Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 22/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VESANOID 10 mg, capsule molle

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque, ATRA)........................................................................... 10 mg

pour une capsule molle.

Excipients à effet notoire :

Une capsule molle contient 107,92 mg d’huile de soja.

Une capsule molle contient entre 1,93 mg et 2,94 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Capsule molle.

Capsule ovale, bicolore jaune orangé et brun rouge.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

VESANOID (trétinoïne) est indiqué, en association avec le trioxyde d’arsenic ou la chimiothérapie, pour le traitement des patients ayant une leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) nouvellement diagnostiquée, en rechute ou réfractaire à la chimiothérapie (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Protocoles thérapeutiques

Il est connu que la trétinoïne associée à une chimiothérapie ou au trioxyde d’arsenic est efficace et qu’elle induit des taux très élevés de rémission hématologique chez les patients présentant une LAP confirmée par analyse génétique, c'est-à-dire chez les patients dont les blastes expriment la translocation t(15 ;17) détectée par méthode de caryotypage ou par analyse FISH ou par analyse de la fusion PML/RARa détectée par PCR. Par conséquent, la confirmation génétique du diagnostic est obligatoire. Le traitement associé avec du trioxyde d'arsenic s’est montré être une option de traitement efficace chez les patients ayant été récemment diagnostiqués avec un risque de LAP faible à modéré. Cependant, la LAP étant caractérisée par un risque élevé de décès prématuré dû à un syndrome hémorragique, les recommandations actuelles imposent qu’un traitement précoce par la trétinoïne soit débuté le plus tôt possible après seulement une suspicion sur la base de l’aspect morphologique.

Pour le choix de la stratégie thérapeutique, le risque de rechute – indiqué par le taux de leucocytes (GB) et le taux de plaquettes (score de Sanz) avant le traitement et classé comme risque élevé (GB > 10 x 10⁹/L), risque intermédiaire (GB ≤ 10 x 10⁹/L, plaquettes ≤ 40 x 10⁹/L) et risque faible (GB ≤ 10 x 10⁹/L, plaquettes > 40 x 10⁹/L) – doit être pris en considération.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Pour toutes les phases de traitement, la dose journalière totale recommandée est de 45 mg/m² de surface corporelle, répartie en 2 prises égales par voie orale chez les patients adultes et âgés présentant une LAP, soit environ 8 capsules par jour par patient (une capsule contient 10 mg de la trétinoïne).

Population pédiatrique

On dispose de peu de données relatives à l'innocuité et à l'efficacité de la trétinoïne chez l'enfant.

Le schéma thérapeutique applicable à l'enfant est identique à celui de l'adulte. La dose pédiatrique optimale de la trétinoïne n'a pas encore été établie. En vue de limiter la toxicité liée à la trétinoïne, la dose journalière peut être réduite à 25 mg/m² chez l'enfant. Une réduction de la dose doit en particulier être envisagée si l'enfant présente des symptômes de toxicité, tels que des céphalées réfractaires.

Patients à haut risque

Pour les patients présentant un risque élevé de rechute de la maladie selon le score de Sanz (voir rubrique 4.1), une option thérapeutique est l’association triple de la trétinoïne, du trioxyde d'arsenic et de la chimiothérapie (anthracyclines) pour l'induction, suivie d’une consolidation avec la trétinoïne et le trioxyde d'arsenic.

Patients atteints d'hyperleucocytose

Les patients atteints d'hyperleucocytose (voir rubrique 4.4) peuvent recevoir une chimiothérapie supplémentaire dès le début du traitement d'induction.

Chez l’insuffisant hépatique et/ou rénal

En raison de données limitées chez l'insuffisant hépatique et/ou l'insuffisant rénal, la posologie doit, par mesure de prudence, être réduite à 25 mg/m².

Retard de dose, modification et réinitiation

Dans les cas de syndrome de différenciation sévère (DS, voir rubrique 4.4), une interruption temporaire du traitement par la trétinoïne doit être envisagée. Il peut être nécessaire de suspendre le traitement par la trétinoïne pendant la période symptomatique aiguë initiale, mais celui-ci peut être repris lorsque les symptômes disparaissent.

Si une hypertension intracrânienne / pseudotumeur cérébrale survient (voir rubrique 4.4.), une réduction de la dose de la trétinoïne est recommandée.

Mode d’administration

Les capsules doivent être avalées en entier avec de l’eau. Les capsules ne doivent pas être mâchées. Il est recommandé de prendre les capsules au cours d'un repas ou peu de temps après.

La thérapie d’induction doit être poursuivi jusqu'à l’obtention d'une rémission complète ou pendant 90 jours maximum.

A la fin de l’induction, le traitement de consolidation doit être instauré avec l’association de trétinoïne et de trioxyde d’arsenic ou avec un protocole de chimiothérapie à base d’anthracycline et de trétinoïne. Comme pour le traitement d’induction, la même dose de trétinoïne de 45 mg/m² de surface corporelle fractionnée en deux doses égales est recommandée pour le traitement par voie orale pendant la consolidation. Plusieurs cycles de traitement de consolidation par la trétinoïne doivent être administrés. Les recommandations actuelles préconisent des fenêtres thérapeutiques sans administration de la trétinoïne après la rémission et pendant les cycles de consolidation.

En cas de traitement d’entretien, la trétinoïne doit être administrée à la même dose que pour le traitement d’induction ou de consolidation. Comme pour la consolidation, en cas de traitement d’entretien par la trétinoïne, le protocole thérapeutique doit inclure des fenêtres thérapeutiques sans médicament (« traitement pulsé »).

