Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé pelliculé contient 450 mg de valganciclovir (sous forme de chlorhydrate de valganciclovir).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme ovale, biconvexe, de couleur rose (18,4 mm x 8,4 mm), à bords biseautés, portant la mention « M » gravée sur une face et la mention « V45 » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Valganciclovir Mylan est indiqué dans le traitement d’attaque et le traitement d’entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints de syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

Valganciclovir Mylan est indiqué en traitement prophylactique des infections à CMV chez les adultes et les enfants (de la naissance à 18 ans) CMV-négatifs ayant bénéficié d'une transplantation d’organe solide à partir d’un donneur CMV-positif.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Attention - Il est essentiel d'observer strictement les recommandations posologiques afin d'éviter un surdosage (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Sur le plan thérapeutique, un traitement par le valganciclovir per os à la posologie de 900 mg deux fois par jour équivaut à un traitement par le ganciclovir administré par voie IV à la posologie de 5 mg/kg deux fois par jour.

Posologie

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV)

Patients adultes

Traitement d’attaque de la rétinite à CMV :

Pour les patients présentant une rétinite à CMV évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de Valganciclovir Mylan dosés à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Un traitement d’attaque prolongé peut accroître le risque de toxicité médullaire (voir rubrique 4.4).

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV :

En poursuite d’un traitement d’attaque ou chez les patients présentant une rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de Valganciclovir Mylan) une fois par jour ; les comprimés doivent être pris dans la mesure du possible avec des aliments. Le traitement d’attaque peut être répété chez les patients dont la rétinite s’aggrave. Toutefois, la possibilité d’une résistance virale au médicament devra être envisagée.

La durée du traitement d’entretien doit être déterminée au cas par cas.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Valganciclovir Mylan dans le traitement de la rétinite à CMV n’ont pas été établies au cours d’études cliniques adéquates et bien contrôlées chez des enfants.

Traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation d'organes solides

Patients adultes

Chez les patients ayant reçu une greffe de rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir Mylan) une fois par jour, le traitement doit être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

La prophylaxie peut être poursuivie jusqu’à 200 jours après la transplantation (voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients transplantés d’un organe solide autre que le rein, la posologie recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir Mylan) une fois par jour, le traitement devant être débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci.

Population pédiatrique

Chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide, dès la naissance, qui ont un risque de développer une infection à CMV, la dose quotidienne unique recommandée de valganciclovir est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (Clcr), calculée avec la formule de Schwartz (ClcrS), selon l’équation suivante :

Posologie pédiatrique (mg) = 7 × SC × ClcrS (voir la formule de la surface corporelle de Mosteller et la formule de la clairance de la créatinine de Schwartz ci-dessous).

Si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz dépasse 150 ml/min/1,73 m², alors une valeur maximale de 150 ml/min/1,73 m² doit être utilisée dans l’équation :

dans laquelle k = 0,45* pour les patients âgés de moins de 2 ans ; 0,55 pour les garçons âgés de 2 à moins de 13 ans et pour les filles âgées de 2 à 16 ans ; et 0,7 pour les garçons âgés de 13 à 16 ans. Pour les patients âgés de plus de 16 ans, se référer à la posologie de l’adulte.

Les valeurs de k sont basées sur la méthode de Jaffé pour la mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées.

* Pour certaines sous-populations, une diminution de la valeur du k peut également être nécessaire (par exemple chez les enfants ayant un faible poids à la naissance).

Pour les enfants ayant reçu une greffe de rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClcrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 200 jours après la transplantation.

Pour les enfants ayant reçu une greffe d’organe solide autre que le rein, la dose quotidienne unique recommandée en mg (7 × SC × ClcrS) doit être administrée dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 100 jours après la transplantation.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l’incrément de 25 mg le plus proche pour la dose réelle administrable. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximum de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation recommandée dans la mesure où elle permet d’administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus. Cependant, les comprimés pelliculés de Valganciclovir Mylan peuvent être utilisés si la dose calculée est comprise dans une fenêtre de plus ou moins 10 % des dosages disponibles en comprimés, et si le patient est en mesure d’avaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un comprimé à 450 mg peut être administré.

Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique régulièrement et de prendre en compte les variations de taille et de poids corporel, puis d’adapter la posologie en conséquence au cours de la période de prophylaxie.

Instructions posologiques particulières

Population pédiatrique :

La posologie administrée à des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide est déterminée sur la base de la fonction rénale du patient et de sa surface corporelle.

Patients âgés :

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population. Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de plus de 65 ans. Étant donné que la fonction rénale diminue avec l’âge, VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé doit être administré aux patients âgés avec une attention particulière sur l’état de leur fonction rénale (voir le tableau ci-dessous) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale :

La créatinine sérique ou la clairance de la créatinine estimée doivent être étroitement surveillées. La posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une estimation de la clairance de la créatinine (ml/min) peut être obtenue à partir de la valeur de la créatinine sérique au moyen de la formule suivante :

Chez l’homme = (140 - âge [ans]) x (poids corporel [kg])

(72) x (0,011 x créatinine sérique [micromoles/l])

Chez la femme = 0,85 x la valeur chez l’homme.

Clcr (ml/min)

Posologie du valganciclovir

Posologie du valganciclovir

Traitement d'attaque

Traitement d'entretien - Prophylaxie

≥ 60

900 mg (2 comprimés) 2 fois par jour

900 mg (2 comprimés) 1 fois par jour

40 - 59

450 mg (1 comprimé) 2 fois par jour

450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour

25 - 39

450 mg (1 comprimé) 1 fois par jour

450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

10 - 24

450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

450 mg (1 comprimé) 2 fois par semaine

< 10

Non recommandé

Non recommandé

Patients hémodialysés :

Pour les patients sous hémodialyse (Clcr < 10 ml/min), il n’est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valganciclovir Mylan ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique :

La sécurité et l’efficacité de Valganciclovir Mylan n’ont pas été établies chez l’insuffisant hépatique (voir rubrique 5.2).

Patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie ou une pancytopénie de caractère sévère :

Voir rubrique 4.4 avant de débuter le traitement.

En cas de dégradation significative de la numération formule sanguine au cours du traitement par Valganciclovir Mylan, l’administration de facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou l’interruption du traitement doivent être envisagées (voir rubriques 4.4).

Mode d’administration

Valganciclovir Mylan est administré par voie orale et doit, dans la mesure du possible, être pris avec des aliments (voir rubrique 5.2).

Chez les enfants qui ne sont pas en mesure d’avaler les comprimés pelliculés, une présentation en solution buvable pourra être administrée.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Les comprimés ne doivent être ni cassés ni broyés. Valganciclovir Mylan étant considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l’homme, des précautions doivent être prises pour la manipulation de comprimés cassés (voir rubrique 4.4). Éviter le contact direct des comprimés cassés ou broyés avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact, laver abondamment au savon et à l’eau ; rincer les yeux abondamment à l’eau stérile ou à l’eau courante en l’absence d’eau stérile.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, au ganciclovir ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le valganciclovir est contre-indiqué durant l’allaitement (voir la rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir avec celle de l’aciclovir et du penciclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. Le valganciclovir doit donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodogues le valaciclovir ou le famciclovir respectivement).

Mutagénicité, tératogénicité, carcinogénicité, fertilité et contraception

Avant l’initiation du traitement par le valganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le fœtus. Dans les études chez l’animal, le ganciclovir s’est révélé mutagène, tératogène, carcinogène, ainsi qu’un agent altérant la fertilité. Le valganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et carcinogène chez l’homme, avec la capacité de provoquer des malformations congénitales et des cancers (voir rubrique 5.3). Il est également probable que le valganciclovir provoque une inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après l’arrêt du traitement.

Les hommes doivent être informés de la nécessité d’avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement, et pendant au moins 90 jours après le traitement, sauf s’ils sont certains que la partenaire n'est pas à risque de procréer (voir rubriques 4.6, 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir est potentiellement carcinogène et toxique à long terme sur la reproduction.

