Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 80 mg de valsartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Excipient(s) à effet notoire : lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 51,950 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé orange pâle, ovale, biconvexe (12,5 x 6,4 mm), gravé « VH1 » sur une face et « M » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte.

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, association à dose fixe, est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie recommandée de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est un comprimé pelliculé une fois par jour. Une titration de la dose de chaque composant est recommandée. Dans chaque cas, l'augmentation de la dose d'un composant à la dose immédiatement supérieure doit être surveillée afin de réduire le risque d'hypotension et d'autres effets indésirables.

Lorsque cela est cliniquement approprié, un passage direct de la monothérapie à l'association fixe peut être envisagé chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie, à condition que la séquence de titration recommandée de la dose de chaque composant soit suivie.

La réponse clinique à VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA doit être évaluée après le début du traitement et si la pression artérielle n'est toujours pas contrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l'un des composants jusqu'à une posologie maximale de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA de 320 mg/25 mg.

L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de 2 semaines.

Chez la plupart des patients, l'effet maximal est observé en l'espace de 4 semaines. Cependant, chez certains patients, un traitement de 4 à 8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors de la titration de la dose.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothiazide, VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/min) et d’anurie (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée, sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg (voir rubrique 4.4). Aucun ajustement de la dose d’hydrochlorothiazide n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. En raison de la présence du valsartan, VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou de cirrhose biliaire et de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.

Mode d’administration

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut être pris pendant ou en dehors des repas et doit être administré avec de l'eau.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives, aux autres produits dérivés des sulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), anurie.

· Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie et hyperuricémie symptomatique.

· L’association de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Modifications des électrolytes sériques

Valsartan

L'administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d'autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) est déconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le cas échéant.

Hydrochlorothiazide

Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide. Une surveillance fréquente de la kaliémie est recommandée.

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à une alcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie.

Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, les taux d'électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à des intervalles appropriés.

Déplétion sodée et/ou volumique

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent être surveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide.

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut survenir après l'instauration du traitement par VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (p. ex., chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant le début d'un traitement par VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA.

Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère ou d'autres pathologies accompagnées d'une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p. ex., patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive grave), le traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine a été associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. L’évaluation des patients atteints de troubles cardiaques ou en post-infarctus du myocarde doit toujours comprendre une évaluation de la fonction rénale. L'utilisation de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère n'a pas été établie.

Cependant, du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu que l'utilisation de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA puisse également être associée à une altération de la fonction rénale. VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA ne doit pas être administré chez ces patients.

Sténose de l'artère rénale

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère sur rein unique, compte tenu de l'augmentation possible de l'urée sanguine et de la créatinine sérique chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA car leur système rénine-angiotensine n'est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique ou mitrale ou une cardiomyopathie obstructive hypertrophique (CMOH).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min (voir rubrique 4.2). Il est recommandé de surveiller régulièrement la kaliémie, la créatininémie et le taux d'acide urique en cas d'administration de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a actuellement pas d'expérience sur l'innocuité de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Insuffisance hépatique

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec précaution chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatiqueou une maladie évolutive du foie car des altérations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Antécédents d’angio-œdème

Des angio-œdème, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients ont eu des antécédents d’angio-œdème avec d’autres médicaments, y compris les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC). VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA doit être immédiatement interrompu chez les patients qui développent des angio-œdème et VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Lupus érythémateux

Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide.

Autres troubles métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion de calcium urinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémie sévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de la fonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d'arrêter le traitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité pendant le traitement. Si la réintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Générales

La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à d'autres antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles de présenter des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfonamide, a été associé à une réaction idiosyncrasique conduisant à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire aiguë et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire, et surviennent typiquement dans les quelques heures à quelques semaines après l’initiation du traitement. En l’absence de traitement, le glaucome à angle fermé peut entraîner une perte de vision permanente.

Le traitement initial consiste à interrompre l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut s’avérer nécessaire si la pression intra-oculaire reste incontrôlée. Des antécédents allergiques aux sulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque dans le développement d’un glaucome aigu à angle fermé.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

L’association de l’aliskiren et de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] <60 ml/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.3).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions liées à la fois au valsartan et à l'hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été rapportées lors de l'administration concomitante d'IEC, d’ARA II ou de thiazide, notamment d'hydrochlorothiazide. Les thiazides diminuant la clairance rénale du lithium, le risque de toxicité au lithium est susceptible d’augmenter en cas de traitement par VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA. Si cette association est nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Autres antihypertenseurs

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut majorer les effets des autres agents ayant des effets antihypertenseurs (par exemple, guanéthidine, méthyldopa, vasodilatateurs, IEC, ARA II, bêta-bloquants, inhibiteurs calciques, inhibiteurs directs de la rénine [IDR]).

+ Amines pressives (par exemple, noradrénaline, adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives. La pertinence clinique de cet effet est incertaine et n’est pas suffisante pour exclure leur utilisation.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour) et les AINS non sélectifs

En cas d'administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes de l'angiotensine II et de l'hydrochlorothiazide. De plus, la co-administration de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA et d'AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Par conséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début de traitement et de maintenir un état d'hydratation approprié du patient.