Étant donné que la pratique clinique peut varier dans l'UE ou au sein des centres nationaux, les lignes directrices / protocoles nationaux / locaux doivent être pris en compte.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la trétinoïne, aux rétinoïdes, au soja, aux cacahuètes ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· La trétinoïne est tératogène. Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes allaitant (voir rubrique 4.6).

· En association avec la vitamine A, les tétracyclines, les rétinoïdes (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La trétinoïne ne doit être administrée à des patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire que sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté en matière de traitement des maladies hématologiques/oncologiques.

Une thérapeutique de soutien adaptée aux patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire - prévention des hémorragies et lutte rapide contre l'infection, par exemple - doit être maintenue au cours du traitement par la trétinoïne. Le bilan hématologique, les paramètres de la coagulation, les résultats des tests de la fonction hépatique ainsi que le taux de triglycérides et le taux de cholestérol doivent être fréquemment contrôlés.

Le traitement symptomatique pour lutter contre la coagulopathie associée à la LAP inclue l’administration de transfusions de plaquettes pour maintenir un taux de plaquettes > 30 – 50 x 10⁹/L et l’administration de plasma frais congelé ou de fibrinogène pour maintenir un taux de fibrinogène > 100 – 150 mg/dL. Ces valeurs doivent être contrôlées chaque jour et le traitement symptomatique doit être poursuivi pendant toute la phase d’induction jusqu’à la disparition des signes cliniques et biologiques de coagulopathie.

Syndrome de différenciation/syndrome de l’acide rétinoïque

Au cours des essais cliniques, une hyperleucocytose a été fréquemment observée, parfois associée au "syndrome de l'acide rétinoïque" (SAR). Ce syndrome a été rapporté chez de nombreux patients souffrant de leucémie aiguë promyélocytaire traités par la trétinoïne (environ 26 % dans certains essais cliniques) ou en association avec le trioxyde d’arsenic et peut être fatal. Le SAR est plus connu maintenant sous le nom de syndrome de différenciation (SD).

Le SD se caractérise par une fièvre, une dyspnée, une détresse respiratoire aiguë, des infiltrats pulmonaires, une hypotension, des épanchements pleuraux et péricardiques, des œdèmes périphériques, une prise de poids, et peut évoluer vers une insuffisance respiratoire, hépatique, rénale et multi-viscérale. Le SD avéré est une affection engageant le pronostic vital. L’identification et le traitement précoces du SD sont donc d’une importance primordiale. Le syndrome de l'acide rétinoïque est fréquemment associé à une hyperleucocytose (voir "Hyperleucocytose").

Une valeur élevée de l'indice de masse corporelle (IMC) a été identifiée comme facteur prédictif du SD. Ainsi, les patients dont l'IMC est élevé doivent être étroitement surveillés pendant le traitement, notamment par le suivi de leurs fonctions respiratoires, la diurèse et le taux de créatinine.

Un traitement par la dexaméthasone (10 mg par voie intraveineuse toutes les 12 h pendant au moins 3 jours ou jusqu'à disparition des symptômes) doit être initié immédiatement chez les patients présentant les signes cliniques précoces de ce syndrome.

En cas de SD sévère, une interruption temporaire du traitement par la trétinoïne doit être envisagée.

Hyperleucocytose

Les patients présentant une hyperleucocytose doivent être traités par une chimiothérapie à base d’anthracycline à pleine dose. Il est recommandé de traiter immédiatement les patients dont le taux de leucocytes est ≥ 5 x 10⁹/L lors du diagnostic ou à tout moment au cours du traitement.

Si la trétinoïne est associée au trioxyde d'arsenic, l’utilisation d'hydroxyurée doit être envisagée pour traiter la leucocytose afin de maintenir un taux de leucocytes < 10 000/µL.

Pseudotumeur cérébrale

La trétinoïne peut provoquer une hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale. La pseudotumeur cérébrale est une hypertension intracrânienne bénigne associée à un œdème cérébral mais en l’absence de tumeur, caractérisée sur le plan clinique par des céphalées, un œdème papillaire, une diplopie et une altération possible de l’état de conscience.

L’administration concomitante d’autres agents connus pour provoquer une hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale peut augmenter le risque de cette affection (voir rubrique 4.5).

En cas de survenue d’une hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale, une réduction de la dose de trétinoïne est recommandée en plus de l’administration de diurétiques (acetazolamide), de corticoïdes et/ou d’antalgiques.

Population pédiatrique

La pseudotumeur cérébrale (voir rubrique 4.8) a une incidence plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes. Les données des essais cliniques ont montré une diminution de l'incidence des pseudotumeurs cérébrales lors de l'utilisation d'une dose inférieure de trétinoïne, sans compromettre les résultats. Par conséquent, une réduction de la dose à 25 mg/m² doit être envisagée chez les enfants présentant des symptômes de toxicité, tels que des céphalées réfractaires (voir rubrique 4.2).

Allongement de l'intervalle QTc

Lors de l’association de la trétinoine et du trioxyde d’arsenic, un allongement de l'intervalle QTc a été observé. Il peut entraîner des arythmies sous forme de torsades de pointes engageant le pronostic vital.

La prise en charge de l'allongement de l'intervalle QTc par une surveillance de l'ECG avant et pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque, est recommandée.

Hépatotoxicité

L'hépatoxicité est accrue en cas d'association de trétinoïne et de trioxyde d'arsenic. La toxicité hépatique est principalement observée au cours de la première phase du traitement (induction) et se caractérise essentiellement par une augmentation des transaminases. Les lésions hépatiques observées sont réversibles à l'arrêt du traitement par le trioxyde d'arsenic et/ou la trétinoïne.