Myélosuppression

Une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une insuffisance médullaire et une anémie d'origine centrale, de caractère sévère, ont été observées chez des patients traités par valganciclovir (ou par le ganciclovir). Aucun traitement ne devra être entrepris si le nombre absolu des polynucléaires neutrophiles est inférieur à 500 cellules/µl, ou si le nombre des plaquettes est inférieur à 25 000/µl, ou si le taux d’hémoglobine est inférieur à 8 g/dl (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lorsque la prophylaxie est prolongée au-delà de 100 jours, le risque éventuel de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Le valganciclovir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d’origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients sous radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller la numération formule sanguine et le nombre des plaquettes régulièrement durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les insuffisants rénaux et chez les enfants, au minimum à chaque fois que le patient se rend dans l’établissement où il a été greffé. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et/ou une thrombopénie de caractère sévère, il est recommandé d’envisager un traitement par facteurs de croissance hématopoïétiques et/ou une interruption du traitement (voir rubriques 4.2).

Différence de biodisponibilité avec ganciclovir par voie orale

La biodisponibilité du ganciclovir après administration unique de 900 mg de valganciclovir est d’environ 60 % comparée à environ 6 % après administration orale de 1000 mg de ganciclovir (en gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut entraîner des effets indésirables pouvant menacer le pronostic vital. Il est donc conseillé de respecter scrupuleusement les posologies recommandées lors de l’instauration du traitement, lors du passage du traitement d’attaque au traitement d’entretien, ainsi que chez les patients qui passent du ganciclovir oral au valganciclovir, car le valganciclovir ne peut être substitué au ganciclovir en gélules sur la base d’un comprimé pour une gélule. Les patients passant des gélules de ganciclovir au valganciclovir doivent être avertis du risque de surdosage s’ils prennent un nombre de comprimés de valganciclovir supérieur au nombre prescrit (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation avec d’autres médicaments

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant de l’imipénème-cilastatine et du ganciclovir. Le valganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l’imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.5).

Chez les patients traités par le valganciclovir et par (a) la didanosine, (b) des médicaments connus comme myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine), ou (c) des substances modifiant la fonction rénale, la survenue de signes de toxicité accrue devra être étroitement surveillée (voir rubrique 4.5).

L’essai clinique contrôlé utilisant le valganciclovir dans le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation tel que décrit dans la rubrique 5.1 n’a pas inclus de patients ayant bénéficié d’une greffe de poumon ou d’intestin. Par conséquent, l’expérience chez ces patients transplantés reste limitée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions avec le valganciclovir

Aucune étude in vivo d'interactions médicamenteuses avec le valganciclovir n'a été réalisée. Le valganciclovir étant rapidement et largement métabolisé en ganciclovir, les interactions médicamenteuses observées avec le ganciclovir sont attendues avec le valganciclovir.

Interactions avec le ganciclovir

Interactions pharmacocinétiques

Probénécide

L'administration de probénécide et de ganciclovir per os a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), provoquant une augmentation statistiquement significative de l'exposition au ganciclovir (40 %). Ces modifications étaient compatibles avec un mécanisme d'interaction faisant intervenir une compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients recevant du probénécide et valganciclovir doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité du ganciclovir.

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées constamment augmentées en cas d’administration concomitante de ganciclovir intraveineux (IV). A des doses intraveineuses de 5 et 10 mg de ganciclovir/kg/jour, une augmentation de l’ASC de la didanosine comprise entre 38 et 67 % a été observée, confirmant une interaction pharmacocinétique durant l’administration concomitante de ces médicaments.

Aucun effet significatif sur les concentrations de ganciclovir n’a été observé. Les patients doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne la toxicité de la didanosine comme la pancréatite (voir la rubrique 4.4).

Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans la pharmacocinétique du ganciclovir. En conséquence, les interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du ganciclovir et de l’imipénème-cilastatine de façon concomitante, une interaction pharmacodynamique entre ces deux médicaments ne peut pas être écartée. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus dépassent les risques encourus (voir rubrique 4.4).

Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d’induire une neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenir durant l’administration concomitante de ces médicaments. Certains patients ne pourront pas tolérer une thérapie concomitante à pleine dose (voir rubrique 4.4)

Interactions potentielles

La toxicité peut être accrue lorsque le ganciclovir/valganciclovir est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments dont l’effet myélosuppresseur est connu ou qui sont associés à une altération de la fonction rénale. Cela inclut les analogues nucléosidiques (dont zidovudine, didanosine, stavudine), ainsi que les analogues nucléotidiques (dont ténofovir et adéfovir), les immunosuppresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dont doxorubicine, vinblastine, vincristine, hydroxyurée) et les agents antiinfectieux (triméthoprime/sulfamide, dapsone, amphotéricine B, flucytosine, pentamidine).

Par conséquent, ces médicaments doivent seulement être considérés pour une utilisation concomitante avec le valganciclovir si les bénéfices attendus justifient les risques encourus (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez l’homme et la femme :

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins 30 jours après le traitement. Les hommes doivent être informés de la nécessité d’avoir recours à une méthode de contraception mécanique durant le traitement par le valganciclovir et pendant au moins 90 jours après ce traitement, sauf s’il est certain que la partenaire n’est pas susceptible de procréer (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Grossesse

La sécurité d’emploi du valganciclovir chez la femme enceinte n’a pas été établie. Son métabolite actif, le ganciclovir, traverse facilement le placenta humain. Compte tenu de son mécanisme d’action pharmacologique et des effets nocifs sur la reproduction observés avec le ganciclovir dans les études chez l’animal (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l’homme.

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur la sécrétion de ganciclovir dans le lait maternel ; toutefois, l’éventualité d’une excrétion du ganciclovir dans le lait maternel, provoquant des réactions indésirables graves chez le nourrisson, ne peut être écartée. Des données chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. De ce fait, l’allaitement maternel doit être arrêté durant le traitement par valganciclovir (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Fertilité

Il n’y a pas de données disponibles chez l’Homme concernant l’effet du valganciclovir sur la fertilité.

Des études de fertilité n’ont pas été effectuées avec le valganciclovir en raison de la conversion rapide et importante, dans l’organisme, de valganciclovir en ganciclovir.

Dans des études chez l’animal, le ganciclovir a été associé à une altération de la fertilité (voir la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Des convulsions, des étourdissements et une confusion ont été rapportés lors d’un traitement par le valganciclovir et/ou le ganciclovir. En cas de survenue, ces effets peuvent affecter les tâches nécessitant une capacité de vigilance, notamment l’aptitude du patient à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

a. Résumé du profil de sécurité d’emploi

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisée en ganciclovir après administration orale. Lors d’un traitement par le valganciclovir, la survenue des effets indésirables imputables à l’utilisation du ganciclovir peut être attendue. Tous les effets indésirables observés dans les études cliniques du valganciclovir avaient déjà été observés avec le ganciclovir. Par conséquent, les effets indésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral (la formulation par voie orale n’est plus disponible) ou avec le valganciclovir sont inclus dans le tableau des effets indésirables ci-dessous.

Chez les patients traités par le valganciclovir/ganciclovir, les effets indésirables les plus graves et les plus fréquents sont hématologiques, notamment neutropénie, anémie et thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirables proviennent d’une population de patients (n=1704) recevant un traitement d’entretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l’exception de la réaction anaphylactique, l’agranulocytose et la granulocytopénie, dont les fréquences sont tirées de l’expérience post-AMM. Les effets indésirables sont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC).

Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; Fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000).

Le profil global de sécurité du ganciclovir/valganciclovir est cohérent entre les populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantés à l’exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapporté chez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a des différences dans la fréquence de certaines réactions. Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée comparé au ganciclovir intraveineux. La fièvre, les infections à candida, la dépression, les neutropénies sévères (NAN <500/µL) et les réactions cutanées sont plus fréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Des dysfonctionnements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chez les receveurs de greffe d’organe..

b. Tableau des effets indésirables

Système Organe-classe

Très fréquent

(≥1/10)

Fréquent

(≥1/100, <1/10)

Peu fréquent

(≥1/1000, <1/100)

Rare

(≥1/10 000,

< 1/1000)

Infections et infestations

Candidoses, y compris buccales, Infection des voies respiratoires supérieures

Septicémie, Grippe

Cellulite, Infection des voies urinaires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Neutropénie Anémie