Interactions liées au valsartan

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec les IECA, les ARA II ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux de potassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium est recommandée en cas d'association jugée nécessaire de valsartan avec un médicament agissant sur les taux de potassium.

+ Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro ont montré que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1/OATP1B3 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. L’administration concomitante d’inhibiteurs du transporteur d’influx (p. ex., rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (p. ex., ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique du valsartan. Une attention particulière doit être portée lors de l’initiation ou en fin de traitement concomitant avec ce type de médicaments.

+ Absence d'interaction

Dans les études d'interaction médicamenteuse avec valsartan, aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre le valsartan et l'une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

La digoxine et l'indométhacine pourraient interagir avec le composant hydrochlorothiazide de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA (voir rubrique Interactions liées à l'hydrochlorothiazide).

Interactions liées à l'hydrochlorothiazide

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments affectant le taux de potassium sérique

L’effet hypokaliémant de l’hydrochlorothiazide peut être augmenté en cas d’association avec des diurétiques kaliurétiques, corticoïdes, laxatifs, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G, acide salicylique et dérivés.

Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doivent être prescrits avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.4).

+ Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointe

· Anti-arythmiques de classe Ia (par exemple, quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

· Anti-arythmiques de classe III (par exemple, amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

· Certains neuroleptiques (par exemple, thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

· Autres (par exemple, bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine i.v., halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine i.v.)

Du fait du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorothiazide devrait être administré avec précaution en association avec des médicaments qui pourraient entraîner des torsades de pointe, en particulier les anti-arythmiques de classe Ia et classe III et certains antipsychotiques.

+ Médicaments affectant la natrémie

L’hyponatrémie liée à la prise de diurétiques peut être aggravée par l’administration concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs, antipsychotiques, anti-épileptiques, etc. Une prudence s’impose en cas d’administration prolongée de ce type de médicaments.

+ Digitaliques

Des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites par les thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

+ Sels de calcium et vitamine D

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peut majorer l'élévation de la calcémie. L’utilisation concomitante de diurétiques de type thiazidique avec des sels de calcium peut entraîner une hypercalcémie chez les patients présentant une prédisposition à l’hypercalcémie (p. ex., hyperparathyroïdie, cancer ou pathologies induites par la vitamine D) en augmentant la réabsorption tubulaire de calcium.

+ Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les diurétiques thiazidiques peuvent affecter la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie du médicament antidiabétique.

La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

+ Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant du diazoxide.

+ Médicaments antigoutteux (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments uricosuriques car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide.

+ Anticholinergiques (par exemple, atropine, bipéridène) et autres médicaments affectant la motilité gastrique

Les agents anticholinergiques peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du fait apparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. À l’inverse, il est prévu que les substances procinétiques telles que le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

+ Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent majorer le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

+ Résines échangeuses d’ions

L'absorption des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol. Cela pourrait entraîner des effets sub-thérapeutiques des diurétiques thiazidiques. Cependant, échelonner les prises d’hydrochlorothiazide et de résines de façon à ce que l’hydrochlorothiazide soit administré au moins 4 heures avant ou de 4 à 6 heures après l’administration de résines pourrait potentiellement minimiser cette interaction.

+ Agents cytotoxiques (par exemple, cyclophosamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

+ Myorelaxants non dépolarisants (par exemple, tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, potentialisent l'action des relaxants musculaires tels que les dérivés du curare.

+ Ciclosporine

Le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte peut être majoré en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine.

+ Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques avec des substances qui ont également un effet hypotenseur (p. ex., par réduction de l’activité du système nerveux central sympathique ou par effet vasodilatateur direct) peut potentialiser une hypotension orthostatique.

+ Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante de la méthyldopa et de l'hydrochlorothiazide.

+ Carbamazépine

Les patients recevant de façon concomitante de l'hydrochlorothiazide et de la carbamazépine peuvent développer une hyponatrémie. Ces patients doivent donc être avertis de la possibilité de réactions d'hyponatrémie et être surveillés en conséquence.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration de doses élevées d'un produit de contraste iodé. Les patients doivent être réhydratés avant l'administration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Valsartan

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de tératogénicité après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue.

Il n'existe pas d'études épidémiologiques disponibles concernant le risque lié à l'utilisation des inhibiteurs des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII), cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARAII au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition aux ARAII à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1^er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^e et 3^e trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombocytopénie.

Allaitement

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de valsartan au cours de l'allaitement.

L'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel.

L'utilisation de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA pendant l'allaitement est déconseillée. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque occasionnel de sensation vertigineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et les anomalies biologiques survenant plus fréquemment avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide qu'avec le placebo et les cas individuels rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation sont présentés ci-dessous par classe de système d'organe. Des effets indésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul, mais qui n'ont pas été observés dans les études cliniques, peuvent survenir au cours du traitement par valsartan/hydrochlorothiazide.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avec valsartan/hydrochlorothiazide

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent

Déshydratation

Affections du système nerveux

Peu fréquent

Paresthésies

Très rare

Sensations vertigineuses

Fréquence Indéterminée

Syncope

Affections oculaires

Peu fréquent

Vision trouble

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Acouphènes

Affections vasculaires

Peu fréquent

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Toux

Fréquence Indéterminée

Œdème pulmonaire non cardiogénique

Affections gastro-intestinales

Très rare

Diarrhées

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Peu fréquent

Myalgies

Très rare

Arthralgies

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence Indéterminée

Fonction rénale altérée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent

Fatigue

Investigations

Fréquence Indéterminée

Élévation du taux sérique d'acide urique, élévation de la bilirubinémie et de la créatininémie, hypokaliémie, hyponatrémie, élévation de l'urée sanguine, neutropénie

Informations supplémentaires sur chaque composant

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des composants peuvent être des effets indésirables potentiels de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA également, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques ou dans la période suivant la mise sur le marché.