Troubles psychiatriques

Des cas de dépression, de dépression aggravée, d’anxiété et de changements de l’humeur ont été rapportés chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques dont trétinoïne. Une attention particulière est nécessaire chez les patients ayant des antécédents de dépression. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance afin de détecter des signes éventuels de dépression et mettre en oeuvre un traitement approprié si nécessaire. La sensibilisation de la famille et des amis peut être utile pour détecter une détérioration éventuelle de la santé mentale.

Autres

Des cas de syndrome de Sweet ou dermatose neutrophile aigüe fébrile ont particulièrement bien répondu à la corticothérapie.

Il existe un risque de thrombose (veineuse et artérielle) pouvant affecter n’importe quel organe au cours du premier mois de traitement (voir rubrique 4.8). Ainsi, une attention particulière doit être portée aux patients traités par Vesanoid en association avec des médicaments anti-fibrinolytiques, tels que l'acide tranéxamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine (voir rubrique 4.5).

Une hypercalcémie pouvant survenir lors du traitement, la calcémie doit être surveillée.

Conseils destinés aux femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6)

La trétinoïne est un rétinoïde. Des effets tératogènes ont été observés chez l'Homme avec les médicaments de cette classe. Par conséquent, un traitement par la trétinoïne ne doit être instauré chez une patiente en âge de procréer que si cette dernière a été informée du risque encouru en cas de grossesse pendant un traitement par la trétinoïne. La patiente doit utiliser une méthode de contraception fiable et des tests de grossesse doivent être pratiqués avant le traitement et répétés mensuellement pendant le traitement.

Les progestatifs microdosés (mini-pilules) peuvent être une méthode de contraception inadaptée lors du traitement par la trétinoïne (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient entre 1,93 mg et 2,94 mg de sorbitol par capsule molle.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées (voir également rubrique 4.3) :

Autres rétinoïdes : risque de symptômes évocateurs d'une hypervitaminose A.

Vitamine A : risque de symptômes évocateurs d’une hypervitaminose A pour des doses quotidiennes supérieures à 10 000 UI.

Tétracyclines : risque d'hypertension intracrânienne (pseudotumeur cérébrale).

L’effet de l'alimentation sur la biodisponibilité de la trétinoïne n'a pas été caractérisé. Sachant cependant que la biodisponibilité des produits de la classe des rétinoïdes est augmentée par la prise d'aliments, il est recommandé d'administrer la trétinoïne au cours d'un repas ou juste après.

Etant donné que la trétinoïne est métabolisée, au niveau hépatique, par le système enzymatique du cytochrome P450, il peut se produire des modifications des paramètres pharmacocinétiques chez les patients recevant simultanément des médicaments inducteurs ou inhibiteurs de ce système.

Les médicaments généralement inducteurs du système enzymatique du cytochrome P450 comprennent la rifampicine, les glucocorticoïdes, le phénobarbital et le pentobarbital. Les médicaments généralement inhibiteurs du système enzymatique du cytochrome P450 comprennent le kétoconazole, la cimétidine, l'érythromycine, le vérapamil, le diltiazem et la ciclosporine. Une toxicité accrue de la trétinoïne (par exemple, pseudotumeur cérébrale, hypercalcémie) a été signalée lors de l'administration d'antifongiques azolés (par exemple, fluconazole, voriconazole, posaconazole). Cela semble être le résultat d'une interaction pharmacocinétique impliquant principalement le CYP3A4. La combinaison avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (inhibiteurs de protéase ou macrolides, par exemple la clarithromycine), peut également déclencher une toxicité de la trétinoïne. Une réduction de la dose de trétinoïne doit être envisagée si nécessaire.

Des cas de complications thrombotiques fatales ont été rarement rapportés chez les patients traités par l'association de trétinoïne et de médicaments anti-fibrinolytiques tels que l'acide tranéxamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine (voir section 4.4). De ce fait, une attention particulière doit être exercée lorsque la trétinoïne est associée à ces médicaments.

Il n'existe aucune donnée sur une éventuelle interaction pharmacocinétique entre la trétinoïne et la daunorubicine, l’idarubicine ou la cytarabine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Toutes les mesures énumérées ci-dessous doivent être envisagées face à la sévérité de la maladie et à l'urgence du traitement.

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes

Un traitement par trétinoïne chez la femme en âge de procréer ne peut être envisagé que si toutes les conditions suivantes sont remplies :

· La patiente est informée par le prescripteur des risques encourus en cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement ou pendant un mois suivant son arrêt ;

· La patiente accepte de se soumettre aux mesures contraceptives obligatoires. Il est absolument indispensable que chaque femme en âge de procréer qui doit suivre un traitement par la trétinoïne utilise une méthode contraceptive efficace, sans interruption tout au long du traitement par la trétinoïne et pendant un mois après son arrêt (voir rubrique 4.4) ;

· Répéter mensuellement les tests de grossesse au cours du traitement.

Grossesse

La trétinoïne est tératogène (voir rubriques 4.3 et 5.3). La trétinoïne est un rétinoïde et des effets tératogènes ont été observés chez l'Homme avec les médicaments de cette classe.

Chez l'Homme, les données sur l'utilisation de la trétinoïne chez la femme enceinte sont limitées mais il existe un risque élevé de malformations sévères du fœtus, en particulier lorsque la trétinoïne est administrée au cours du premier trimestre de la grossesse.

Vesanoid ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, à moins que la situation clinique de la femme (sévérité de l'état de la patiente, urgence de l'instauration du traitement) ne justifie un traitement par la trétinoïne.

Si Vesanoid est administré en début de grossesse, la patiente doit être avertie du risque d'effets tératogènes de Vesanoid et du risque de malformations fœtales sévères.

