Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 28/05/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VARIQUEL, 0,2 mg/mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

5 mL de solution injectable contient 1 mg d’acétate de terlipressine, correspondant à 0,85 mg de terlipressine.

Chaque mL contient 0,2 mg d’acétate de terlipressine, correspondant à 0,17 mg de terlipressine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable

Solution aqueuse limpide et incolore

pH : 5,7 – 6,3 et osmolalité : 270 – 330 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes.

Traitement d'urgence du syndrome hépatorénal (type I), caractérisé par une insuffisance rénale aiguë spontanée chez les patients atteints de cirrhose sévère et d’ascite.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Réservé à l’usage intraveineux. Inspecter visuellement avant administration. Ne pas utiliser VARIQUEL en présence de particules ou de coloration/décoloration de la solution.

Mode d’administration

Pour l'administration, le volume requis doit être extrait du flacon à l’aide d’une seringue, puis administré lentement par voie intraveineuse sur une période d’au moins une minute.

Posologie

Adultes

Saignements par rupture des varices œsophagiennes

La terlipressine est indiquée dans le traitement d’urgence des hémorragies variqueuses œsophagiennes en l’attente d’un traitement endoscopique. En dehors de la situation d’urgence, l’administration de terlipressine pour la prise en charge des varices œsophagiennes est habituellement un traitement adjuvant à l’hémostase endoscopique.

Dose initiale : la dose initiale recommandée est de 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine^# (correspondant à 5 à 10 ml de solution) administré par injection intraveineuse sur une période d’au moins une minute.

Selon le poids du patient, la dose peut être adaptée de la façon suivante :

· moins de 50 kg : 1 mg d’acétate de terlipressine (5 ml)

· entre 50 kg et 70 kg : 1,5 mg d’acétate de terlipressine (7,5 ml)

· plus de 70 kg : 2 mg d’acétate de terlipressine (10 ml).

Dose d’entretien : après l’injection initiale, la dose peut être diminuée à 1 mg d’acétate de terlipressine toutes les 4 à 6 heures.

^# 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine, correspondant à 0,85 à 1,7 mg de terlipressine

En général, la dose journalière maximale de VARIQUEL administrée est de 120 μg/kg de masse corporelle.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et doit être adapté à l’évolution de la maladie.

Syndrome hépatorénal

Le traitement chez l'adulte débute généralement par une dose de 1 mg d'acétate de terlipressine^# (5ml de solution) à 4 à 6 heures d'intervalle. La dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 2 mg d’acétate de terlipressine^# (10ml de solution) toutes les 4 heures si la créatininémie ne diminue pas d'au moins 25% après 3 jours de traitement.

^# 1 mg d’acétate de terlipressine correspondant à 0,85 mg de terlipressine ; 2 mg d’acétate de terlipressine correspondant à 1,7 mg de terlipressine

Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que la créatinine sérique soit inférieure à 1,5 mg/dl (133 µmol/l). Chez les patients ayant une réponse partielle (la créatinine sérique ne descend pas en dessous de 133 µmol/l) ou chez les patients dont la créatinine sérique ne diminue pas, le traitement doit être arrêté dans les 14 jours.

Dans la plupart des études cliniques soutenant l'utilisation de la terlipressine pour le traitement du syndrome hépatorénal, l'albumine humaine a été administrée simultanément à une dose de 1 g/kg de poids corporel le premier jour et par la suite à une dose de 20 à 40 g/jour.

La durée habituelle du traitement du syndrome hépatorénal est de 7 jours et la durée maximale recommandée est de 14 jours.

