Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 14/11/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de valsartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipient(s) à effet notoire :

Un comprimé contient 44,41 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé brun rouge, ovale, biconvexe. Dimension de la comprimé: longueur: 14 mm, largeur: 6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l’hypertension essentielle chez l’adulte.

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA, association à dose fixe, est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie recommandée de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg est un comprimé pelliculé une fois par jour.

Une titration de la dose de chaque composant est recommandée. Dans chaque cas, l'augmentation de la dose d'un composant à la dose immédiatement supérieure doit être surveillée afin de réduire le risque d'hypotension et d'autres effets indésirables.

Lorsque cela est cliniquement approprié, un passage direct de la monothérapie à l'association fixe peut être envisagé chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par le valsartan ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie, à condition que la séquence de titration recommandée de la dose de chaque composant soit suivie.

La réponse clinique à VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA doit être évaluée après le début du traitement et si la pression artérielle n'est toujours pas contrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l'un des composants jusqu'à une posologie maximale de 320 mg/25 mg.

L'effet antihypertenseur est nettement perceptible en l'espace de 2 semaines.

Chez la plupart des patients, l'effet maximal est observé en l'espace de 4 semaines. Cependant, chez certains patients un traitement de 4 à 8 semaines peut être nécessaire. Ceci doit être pris en compte lors de la titration de la dose.

Mode d’administration

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA peut être pris pendant ou en dehors des repas et doit être administré avec de l’eau.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min). Du fait du composant hydrochlorothiazide, VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale (DFG < 30 ml/min et anurie) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg (voir rubrique 4.4). Aucun ajustement de la dose d’hydrochlorothiazide n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En raison du valsartan, VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ou atteints de cirrhose biliaire et de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans, en raison de l’absence de données relatives à sa sécurité et son efficacité.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux principes actifs, aux autres produits dérivés des sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase ;

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), anurie ;

· Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie et hyperuricémie symptomatique ;

· L’association de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Modifications des électrolytes sériques

Valsartan

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) n’est pas recommandée. Une surveillance du potassium sera mise en œuvre si nécessaire.

Hydrochlorothiazide

Des cas d'hypokaliémie ont été rapportés pendant le traitement par des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide. Une surveillance fréquente de la kaliémie est recommandée.

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, a été associée à une hyponatrémie et à une alcalose hypochlorémique. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie. Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion du calcium, ce qui peut provoquer une hypercalcémie. Comme chez tout patient recevant un traitement diurétique, les taux d'électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à des intervalles appropriés.

Déplétion sodée et/ou volumique

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique doivent être surveillés chez les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide. Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut survenir après l’instauration du traitement par valsartan et hydrochlorothiazide chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant le début ďun traitement par valsartan et hydrochlorothiazide.

Patients présentant une insuffisance cardiaque chronique sévère ou d'autres pathologies accompagnées d'une stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l’activité du système rénine-angiotensine (par exemple, les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un inhibiteur de l’enzyme de conversion a été associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. L'évaluation des patients atteints d'insuffisance cardiaque ou après un post-infarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonction rénale. L'utilisation de l’association valsartan et hydrochlorothiazide chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique sévère n'a pas été établie.

Cependant, du fait de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, il ne peut pas être exclu que l'utilisation de valsartan et hydrochlorothiazide puisse également être associée à une altération de la fonction rénale. VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA ne doit pas être administré chez ces patients.

Sténose de l’artère rénale

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère rénale sur rein unique, compte tenu de l'augmentation possible de l'urée sanguine et de la créatinine sérique chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA, car leur système rénine-angiotensine n’est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique ou mitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale dont la clairance de la créatinine est ≥30 ml/min (voir rubrique 4.2). Il est recommandé de surveiller régulièrement la kaliémie, la créatininémie et le taux d'acide urique en cas d'administration de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Transplantation rénale

Il n’existe actuellement aucune expérience sur l’innocuité de VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA chez les patients ayant récemment subi une greffe de rein.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les diurétiques thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique.

Antécédents d'œdème de Quincke

Des œdèmes de Quincke, incluant l'enflure du larynx et de la glotte, provoquant une obstruction des voies respiratoires et / ou un gonflement du visage, des lèvres, de la gorge et / ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par valsartan. Certains de ces patients ont connu auparavant un œdème de Quincke avec d'autres médicaments, y compris les IEC. Le traitement par VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA doit être immédiatement interrompu chez les patients qui développent un œdème de Quincke, et VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Lupus érythémateux

Des cas d'exacerbation ou d'activation d'un lupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide.

Autres troubles métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d'acide urique. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l'excrétion de calcium urinaire et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de troubles connus du métabolisme calcique. Une hypercalcémie sévère peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous -jacente. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de la fonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d'arrêter le traitement en cas de survenue d'une réaction de photosensibilité. Si la réintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. Sauf si la poursuite du traitement par ARAII est considérée comme essentielle, il est recommandé, chez les patientes envisageant une grossesse, de remplacer le traitement par un agent antihypertenseur ayant un profil de tolérance établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Générales

La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à d'autres antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles de présenter des réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide.

Glaucome aigu à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, une sulfonamide, a été associé à une réaction idiosyncratique conduisant à une myopie transitoire aigüe et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire et surviennent typiquement dans les quelques heures à une semaine après l’initiation du médicament. En l'absence de traitement, le glaucome aigu à angle fermé peut provoquer une perte de vision permanente.

Le traitement initial est d’interrompre l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut être nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie à la sulfonamide ou à la pénicilline.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Test antidopage

Cette spécialité contient de l’hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions liées à la fois au valsartan et à l'hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été signalées lors de l’administration concomitante d’IEC et de thiazide, notamment d’hydrochlorothiazide. En raison de l’absence d’expérience sur l’administration concomitante de valsartan et de lithium, cette association n’est pas recommandée. Si elle s’avère nécessaire, une surveillance stricte des taux sériques de lithium est recommandée.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Autres antihypertenseurs

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA peut majorer les effets des autres agents ayant des effets antihypertenseurs (par exemple guanéthidine, methyldopa, vasodilatateurs, IEC, ARA-II, bêta-bloquants, inhibiteurs calciques et ISRND).

Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline)

Diminution possible de la réponse aux amines pressives. La signification clinique de cet effet est incertaine et ne suffit pas pour exclure leur utilisation.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et les AINS non sélectifs

En cas d'administration concomitante, les AINS peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des antagonistes de l'angiotensine II et de l'hydrochlorothiazide. De plus, la co-administration de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA et d'AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une augmentation de la kaliémie. Par conséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début de traitement et de maintenir un état d'hydratation approprié du patient.

Interactions liées au valsartan

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations déconseillées

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts de sel contenant du potassium et autres substances susceptibles d’accroître les taux de potassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium est recommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec un médicament agissant sur les taux de potassium.

Transporteurs

Les données in vitro indiquent que le valsartan est un substrat des transporteurs de la captation hépatique OATP1B1/OATP1B3 et le transporteur d'efflux MRP2. La pertinence clinique de cette observation est inconnue. L'administration concomitante d'inhibiteurs du transporteur de la sérotonine (par exemple la rifampicine, la ciclosporine) ou du transporteur d'efflux (par exemple ritonavir) peut augmenter l'exposition systémique au valsartan. Utiliser des soins appropriés lors de l'initiation ou de l'arrêt du traitement concomitant avec de tels médicaments.

Autres

Dans les études d’interactions médicamenteuses avec le valsartan, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée entre le valsartan et l’une quelconque des substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide. La digoxine et l’indométacine pourraient interagir avec la composante hydrochlorothiazide de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA (voir interactions liées à l’hydrochlorothiazide).

Interactions liées à l'hydrochlorothiazide

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Médicaments agissant sur la kaliémie

L’effet hypokaliémique de l’hydrochlorothiazide peut être majoré avec l’administration concomitante de diurétiques kaliurétiques, corticoïdes, laxatifs, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G, acide salicylique et dérivés.

Une surveillance de la kaliémie est recommandée si ces médicaments doivent être prescrits avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui pourraient induire des torsades de pointe

Du fait du risque d'hypokaliémie, l'hydrochlorothiazide devrait être administré avec précaution en association avec des médicaments qui pourraient entraîner des torsades de pointe, en particulier avec les antiarythmiques de classe Ia et de classe III et certains neuroleptiques.

Médicaments agissant sur la natrémie

L’effet hyponatrémique des diurétiques peut être majoré avec l’administration concomitante de médicaments tels que les antidépresseurs, les neuroleptiques, les antiépileptiques, etc. La prudence est recommandée dans l'administration de ces médicaments à long terme.

Digitaliques

Des effets indésirables d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie induites par les thiazidiques peuvent survenir et favoriser l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques (voir rubrique 4.4).

Sels de calcium et vitamine D

L'administration de diurétiques thiazidiques, incluant l'hydrochlorothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels de calcium peut majorer l'élévation de la calcémie. L'utilisation concomitante de thiazidiques type diurétiques avec des sels de calcium peut provoquer une hypercalcémie chez les patients prédisposés à une hypercalcémie (par exemple l’hyperparathyroïdie, les maladies cancéreuses ou liés à la vitamine-D) en augmentant la réabsorption tubulaire du calcium.

Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Les thiazides peuvent altérer la tolérance au glucose. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie du médicament antidiabétique.

La metformine doit être utilisée avec prudence en raison du risque d'acidose lactique induite par l'éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l'hydrochlorothiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide

Le risque d'hyperglycémie peut être majoré en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, avec des bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent potentialiser l'effet hyperglycémiant du diazoxide.

Médicaments anti-goutteux (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

Il peut être nécessaire d'adapter la posologie des médicaments uricosuriques car l'hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d'acide urique. Une augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazole peut être nécessaire. L'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol peut être majorée en cas d'administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide.

Anticholinergiques et autres médicaments modifiant la motilité gastro-intestinale

Les agents anticholinergiques (atropine, bipéridène) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, du fait apparemment de la diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Inversement, il est prévu que les médicaments prokinétiques comme le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent majorer le risque d'effets indésirables de l'amantadine.

Résines échangeuses d’ions

L’absorption des diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, est diminuée par la cholestyramine ou le colestipol. Cela pourrait entraîner des effets sub-thérapeutiques des diurétiques thiazidiques. Cependant l’échelonnement des prises de l’hydrochlorothiazide et de la résine, de façon à ce que l’hydrochlorothiazide soit administré au moins 4 h avant ou 4-6 h après l’administration de résines, pourrait minimiser cette interaction.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosamide, méthotrexate)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent diminuer l'excrétion rénale des agents cytotoxiques (par exemple cyclophosamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Les diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, potentialisent l’action des myorelaxants comme les dérivés du curare.

Ciclosporine

Le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte peut être majoré en cas d'administration concomitante avec la ciclosporine.

Alcool, barbituriques ou narcotiques

L’administration concomitante des diurétiques thiazidiques avec des substances qui ont un effet hypotenseur (par exemple par réduction de l’activité du système nerveux central sympathique ou par effet vasodilatateur direct) peut potentialiser l’hypotension orthostatique.

Méthyldopa

Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été rapportés chez des patients recevant de façon concomitante de la méthyldopa et de l'hydrochlorothiazide.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier en cas d'administration de doses élevées d'un produit de contraste iodé. Les patients doivent être réhydratés avant l'administration.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Valsartan

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’ARAII est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques concernant le risque de malformation après exposition aux IEC pendant le premier trimestre de grossesse ne permettent pas de conclure; toutefois, une petite augmentation du risque ne peut pas être exclue. Malgré l’absence de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux ARAII, des risques similaires pourraient exister pour cette classe de médicaments. Sauf si la poursuite du traitement par ARAII est considérée comme essentielle, il est recommandé, chez les patientes envisageant une grossesse, de remplacer le traitement par un agent antihypertenseur ayant un profil de tolérance établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un autre traitement sera débuté.