Allaitement

L'allaitement doit être interrompu si un traitement par la trétinoïne est initié (voir rubrique 4.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

VESANOID a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines, en particulier si les patients sont sujets à des vertiges ou à des céphalées sévères.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Chez les sujets traités par la trétinoïne aux doses journalières recommandées, les effets indésirables les plus fréquents correspondent aux signes et aux symptômes observés en cas d'hypervitaminose A (comme pour d'autres rétinoïdes).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables répertoriés dans le tableau ci-dessous ont été rapportés dans des études cliniques pivots et après la commercialisation.

Les effets indésirables sont présentés selon la classification MedDRA par classe de systèmes d’organes et selon la fréquence (très fréquent (≥ 1/10)). Les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont également inclus dans le tableau sous la catégorie de fréquence « indéterminée » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effet(s) indésirable(s)

Infections et infestations

Fréquence indéterminée

Fasciite nécrosante

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée

Thrombocytose, leucocytose, basophilie (avec ou sans hyperhistaminémie symptomatique)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Diminution de l’appétit

Fréquence indéterminée

Hypercalcémie

Affections psychiatriques

Très fréquent

Etat confusionnel, anxiété, dépression, insomnie

Affections du système nerveux

Très fréquent

Céphalée, augmentation de la pression intracrânienne, pseudotumeur cérébrale, vertiges, paresthésies

Fréquence indéterminée

Accident vasculaire cérébral

Affections oculaires

Très fréquent

Troubles de la vision, troubles conjonctivaux

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Très fréquent

Altération de l’audition

Affections cardiaques

Très fréquent

Arythmie

Fréquence indéterminée

Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Très fréquent

Bouffées vasomotrices

Fréquence indéterminée

Thrombose artérielle, thrombose veineuse impliquant différents sites (par exemple accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, infarctus rénal), vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Insuffisance respiratoire, sécheresse nasale, asthme

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Sécheresse buccale, nausées, vomissement, douleur abdominale, diarrhée, constipation, pancréatite, chéilite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Erythème, rash, prurit, alopécie, hyperhidrose

Fréquence indéterminée

Erythème noueux, dermatose neutrophilique fébrile aiguë (syndrome de Sweet)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent

Douleurs osseuses

Fréquence indéterminée

Myosites

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée

Infarctus rénal

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée

Ulcération génitale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Douleurs thoraciques, frissons, malaise

Investigations

Très fréquent

Augmentation de la triglycéridémie, augmentation de la créatininémie, augmentation de la cholestérolémie, augmentation des transaminases

Fréquence indéterminée

Augmentation du taux d’histamine

L'interruption ou la poursuite du traitement sera envisagée après que l'on aura évalué le bénéfice de la thérapeutique par rapport à la gravité des effets indésirables.

Description d'effets indésirables particuliers

Le syndrome de différenciation (anciennement appelé syndrome de l'acide rétinoïque) peut être fatal et se caractérise par une fièvre, une dyspnée, une détresse respiratoire aigüe, des infiltrats pulmonaires, des épanchements pleuraux et péricardiques, une hypotension, des œdèmes, une prise de poids, une insuffisance rénale, hépatique et multi-viscérale. Ce syndrome est fréquemment associé à une hyperleucocytose. Pour la prévention et le traitement du syndrome de l'acide rétinoïque, voir la rubrique 4.4.

La leucocytose / hyperleucocytose sont des effets indésirables fréquents associés au traitement de LAP par la trétinoïne et peuvent être accompagnés d'un syndrome de différenciation. Cependant, la plupart des cas de leucocytose / hyperleucocytose ne sont pas associés à un syndrome de différenciation.

Dans les essais cliniques, des fréquences accrues d'hyperleucocytose, d’allongement de l'intervalle QTc et des effets hépatotoxiques ont été observées avec l'association de la trétinoïne et du trioxyde d'arsenic par rapport à l’association trétinoïne et chimiothérapie. La toxicité hépatique est principalement observée au cours de la première phase du traitement (induction) et se caractérise essentiellement par une augmentation des transaminases. Pour les caractéristiques, la prévention et le traitement de l'hyperleucocytose, de l'allongement de l'intervalle QTc et des effets hépatotoxiques, voir la rubrique 4.4.

Tératogénicité : Voir rubrique 4.6.

Population pédiatrique

Les données sur la sécurité de la trétinoïne chez l’enfant sont limitées. Quelques cas de toxicité accrue chez l'enfant traité par la trétinoïne, en particulier le syndrome de pseudotumeur cérébrale, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En cas d'administration de doses excessives de trétinoïne, des signes réversibles d'hypervitaminose A (céphalées, nausées, vomissements, symptômes cutanéo-muqueux) peuvent apparaître.

La dose recommandée dans la leucémie aiguë promyélocytaire correspond à un quart de la dose maximale tolérée chez les patients présentant une tumeur solide (dose maximale : 195 mg/m²/jour), et chez l'enfant, elle est inférieure à la dose maximale tolérée (60 mg/m²/jour).

Bien qu'il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage, une surveillance dans un service spécialisé en hématologie est recommandée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES, code ATC : L01XF01

La trétinoïne est un métabolite naturel du rétinol qui fait partie de la classe des rétinoïdes, comprenant des analogues naturels et de synthèse.