Sujets âgés

VARIQUEL doit être utilisée avec précaution chez les patients de plus de 70 ans (voir rubrique 4.4). Il n'y a pas de recommandations posologiques pour les personnes âgées.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de VARIQUEL chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible. L’utilisation de VARIQUEL n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale

VARIQUEL doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la terlipressine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

VARIQUEL doit être utilisé avec précaution et sous surveillance stricte des patients dans les cas suivants :

· choc septique,

· asthme, insuffisances respiratoires,

· hypertension artérielle non contrôlée,

· maladies vasculaires cérébrales, coronariennes et périphériques (par ex. artériosclérose avancée),

· antécédents de crises convulsives (épilepsie)

· arythmies cardiaques,

· antécédents de maladie cardiovasculaire ischémique car la terlipressine peut induire une ischémie

· insuffisances coronariennes ou antécédent d’infarctus du myocarde,

· insuffisance rénale chronique,

· chez les patients de plus de 70 ans, l’expérience étant limitée dans cette population de patients,

· grossesse (voir rubrique 4.6).

A noter également que les patients hypovolémiques ont souvent des réactions cardiaques atypiques et une vasoconstriction accrue.

La terlipressine ayant un faible effet antidiurétique (seulement 3 % de l’effet antidiurétique de la vasopressine native), il convient de porter une attention particulière aux patients ayant des antécédents de troubles du métabolisme électrolytique et de les surveiller pour une éventuelle hyponatrémie ou hypokaliémie.

En principe, l’utilisation de ce produit doit être confiée à la surveillance d’un spécialiste. Des contrôles réguliers de la pression artérielle, de l'ECG, de la fréquence cardiaque, des taux sériques de sodium et de potassium et de l'équilibre hydrique sont nécessaires pendant le traitement.

Dans des situations d’urgence qui nécessitent un traitement immédiat du patient avant son hospitalisation, les symptômes d'hypovolémie doivent être particulièrement bien évalués.

La terlipressine est sans effet sur les hémorragies artérielles.

Afin d’éviter les nécroses locales au point d’injection, ce produit doit être administré par voie intraveineuse stricte.

Nécrose de la peau :

Les données cliniques obtenues après mise sur le marché du produit ont révélé plusieurs cas d’ischémie et de nécroses cutanées sans relation avec le site d’injection (voir rubrique 4.8). Les patients souffrant d’hypertension veineuse périphérique ou d’obésité morbide semblent plus enclins à cette réaction. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l’administration de terlipressine chez ce type de patients.

Torsades de pointes :

Les données issues d’essais cliniques et obtenues en post-AMM ont montré plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ventriculaires, y compris de « torsades de pointes » (voir rubrique 4.8).

Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple un allongement de l’intervalle QT à l’état basal, des anomalies électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou étaient sous traitement médicamenteux à effet concomitant sur l’allongement de l’intervalle QT. Par conséquent, une attention particulière est de rigueur lors de l’utilisation de la terlipressine chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, d’anomalies électrolytiques ou sous traitement concomitant susceptible de prolonger l'intervalle QT, comme les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques, ou des substances pouvant être à l’origine d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie (comme certains diurétiques) (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Populations spéciales

Une attention particulière est de rigueur dans la prise en charge de l’enfant, de l’adolescent et du sujet âgé, du fait d’une expérience limitée et du manque de données d’efficacité et de tolérance relatives aux posologies à recommander dans ce type de populations.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La terlipressine augmente l’effet hypotenseur des bêtabloquants non sélectifs dans la veine porte. La réduction du rythme et du débit cardiaques provoquée par le traitement peut être attribuée à l’inhibition réflexogène de l’activité du cœur à travers le nerf vagal en raison de l'augmentation de la pression artérielle.

Un traitement concomitant avec des médicaments connus pour induire une bradycardie (par exemple propofol, sufentanil) peut provoquer une bradycardie sévère.

La terlipressine peut provoquer des arythmies ventriculaires y compris des torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, une attention toute particulière est de rigueur lors de l’utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques, ou des substances pouvant être à l’origine d’une hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie (comme certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’utilisation de la terlipressine n’est pas recommandée pendant la grossesse car il a été montré qu’elle pouvait provoquer des contractions utérines, une pression intra-utérine accrue en début de grossesse et une diminution du flux sanguin utérin. La terlipressine peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus. Chez le lapin, des avortements spontanés et des malformations ont été rapportés suite à un traitement par la terlipressine (voir rubrique 5.3).