L’exposition traitement par ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour induire une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension artérielle, hyperkaliémie) chez l’homme; voir aussi rubrique 5.3 « Données de sécurité préclinique ».

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de vérifier la fonction rénale et le crâne à l’échographie.

L’apparition d’une éventuelle hypertension artérielle doit être étroitement surveillée chez les nourrissons dont la mère a reçu des ARAII (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

Allaitement

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation de valsartan au cours de l'allaitement. L'hydrochlorothiazide passe dans le lait maternel. Par conséquent, l'utilisation de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA pendant l'allaitement est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque occasionnel de sensation vertigineuse et de fatigue.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et les anomalies biologiques survenant plus fréquemment avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide qu'avec le placebo et les cas individuels rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation sont présentés ci-dessous par classe de système d'organe. Des effets indésirables connus pour survenir avec chaque composant administré seul mais qui n'ont pas été observés dans les études cliniques peuvent survenir au cours du traitement par l'association valsartan/hydrochlorothiazide.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante :

· très fréquent (≥ 1/10) ;

· fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

· peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;

· rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ;

· très rare (< 1/10 000) ;

· fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avec valsartan/hydrochlorothiazide

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent

Déshydratation

Affections du système nerveux

Très rare

Sensations vertigineuses

Peu fréquent

Paresthésies

Fréquence indéterminée

Syncope

Affections oculaires

Peu fréquent

Vision trouble

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Acouphènes

Affections vasculaires

Peu fréquent

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Toux

Fréquence indéterminée

Œdème pulmonaire non cardiogénique

Affections gastro-intestinales

Très rare

Diarrhées

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent

Myalgies

Très rare

Arthralgies

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée

Fonction rénale altérée

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent

Fatigue

Investigations

Fréquence indéterminée

Elévation du taux sérique d'acide urique, élévation de la bilirubinémie et de la créatininémie, hypokaliémie, hyponatrémie, élévation de l'urée sanguine, neutropénie

Informations supplémentaires sur chaque composant

Les effets indésirables rapportés antérieurement avec un des composants peuvent être des effets indésirables potentiels de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA également, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques ou dans la période suivant la mise sur le marché.

Tableau 2. Fréquence des effets secondaires avec valsartan

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée

Diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Autres réactions d'hypersensibilité/allergies y compris maladie sérique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée

Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Vertige

Affections vasculaires

Fréquence indéterminée

Vascularite

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Douleurs abdominales

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée

Elévation des valeurs de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée

Angiœdème, éruption cutanée, prurit

Troubles rénaux et urinaires

Fréquence indéterminée

Insuffisance rénale

Tableau 3. Fréquence des effets secondaires avec hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est largement prescrit depuis de nombreuses années, souvent à des doses supérieures à celles administrées avec VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA. Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés chez des patients traités par des diurétiques thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, en monothérapie:

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Indéterminée

Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)¹

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare

Thrombopénie, parfois accompagnée de purpura

Très rare

Agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique, aplasie médullaire

Fréquence indéterminée

Anémie aplasique

Affections du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Hypokaliémie, augmentation du taux de lipides dans le sang (principalement à fortes doses)

Fréquent

Hyponatrémie, hypomagnésémie, hyperuricémie

Rare

Hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie et aggravation de l’équilibre du diabète

Très rare

Alcalose hypochlorémique

Affections du système immunitaire

Très rare

Réactions d'hypersensibilité

Affections psychiatriques

Rare

Dépression, troubles du sommeil

Affections du système nerveux

Rare

Céphalée, sensations vertigineuses, paresthésie

Affections oculaires

Rare

Vision trouble

Fréquence indéterminée

Glaucome aigu à angle fermé

Affections cardiaques

Rare

Arythmies cardiaques

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension orthostatique

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare

Détresse respiratoire, incluant pneumopathie et œdème pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Perte d'appétit, nausées et vomissements bénins

Rare

Constipation, gêne gastro-intestinale, diarrhée

Très rare

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Rare

Cholestase intrahépatique ou ictère

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée

Dysfonction rénale, insuffisance rénale aigüe

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Urticaire et autres formes d'éruptions

Rare

Photosensibilisation

Très rare

Vascularite nécrosante et syndrome de Lyell, réactions de type lupus érythémateux cutané, réactivation d'un lupus érythémateux cutané

Fréquence indéterminée

Érythème polymorphe

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Indéterminée

Fièvre, asthénie

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Indéterminée

Spasmes musculaires

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent

Impuissance

¹ Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Le surdosage par valsartan peut conduire à une hypotension artérielle marquée, pouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc. De plus, les signes et symptômes suivants peuvent survenir du fait du surdosage du composant hydrochlorothiazide: nausées, somnolence, hypovolémie et déséquilibres électrolytiques accompagnés d'arythmies cardiaques et de spasmes musculaires.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du type et de la sévérité des symptômes; la stabilisation de l’état circulatoire est d’importance primordiale.

En cas d’hypotension artérielle, le patient doit être placé en position couchée et une correction de la volémie doit être entreprise.

Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, tandis que l'hydrochlorothiazide est dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques ; Code ATC: C09DA03.

Valsartan/hydrochlorothiazide

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateur actif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 12,5 mg, des diminutions significativement plus importantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) par rapport à l'hydrochlorothiazide 25 mg (5,6/2,1 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA < 140/90 mmHg ou réduction de la PAS ≥ 20 mmHg ou réduction de la PAD ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/12,5 mg (50 %) qu'avec l'hydrochlorothiazide 25 mg (25 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre comparateur actif menée chez des patients qui n'étaient pas suffisamment contrôlés par le valsartan 160 mg, des diminutions significativement plus importantes de la pression artérielle moyenne systolique et diastolique ont été observées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) et valsartan/hydrochlorothiazide 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) par rapport au valsartan 160 mg (8,7/8,8 mmHg). La différence dans les réductions de la PA entre les doses 160/25 mg et 160/12,5 mg a également atteint la significativité statistique. De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/25 mg (68 %) et 160/12,5 mg (62 %) qu'avec le valsartan 160 mg (49 %).