Mécanisme d’action

Selon la classification FAB (franco-américano-britannique) des hémopathies, la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est classée comme formes M3 et M3v de la leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Le mécanisme d'action de la trétinoïne dans la LAP n'a pas encore été totalement établi. Il pourrait faire intervenir une liaison spécifique de la trétinoïne à un récepteur nucléaire de l'acide rétinoïque (RAR), étant donné que le récepteur nucléaire alpha de l'acide rétinoïque (RARα) est remanié par fusion avec une protéine appelée PML chez les patients atteints de LAP. À des doses pharmacologiques, la trétinoïne induit une dégradation protéolytique de la protéine chimérique PML/RARα, caractéristique de la LAP. Les analyses transcriptomiques suggèrent que la trétinoïne pourrait soustraire PML/RARα des promoteurs et restaurer ainsi la fonction du RARα de type sauvage et lever le blocage de la différenciation.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que la trétinoïne induit la différenciation des cellules et inhibe leur prolifération au sein de lignées hématopoïétiques transformées, y compris de lignées humaines de leucémie myéloïde.

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients souffrant de leucémie aigüe promyélocytaire (LAP), l'association de trétinoïne à une chimiothérapie cytotoxique ou au trioxyde d'arsenic inhibe la prolifération et induit la différenciation des blastes promyélocytaires. Cette approche thérapeutique permet d'obtenir des taux élevés de rémission complète ainsi que de faibles taux de rechute.

Trétinoïne associée à une chimiothérapie cytotoxique

L'association de la trétinoïne à une chimiothérapie par anthracyclines a fait l'objet de plusieurs études cliniques menées chez des patients pédiatriques, adultes et âgés atteints de LAP. Le protocole AIDA2000 constitue l'un des schémas thérapeutiques établis et acceptés à l'échelle internationale. Dans ce schéma, les patients nouvellement diagnostiqués ont reçu un traitement d'induction par 45 mg/m²/jour de trétinoïne jusqu'à la rémission complète, pendant une durée maximale de 45 jours. Cette première phase était suivie de 3 cycles de traitement de consolidation avec un traitement de 15 jours, en administrant la même dose à chaque cycle. Au cours du traitement d'entretien, la trétinoïne a été administrée tous les 3 mois pendant 15 jours sur une durée de 2 ans. Les patients ont reçu différents schémas de chimiothérapie selon leur risque de rechute. Cette approche thérapeutique a permis d'obtenir un taux de survie globale à 6 ans de 87,4 % et un taux de survie sans maladie à 6 ans de 85,6 %. Ces données sont conformes à celles d'autres grandes études cliniques (LPA99 et LPA2005, APL2000, AMLCG2009) ayant rapporté des taux de rémission complète ≥ 90 %, de survie globale de 82 % à 94 % et de survie sans maladie (SSM) de 82 % à 90 %.

Association de trétinoïne et de trioxyde d'arsenic

L'association de la trétinoïne au trioxyde d'arsenic a été étudiée au cours de l'essai clinique APL0406. Dans cette étude de non-infériorité de phase III, prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, 276 patients nouvellement diagnostiqués (des adultes âgés de 18 à 71 ans) avec une LAP à risque non-élevé ont été randomisés pour recevoir un traitement par trétinoïne/trioxyde d'arsenic (ATO) ou trétinoïne/chimiothérapie. Une rémission complète a été obtenue pour 100 % des patients du bras trétinoïne/trioxyde d'arsenic et 97 % de ceux du bras trétinoïne/chimiothérapie. Après un suivi médian de 40,6 mois, les taux de survie sans événement, d’incidence cumulée de rechute et de survie globale à 50 mois des patients des bras trétinoïne/trioxyde d'arsenic et trétinoïne/chimiothérapie étaient respectivement de 97,3 % vs 80 %, 1,9 % vs 13,9 % et 99,2 % vs 92,6 %, (P < 0,001, P = 0,0013 et P = 0,0073, respectivement). Concernant le profil de tolérance du schéma thérapeutique, les principaux effets indésirables décrits chez les patients sous trétinoïne/trioxyde d'arsenic ont été une augmentation fréquente des enzymes hépatiques, un allongement de l'intervalle QTc et une hyperleucocytose. Pour la plupart des patients, cette toxicité s'est avérée réversible et a pu être gérée par l’interruption temporaire du traitement et des ajustements posologiques conformément aux recommandations du protocole, telles que l'ajout d'hydroxyurée.

Population pédiatrique

Chez l'enfant, l'association de trétinoïne à une chimiothérapie permet d'obtenir des résultats comparables à ceux de l'adulte. Par exemple, dans l'étude APL93 portant sur 576 patients dont 31 enfants nouvellement diagnostiqués (5 %), la comparaison des données n'a pas montré de différence entre les adultes et les enfants en termes de taux de rémission complète, de taux de rechute à 5 ans, de survie sans événement et de survie globale. Cependant, la survie des enfants était significativement meilleure après ajustement sur le taux de leucocytes et l'incidence du variant M3 microgranulaire de la LAP.

En termes de toxicité, une fréquence plus élevée de pseudotumeur cérébrale a été observée chez l'enfant et l'adolescent par rapport à l'adulte. L'incidence diminue lorsque la dose de trétinoïne est réduite.

Il n'existe que peu de données sur l'utilisation de la trétinoïne en association au trioxyde d'arsenic dans la population pédiatrique.

Sujets âgés

La LAP est moins fréquemment diagnostiquée chez les sujets âgés (patients âgés de plus de 60 ans). Chez les patients âgés, la réponse au traitement semble au moins équivalente à celle des patients plus jeunes, mais les taux de réponse et de survie sont inférieurs dans cette tranche d'âge en raison d'une incidence plus élevée de décès prématurés et de décès en rémission lorsque les patients reçoivent un traitement conventionnel associant trétinoïne et chimiothérapie. Le taux plus élevé de décès prématurés dans cette cohorte est dû à une plus grande fréquence des comorbidités par rapport aux patients plus jeunes.

Les données sur l'utilisation de la trétinoïne en association au trioxyde d'arsenic sont limitées dans la population âgée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La trétinoïne est un métabolite endogène de la vitamine A, normalement présent dans le plasma.