VARIQUEL ne doit donc être utilisé qu'en situation d’urgence vitale, déterminée au cas par cas, en particulier pendant le premier trimestre, lorsque les saignements ne peuvent pas être contrôlés par un traitement endoscopique.

Allaitement

L’excrétion de la terlipressine dans le lait maternel n’est pas connue et n’a pas fait l’objet d’études chez l’animal. De fait, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par la terlipressine en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques (fréquence 1-10%) sont la pâleur, l'hypertension artérielle, les douleurs abdominales, les nausées, les diarrhées et les maux de tête.

Les effets antidiurétiques de la terlipressine peuvent provoquer une hyponatrémie si l'équilibre hydrique n'est pas contrôlé.

Liste tabulée des effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables se base sur les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 à < 1/1000)

Très rare (< 1/10000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classes de systèmes d’organes (MedDRA)

Effets indésirables (Termes préférentiels)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

hyponatrémie en l’absence de surveillance hydrique

Affections du système nerveux

fréquent (>1/100, <1/10)

céphalées

peu fréquent (>1/1 000, <1/100)

déclenchement d’un trouble convulsif

très rare (<1/10 000)

accident cérébral vasculaire

Affections cardiaques

fréquent (>1/100, <1/10)

arythmie ventriculaire et supra-ventriculaire, bradycardie,

signes d’ischémie sur l’ECG

peu fréquent (>1/1 000, <1/100)

Angor, hausse importante de l’hypertension, plus particulièrement chez les patients souffrant déjà d’hypertension (en général, elle diminue spontanément), fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie, douleurs thoraciques,

infarctus du myocarde, surcharge hydrique avec œdème pulmonaire, insuffisance cardiaque, torsade de pointes

très rare (<1/10 000)

ischémie myocardique

Affections vasculaires

fréquent (>1/100, <1/10)

hypertension, hypotension, ischémie périphérique,

vasoconstriction périphérique, pâleur

peu fréquent (>1/1 000, <1/100)

ischémie intestinale, cyanose périphérique, bouffées de

chaleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

peu fréquent (>1/1 000, <1/100)

douleur dans la poitrine, bronchospasme, détresse respiratoire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire

rare (>1/10 000, <1/1 000)

dyspnée

Affections gastro-intestinales

fréquent (>1/100, <1/10)

crampes abdominales, diarrhées, nausée

peu fréquent (>1/1 000, <1/100)

vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

peu fréquent (>1/1 000, <1/100)

lymphangite, nécrose cutanée sans lien avec le site

d’administration

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

peu fréquent (>1/1 000, <1/100)

hypertonie utérine, ischémie utérine

Affections des organes de reproduction et du sein

fréquent (>1/100, <1/10)

crampes abdominales (chez la femme)

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

peu fréquent (>1/1 000, <1/100)

nécrose au site d’injection

Description de certains effets indésirables

Les données issues d’essais cliniques et obtenues après l’autorisation de mise sur le marché ont montré plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ventriculaires, y compris de « torsades de pointes » (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Des données cliniques obtenues après l’autorisation de mise sur le marché ont rapporté plusieurs cas d’ischémie et de nécroses cutanées sans relation avec le site d’injection (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

La dose recommandée ne doit jamais être dépassée car le risque d’apparition d’effets indésirables circulatoires sévères est dose-dépendant.

Une crise d’hypertension artérielle aiguë, plus particulièrement chez les patients hypertendus, peut être contrôlée à l’aide d’un alpha-bloquant de type vasodilatateur, par exemple en administrant 150 microgrammes de clonidine par voie intraveineuse.

Une bradycardie nécessitant un traitement doit être traitée par de l’atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : préparations hormones systémiques, hormones de la post hypophyse, vasopressine et analogues, code ATC : H01BA04.

La terlipressine a une faible activité pharmacologique mais est convertie en lysine-vasopressine active par clivage enzymatique.