Dans une étude en double aveugle randomisée contrôlée contre placebo à plan factoriel menée pour comparer différents dosages de l'association valsartan/hydrochlorothiazide par rapport à chacun des composants individuels, des réductions moyennes significativement plus importantes de la PA systolique et diastolique ont été observées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) et 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) par rapport au placebo (1,9/4,1 mmHg) et aux monothérapies respectives, c'est-à-dire hydrochlorothiazide 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorothiazide 25 mg (12,7/9,3 mmHg) et valsartan 160 mg (12,1/9,4 mmHg). De plus, le pourcentage de patients présentant une réponse tensionnelle (PA diastolique < 90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) a été significativement plus élevé avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide 160/25 mg (81 %) et valsartan/hydrochlorothiazide 160/12,5 mg (76 %) qu'avec le placebo (29 %) et les monothérapies respectives, c'est-à-dire hydrochlorothiazide 12,5 mg (41 %), hydrochlorothiazide 25 mg (54 %) et valsartan 160 mg (59 %).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie ont été observées dans les études cliniques contrôlées menées avec le valsartan plus hydrochlorothiazide. Les réductions de la kaliémie ont été plus fréquentes chez les patients recevant 25 mg d'hydrochlorothiazide que chez ceux qui recevaient la dose de 12,5 mg. Dans les études cliniques contrôlées menées avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide, l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide a été atténué par l'effet d'épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques supplémentaires du valsartan en association avec l'hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires sont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu'un traitement au long cours par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

Valsartan

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l’angiotensine II. II inhibe de manière sélective le récepteur AT1, responsable des effets connus de l'angiotensine II. L'augmentation des concentrations plasmatiques d'angiotensine II secondaire au blocage du récepteur AT1 pourrait stimuler le récepteur AT2 non bloqué, ce qui semble compenser l'effet du récepteur AT1. Aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 n'a été mise en évidence pour le valsartan dont l’affinité pour le récepteur AT1 est beaucoup plus forte (environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2. Le valsartan ne se lie à aucun autre récepteur hormonal et ne bloque aucun canal ionique dont l'importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n'a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (également appelée kinase II) qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Les antagonistes de l'angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l'enzyme de conversion et ne potentialisent pas l'action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l'incidence d'une toux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p < 0,05).

L'administration de valsartan à des patients hypertendus diminue la pression artérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque. Chez la plupart des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures après administration d'une dose orale unique, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L'effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l'administration répétée, la réduction maximale de la pression artérielle avec toute dose est généralement obtenue en 2 à 4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L'association de valsartan et d'hydrochlorothiazide permet d'obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle.

L'interruption subite du traitement avec valsartan n'a pas été associée à un rebond de l'hypertension ou à d'autres événements cliniques indésirables.

II a été montré que le valsartan diminuait l'excrétion urinaire d'albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une microalbuminurie. L'étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) évaluait la diminution de l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) sous un traitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison à l'amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen: 58 ans; 265 hommes) présentant une microalbuminurie (valsartan: 58 µg/min; amlodipine: 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avec une fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l). A 24 semaines, l'EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 µg/min; IC 95 %: -40,4 à -19,1) pour le valsartan et d'environ 3 % (-1,7 µg/min; IC 95 %: - 5,6 à 14,9) pour l'amlodipine en dépit d'une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes. L'étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l'efficacité du valsartan sur la réduction de l'EUA chez 391 patients hypertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 µg/min; 20-700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée (créatininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pour recevoir l'une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois par jour) et ont été traités pendant 30 semaines. L'objectif de cette étude était de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, le pourcentage de variation de l'EUA était significativement réduit de 36 % par rapport à l'inclusion sous valsartan 160 mg (IC à 95 %: 22 à 47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC à 95 %: 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquement pertinentes de l'EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hydrochlorothiazide

Le tube contourné distal du rein est le site d'action principal des diurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu'un récepteur à haute affinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pour l'action diurétique des thiazidiques et l'inhibition du transport du NaCl dans les tubes contournés distaux. On pense que le mode d'action des thiazidiques est l'inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être par compétition pour le site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption des électrolytes: directement en augmentant l'excrétion de sodium et de chlorure en quantités sensiblement égales et indirectement en réduisant le volume plasmatique par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentation de l'activité rénine plasmatique (ARP), de la sécrétion d'aldostérone et de la perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique. L'angiotensine II étant responsable du lien rénine-aldostérone, la diminution de la kaliémie est moins prononcée en cas de co-administration de valsartan que celle qui est observée avec l'hydrochlorothiazide en monothérapie.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Valsartan/hydrochlorothiazide

La disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée d'environ 30 % en cas de co-administration avec le valsartan. L'administration concomitante d'hydrochlorothiazide ne modifie pas significativement la cinétique du valsartan.

Cette interaction observée n'a pas d'effet sur l'administration du valsartan et de l'hydrochlorothiazide en association, puisque les études cliniques contrôlées ont montré un effet antihypertenseur net, supérieur à celui obtenu avec une des deux substances actives administrées en monothérapie ou avec le placebo.

Valsartan

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration plasmatique de valsartan sont atteints en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les aliments diminuent l’exposition au valsartan (telle qu'elle est mesurée par l'ASC) d'environ 40 % et les pics plasmatiques (Cmax) d'environ 50 %, mais les concentrations plasmatiques du valsartan sont similaires à partir de 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l'ASC n'est pas associée à une diminution cliniquement significative de l'effet thérapeutique, c'est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d'environ 17 litres, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %); il se lie principalement à l'albumine.

Biotransformation

Le valsartan n'est pas fortement biotransformé, dans la mesure où seulement 20 % environ de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10 % de l'ASC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Élimination

Le valsartan possède une cinétique de décroissance multiexponentielle (t1/2 < 1 h et 1/2β environ 9 h). Le valsartan est principalement éliminé par excrétion biliaire dans les fèces (environ 83 % de la dose) et par voie rénale dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Absorption

Après administration d’une dose orale, l’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement (Tmax d’environ 2 heures). L’augmentation de l’AUC moyenne est linéaire et proportionnelle à la dose dans l’intervalle thérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorothiazide, le cas échéant, a peu de répercussions cliniques. Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l’hydrochlorothiazide est de 70%.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg.