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables avec valsartan

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence Indéterminée

Diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence Indéterminée

Autres réactions d'hypersensibilité/allergies, y compris maladie sérique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence Indéterminée

Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Vertiges

Affections vasculaires

Fréquence Indéterminée

Vascularite

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Douleurs abdominales

Affections hépatobiliaires

Fréquence Indéterminée

Élévation des valeurs de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence Indéterminée

Angio-œdème, éruption cutanée, dermatite bulleuse, prurit

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence Indéterminée

Insuffisance rénale

Tableau 3. Fréquence des effets indésirables avec hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est largement prescrite depuis de nombreuses années, souvent à des doses supérieures à celles administrées avec VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA. Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés chez des patients traités par des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, en monothérapie :

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Fréquence indéterminée

Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare

Thrombocytopénie, parfois accompagnée de purpura

Très rare

Agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique, aplasie médullaire

Fréquence Indéterminée

Anémie aplasique

Affections du système immunitaire

Très rare

Réactions d'hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Hypokaliémie, augmentation des lipides dans le sang (en particulier à dose élevée)

Fréquent

Hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie

Rare

Hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie et aggravation du diabète

Très rare

Alcalose hypochlorémique

Affections psychiatriques

Rare

Dépression, troubles du sommeil

Affections du système nerveux

Rare

Céphalée, étourdissements, paresthésie

Affections oculaires

Rare

Troubles visuels

Fréquence Indéterminée

Epanchement choroïdien, glaucome aigu à angle fermé

Affections cardiaques

Rare

Arythmies cardiaques

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare

Détresse respiratoire, incluant pneumopathie et œdème pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Perte d'appétit, nausées et vomissements bénins

Rare

Constipation, gêne gastro-intestinale, diarrhée

Très rare

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rare

Cholestase intrahépatique ou ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Urticaire et autres formes d'éruptions

Rare

Photosensibilisation

Très rare

Vascularite nécrosante et syndrome de Lyell, réactions de type lupus érythémateux cutané, réactivation d'un lupus érythémateux cutané

Fréquence Indéterminée

Érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence Indéterminée

Spasmes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence Indéterminée

Dysfonction rénale, insuffisance rénale aiguë

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquence Indéterminée

Pyrexie, asthénie

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Le surdosage avec valsartan peut se manifester par une hypotension importante pouvant aller jusqu'à une diminution du niveau de conscience, un collapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes et symptômes suivants peuvent survenir du fait du surdosage du composant hydrochlorothiazide : nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibres électrolytiques accompagnés d'arythmies cardiaques et de spasmes musculaires.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l'ingestion et du type et de la sévérité des symptômes, la stabilisation de l'état circulatoire est d'importance primordiale. En cas d'hypotension, le patient doit être placé en position couchée et une supplémentation hydrosodée doit être administrée rapidement. Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, tandis que l'hydrochlorothiazide est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques, valsartan et diurétiques, code ATC : C09DA03.

Valsartan/hydrochlorothiazide

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateur actif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 12,5 mg, des diminutions significativement plus importantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) par rapport à l'hydrochlorothiazide 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) et à l'hydrochlorothiazide 25 mg (6,8/5,7 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique <90 mmHg ou réduction ≥10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (60 %) qu'avec l'hydrochlorothiazide 12,5 mg (25 %) et l'hydrochlorothiazide 25 mg (27 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateur actif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés par le valsartan 80 mg, des diminutions significativement plus importantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) par rapport au valsartan 80 mg (3,9/5,1 mmHg) et au valsartan 160 mg (6,5/6,2 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique <90 mmHg ou réduction ≥10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (51 %) qu'avec le valsartan 80 mg (36 %) et le valsartan 160 mg (37 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo à plan factoriel menée pour comparer différents dosages de l'association valsartan/hydrochlorothiazide par rapport à chacun des composants individuels, des réductions moyennes significativement plus importantes de la PA systolique et diastolique ont été observées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) par rapport au placebo (1,9/4,1 mmHg) et à l'hydrochlorothiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) et au valsartan 80 mg (8,8/8,6 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique <90 mmHg ou réduction ≥10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (64 %) qu'avec le placebo (29 %) et l'hydrochlorothiazide (41 %).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dans les études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plus hydrochlorothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plus fréquentes chez les patients recevant 25 mg d'hydrochlorothiazide que chez ceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôlées menées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide, l'effet hypokaliémant de l'hydrochlorothiazide a été atténué par l'effet d'épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques du valsartan en association avec l'hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires sont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu'un traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

Valsartan

Mécanisme d’action

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l'angiotensine II. Il agit de manière sélective sur le sous-type de récepteur AT₁, responsable des effets connus de l'angiotensine II. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire au blocage du récepteur AT₁ par le valsartan pourrait stimuler le récepteur AT₂ non bloqué, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT₁.

Aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT₁ n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l'affinité pour le récepteur AT₁ est beaucoup plus forte (environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT. Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.₂

Effets pharmacodynamiques

Le valsartan n'a pas d'action inhibitrice sur l'ECA (également appelée kinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux, dans la mesure où ils n'agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un inhibiteur de l’ECA ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) sous valsartan que sous inhibiteur de l’ECA (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d'une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous inhibiteur de l’ECA, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous inhibiteur de l’ECA (p <0,05).

Efficacité et sécurité clinique

L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pression artérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures après administration d'une dose orale unique, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l'administration répétée, la réduction maximale de la pression artérielle avec toute dose est généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L'association à de l'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle.

L'interruption subite du traitement avec valsartan n'a pas été associée à un rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniques indésirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une microalbuminurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous un traitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison à l'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminurie (valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avec une fonction rénale préservée (créatininémie <120 µmol/l). À 24 semaines, l'EUA était abaissée (p <0,001) de 42 % (-24,2 µg/min ; IC 95 % : -40,4 à -19,1) pour le valsartan et d'environ 3 % (-1,7 µg/min ; IC 95 % : -5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépit d'une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes. L'étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l'efficacité du valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patients hypertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 µg/min ; 20-700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée (créatininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois par jour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étude était de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2. À 30 semaines, le pourcentage de variation de l'EUA était significativement réduit de 36 % par rapport à l'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 % : 22 à 47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC à 95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquement pertinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

Autre : Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hydrochlorothiazide

Mécanisme d’action

Le tube contourné distal du rein est le site d'action principal des diurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu'un récepteur à haute affinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pour l'action diurétique des thiazidiques et l'inhibition du transport du NaCl dans les tubes contournés distaux. On pense que le mode d'action des thiazidiques est l'inhibition du cotransporteur du Na⁺Cl^-, peut-être par compétition pour le site Cl^-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption des électrolytes : directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorure en quantités sensiblement égales et indirectement en réduisant le volume plasmatique par cette action diurétique, avec, par conséquent, une augmentation de l'activité rénine plasmatique , de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique. L'angiotensine II étant responsable du lien rénine-aldostérone, la diminution de la kaliémie est moins prononcée en cas de co-administration de valsartan que celle qui est observée avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

Efficacité et sécurité clinique

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Valsartan/hydrochlorothiazide

La disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée d'environ 30 % en cas de co-administration avec le valsartan. L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide ne modifie pas significativement la cinétique du valsartan. Cette interaction observée n'a pas d'effet sur l'administration du valsartan et de l'hydrochlorothiazide en association, puisque les études cliniques contrôlées ont montré un effet antihypertenseur net, supérieur à celui obtenu avec une des deux substances actives administrées en monothérapie ou avec le placebo.

Valsartan

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées par l'ASC) et les pics plasmatiques (C_max) diminuent respectivement d'environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au cours d'un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l'ASC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative de l'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lie principalement à l'albumine.

Biotransformation

Le valsartan n'est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentrations plasmatiques d'un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % de l'ASC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Élimination

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multi-exponentielle (t_1/2α <1 h et t_1/2ß d'environ 9 heures). L'excrétion du valsartan se fait principalement dans les fèces (environ 83 % de la dose) mais également dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Absorption

Après administration d'une dose orale, l'hydrochlorothiazide est absorbée rapidement (T_max d'environ 2 heures). L’augmentation de l’ASC moyenne est linéaire et dose-proportionnelle dans l’intervalle thérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorothiazide, le cas échéant, a peu de répercussion clinique. Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide est de 70 %.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg. L'hydrochlorothiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 % à 70 %), essentiellement à l'albumine sérique. L'hydrochlorothiazide s'accumule également dans les érythrocytes à une concentration représentant environ 3 fois la concentration plasmatique.

Élimination

L’hydrochlorothiazide est majoritairement excrétée sous forme inchangée. L’hydrochlorothiazide est éliminée du plasma avec une demi-vie d’environ 6 à 15 heures en phase terminale d’élimination. La pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide n’est pas modifiée lors d’une administration répétée et l’accumulation est minime en cas de prise quotidienne. Plus de 95 % de la dose absorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale implique une filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Populations particulières

Patients âgés

Chez certaines personnes âgées, une exposition systémique au valsartan légèrement plus élevée que chez des sujets jeunes a été constatée, sans toutefois que cela ait une signification clinique. Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ou hypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

À la posologie recommandée de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant un débit de filtration glomérulaire (DFG) compris entre 30 et 70 ml/min.

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml/ml) et chez les patients sous dialyse. Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il ne peut pas être éliminé par dialyse, tandis que l'hydrochlorothiazide est dialysable.