Des doses de 0,85 mg de terlipressine (correspondant à 1 mg d’acétate de terlipressine) et 1,7 mg de terlipressine (correspondant à 2 mg d’acétate de terlipressine) réduisent la pression de la veine porte et provoquent une vasoconstriction notable. L'abaissement de la pression portale et la réduction du flux sanguin de la veine azygos dépendent de la dose. Les données hémodynamiques montrent que 1,7 mg de terlipressine est plus efficace que 0,85 mg. L'effet de la faible dose disparaît après 3 heures, tandis que la dose plus élevée montre un effet plus fiable sur toute la durée de traitement (4 heures).

Mécanisme d’action

La terlipressine inhibe l’hypertension portale avec réduction simultanée de la circulation sanguine dans les vaisseaux portaux. La terlipressine permet la contraction des muscles lisses de l’œsophage avec la compression consécutive des varices œsophagiennes.

La terlipressine, pré-hormone inactive, libère lentement de la lysine-vasopressine bioactive. L’élimination métabolique se déroule concomitamment et dans une période de 4 à 6 heures. Par conséquent, les concentrations demeurent continuellement au-dessus de la concentration efficace minimale et en dessous des concentrations toxiques.

Les effets spécifiques de la terlipressine sont évalués de la façon suivante :

Système gastro-intestinal :

La terlipressine augmente la tonicité des cellules musculaires lisses vasculaires et extravasculaires. L’augmentation de la résistance vasculaire artérielle conduit à la diminution de l’hypervolémie splanchnique. La diminution de l’apport en sang artériel conduit à la diminution de la pression dans la circulation portale. Les muscles intestinaux se contractent parallèlement, ce qui augmente la motilité intestinale. La paroi musculaire de l’œsophage se contracte également, ce qui conduit à la fermeture des varices induites artificiellement.

Reins :

La terlipressine présente un effet antidiurétique équivalent à seulement 3 % de la vasopressine native. L’activité résiduelle n’a aucune signification clinique.

La circulation sanguine rénale n’est pas affectée de manière significative en condition normovolémique. La circulation sanguine rénale est toutefois accrue en cas d’hypovolémie.

Pression artérielle :

La terlipressine induit un effet hémodynamique lent qui dure 2 à 4 heures. La pression systolique et la pression diastolique augmentent modérément. Une augmentation plus significative de la pression sanguine a été observée chez les patients souffrant d’hypertension rénale et de sclérose générale des vaisseaux sanguins.

Cœur :

Aucune étude n’a mis en évidence d’effet cardiotoxique de la terlipressine même avec le dosage maximal. Il est possible d’observer des effets sur le cœur, comme une bradycardie, une arythmie, une insuffisance coronarienne, en raison de l’action réflexe ou de l’effet constrictif vasculaire direct de la terlipressine.

Utérus :

La terlipressine provoque une diminution significative du flux sanguin du myomètre et de l’endomètre.

Peau :

L’effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau. Toutes les études ont montré une pâleur évidente du visage et du corps.

En conclusion, les propriétés pharmacologiques principales de la terlipressine sont ses effets hémodynamiques et ses effets sur les muscles lisses. L’effet de centralisation en cas d’hypovolémie est un effet secondaire recherché chez les patients souffrant d’hémorragies par rupture des varices de l'œsophage.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La demi-vie plasmatique moyenne de la terlipressine est de 24 minutes. Après injection intraveineuse en bolus, l’élimination de la terlipressine suit une cinétique de second ordre. La demi-vie plasmatique calculée est de 8 à 12 minutes lors de la phase de distribution (0 à 40 minutes) et de 50 à 80 minutes lors de la phase d’élimination (40 à 180 minutes). La libération de lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes. En raison du clivage des groupes glycyl provenant de la terlipressine, la lysine-vasopressine est lentement libérée et atteint des concentrations maximales après 120 minutes. L’urine contient seulement 1% de la terlipressine injectée, ce qui indique un métabolisme presque complet par les endo- et exopeptidases du foie et des reins.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité en administration unique ou répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Aucune étude de cancérogénèse n’a été conduite avec la terlipressine. A des doses appropriées à l’Homme, les seuls effets observés chez les animaux sont ceux attribués à l’activité pharmacologique de la terlipressine.

Les données pharmacocinétiques animales ne sont pas disponibles pour être comparer avec les concentrations plasmatiques chez l'homme auxquelles ces effets se sont produits. Cependant, puisque l'administration est intraveineuse, une exposition systémique substantielle peut être supposée.

En raison de son effet pharmacologique sur les muscles lisses, VARIQUEL peut induire un avortement lors du premier trimestre de grossesse.

Une étude embryo-fœtale chez le rat n’a montré aucun effet indésirable de la terlipressine. Chez le lapin, des avortements, probablement liés à la toxicité maternelle, ont été rapportés et des anomalies de l’ossification ont été observées chez un petit nombre de fœtus, avec un cas isolé de palatoschisis décrit.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans son emballage d’origine à l’abri de la lumière.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après première ouverture.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons incolores (en verre de type I), munis d’un bouchon en caoutchouc (bromobutyle) serti d’une capsule en aluminium (vert).

Chaque flacon contient 5 ml de solution. Boîte de 5 flacons de 5 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

À usage unique exclusivement. Tout produit non utilisé doit être éliminé.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ALLIANCE PHARMA (IRELAND) LTD

UNITED DRUG HOUSE

MAGNA DRIVE DUBLIN

D24 X0CT

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 586 635 9 8: 5 ml de solution en flacon (en verre) muni d'un bouchon en caoutchouc serti d'une capsule en aluminium. Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situation d’urgence selon l’article R 5121-96 du code de la santé publique.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 28/05/2021

Dénomination du médicament

VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable

Acétate de terlipressine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable ?

3. Comment utiliser VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : H01BA04

Préparations hormones systémiques, hormones de la post hypophyse, vasopressine et analogues.

Le principe actif contenu dans VARIQUEL est la terlipressine, une hormone hypophysaire de synthèse (habituellement produite par la glande hypophyse située à la base du cerveau).

Ce médicament vous sera injecté dans une veine.

VARIQUEL est utilisé pour :

• le traitement de saignement sévère ou potentiellement mortel des veines dilatées (varices) dans l’œsophage et l'estomac. La terlipressine agit en rétrécissant les vaisseaux sanguins dans cette zone, aidant à contrôler les saignements dus aux varices de l’œsophage et de l'estomac lorsqu'il se produit.

• le traitement d'urgence d'un type d'insuffisance rénale chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (syndrome hépatorénal de type 1). La terlipressine agit en réduisant la pression dans les veines du foie (pression veineuse portale) chez les patients souffrant d'hypertension artérielle dans la veine qui transporte le sang vers le foie (hypertension portale). La terlipressine contribue également à restaurer la fonction rénale en améliorant la circulation sanguine dans les reins.

N’utilisez jamais VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable:

· si vous êtes allergique à la terlipressine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable.

Dans la mesure du possible, les situations suivantes doivent être signalées à votre médecin si elles vous concernent :

· infection grave reconnue comme étant un choc septique,

· asthme ou tout autre état gênant votre respiration,

· pression artérielle élevée non contrôlée, circulation sanguine insuffisante dans les vaisseaux du cœur (ex. angine de poitrine), insuffisance coronarienne, si vous avez subi une attaque cardiaque (infarctus du myocarde) dans le passé ou si vos artères se durcissent (artériosclérose),

· trouble convulsif (souffrant de crises),

· rythme cardiaque irrégulier (arythmie cardiaque) ou si l’on a déjà diagnostiqué chez vous un allongement de l’intervalle QT (trouble du rythme cardiaque),

· mauvaise circulation du sang dans le cerveau (ex. si vous avez eu un accident vasculaire cérébral) ou dans les membres (maladie vasculaire périphérique),

· troubles de la fonction rénale (insuffisance rénale),

· anomalies des électrolytes (sels du sang),

· diminution de la quantité de sang circulant ou perte importante de sang subie dans le passé,

· âge supérieur à 70 ans,

· grossesse.