L’hydrochlorothiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 % à 70 %), essentiellement à l’albumine sérique. L’hydrochlorothiazide s’accumule également dans les érythrocytes à une concentration représentant environ 3 fois la concentration plasmatique.

Elimination

L’hydrochlorothiazide est excrété principalement sous forme inchangée. L’élimination de l’hydrochlorothiazide du plasma se fait avec une demi-vie moyenne de 6 à 15 heures en phase d’élimination terminale. La pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide n’est pas modifiée après des administrations répétées et l’accumulation est minime lorsque le médicament est pris une fois par jour. Plus de 95 % de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale implique une filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Populations particulières

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, une exposition sanguine au valsartan légèrement plus élevée que chez des sujets jeunes a été constatée, sans toutefois que cela ait une signification clinique. Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ou hypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.

Insuffisance rénale

A la posologie recommandée de VALSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients ayant un Débit de Filtration Glomérulaire (DFG) compris entre 30 et 70 ml/min.

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de VALSARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min) et chez les patients sous dialyse. Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il ne peut pas être éliminé par dialyse, tandis que l’hydrochlorothiazide est dialysable.

En cas d’insuffisance rénale, le pic moyen de concentrations plasmatiques et les valeurs de l’AUC de l’hydrochlorothiazide sont augmentées et le taux d’excrétion urinaire est réduit. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de l’AUC (x 3) de l’hydrochlorothiazide a été observée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, une augmentation de l’AUC (x 8) de l’hydrochlorothiazide a été observée. L’hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (n = 6) à modérée (n = 5), l'exposition au valsartan a été multipliée par 2 environ par rapport à des volontaires sains (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valsartan chez les patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas significativement modifiée en cas d'hépatopathie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La toxicité potentielle de l'association valsartan/hydrochlorothiazide après administration orale a été étudiée chez le rat et le ouistiti dans des études durant jusqu'à six mois. Il n'a pas été observé de données excluant l'utilisation de doses thérapeutiques chez l'homme.

Il est très probable que les modifications produites par l'association dans les études de toxicité chronique ont été causées par le composant valsartan. L'organe cible des toxicités a été le rein, la réaction étant plus prononcée chez le ouistiti que chez le rat. L'association a provoqué des lésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, augmentation de l'urémie, de la créatininémie et de la kaliémie, augmentation du volume mictionnel et des électrolytes urinaires à partir de 30 mg/kg/jour de valsartan + 9 mg/kg/jour d'hydrochlorothiazide chez le rat et de 10 mg/kg/jour + 3 mg/kg/jour chez le ouistiti, probablement du fait d'une altération de l'hémodynamique rénale. Chez le rat, ces doses représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) sur une base mg/m².

Chez le ouistiti, elles représentent respectivement 0,3 et 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m². (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jour d'hydrochlorothiazide chez un patient de 60 kg).

L'administration de doses élevées de l'association valsartan/hydrochlorothiazide a entraîné une diminution des indices érythrocytaires (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, à partir des doses de 100 + 31 mg/kg/jour chez le rat et 30 + 9 mg/kg/jour chez le ouistiti). Chez le rat, ces doses représentent respectivement 3,0 et 12 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m2. Chez le ouistiti, elles représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m2. (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jour d'hydrochlorothiazide chez un patient de 60 kg).

Des lésions de la muqueuse gastrique ont été observées chez le ouistiti (à partir de 30 + 9 mg/kg/jour). Dans le rein, l'association a également provoqué une hyperplasie des artérioles afférentes (à la dose de 600 + 188 mg/kg/jour chez le rat et à partir de 30 + 9 mg/kg/jour chez le ouistiti). Chez le ouistiti, ces doses représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m2. Chez le rat, elles représentent respectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) de valsartan et d'hydrochlorothiazide sur une base mg/m². (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour de valsartan en association avec 25 mg/jour d'hydrochlorothiazide chez un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effets pharmacologiques du valsartan à doses élevées (blocage de l'inhibition par l'angiotensine II de la libération de rénine, avec stimulation des cellules productrices de rénine) et ils surviennent également avec les IEC. Ces données ne semblent pas pertinentes en cas d'administration de doses thérapeutiques de valsartan chez l'homme.

Il n'a pas été mené d'études de mutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse avec l'association valsartan-hydrochlorothiazide car il n'a pas été mis en évidence d'interactions entre les deux substances. Cependant, ces études ont été conduites séparément avec le valsartan et l'hydrochlorothiazide et elles n'ont pas révélé de signes de mutagénicité, cassures chromosomiques ou cancérogenèse.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans les derniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie et un gain pondéral inférieurs ainsi qu'un retard de développement (décollement de l'auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois la dose recommandée chez l'homme sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg). Des résultats comparables ont été observés avec l'association valsartan/hydrochlorothiazide chez le rat et le lapin. Les études de développement embryo-fœtal (segment II) menées avec le valsartan/hydrochlorothiazide chez le rat et le lapin n'ont pas révélé de tératogénicité, mais une fœtotoxicité associée à la toxicité maternelle a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone K25, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate du magnésium.

Pelliculage

Hypromellose 2910 cP, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 30 C.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 x 1, 98 x 1, 280 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVÉNIE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 416 251 5 2: 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 416 252 1 3: 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 416 253 8 1: 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 416 254 4 2: 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 416 255 0 3: 60 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 416 256 7 1: 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 416 259 6 1: 56 × 1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 579 586 6 4: 98 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 579 587 2 5: 280 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 579 588 9 3: 98 × 1comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

· 34009 579 589 5 4: 280 × 1comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC-aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 14/11/2019

Dénomination du médicament

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

Valsartan/Hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé, contient deux substances actives appelées valsartan et hydrochlorothiazide. Ces deux substances aident à contrôler la pression artérielle élevée (hypertension).