En cas d’insuffisance rénale, le pic plasmatique moyen et l’ASC de l’hydrochlorothiazide sont augmentés et le taux d’excrétion urinaire est diminué. Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de 3 fois de l’ASC de l’hydrochlorothiazide a été observée. Une augmentation de 8 fois de l’ASC a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. L’hydrochlorothiazide est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide implique une filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux. Comme il peut être attendu pour un composé éliminé presque exclusivement par voie rénale, la fonction rénale a un effet notable sur la cinétique de l'hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (n=6) à modérée (n=5), l'exposition au valsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valsartan chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas significativement modifiée en cas d'hépatopathie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La toxicité potentielle de l'association valsartan/hydrochlorothiazide après administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dans des études durant jusqu'à six mois. Il n'a pas été observé de données excluant l'utilisation de doses thérapeutiques chez l'Homme.

Il est très probable que les modifications produites par l'association dans les études de toxicité chronique ont été causées par le composant valsartan. L'organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étant plus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L'association a provoqué des lésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation de l'urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volume mictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour de valsartan + 9 mg/kg/jour d'hydrochlorothiazide chez le rat et de 10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti, probablement du fait d'une altération de l'hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m². Chez le ouistiti, elles représentent respectivement 0,3 et 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jour d'hydrochlorothiazide chez un patient de 60 kg).

L'administration de doses élevées de l'association valsartan/hydrochlorothiazide a entraîné une diminution des indices érythrocytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, à partir des doses de 100+31 mg/kg/jour chez le rat et 30+9 mg/kg/jour chez le ouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et 12 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m². Chez le ouistiti, elles représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jour d'hydrochlorothiazide chez un patient de 60 kg).

Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti (à partir de 30+9 mg/kg/jour). Dans le rein, l'association a également provoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de 600+188 mg/kg/jour chez le rat et à partir de 30+9 mg/kg/jour chez le ouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m². Chez le rat, elles représentent respectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jour d'hydrochlorothiazide chez un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effets pharmacologiques du valsartan à doses élevées (blocage de l'inhibition par l'angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellules productrices de rénine) et ils surviennent également avec les inhibiteurs de l’ECA. Ces données ne semblent pas pertinentes en cas d'administration de doses thérapeutiques de valsartan chez l'Homme.

Il n'a pas été mené d'études de mutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide car il n'a pas été mis en évidence d'interactions entre les deux substances. Cependant, ces études ont été conduites séparément avec le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans les derniers jours de la gestation et de la lactation ont entraîné une survie et un gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollement de l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois la dose recommandée chez l'Homme sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des résultats comparables ont été observés avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide chez le rat et le lapin. Les études de développement embryo-fœtal (segment II) menées avec le valsartan/hydrochlorothiazide chez le rat et le lapin n'ont pas révélé de tératogénicité, mais une fœtotoxicité associée à la toxicité maternelle a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium/laurilsulfate de sodium, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, crospovidone, povidone, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Flacon : 3 ans.

Après première ouverture du flacon : 100 jours, conserver le flacon soigneusement fermé.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

56, 98, 100, 200, 250 ou 500 comprimés en flacon (PEHD), avec un bouchon à vis (PP).

7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Conditionnement multiple contenant 98 comprimés (2 boîtes de 49 comprimés).

28 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium) (avec indication des jours).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 266 025 5 0 : 7 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 026 1 1 : 10 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 027 8 9 : 14 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 028 4 0 : 28 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 029 0 1 : 30 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 030 9 0 : 56 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 031 5 1 : 60 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 032 1 2 : 84 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 033 8 0 : 90 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium)

· 34009 266 035 0 2 : 28 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium) en conditionnement calendaire

· 34009 583 205 3 8 : 98 comprimés sous plaquettes formées à froid (OPA/Aluminium/PVC/ Aluminium)

· 34009 300 188 7 3 : 56 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 583 207 6 7 : 98 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 583 208 2 8 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 583 209 9 6 : 200 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 583 210 7 8 : 250 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 583 211 3 9 : 500 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

Dénomination du médicament

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Valsartan/Hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VALSARTAN /HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : antagonistes de l'angiotensine II et diurétiques - code ATC : C09DA03

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé contient deux substances actives appelées valsartan et hydrochlorothiazide. Ces deux substances aident à contrôler la pression artérielle élevée (hypertension).

· Le valsartan appartient à la famille des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II qui aident à contrôler l'hypertension artérielle. L'angiotensine II est une substance présente dans l'organisme, qui stimule la contraction des vaisseaux sanguins, ce qui conduit à une augmentation de la pression artérielle. Le valsartan agit en bloquant l'effet de l'angiotensine II. Ceci entraîne un relâchement des vaisseaux sanguins et une diminution de la pression artérielle.

· L'hydrochlorothiazide appartient à une classe de médicaments appelés diurétiques thiazidiques. L'hydrochlorothiazide augmente le débit urinaire, ce qui fait également baisser la pression artérielle.

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle qui n'est pas suffisamment contrôlée par une des substances administrée seule.

L'hypertension artérielle augmente l'effort fourni par le cœur et les artères. En l'absence de traitement, l'hypertension peut endommager les vaisseaux sanguins du cerveau, du cœur et des reins et peut entraîner un accident vasculaire cérébral, une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale. L'hypertension artérielle augmente le risque de crise cardiaque. Le fait d'abaisser votre pression artérielle jusqu'à un niveau normal permet de diminuer le risque d'apparition de ces pathologies.