Enfants et adolescents

L’administration de VARIQUEL n’est pas recommandée aux enfants et aux adolescents en raison d'un manque d'expérience.Autres médicaments et VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Si vous prenez l’un des médicaments suivants, veuillez en informer immédiatement votre médecin :

· médicaments ayant un effet sur le rythme cardiaque (ex. : bêtabloquants, sufentanil ou propofol)

· médicaments qui peuvent provoquer des battements irréguliers du cœur (arythmie) comme :

· les médicaments anti-arythmiques de la Classe IA (quinidine, procainamide, disopyramide) et de la Classe III (amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide)· l’érythromycine (un antibiotique)

· des antihistaminiques (principalement utilisés dans le traitement des allergies mais également présents dans certains médicaments destinés à traiter la toux et le rhume)

· les antidépresseurs tricycliques utilisés dans le traitement de la dépression

· les médicaments pouvant modifier le taux d’électrolytes sanguins (sels dans le sang), en particulier les diurétiques (utilisés dans le traitement des pressions artérielles trop élevées et des défaillances cardiaques)

VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

VARIQUEL ne doit être utilisé pendant la grossesse que s’il est vital pour traiter votre état actuel.

Le passage de VARIQUEL dans le lait maternel n’est pas connu ; par conséquent l’effet potentiel sur votre enfant n’est pas connu. Il convient donc de discuter des risques éventuels pour votre enfant avec votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, si vous ressentez le moindre trouble suite à l’injection de ce médicament, vous devez vous abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable contient du sodium :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament vous sera toujours administré par un médecin et injecté dans une veine. Seul votre médecin est en mesure de décider de la dose adaptée à votre cas. De plus, votre rythme cardiaque et votre circulation sanguine seront continuellement surveillés tout au long de l’injection. Veuillez-vous renseigner auprès de votre médecin pour de plus amples informations concernant l’utilisation de ce médicament.

Utilisation chez l’adulte

Saignement de veines dilatées (varices) dans l’œsophage et l'estomac :

· La dose initiale utilisée chez l’adulte est de 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine (5-10 ml de VARIQUEL) administrée par injection dans une veine. La dose utilisée est calculée en fonction du poids de chaque patient.

· Après la première injection, il est possible de diminuer votre dose à 1 mg d’acétate de terlipressine (5 ml de VARIQUEL) toutes les 4 à 6 heures.

La dose maximale que vous pouvez recevoir chaque jour est d'environ 120 microgrammes / kg de poids corporel. Le traitement doit être limité à 2-3 jours en fonction de l'évolution de la maladie.

Syndrome hépatorénal

Le traitement chez l'adulte débute généralement par une dose de 1 mg d’acétate de terlipressine (5ml de VARIQUEL) à 4 à 6 heures d'intervalle.

La dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 2 mg d'acétate de terlipressine (10ml de VARIQUEL) toutes les 4 heures si la créatinine sérique ne diminue pas d'au moins 25% après 3 jours de traitement. Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que la fonction rénale normale soit rétablie, soit jusqu'à 14 jours.

Mode et voie d'administration

VARIQUEL est injecté par voie intraveineuse (directement dans la circulation veineuse).

Utilisation chez le sujet âgé

· Si vous êtes âgé(e) de plus de 70 ans, il convient de discuter de ce traitement avec votre médecin avant toute utilisation de VARIQUEL.

Utilisation chez les patients souffrant de troubles rénaux

VARIQUEL sera utilisée avec précaution chez les patients atteints de longue date d’insuffisance rénale (chronique).

Utilisation chez les enfants et les adolescents

L'utilisation de VARIQUEL n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents en raison de l'absence de données cliniques chez ces patients.