Absorption

Lors de l'administration orale, la trétinoïne est absorbée par voie digestive et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 heures chez le volontaire sain.

Les taux plasmatiques de trétinoïne présentent une grande variabilité d'un patient à un autre et chez un même patient.

Distribution

La trétinoïne est très fortement liée aux protéines plasmatiques. Après avoir atteint un pic, les concentrations plasmatiques diminuent avec une demi-vie d'élimination moyenne de 0,7 heure. Après administration d'une dose unique de 40 mg, les concentrations plasmatiques retournent aux taux endogènes en 7 à 12 heures. On n'observe pas d'accumulation tissulaire après administration de doses multiples.

Biotransformation

En cas d'administration réitérée, il peut y avoir une diminution marquée de la concentration plasmatique. Il se peut que cette baisse soit due à une induction enzymatique du cytochrome P450 qui augmente la clairance et diminue la biodisponibilité après la prise de doses orales.

La trétinoïne est métabolisée par le CYP26A1 en plus du CYP3A4. Les composés qui inhibent le CYP26A1, tels que le kétoconazole, pourraient entraîner une augmentation de l'exposition à la trétinoïne. On manque encore de preuves cliniques sur l'implication relative de cette enzyme dans le métabolisme global de la trétinoïne.

Elimination

L’excrétion rénale des métabolites formés par oxydation et glucuroconjugaison est une voie majeure d’élimination (60 %), tandis que 30% sont excrétés dans les fécès. La trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) est isomérisée en acide 13-cis rétinoïque et oxydée en métabolites 4-oxo. Ces métabolites ont des demi-vies plus longues que la trétinoïne et peuvent présenter une certaine accumulation.

Insuffisance rénale et hépatique

La nécessité d'adapter la posologie chez les patients souffrant d’altération de la fonction rénale ou hépatique n'a pas été étudiée. Par mesure de prudence, la posologie devra être réduite à 25 mg/m² par jour (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

L'administration orale de trétinoïne à des animaux a montré que le composé possédait une très faible toxicité aiguë dans toutes les espèces étudiées.

Lors des tests d’expérimentation animale, il a été observé chez toutes les espèces étudiées que la toxicité aiguë de la trétinoïne administrée par voie orale est faible. Après une période d'administration prolongée chez le rat, on a observé une dissolution de la trame osseuse corrélée à la dose et à la durée du traitement, une diminution de la numération érythrocytaire ainsi que des effets toxiques rénaux et testiculaires.

Chez le chien, les troubles observés ont essentiellement concerné la spermatogenèse et une hyperplasie de la moelle osseuse.

Les principaux métabolites de la trétinoïne (4-oxo-trétinoïne, isotrétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) sont moins actifs que la trétinoïne dans l'induction de la différenciation des cellules leucémiques humaines (HL-60).

Les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat ont montré que la dose orale sans effet toxique était égale ou inférieure à 1 mg/kg/jour ; chez le chien, l'administration de 30 mg/kg/jour s'est accompagnée d'effets toxiques, notamment de perte de poids et de modifications dermatologiques et testiculaires.

Les études de reproduction chez l'animal ont montré l'effet tératogène de la trétinoïne.

Aucun indice d'un effet mutagène n'a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Composition de l'intérieur de la capsule :

Cire d'abeille jaune

Huile de soja hydrogénée

Huile de soja partiellement hydrogénée

Huile de soja.

Composition de l'enveloppe de la capsule :

Gélatine

Glycérol (E 422)

Karion 83 : sorbitol (E420), mannitol, amidon (maïs)

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Oxyde de fer rouge (E 172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

100 capsules molles en flacon (verre brun)

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Utilisation et manipulation : Pas d'exigences particulières.

Elimination : Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

ziegelhof 24

17489 greifswald

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 365 869 7 0 : 100 capsules molles en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 22/09/2021

Dénomination du médicament

VESANOID 10 mg, capsule molle

Trétinoïne

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que VESANOID 10 mg, capsule molle et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VESANOID 10 mg, capsule molle?

3. Comment prendre VESANOID 10 mg, capsule molle?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VESANOID 10 mg, capsule molle?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES, code ATC : L01XF01

VESANOID contient un médicament appelé trétinoïne. Celui-ci appartient au groupe de médicaments appelés « rétinoïdes ». Ces médicaments sont similaires à la vitamine A.

VESANOID est utilisé pour traiter un type de maladie du sang appelé « leucémie aiguë promyélocytaire ». Il fonctionne en ralentissant la croissance de certains types de cellules sanguines malades.

Ne prenez jamais VESANOID si vous êtes allergique à :

· la trétinoïne ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (listés dans la rubrique 6)

· d’autres médicaments de la classe des « rétinoïdes ». L’isotrétinoïne, l’acitrétine et le tazarotène en font partie

· aux cacahuètes ou au soja. VESANOID contient de l’huile de soja.

Ne prenez jamais VESANOID si :

· vous êtes enceinte, prévoyez d’être enceinte ou si vous allaitez (voir rubrique 2, Grossesse, allaitement et fertilité)

· vous prenez de la vitamine A, des tétracyclines ou des rétinoïdes.

Ne prenez jamais ce médicament si l’une des situations ci-dessus s’applique à vous. Si vous avez un doute, parlez-en à votre médecin ou pharmacien avant de prendre VESANOID.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre VESANOID si :

· vous souffrez d’une autre maladie

· vous avez déjà eu des problèmes psychiatriques, notamment une dépression, des tendances agressives ou des changements de l’humeur. En effet, la prise de VESANOID peut avoir des effets sur votre humeur.

· vous avez déjà eu des réactions allergiques

· votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance à certains sucres. En effet, VESANOID contient du sorbitol.