Ne prenez jamais VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique au valsartan, à l'hydrochlorothiazide, aux dérivés des sulfamides (des substances apparentées chimiquement à l'hydrochlorothiazide) ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre, VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé en début de grossesse - voir rubrique « Grossesse et allaitement ») ;

· si vous avez une maladie du foie sévère ;

· si vous avez une maladie rénale sévère ;

· si vous avez des difficultés pour uriner ;

· si vous êtes sous dialyse (rein artificiel) ;

· si votre taux sanguin de potassium ou de sodium est inférieur à la normale ou si votre taux sanguin de calcium est supérieur à la normale malgré un traitement ;

· si vous souffrez de crises de goutte ;

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer la pression artérielle.

Si l'une de ces situations s'applique à vous, ne prenez pas ce médicament et parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé.

· si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA.

· si vous prenez des médicaments épargneurs de potassium, des suppléments potassiques, des substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments qui augmentent la quantité de potassium dans le sang tels que l'héparine. Votre médecin pourra avoir besoin de vérifier régulièrement la quantité de potassium dans votre sang.

· si vous avez des antécédents d’allergie au sulfonamide ou à la pénicilline.

· si votre taux sanguin de potassium est faible.

· si vous présentez des diarrhées ou vomissements sévères.

· si vous prenez de fortes doses de diurétiques.

· si vous avez une maladie cardiaque sévère.

· si vous présentez une sténose (rétrécissement) des artères du rein.

· si vous avez reçu récemment une transplantation rénale.

· si vous souffrez d'hyperaldostéronisme. Il s'agit d'une maladie dans laquelle les glandes surrénales fabriquent une quantité trop importante d'hormone aldostérone. L'utilisation de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est déconseillée si vous êtes dans ce cas.

· si vous avez une maladie du foie ou des reins.

· si vous présentez une fièvre, une éruption cutanée et des douleurs articulaires, qui peuvent être des signes de lupus érythémateux disséminé (LED, une maladie auto-immune).

· si vous êtes diabétique, si vous souffrez de la goutte ou si vous avez des taux sanguins élevés de cholestérol ou de graisses.

· si vous avez développé des réactions allergiques en prenant d'autres médicaments antihypertenseurs de cette classe (antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II) ou si vous êtes allergique ou asthmatique.

· ce médicament peut augmenter la sensibilité de la peau au soleil.

· vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).

· si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

o un « inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (inhibiteur de l’ECA) » (par exemple, énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.

o de l’aliskiren.

Votre médecin pourra surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle, et le taux des électrolytes (p. ex., du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ».

· si vous présentez une diminution de la vision ou une douleur oculaire. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à quelques semaines après la prise de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA. En l'absence de traitement, cela peut conduire à une perte de vision permanente. Si vous avez déjà eu une allergie à la pénicilline ou à la sulfonamide, vous pouvez avoir un risque plus élevé de développer ces symptômes.

Enfants et adolescents

L'utilisation de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans est déconseillée.

Autres médicaments et VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

L'effet du traitement peut être influencé si ce médicament est pris avec certains autres médicaments. Il peut être nécessaire de changer la dose, de prendre d'autres précautions et, dans certains cas, d'arrêter un des médicaments. Ceci concerne particulièrement les médicaments suivants :

· le lithium, un médicament utilisé pour traiter certains types de maladies psychiatriques ;

· les médicaments qui affectent ou peuvent être affectés par le taux sanguin de potassium, tels que la digoxine, un médicament utilisé pour réguler le rythme cardiaque, certains médicaments neuroleptiques et antidépresseurs ;

· les médicaments qui peuvent augmenter la quantité de potassium dans votre sang, tels que les suppléments potassiques, les substituts de sel contenant du potassium, les médicaments épargneurs de potassium, l'héparine ;

· les médicaments qui peuvent diminuer la quantité de potassium dans votre sang, tels que les corticoïdes, certains laxatifs ;

· les diurétiques, les médicaments utilisés pour traiter la goutte tels que l'allopurinol, la vitamine D thérapeutique et les suppléments de calcium, les médicaments utilisés pour traiter le diabète (antidiabétiques oraux ou insulines) ;

· les autres médicaments qui font baisser la pression artérielle, tels que les bêta-bloquants ou la méthyldopa, ou les médicaments qui resserrent les vaisseaux sanguins ou stimulent le cœur, tels que la noradrénaline ou l'adrénaline ;

· les médicaments qui augmentent le taux de sucre dans le sang, tels que le diazoxide ;

· les médicaments anticancéreux tels que le méthotrexate ou le cyclophosphamide ;

· les médicaments utilisés pour soulager la douleur (antalgiques) ;

· les médicaments utilisés pour traiter l'arthrite ;

· les médicaments destinés à détendre les muscles (myorelaxants) tels que la tubocurarine ;

· les médicaments anticholinergiques tels que l'atropine ou le bipéridène ;

· l'amantadine (un médicament utilisé en prévention de la grippe) ;

· la cholestyramine et le colestipol (des médicaments utilisés pour traiter l'hyperlipidémie [taux de graisses élevés dans le sang]) ;

· la ciclosporine, un médicament utilisé pour empêcher le rejet de l'organe après une transplantation ;

· les barbituriques et narcotiques (médicaments anesthésiants ou antidouleurs utilisés, par exemple, pendant une intervention chirurgicale) ;

· les anti-épileptiques tels que la carbamazépine, un médicament utilisé pour traiter les états épileptiques ;

· la rifampicine, médicament utilisé pour traiter la tuberculose ;

· le ritonavir, médicament utilisé pour traiter l’infection VIH ;

· les médicaments affectant la motilité gastrique, tels que le cisapride ;

· si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé » et « Avertissements et précautions »).