Utilisation chez les patients souffrant de troubles hépatiques

· Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Si vous avez utilisé plus de VARIQUEL que vous n’auriez dû :

Ce médicament vous étant administré par un professionnel de santé, il est peu probable que vous receviez une dose supérieure à celle recommandée. Si la dose est dépassée, votre pression artérielle peut augmenter rapidement (automatiquement détectée grâce à la surveillance continue effectuée au cours de l’injection) et en particulier si vous souffrez déjà de pression artérielle élevée. Dans ce cas, vous devrez prendre un autre médicament appelé alpha-bloquant (ex. clonidine) afin de contrôler votre pression artérielle.

Si vous ressentez des étourdissements, des vertiges ou si vous sentez que vous allez vous évanouir, informez-en immédiatement votre médecin, car il est possible que ces signes témoignent d’un ralentissement de votre rythme cardiaque. Ce problème peut être résolu à l’aide d’un médicament appelé atropine.

Si vous oubliez d’utiliser VARIQUEL :

VARIQUEL vous sera administrée à l’hôpital sous la surveillance d’un médecin.

Si vous arrêtez d’utiliser VARIQUEL :

Seul votre médecin est à même de décider à quel moment il convient d’interrompre votre traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables importants nécessitant une prise en charge immédiate :

Dans de très rares cas, des effets indésirables graves peuvent survenir lors de l’administration de VARIQUEL.

Si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants, veuillez si possible en informer votre médecin immédiatement. Votre médecin sera susceptible d’interrompre votre traitement par VARIQUEL dans les cas suivants :

· difficultés respiratoires sévères dues à une crise d’asthme,

· importantes difficultés respiratoires ou arrêt respiratoire,

· douleur intense dans la poitrine (angine de poitrine, crise cardiaque),

· rythme cardiaque irrégulier grave et persistant, incluant les Torsades de Pointes,

· nécrose locale de la peau (autour du point d’injection),

· convulsions,

· insuffisance rénale.

Autres effets indésirables éventuels :

Fréquents (observés chez moins de 1 individu sur 10) :

· taux de sodium sanguin insuffisant (hyponatrémie) en l’absence de surveillance régulière,

· rythme cardiaque anormalement lent (bradycardie),

· signes de circulation sanguine insuffisante dans les vaisseaux du cœur sur l’ECG,

· pression artérielle élevée ou basse,

· circulation sanguine insuffisante dans les bras, les jambes et sur la peau,

· pâleur de la peau,

· céphalées (maux de tête),

· crampes abdominales,

· nausée,

· diarrhée,

Peu fréquents (observés chez moins de 1 individu sur 100) :

· douleur dans la poitrine,

· augmentation rapide de la pression artérielle,

· rythme cardiaque trop rapide (tachycardie),

· coloration bleutée de la peau ou des lèvres,

· bouffées de chaleur,

· excès de liquide dans les poumons,

· faiblesse du muscle cardiaque (insuffisance cardiaque),

· douleur à la respiration,

· vomissements,

· baisse de l’irrigation sanguine du système digestif (intestins),

· contractions utérines,

· diminution du flux sanguin utérin,

· inflammation des ganglions lymphatiques – se manifestant par des stries rouges sous la peau s’étendant de la zone affectée jusqu’à l’aisselle ou l’aine et s’accompagnant de fièvre, de frissons, de maux de tête et de douleurs musculaires,

· nécrose de la peau à distance du point d’injection.

Rares (observés chez moins de 1 individu sur 1000) :

· essoufflement

Très rares (observés chez moins de 1 individu sur 10 000) :

· accident vasculaire cérébral.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance. Site internet : www.signalement-sante.gouv.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après

{EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Inspecter visuellement la solution avant administration.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez la présence de particules ou la moindre décoloration de la solution.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Votre médecin procédera à son élimination. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable  

· La substance active est l’acétate de terlipressine

Chaque flacon contient 1 mg d’acétate de terlipressine dans une solution de 5 mL (soit 0,85 mg de terlipressine). Un ml contient 0,2 mg d’acétate de terlipressine (soit 0,17 mg de terlipressine par mL)

· Les autres composants sont :

Acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté et eau pour préparations injectables (voir également les mentions sur la teneur du produit en sodium disponibles en fin de rubrique 2).