· Le valsartan appartient à la famille des antagonistes de l'angiotensine II qui aident à contrôler l'hypertension artérielle. L'angiotensine II est une substance présente dans l'organisme, qui stimule la contraction des vaisseaux sanguins, ce qui conduit à une augmentation de la pression artérielle. Le valsartan agit en bloquant l'effet de l'angiotensine II. Ceci entraîne un relâchement des vaisseaux sanguins et une diminution de la pression artérielle.

· L'hydrochlorothiazide appartient à une classe de médicaments appelés diurétiques thiazidiques. L'hydrochlorothiazide augmente le débit urinaire, ce qui fait également baisser la pression artérielle.

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle qui n'est pas suffisamment contrôlée par une des substances administrée seule.

L'hypertension artérielle augmente l'effort fourni par le cœur et les artères. En l'absence de traitement, l'hypertension peut endommager les vaisseaux sanguins du cerveau, du cœur et des reins et peut entraîner un accident vasculaire cérébral, une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale. L'hypertension artérielle augmente le risque de crise cardiaque. Le fait d'abaisser votre pression artérielle jusqu'à un niveau normal permet de diminuer le risque d'apparition de ces pathologies.

Ne prenez jamais VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé dans les cas suivants :

· si vous êtes allergique au valsartan, à l'hydrochlorothiazide, aux dérivés des sulfamides (des substances apparentées chimiquement à l'hydrochlorothiazide) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA en début de grossesse – voir la rubrique relative à la grossesse) ;

· si vous avez une maladie grave du foie ;

· si vous avez une maladie rénale grave ;

· si vous avez des difficultés pour uriner (anurie) ;

· si vous êtes sous dialyse (rein artificiel) ;

· si votre taux sanguin de potassium ou de sodium est inférieur à la normale ou si votre taux sanguin de calcium est supérieur à la normale malgré un traitement ;

· si vous souffrez de crises de goutte ;

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant d’aliskiren pour diminuer la pression artérielle.

· Si vous êtes dans l’une de ces situations, ne prenez pas ce médicament et parlez-en à votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA :

· si vous prenez des médicaments épargneurs de potassium, des suppléments potassiques, des substituts de sel contenant du potassium ou d'autres médicaments qui augmentent la quantité de potassium dans le sang tels que l'héparine. Votre médecin pourra avoir besoin de vérifier régulièrement la quantité de potassium dans votre sang;

· si votre taux sanguin de potassium est faible;

· si vous présentez des diarrhées ou vomissements sévères;

· si vous prenez de fortes doses de diurétiques;

· si vous avez une maladie cardiaque sévère;

· si vous souffrez d'insuffisance cardiaque ou si vous avez eu une crise cardiaque. Suivez les instructions de votre médecin pour la dose de départ avec soin. Votre médecin peut également vérifier votre fonction rénale;

· si vous présentez une sténose (rétrécissement) des artères du rein;

· si vous avez reçu récemment une transplantation rénale;

· si vous souffrez d'hyperaldostéronisme. Il s'agit d'une maladie dans laquelle les glandes surrénales fabriquent une quantité trop importante d'hormone aldostérone. L'utilisation de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est déconseillée si vous êtes dans ce cas;

· si vous avez une maladie du foie ou des reins;

· si vous avez déjà eu un gonflement de la langue et du visage causée par une réaction allergique appelée œdème de Quincke en prenant un autre médicament (y compris les Inhibiteurs de l’Enzyme de Conversion (IEC)), prévenez votre médecin. Si ces symptômes se produisent lorsque vous prenez VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA, arrêtez immédiatement de le prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA et ne le reprenez plus jamais. Voir aussi la section 4, «Effets secondaires possibles».

· si vous présentez une fièvre, une éruption cutanée et des douleurs articulaires, qui peuvent être des signes de lupus érythémateux disséminé (LED, une maladie auto-immune);

· si vous êtes diabétique, si vous souffrez de la goutte ou si vous avez des taux sanguins élevés de cholestérol ou de triglycérides;

· si vous avez développé des réactions allergiques en prenant d'autres médicaments antihypertenseurs de cette classe (antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II) ou si vous êtes allergique ou asthmatique;

· si vous ressentez une diminution de la vision ou une douleur oculaire. Celles-ci pourraient être des symptômes d'une augmentation de la pression dans l'œil et peuvent se produire en quelques heures à une semaine de prise de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA. Cela peut conduire à une perte de vision permanente, si elle n'est pas traitée. Si vous avez eu précédemment une allergie à la pénicilline ou aux sulfamides, vous pouvez avez plus de risque de développer un œdème de Quincke ;

· ce médicament peut augmenter la sensibilité de la peau au soleil ;

· si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA.

· si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

o un « inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.

o aliskiren.

· Si l'une de ces situations s'applique à vous, parlez-en à votre médecin.

Votre médecin pourra surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle, et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA ».

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d'utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

Enfants et adolescents

L’utilisation de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans) n’est pas recommandée.

Autres médicaments et VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

L’effet du traitement peut être influencé si VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est pris avec certains autres médicaments. Il peut être nécessaire de changer la dose, de prendre d’autres précautions, ou dans certains cas d’arrêter un des médicaments. Ceci concerne particulièrement les médicaments suivants :

· le lithium, un médicament utilisé pour traiter certains types de maladies psychiatriques;

· les médicaments qui peuvent augmenter la quantité de potassium dans votre sang. Ceci inclue les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium, les médicaments épargneurs de potassium et l'héparine;

· les médicaments qui peuvent diminuer la quantité de potassium dans votre sang;

· les diurétiques, les corticostéroïdes, les laxatifs, la carbénoxolone, l’amphotéricine ou la pénicilline G;

· certains antibiotiques (groupe de la rifamycine), un médicament utilisé pour se protéger contre le rejet de greffe (ciclosporine) ou un médicament antirétroviral utilisé pour traiter l'infection par le VIH / SIDA (ritonavir). Ces médicaments peuvent augmenter l'effet de VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA;