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Vous pouvez prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé avec ou sans aliments.

Évitez de consommer de l'alcool avant d'avoir parlé à votre médecin. L'alcool peut provoquer une diminution plus importante de votre pression artérielle et/ou augmenter le risque de vertiges ou d'évanouissements.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé avant d'être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé.

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant s’il est utilisé après le 3^ème mois de la grossesse.

Allaitement

Demandez conseil à votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point de commencer l'allaitement. VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est déconseillé chez les femmes qui allaitent. Votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Avant de conduire un véhicule, d'utiliser des outils ou des machines ou d'effectuer toute autre activité nécessitant de la concentration, assurez-vous de savoir comment vous réagissez à VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé. Comme avec beaucoup d'autres médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle, VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé peut, dans de rares cas, entraîner des sensations vertigineuses et affecter la capacité à se concentrer.

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et du sodium.

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est d’un comprimé par jour.

Ce médicament doit être pris à la même heure chaque jour, en général le matin.

Votre médecin vous dira combien de comprimés de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé vous devez prendre.

En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus élevée ou plus faible.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Voie et mode d’administration

Vous pouvez prendre ce médicament avec ou sans aliments. Avalez le comprimé avec un verre d’eau.

Durée du traitement

Vous ne devez pas modifier la dose ou arrêter de prendre les comprimés sans l'avis de votre médecin. Les personnes souffrant d'hypertension artérielle ne remarquent souvent aucun signe de la présence de cette maladie. De nombreuses personnes peuvent se sentir plutôt normales. C'est pourquoi il est d'autant plus important que vous respectiez les rendez-vous avec le médecin, même si vous vous sentez bien.

Si vous avez pris plus de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Si vous avez des sensations vertigineuses sévères et/ou des évanouissements, allongez-vous et consultez immédiatement votre médecin. Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés, consultez votre médecin, votre pharmacien ou l'hôpital.

Si vous oubliez de prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Toutefois, ne prenez pas la dose oubliée si le moment de votre prochaine prise est proche.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

L'arrêt de votre traitement par VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé peut entraîner une aggravation de votre hypertension. N'arrêtez pas votre traitement sauf avis contraire de votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Vous pouvez trouver que ce médicament a une odeur et/ou un goût inhabituel.. Ceci est normal et caractéristique de la substance active valsartan.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains effets indésirables peuvent être graves et nécessiter une prise en charge médicale immédiate :

Vous devez immédiatement consulter votre médecin ou aller aux urgences de l’hôpital en cas de symptômes d'angio-œdème, tels que :

· gonflement du visage, de la langue ou du pharynx ;

· difficultés à avaler ;

· urticaire et difficultés à respirer ;

· éruption cutanée, avec possible apparition de vésicules, ressemblant à des « cibles » (taches centrales sombres entourées d’une zone plus claire puis d’un bord plus sombre) (érythème polymorphe).

Les effets indésirables suivants ont été observés pendant le traitement par VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé avec les fréquences suivantes :

Peu fréquent (survenant jusqu’à 1 personne sur 100)

· toux ;

· pression artérielle basse ;

· étourdissements ;

· déshydratation (avec les symptômes suivants : soif, bouche et langue sèches, uriner peu fréquemment, urines sombres, peau sèche) ;

· douleurs musculaires ;

· fatigue ;

· sensations de picotements ou d'engourdissement ;

· vision trouble ;

· bruits (par exemple, sifflements, bourdonnements) dans les oreilles.

Très rare (survenant jusqu’à 1 personne sur 10 000)

· sensations vertigineuses ;

· diarrhées ;

· douleurs articulaires.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· difficultés respiratoires ;

· diminution importante du débit urinaire ;

· taux faible de sodium dans le sang (accompagné parfois de nausées, de fatigue, de confusion, de malaise et de convulsions) ;

· taux faible de potassium dans le sang (accompagné parfois de faiblesse musculaire, de spasmes musculaires et d'anomalies du rythme cardiaque) ;

· taux faible de globules blancs dans le sang (avec des symptômes tels que fièvre, infections cutanées, mal de gorge ou aphtes dans la bouche dus à des infections, faiblesse) ;

· augmentation du taux de bilirubine dans le sang (ce qui peut, dans des cas sévères, entraîner un jaunissement de la peau et des yeux) ;

· augmentation du taux d'urée et de créatinine dans le sang (qui peut indiquer une fonction rénale anormale) ;

· augmentation du taux d'acide urique dans le sang (ce qui peut, dans des cas sévères, provoquer des crises de goutte) ;

· syncope (évanouissement).

Effets indésirables rapportés avec le valsartan ou l'hydrochlorothiazide administrés seuls, mais qui n'ont pas été observés avec VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé :

Valsartan

Peu fréquent (survenant jusqu’à 1 personne sur 100)

· sensation de la tête qui tourne ;

· douleurs abdominales.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· éruption bulleuse (signe de dermatite bulleuse) ;

· éruption cutanée avec ou sans démangeaisons, accompagnées de certains des signes ou symptômes suivants : fièvre, douleur articulaire, douleur musculaire, gonflement des ganglions lymphatiques, et/ou symptômes grippaux ;

· éruption cutanée, taches violacées à rougeâtres, fièvre, démangeaisons (signes d'inflammation des vaisseaux sanguins) ;

· taux faible de plaquettes sanguines (avec parfois des saignements ou ecchymoses (bleus) inhabituels) ;

· augmentation du taux de potassium dans le sang (qui peut provoquer des spasmes musculaires, ou une anomalie du rythme cardiaque) ;

· réactions allergiques (avec des symptômes tels qu'éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, difficultés pour respirer ou avaler, vertiges) ;

· gonflement, essentiellement du visage et de la gorge ; éruption cutanée ; démangeaisons ;

· augmentation des valeurs de la fonction hépatique ;

· diminution du taux d'hémoglobine et du pourcentage de globules rouges dans le sang (ce qui peut, dans des cas sévères, entraîner une anémie) ;

· insuffisance rénale.

Hydrochlorothiazide

Très fréquent (survenant chez plus d’1 personne sur 10)

· taux faible de potassium dans le sang, augmentation du taux de lipides dans le sang (particulièrement à doses élevées).

Fréquent (survenant jusqu’à 1 personne sur 10)

· éruption cutanée accompagnée de démangeaisons ou autres types d'éruptions ;

· taux faible de sodium dans le sang, taux faible de magnésium dans le sang ;

· taux élevé d’acide urique dans le sang ;

· diminution de l'appétit ;

· nausées et vomissements légers ;

· évanouissements, évanouissement en passant en position debout ;

· impuissance.

Rare (survenant jusqu’à 1 personne sur 1 000)

· gonflement et formation d'ampoules sur la peau (due à une plus grande sensibilité au soleil) ;

· constipation, gêne gastrique ou intestinale, diarrhée, troubles hépatiques (jaunissement de la peau ou des yeux) ;

· rythme cardiaque irrégulier ;

· taux élevé de calcium, taux élevé de sucre dans le sang, sucre dans les urines, aggravation du diabète ;

· maux de tête, étourdissements, picotements ou engourdissements dans les mains et les pieds ;

· troubles du sommeil ;

· humeur triste (dépression) ;

· taux faible de plaquettes sanguines (ce qui peut parfois entraîner des saignements ou des ecchymoses (bleus) sous la peau) ;

· troubles de la vue.

Très rare (survenant jusqu’à 1 personne sur 10 000)

· inflammation des vaisseaux sanguins accompagnée de symptômes tels qu'éruption cutanée, taches violacées à rougeâtres, fièvre ;

· démangeaisons ou rougeur de la peau ;

· formation de vésicules (ampoules) sur les lèvres, les yeux ou dans la bouche ;

· desquamation de la peau ;

· fièvre ;

· éruption sur le visage associée à des douleurs articulaires ;

· troubles musculaires ;

· fièvre (lupus érythémateux cutané) ;

· sévères douleurs gastriques hautes ;

· manque ou taux faible des différentes cellules sanguines ;

· réactions allergiques sévères ;

· difficultés pour respirer ;

· infection pulmonaire ;

· essoufflement ;

· trouble métabolique résultant de la perte de chlorure de l'organisme.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· taux faible de plaquettes sanguines pouvant entraîner une faiblesse, des ecchymoses ou faciliter le risque d'infections ;

· diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée [signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé] ;

· dysfonctionnement rénal, trouble rénal sévère ;

· fièvre, faiblesse ;

· spasmes musculaires ;

· cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte, l’étiquette ou le blister après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Après première ouverture du flacon : 100 jours, conserver le flacon soigneusement fermé.

Pas de précautions particulières de conservation. Ne pas utiliser VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA si l’emballage a été endommagé ou ouvert.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé   

· Les substances actives sont : le valsartan et l'hydrochlorothiazide.

Chaque comprimé contient 80 mg de valsartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

· Les autres composants sont :

Silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium/laurilsulfate de sodium, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, crospovidone, povidone, stéarate de magnésium. Voir rubrique 2 « VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et du sodium ».

Pelliculage :

Hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer (E172).

Qu’est-ce que VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/ 12,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimé pelliculé orange pâle, ovale, biconvexe gravé avec « VH1 » sur une face et « M » sur l’autre face.

Ce médicament est disponible en plaquettes en boîte de 7, 10, 14, 28, 28 (avec indication des jours), 30, 56, 60, 84, 90 ou 98 comprimés, en flacon de 56, 98, 100, 200, 250 ou 500 comprimés.

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 80 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé est également disponible en conditionnement multiple contenant 98 comprimés (2 boîtes de 49 comprimés)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

VIATRIS SANTE

1 rue de Turin

69007 LYON

Fabricant  

MCDERMOTT LABORATORIES LIMITED TRADING AS GERARD LABORATORIES

35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE

GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

MYLAN HUNGARY KFT

H - 2900

KOMAROM, MYLAN UTCA 1

HONGRIE

Mylan Germany GmbH

Luetticher Strasse 5

Troisdorf

Nordrhein-Westfalen, 53842

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).