Si l’une des situations ci-dessus s’applique à vous (ou en cas de doute), parlez-en à votre médecin ou pharmacien avant de prendre VESANOID.

Troubles psychiatriques :

Vous pourriez ne pas remarquer certains changements de votre humeur et de votre comportement. Il est donc très important que vous préveniez vos amis et votre famille que ce médicament pourrait avoir des effets sur votre humeur et votre comportement. Ils pourraient remarquer ces changements et vous aider à identifier des problèmes éventuels dont vous devrez parler à votre médecin.

Faites attention aux effets indésirables importants :

VESANOID peut entrainer des effets indésirables comprenant :

· mal de tête sévère associé à des nausées ou vomissements

· difficulté pour respirer

· fièvre

· sensation de vertiges

· douleur dans la poitrine ou du dos.

Vous devez faire attention à ces effets pendant votre traitement par VESANOID. Voir « Effets indésirables importants » en rubrique 4 pour plus d’information. Votre médecin peut décider de modifier votre traitement ou vous prescrire un médicament supplémentaire.

Enfants

On dispose de peu de données relatives à l'innocuité et à l'efficacité de la trétinoïne chez l'enfant.

Autres médicaments et VESANOID

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela concerne également les médicaments obtenus sans ordonnance et les médicaments à base de plantes.

C’est extrêmement important car l’utilisation de plusieurs médicaments en même temps peut augmenter ou diminuer l’effet de ces médicaments. De ce fait, vous ne devez pas prendre VESANOID avec un autre médicament, quel qu’il soit, à moins d’en avoir informé votre médecin et obtenu son consentement.

Vous ne devez pas prendre, pendant votre traitement avec VESANOID :

· des tétracyclines (un type d’antibiotiques)

· de la vitamine A

· une pilule contraceptive faiblement dosée en progestérone (mini-pilule). Si vous prenez une pilule contraceptive faiblement dosée en progestérone, votre médecin vous demandera de l’arrêter et vous prescrira une contraception orale différente.

Une attention particulière doit être exercée lorsque VESANOID est associé à des médicaments contenant :

· de la rifampicine et de l’érythromycine (antibiotiques)

· des glucocorticoïdes (pour les allergies et les inflammations)

· du phénobarbital (pour l’épilepsie)

· du pentobarbital (pour les insomnies)

· des antifongiques azolés (par exemple le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le posaconazole)des inhibiteurs de protéase ou les macrolides (par exemple, la clarithromycine)

· de la cimétidine (pour les ulcères de l’estomac)

· du vérapamil et du diltiazem (pour des problèmes cardiaques et l’hypertension artérielle)

· de la ciclosporine (utilisée suite à des greffes d’organes ou de moelle osseuse)

· les acides tranéxamique ou aminocaproïque et l’aprotinine (utilisés pour réduire les hémorragies).

Grossesse, allaitement et fertilité

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Avant de débuter le traitement par VESANOID

Prévenez immédiatement votre médecin si :

· vous êtes enceinte,

· vous pensez être enceinte,

· vous souhaitez le devenir.

Vous ne devez pas débuter une grossesse pendant le traitement par VESANOID ni pendant le mois (quatre semaines) suivant l’arrêt du traitement par VESANOID. Si vous êtes enceinte pendant le traitement par VESANOID, il existe un risque important de malformations pour votre enfant.

Pendant le traitement par VESANOID

· Pendant le traitement par VESANOID et quatre semaines après son arrêt, vous et votre partenaire, devez suivre une contraception rigoureuse. Votre médecin vous informera sur les méthodes de contraception à utiliser. Si vous prenez des progestatifs microdosés (mini-pilules) comme contraceptif, votre médecin vous conseillera d’arrêter le traitement et vous prescrira une contraception orale différente.

· Les femmes traitées par VESANOID doivent faire un test de grossesse tous les mois pendant leur traitement.

· Avertissez immédiatement votre médecin si vous tombez enceinte pendant un traitement par VESANOID. Vous et votre médecin discuterez du traitement adéquat si vous êtes enceinte et présentez une leucémie aiguë promyélocytaire.

N’allaitez pas votre enfant en cas de traitement par VESANOID. VESANOID passe dans le lait maternel et peut affecter votre bébé.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

VESANOID peut altérer votre capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines, en particulier en cas de vertiges ou de maux de tête sévères.

VESANOID contient de l’huile de soja, du sorbitol et du sodium.

VESANOID contient de l’huile de soja. Si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja, ne pas utiliser ce médicament.

Ce médicament contient entre 1,93 mg et 2,94 mg de sorbitol par capsule molle.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule molle, c'est-à-dire qu’il est essentiellement "sans sodium".

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Quelle quantité prendre

En fonction de la nature de votre maladie, de votre réaction au VESANOID, de votre poids et de votre taille, votre médecin vous prescrira la dose qui est la bonne pour vous. Ne changez pas la dose prescrite de vous-même. Si vous sentez que l’effet de VESANOID et trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou pharmacien.

Adultes

La dose journalière totale est de 45 mg/m² de surface corporelle, répartie en 2 prises égales par voie orale, soit 8 capsules par jour environ.

Enfants

La dose journalière totale est de 45 mg/m² de surface corporelle, répartie en 2 prises égales. Chez les enfants souffrant de graves maux de têtes pendant le traitement, une dose journalière de 25 mg/m² est préconisée. .

Adultes avec une maladie du foie ou du rein

La dose journalière totale est de 25 mg/m² de surface corporelle, répartie en 2 prises égales.

Le traitement par VESANOID peut durer 3 mois ou plus. Votre médecin vous dira combien de temps vous devez prendre VESANOID.