· les médicaments qui peuvent provoquer des «torsades de pointes» (rythme cardiaque irrégulier), tels que les antiarythmiques (médicaments utilisés pour traiter les problèmes cardiaques) et certains neuroleptiques;

· les médicaments qui peuvent réduire la quantité de sodium dans le sang, comme les antidépresseurs, les neuroleptiques, les antiépileptiques;

· les médicaments utilisés pour traiter la goutte tels que l'allopurinol, le probénécide, le sulfinpyrazone;

· la vitamine D thérapeutique et les suppléments de calcium;

· les médicaments utilisés pour traiter le diabète (antidiabétiques oraux comme la metformine ou insulines);

· les autres médicaments qui font baisser la pression artérielle comme la méthyldopa;

· les médicaments qui augmentent la pression artérielle, tels que la noradrénaline ou l'adrénaline;

· la digoxine ou d'autres digitaliques (médicaments utilisés pour traiter les problèmes cardiaques);

· les médicaments qui peuvent augmenter le taux de sucre dans le sang, tels que le diazoxide ou les bêta-bloquants;

· les médicaments cytotoxiques (utilisés pour traiter les cancers) tels que le méthotrexate ou le cyclophosphamide;

· les médicaments utilisés pour soulager la douleur (antalgiques) comme les AINS (Anti-inflammatoires Non Stéroïdiens), incluant les inhibiteurs oraux sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) ou l’acide acétylsalicylique (> 3g);

· les médicaments destinés à détendre les muscles (myorelaxants) tels que la tubocurarine;

· les médicaments anti-cholinergiques (médicaments utilisés pour traiter une variété de troubles comme les crampes gastro-intestinales, les spasmes de la vessie, l'asthme, le mal des transports, les spasmes musculaires, la maladie de Parkinson et comme aide à l'anesthésie);

· l'amantadine (médicament utilisé pour traiter la maladie de Parkinson ou aussi en prévention ou pour traiter certaines maladies causées par des virus);

· la cholestyramine et le colestipol (des médicaments utilisés principalement pour traiter l'hyperlipidémie [taux de graisses élevé dans le sang]);

· l’alcool, les somnifères et les anesthésiques (médicaments avec des effets sédatifs ou analgésiques utilisés par exemple lors d'une intervention chirurgicale);

· les produits de contraste iodés (agents utilisés pour les examens d'imagerie médicale);

· si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA » et « Avertissements et précautions »).

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA avec des aliments, boissons et de l’alcool

Vous pouvez prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA avec ou sans aliments.

Evitez de consommer de l'alcool avant d'avoir parlé à votre médecin. L'alcool peut provoquer une diminution plus importante de votre pression artérielle et/ou augmenter le risque de vertiges ou d'évanouissement.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou être susceptible de tomber) enceinte.

Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre VALSARTAN/ HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA avant d'être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA. VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point de commencer l’allaitement.

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est déconseillé chez les femmes qui allaitent. Votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Sportifs

Le diurétique contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors du contrôle antidopage.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Avant de conduire un véhicule, d’utiliser des outils ou des machines ou d’effectuer toute autre activité nécessitant de la concentration, assurez-vous de savoir comment vous réagissez à VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA. Comme beaucoup d’autres médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle, VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA peut, dans de rares cas, entraîner des sensations vertigineuses et affecter la capacité à se concentrer.

VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et sodium

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien en cas de doute. Cela vous permettra d’obtenir les meilleurs résultats et réduire le risque d’effets indésirables.

Les personnes souffrant d’hypertension artérielle ne remarquent souvent aucun signe de la présence de cette maladie. De nombreuses personnes peuvent se sentir plutôt normales. C’est pourquoi il est extrêmement important de respecter les rendez-vous avec votre médecin, même si vous vous sentez bien.

Votre médecin vous dira combien de comprimés de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA vous devez prendre. En fonction de votre réponse au traitement, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus élevée ou plus faible.

· La dose habituelle de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA est un comprimé par jour.

· Vous ne devez pas modifier la dose ou arrêter de prendre les comprimés sans l'avis de votre médecin.

· Ce médicament doit être pris à la même heure chaque jour, en général le matin.

· Vous pouvez prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA avec ou sans aliments.

· Avalez le comprimé avec un verre d'eau.

Si vous avez pris plus de VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

En cas de sensations vertigineuses sévères et/ou d’évanouissements, allongez-vous et contactez immédiatement votre médecin. Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés, contactez votre médecin, votre pharmacien ou l’hôpital.

Si vous oubliez de prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous y pensez. Toutefois, ne prenez pas la dose oubliée si le moment de votre prochaine prise est proche.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé :

L’arrêt du traitement par VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA peut entraîner une aggravation de votre hypertension. N’arrêtez pas votre traitement, sauf sur demande de votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Certains symptômes nécessitent une prise en charge médicale immédiate:

Vous devez immédiatement consulter votre médecin en cas de symptômes d'angiœdème, tels que:

· gonflement du visage, de la langue ou de la gorge

· difficultés à avaler

· urticaire et difficultés à respirer.

Si vous avez l'un de ces symptômes, arrêtez de prendre VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA et contactez votre médecin immédiatement (voir aussi rubrique 2 « Avertissements et précautions »).

Les autres effets indésirables incluent:

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

· toux,

· pression artérielle basse,

· étourdissements,

· déshydratation (avec les symptômes suivants: soif, bouche et langue sèches, uriner peu fréquemment, urines sombres, peau sèche),

· douleurs musculaires,

· fatigue,

· sensations de picotements ou d'engourdissement,

· bruits (par exemple sifflements, bourdonnements) dans les oreilles.