Qu’est-ce que VARIQUEL 0,2 mg/mL, solution injectable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme d’une solution, limpide et incolore en flacon (en verre transparent) de 5 mL.

Ce médicament est disponible en boîte de 5 flacons de 5 mL.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ALLIANCE PHARMA (IRELAND) LTD

UNITED DRUG HOUSE

MAGNA DRIVE DUBLIN

D24 X0CT

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ALLIANCE PHARMA FRANCE SAS

35, RUE D’ARTOIS

75008 PARIS

Fabricant  

BAG HEALTH CARE GMBH

AMTRSGERICHTSSTRASSE 1-5

35423 LICH

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Variquel^© et Alliance sont des marques déposées d’Alliance Pharmaceuticals Limited. Alliance Pharmaceuticals Limited 2021.

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Posologie

Adulte

Saignement des varices œsophagiennes :

Dose initiale : 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine^# (correspondant à 5 à 10 ml de solution) administrés par injection intraveineuse sur une période d’au moins une minute.

Selon le poids du patient, la dose peut être adaptée de la façon suivante :

· Moins de 50 kg : 1 mg d’acétate de terlipressine (5 ml)

· Entre 50 kg et 70 kg : 1,5 mg d’acétate de terlipressine (7,5 ml)

· Plus de 70 kg : 2 mg d’acétate de terlipressine (10 ml).

Dose d’entretien : après la première injection, la dose peut être diminuée à 1 mg d’acétate de terlipressine toutes les 4 à 6 heures.

^# 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine, correspondant à 0,85 à 1,7 mg de terlipressine.

En général, la dose journalière maximale de VARIQUEL est de 120 microgrammes/kg de masse corporelle.

Le traitement ne doit pas dépasser 2 à 3 jours et doit être adapté à la réponse du patient, ainsi qu’à l’évolution de la maladie.

Syndrome hépatorénal :

Le traitement chez l'adulte débute généralement par une dose de 1 mg d'acétate de terlipressine^# (5ml de solution) à 4 à 6 heures d'intervalle. La dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 2 mg d’acétate de terlipressine^# (10ml de solution) toutes les 4 heures si la créatininémie ne diminue pas d'au moins 25% après 3 jours de traitement.

^# 1 mg d’acétate de terlipressine correspondant à 0,85 mg de terlipressine ; 2 mg d’acétate de terlipressine correspondant à 1,7 mg de terlipressine

Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que la créatinine sérique soit inférieure à 1,5 mg/dl (133 µmol/l). Chez les patients ayant une réponse partielle (la créatinine sérique ne descend pas en dessous de 133 µmol/l) ou chez les patients dont la créatinine sérique ne diminue pas, le traitement doit être arrêté dans les 14 jours.

Dans la plupart des études cliniques soutenant l'utilisation de la terlipressine pour le traitement du syndrome hépatorénal, l'albumine humaine a été administrée simultanément à une dose de 1 g/kg de poids corporel le premier jour et par la suite à une dose de 20 à 40 g/jour.

La durée habituelle du traitement du syndrome hépatorénal est de 7 jours et la durée maximale recommandée est de 14 jours.

Sujets âgés :

VARIQUEL doit être utilisé avec précaution chez les patients de plus de 70 ans. Il n’y a pas de recommandation de posologie pour les personnes âgées.

Insuffisance rénale :

VARIQUEL doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité de VARIQUEL chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible. L’utilisation de VARIQUEL n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent.

Insuffisance hépatique :

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.

Préparation de l’injection :

Au moment de l’administration, prélever du flacon le volume nécessaire à l’aide d’une seringue puis administré lentement par voie intraveineuse sur une période d'au moins une minute.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

A usage unique exclusivement. Tout produit non utilisé doit être éliminé.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après la première ouverture.