Prise du médicament

Avaler les capsules en entier avec un verre d'eau, de préférence au cours d’un repas ou peu de temps après. Ne pas mâcher les capsules.

Si vous avez pris plus de VESANOID que vous n’auriez dû :

Si vous ou une autre personne, absorbez une dose excessive de VESANOID, vous devez immédiatement contacter votre médecin, votre pharmacien ou l’hôpital le plus proche.

Si vous oubliez de prendre VESANOID :

Si vous oubliez de prendre votre traitement, prenez vos capsules dès que vous vous en rendez compte et contactez votre médecin immédiatement.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose simple de VESANOID que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

En plus des bénéfices, pratiquement tout le monde présente des effets indésirables pendant le traitement. Cela est vrai même si VESANOID est pris correctement.

Effets indésirables importants

Contactez votre médecin immédiatement si vous constatez un des effets suivants :

· de la fièvre, en particulier avec des difficultés pour respirer, de la toux, des sensations de vertiges, des douleurs dans la poitrine ou des douleurs abdominales

· un mal de tête sévère associé à des nausées ou vomissements, des difficultés pour respirer, de la fièvre, des sensations de vertiges, des douleurs dans la poitrine ou dans le dos. Votre médecin pourra modifier votre traitement ou vous prescrire un autre médicament

· des douleurs sévères à l’estomac qui irradient dans votre dos (signe possible d’une pancréatite)

· de la fièvre avec l’apparition de taches noires bosselées sur la peau, le plus souvent sur le visage et le cou (signe possible d’un « Syndrome de Sweet » ou d’une dermatose aiguë fébrile neutrophilique)

· un gonflement douloureux dans vos jambes, une douleur soudaine dans la poitrine ou une difficulté pour respirer (signe possible d’un caillot sanguin)

· une douleur dans votre poitrine qui s’étend dans vos bras et cou (signe possible d’une crise cardiaque)

· un dédoublement de la vision et des sensations de vertiges, associés à des nausées ou vomissements, des bourdonnements dans les oreilles et un mal de tête (signe possible d’une augmentation de pression dans votre tête)

· une migraine ou un mal de tête inexpliqué pouvant être associé à un trouble de la vision (signe possible d’un accident vasculaire cérébral).

Contactez immédiatement votre médecin si vous ressentez un des effets indésirables listés ci-dessus.

Autres effets indésirables

Très fréquents (pouvant toucher plus de 1 patient sur 10) :

· perte de cheveux

· battement de cœur irrégulier

· modifications de votre vision ou de votre audition

· douleurs osseuses ou articulaires, douleurs dans la poitrine ou abdominales

· éruption cutanée, démangeaisons, rougeurs, desquamations ou inflammations

· sécheresse de la peau, de la bouche ou du nez ; gonflement, sécheresse et gerçure des lèvres

· difficultés pour respirer telles qu’asthme pouvant s’aggraver (insuffisance respiratoire)

· conjonctivite ou sécheresse de vos yeux ce qui peut constituer un problème si vous portez des lentilles de contact

· troubles du sommeil

· transpiration plus importante que d’habitude

· maux de tête et sensation de vertiges

· sensation de fatigue, de froid ou de malaise général

· sensation d’être confus, inquiet ou dépressif

· fourmillements et picotements ou engourdissements de vos mains et pieds

· perte d’appétit, nausées et vomissements, maux d’estomac, douleurs à l’estomac, inflammation du pancréas (pancréatite), inflammation des lèvres, vomissements, diarrhée ou constipation

· modification de votre bilan sanguin (observé lors des tests sanguins) telle qu’une élévation du taux des transaminases, de la créatinine sanguine ou des graisses dans le sang (triglycérides et cholestérol).

Fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :

· ulcères génitaux

· infections bactériennes graves (Fasciite nécrosante)

· problèmes au niveau du rein (infarctus rénal)

· gonflement des muscles ou inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite)

· grosseur rouge douloureuse sous la peau, le plus souvent au niveau des jambes (érythème noueux)

· perte d’appétit, nausée ou vomissement, maux de tête, sensation de somnolence ou de faiblesse (signe possible d’un taux trop élevé de calcium dans votre sang)

· autres modifications de votre bilan sanguin (observés lors des tests sanguins) telles que trop de plaquettes dans le sang (thrombocytose), une modification du nombre de globules blancs (basophiles) ou une augmentation du taux d’histamine.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui et sur l’étiquette du flacon après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver le flacon soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient VESANOID 10 mg, capsule molle  

· La substance active est : la trétinoïne. Chaque capsule molle contient 10 mg de tretinoïne.

· Les autres composants à l’intérieur de la capsule molle sont : de la cire d'abeille jaune, de l’huile de soja hydrogénée, de l’huile de soja partiellement hydrogénée et de l’huile de soja (voir rubrique 2).

· Les autres composants présents dans l’enveloppe de la capsule molle sont : de la gélatine, du glycérol (E 422), du karion 83 contenant du sorbitol (E420) (voir rubrique 2), du mannitol et de l’amidon (maïs), et des colorants, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).

Qu’est-ce que VESANOID 10 mg, capsule molle et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de capsules molles, bicolores, jaune orangé et brun rouge. Boîte de 100.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

ziegelhof 24

17489 greifswald

ALLEMAGNE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

Cheplapharm FRANCE

105, rue Anatole France

92300 Levallois-Perret

Fabricant  

CHEPLAPHARM ARZNEIMITTEL GMBH

Bahnhofstr. 1a

17498 Mesekenhagen

ALLEMAGNE

OU

CENEXI

52 rue MARCEL ET JACQUES Gaucher

94120 Fontenay-sous-Bois

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).