Très rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)

· sensations vertigineuses,

· diarrhées,

· douleurs articulaires.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· difficultés respiratoires,

· diminution importante du débit urinaire,

· taux faible de sodium dans le sang qui peut déclencher de la fatigue, de la confusion, des contractions musculaires et / ou des convulsions dans les cas les plus sévères,

· taux faible de potassium dans le sang (accompagné parfois de faiblesse musculaire, de spasmes musculaires et d'anomalies du rythme cardiaque),

· taux faible de globules blancs dans le sang (avec des symptômes tels que fièvre, infections cutanées, mal de gorge ou aphtes dans la bouche dus à des infections, faiblesse),

· augmentation du taux de bilirubine dans le sang (ce qui peut, dans des cas sévères, entraîner un jaunissement de la peau et des yeux),

· augmentation du taux d'urée et de créatinine dans le sang (qui peut indiquer une fonction rénale anormale),

· augmentation du taux d'acide urique dans le sang (ce qui peut, dans des cas sévères, provoquer des crises de goutte),

· syncope (évanouissement).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec des médicaments contenant du valsartan ou l'hydrochlorothiazide administrés seuls:

Valsartan

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

· sensation de la tête qui tourne,

· douleurs abdominales.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· éruption cutanée avec ou sans démangeaisons, accompagnées de certains des signes ou symptômes suivants: fièvre, douleur articulaire, douleur musculaire, gonflement des ganglions lymphatiques, et/ou symptômes grippaux,

· éruption cutanée, taches violacées à rougeâtres, fièvre, démangeaisons (signes d'inflammation des vaisseaux sanguins),

· taux faible de plaquettes sanguines (avec parfois des saignements ou ecchymoses (bleus) inhabituels),

· augmentation du taux de potassium dans le sang (qui peut provoquer des spasmes musculaires, ou une anomalie du rythme cardiaque),

· réactions allergiques (avec des symptômes tels qu'éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, difficultés pour respirer ou avaler, vertiges),

· gonflement, essentiellement du visage et de la gorge, éruption cutanée, démangeaisons,

· augmentation des valeurs de la fonction hépatique,

· diminution du taux d'hémoglobine et du pourcentage de globules rouges dans le sang (ce qui peut, dans des cas sévères, entraîner une anémie),

· insuffisance rénale,

· faible taux de sodium dans le sang (ce qui peut déclencher de la fatigue, de la confusion, des contractions musculaires et / ou des convulsions dans les cas les plus sévères).

Hydrochlorothiazide

Très fréquent (peut affecter plus d’1 personne sur 10)

· faible taux de potassium dans le sang,

· augmentation des lipides dans le sang.

Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)

· faible taux de sodium dans le sang,

· faible taux de magnésium dans le sang,

· taux élevé d’acide urique dans le sang,

· éruption cutanée accompagnée de démangeaisons ou autres types d'éruptions,

· diminution de l'appétit,

· nausées et vomissements légers,

· vertiges, évanouissement en passant en position debout,

· incapacité à obtenir ou maintenir une érection.

Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000)

· gonflement et formation d'ampoules sur la peau (due à une plus grande sensibilité au soleil),

· taux élevé de calcium dans le sang,

· taux élevé de sucre dans le sang,

· sucre dans les urines,

· aggravation de l'état métabolique diabétique,

· constipation, diarrhée, gêne gastrique ou intestinale, troubles hépatiques (qui peuvent être accompagnés de jaunissement de la peau et des yeux),

· rythme cardiaque irrégulier,

· maux de tête,

· troubles du sommeil,

· humeur triste (dépression),

· taux faible de plaquettes sanguines (ce qui peut parfois entraîner des saignements ou des ecchymoses (bleus) sous la peau,

· vertiges,

· picotements ou engourdissement,

· trouble de la vision.

Très rare (peu affecter jusqu’à une personne sur 10 000)

· inflammation des vaisseaux sanguins accompagnée de symptômes tels qu'éruption cutanée, tâches violacées à rougeâtres, fièvre (vascularite),

· éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, difficulté à respirer ou à avaler, étourdissements (réactions d'hypersensibilité),

· grave maladie de peau qui provoque une éruption cutanée, rougeur de la peau,

· formation de vésicules (ampoules) sur les lèvres, les yeux ou dans la bouche,

· desquamation de la peau (la peau qui pèle),

· fièvre (nécrolyse épidermique toxique)

· éruption sur le visage, douleurs articulaires,

· troubles musculaires,

· fièvre (lupus érythémateux),

· douleurs gastriques hautes sévères (pancréatites),

· difficultés pour respirer, avec fièvre, toux, respiration sifflante, essoufflement. (détresse respiratoire incluant pneumopathie et œdème pulmonaire),

· fièvre, maux de gorge, infections plus fréquentes (agranulocytose),

· pâleur, fatigue, essoufflement, urines foncées (anémie hémolytique),

· fièvre, maux ulcères de la bouche dus à des infections (leucopénie) ou la gorge,

· confusion, de la fatigue, des spasmes musculaires et des spasmes, une respiration rapide (alcalose hypochlorémique).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome),

· faiblesse, ecchymoses et infections fréquentes (anémie aplastique),

· diminution importante du débit urinaire (signes possibles de maladie rénale ou insuffisance rénale),

· diminution de la vision ou de la douleur dans tes yeux dues à une forte pression (signes possibles d'angle glaucome aigu par fermeture),

· rougissement de la peau, des cloques sur les lèvres, les yeux ou la bouche, desquamation de la peau, de la fièvre (signes possibles d'érythème polymorphe),

· spasmes musculaires,

· fièvre (pyrexie),

· faiblesse (asthénie).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et les plaquettes thermoformées après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé  

· Les substances actives sont le valsartan et l’hydrochlorothiazide.

Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de valsartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

· Les autres composants du noyau du comprimé sont :

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, povidone, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre et stéarate de magnésium.

· Les autres composants du pelliculage du comprimé sont :

Hypromellose 2910 6 cP, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000 et oxyde de fer rouge (E172). Voir rubrique 2 « VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose et sodium ».

Qu’est-ce que VALSARTAN/HYDROCHLOROTHIAZIDE KRKA 160 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Les comprimés pelliculés à 160 mg/12,5 mg sont des comprimés pelliculés brun rouge, ovales, biconvexes. Dimension de la comprimé: longueur: 14 mm, largeur: 6 mm.

Des boîtes de 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56 x 1, 98 x 1 et 280 x 1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées sont disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

KRKA FRANCE

12-14 RUE DE L'EGLISE

75015 PARIS

FRANCE

Fabricant  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants/ Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf