement, une douleur, un picotement ou une sensation de brûlure des mains et des pieds,

· problèmes d’équilibre et de coordination,

· œdème cérébral,

· vision double, problèmes oculaires graves incluant : douleur et inflammation des yeux et des paupières, mouvements involontaires des yeux, nerf optique abîmé entraînant un handicap visuel, gonflement de la paille optique,

· diminution de la sensibilité au toucher,

· sensations anormales du goût,

· difficultés auditives, bourdonnements dans les oreilles, vertiges,

· inflammation de certains organes internes : pancréas et duodénum, gonflement et inflammation de la langue,

· augmentation de la taille du foie, insuffisance hépatique, maladie de la vésicule biliaire, calculs biliaires,

· inflammations des articulations, inflammations des veines sous la peau (pouvant être associée à la formation d’un caillot sanguin),

· inflammation des reins, présence de protéines dans les urines, lésion des reins,

· fréquence cardiaque très rapide ou pause dans les battements cardiaques, parfois accompagnée d’impulsions électriques erratiques,

· électrocardiogramme (ECG) anormal,

· réactions cutanées allergiques (parfois sévères), incluant une maladie de la peau entraînant des vésicules douloureuses et des ulcérations de la peau et des muqueuses, en particulier dans la bouche et mettant la vie en danger, inflammation de la peau, urticaire, coup de soleil ou réaction cutanée sévère faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil, rougeur de la peau et irritation, coloration rouge ou violette de la peau pouvant être causée par la diminution du nombre de plaquettes, eczéma,

· réaction au site de perfusion.

Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à 1 personne sur 1000) :

· glande thyroïde trop active (hyperthyroïdie),

· détérioration de la fonction cérébrale liée à une complication grave d’une maladie du foie,

· perte de la plupart des fibres du nerf optique, opacification de la cornée, mouvements involontaires des yeux,

· photosensibilité bulleuse,

· trouble dans lequel le système immunitaire du corps attaque une partie du système nerveux périphérique,

· problèmes de rythme cardiaque ou de conduction cardiaque (mettant parfois la vie en danger),

· réaction allergique mettant la vie en danger,

· troubles de la coagulation sanguine,

· réactions cutanées allergiques (parfois sévères) avec gonflement rapide (œdème) du derme, du tissu sous-cutané, de la muqueuse et des tissus sous-muqueux, plaques de peau épaisse et rouge qui démangent ou douloureuses avec desquamation argentée de la peau, irritation de la peau et des muqueuses, maladie de la peau mettant la vie en danger qui entraîne le décollement de grandes parties de l'épiderme (la couche la plus superficielle de la peau) des couches plus profondes,

· petites plaques de peau sèches et squameuses, parfois épaisses et accompagnées d’excroissances ou de « cornes ».

Effets indésirables de fréquence indéterminée :

· tâches de rousseurs et tâches pigmentées.

Autres effets indésirables dont la fréquence est indéterminée, mais qui doivent être signalés immédiatement à votre médecin :

· cancer de la peau,

· inflammation du tissu entourant les os,

· plaques rouges, squameuses ou lésions de la peau en forme d’anneau qui peuvent être un symptôme d’une maladie auto-immune appelée lupus érythémateux cutané.

Des réactions pendant la perfusion sont survenues dans des cas peu fréquents avec VORICONAZOLE SANDOZ (y compris rougeur brusque du visage, fièvre, transpiration, accélération du rythme cardiaque et essoufflement). Votre médecin pourra arrêter la perfusion si ces réactions surviennent.

Comme Voriconazole Sandoz peut affecter le foie et les reins, votre médecin pourra surveiller le fonctionnement de votre foie et de vos reins par des analyses de sang. Veuillez informer votre médecin si vous avez des douleurs à l'estomac ou si l’aspect de vos selles a changé.

Des cas de cancer de la peau ont été rapportés chez les patients traités par Voriconazole Sandoz au long cours.

Les coups de soleil ou les réactions cutanées sévères faisant suite à une exposition à la lumière ou au soleil ont été plus fréquemment observés chez les enfants. Si vous ou votre enfant développez des problèmes cutanés, votre médecin vous adressera peut-être à un dermatologue qui, après la consultation, pourra décider qu’il est important pour vous ou votre enfant d’être suivi régulièrement.

Des élévations des enzymes hépatiques ont également été observées plus fréquemment chez les enfants.

Si l’un de ces effets indésirables persiste ou devient gênant, informez-en votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Après reconstitution de la solution :

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pour une durée de 24 heures entre 2°C et 8°C.

Après dilution de la solution pour perfusion :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pour une durée de 3 heures entre 20 °C et 30°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur), à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées (voir à la fin de cette notice pour plus d’informations).

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion  

· La substance active est le voriconazole.

· L’autre composant est le sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium.

Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole équivalent à 10 mg/ml de solution quand le produit est reconstitué comme indiqué par le pharmacien ou l’infirmière de l’hôpital (voir l’information à la fin de cette notice).

Qu’est-ce que VORICONAZOLE SANDOZ 200 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Voriconazole est présenté sous forme de flacon en verre transparent de type I fermé par un bouchon en caoutchouc et par un capuchon en aluminium scellé d’une bande plastique, à usage unique contenant une poudre pour solution pour perfusion.

Présentations :

Voriconazole est présenté sous forme de flacon en verre de 25 ml (1, 5 et 10) à usage unique contenant une poudre pour solution pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant  

LEK PHARMACEUTICALS D.D.

VEROVSKOVA 57

1526 LJUBLJANA

SLOVENIE

OU

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.>

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont seulement destinées au médecin ou au professionnel médical :

Information sur la reconstitution et la dilution

· Voriconazole Sandoz 200 mg, poudre pour solution pour perfusion doit d’abord être reconstituée avec 19 ml d’eau pour préparations injectables ou 19 ml de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) afin d’obtenir un volume extractible limpide de 20 ml contenant 10 mg/ml de voriconazole,

· jeter le flacon de voriconazole contenant la poudre pour solution pour perfusion si le vide n'aspire pas le diluant dans le flacon,

· il est recommandé d’utiliser une seringue standard de 20 ml (non automatique) afin d’être sûr que la quantité exacte (19,0 ml) d’eau pour préparations injectables ou de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg/ml (0,9 %) est prélevée,

· ajouter ensuite le volume requis de solution à diluer reconstituée dans une solution pour perfusion compatible recommandée mentionnée ci-dessous afin d’obtenir une solution finale de voriconazole contenant 0,5 à 5 mg/ml de voriconazole,

· ce médicament est seulement à usage unique et toute solution inutilisée doit être éliminée ; seules les solutions transparentes et exemptes de particules doivent être utilisées,

· ne pas injecter en bolus,

· conditions de conservation, voir rubrique 5 « Comment conserver Voriconazole Sandoz 200 mg, poudre pour solution pour perfusion ».

Volume requis de solution à diluer voriconazole à 10 mg/ml

Poids (kg)

Volume de solution à diluer voriconazole (10 mg/ml) requis pour :

Dose de 3 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 4 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 6 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 8 mg/kg (nombre de flacons)

Dose de 9 mg/kg (nombre de flacons)

10

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

15

-

6,0 ml (1)

-

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

20

-

8,0 ml (1)

-

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

25

-

10,0 ml (1)

-

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

30

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

35

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

40

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

45

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

50

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (1)

45,0 ml (3)

55

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

60

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

65

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

70

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

75

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

80

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

85

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

90

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

95

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

100

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Voriconazole est une substance lyophile stérile sans conservateur pour une dose unique. Par conséquent, d’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après reconstitution. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation appliquées relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures, entre 2°C et 8°C, à moins que la dilution n’ait eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.

Solutions pour perfusion compatibles :

La solution reconstituée peut être diluée avec :

Solution injectable à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium

Solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose et solution de Lactate de Ringer pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose et 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose dans 20 mEq de chlorure de potassium pour perfusion intraveineuse

Solution à 0,45 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse

Solution à 5 % de glucose et à 0,9 % de chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse

La compatibilité de Voriconazole avec des diluants autres que ceux mentionnés ci-dessus (ou mentionnés au paragraphe « Incompatibilités ») n’est pas connue.

Incompatibilités :

Voriconazole ne doit pas être administré simultanément via la même ligne ou le même cathéter à d’autres injectables intraveineux, y compris pour nutrition parentérale (p. ex. Aminofusine 10 % Plus).

Ne pas pratiquer de perfusion de produits sanguins en même temps que voriconazole.

La perfusion de nutrition parentérale totale peut être simultanée à la perfusion de voriconazole mais pas par le même cathéter ou canule.

Voriconazole ne doit pas être dilué avec une solution à 4,2 % de bicarbonate de sodium pour perfusion.