Thrombocytopénie

Leucopénie Pancytopénie

Insuffisance médullaire

Anémie aplasique

Agranulocytose*

Granulocytopénie*

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Réaction anaphylactique*

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Perte de poids

Affections psychiatriques

Dépression, Anxiété, Etat confusionnel,

Agitation

Trouble psychotique, Pensées anormales

Hallucinations

Affections du système nerveux

Céphalées

Insomnie, Dysgueusie (perturbations du goût), Hypoesthésies, Paresthésies, Neuropathie périphérique, Etourdissements, Convulsions

Tremblements

Affections oculaires

Altération de la vision,

Œdème maculaire Décollement de la rétine

Douleur oculaire, Corps flottants

Conjonctivite

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Douleur auriculaire

Surdité

Affections cardiaques

Arythmies

Affections vasculaires

Hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Diarrhée Nausées, Vomissements, Douleurs abdominales,

Douleurs abdominales hautes, Dyspepsie, Constipation, Flatulence, Dysphagie

Distension abdominale, Ulcérations buccales, Pancréatite

Affections hépato-biliaires

Troubles de la fonction hépatique Augmentation des phosphatases alcalines, Augmentation des ASAT

Augmentation des ALAT

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dermite

Sueurs nocturnes, Prurit Rash

Alopécie

Urticaire

Sécheresse cutanée

Affections musculo-squelettiques, systémiques et osseuses

Douleurs dorsales Myalgie Arthralgie Crampes musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Diminution de la clairance rénale de la créatinine, altération de la fonction rénale

Augmentation de la créatinine sanguine

Hématurie, insuffisance rénale

Affections des organes de reproduction et du sein

Infertilité masculine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Fatigue

Frissons

Douleur

Malaise

Asthénie

Douleur dans la poitrine

* Les fréquences de ces effets indésirables sont tirées de données post-AMM

** Le détachement de la rétine a uniquement été rapporté chez les patients VIH traités pour une rétinite à CMV

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être anticipé sur la base du nombre de polynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaît habituellement durant la première ou la deuxième semaine du traitement d’induction. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalise habituellement en 2 à 5 jours après l’arrêt du médicament ou une réduction de sa dose (voir rubrique 4.4).

Thrombopénie

Le risque de survenue d’une thrombopénie est plus élevé chez les patients dont la numération plaquettaire est initialement basse (< 100 000/µl). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida (voir rubrique 4.4). Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.

Influence de la durée du traitement ou de l’indication sur les effets indésirables

Des cas de neutropénie sévère (NAN <500/µL) sont plus fréquemment observés chez les patients atteints de rétinite à CMV (14%) sous traitement par valganciclovir, par ganciclovir par voie orale ou intraveineuse que chez les patients ayant reçu une greffe d’organe solide sous traitement par valganciclovir ou ganciclovir oral. Chez les patients recevant du valganciclovir ou du ganciclovir oral jusqu’au 100ème jour après la transplantation, l’incidence de la neutropénie sévère était respectivement de 5% et de 3%, alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu’au 200ème jour après la transplantation, l’incidence de la neutropénie sévère était de 10%.

En comparaison avec les patients atteints de rétinite à CMV, une augmentation plus importante de la créatinine sérique a été observée chez les patients ayant reçu une greffe d’organe solide traités jusqu’au 100ème jour ou 200ème jour après la transplantation, à la fois par valganciclovir et par ganciclovir oral. Cependant, l’insuffisance rénale est une caractéristique fréquente chez le patient ayant reçu une greffe d’organe solide.

Le profil global de sécurité d’emploi de valganciclovir est resté similaire lorsque la prophylaxie a été prolongée jusqu’à 200 jours chez des patients à haut risque ayant reçu une greffe de rein. Des cas de leucopénie ont été rapportés selon une incidence légèrement supérieure dans le bras 200 jours, tandis que les incidences de la neutropénie, de l’anémie et de la thrombocytopénie ont été similaires dans les deux bras.

c. Population pédiatrique :

Le valganciclovir a été étudié chez 179 enfants (âgés de 3 semaines à 16 ans) ayant reçu une greffe d’organe solide et étant à risque de développer une infection à CMV et chez 133 nouveau-nés présentant une infection à CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), la durée de l’exposition au ganciclovir étant comprise entre 2 et 200 jours.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement dans les études cliniques pédiatriques ont été les suivants : diarrhée, nausées, neutropénie, leucopénie et anémie.

Chez les patients ayant reçu une greffe d’organe solide, globalement le profil de sécurité d’emploi chez les enfants était similaire à celui des adultes. Des cas de neutropénie ont été rapportés avec une incidence légèrement supérieure dans les deux études réalisées chez des enfants ayant reçu une greffe d’organe solide par rapport aux adultes, mais aucune corrélation entre la neutropénie et les événements indésirables infectieux n’a été observée dans la population pédiatrique.

Chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein, l’exposition prolongée au valganciclovir jusqu’à 200 jours n’a pas été associée à une augmentation globale de l’incidence des événements indésirables. L’incidence des neutropénies sévères (numération absolue des neutrophiles [NAN] < 500/µl) a été plus élevée chez les enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein traités pendant 200 jours que chez les enfants traités pendant 100 jours ainsi que chez les adultes ayant reçu une greffe de rein traités pendant 100 ou 200 jours (voir rubrique 4.4).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons présentant des infections congénitales symptomatiques à CMV traités par valganciclovir. Cependant, le profil de sécurité d’emploi semble être conforme au profil de sécurité d’emploi connu du valganciclovir et du ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Expérience du surdosage en valganciclovir et ganciclovir intraveineux

On peut s’attendre à ce qu’un surdosage en valganciclovir puisse se traduire par une toxicité rénale accrue (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des cas de surdosage en ganciclovir intraveineux, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés durant les études cliniques et après mise sur le marché. Dans certains de ces cas, aucun événement indésirable n’a été rapporté. La majorité des patients a présenté un ou plusieurs des événements indésirables suivants :

· Toxicité hématologique : dépression médullaire dont pancytopénie, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie.

· Hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique.

· Néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient avec insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine.

· Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements.

· Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

Gestion

L’hémodialyse et l’hydratation pourraient être bénéfiques en permettant une réduction des concentrations plasmatiques chez les patients ayant reçu un surdosage en valganciclovir (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs nucléotides et nucléosides de la transcriptase inverse, code ATC : J05AB14

Mécanisme d’action :

Le valganciclovir est un L-valyl ester (prodrogue) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des virus du groupe herpès in vitro et in vivo.

Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (CMV), les Herpesvirus simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les Herpesvirus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B (VHB).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale pUL97. Une phosphorylation ultérieure sous l’influence de kinases cellulaires conduit au ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Le métabolisme en ganciclovir triphosphate a été mis en évidence dans des cellules infectées par le HSV et le CMV, avec des demi-vies respectives de 18 heures et 6 à 24 heures, après élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par : (a) inhibition compétitive de l’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN par l’ADN-polymérase virale, et (b) incorporation du ganciclovir triphosphate dans l’ADN viral provoquant l’arrêt de l’élongation de l’ADN viral ou la limitant très fortement.

Activité antivirale

L’activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 µM (0,02 µg/ml) et 14 µM (3,5 µg/ml).

L’effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans le traitement de patients atteints du SIDA et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée. L’excrétion urinaire de CMV a été diminuée de 46 % des patients (32/69) à l’entrée dans l’étude à 7 % des patients (4/55) après quatre semaines de traitement par valganciclovir.

Efficacité clinique et sécurité

Patients adultes

Traitement de la rétinite à CMV :

Des patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour recevoir un traitement d’attaque par valganciclovir (900 mg deux fois par jour) ou par le ganciclovir intraveineux (5 mg/kg deux fois par jour). La proportion des patients avec progression photographique de la rétinite à CMV à la 4^ème semaine était comparable dans les deux groupes traités, une progression étant constatée chez 7 patients sur 70 dans le groupe ganciclovir intraveineux et chez 7 patients sur 71 dans le groupe valganciclovir.

Après le traitement d’attaque, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d’entretien par valganciclovir à la dose de 900 mg une fois par jour. Le délai moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (160) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d’attaque et un traitement d’entretien par valganciclovir et de 219 (125) jours dans le groupe ayant reçu un traitement d’attaque par le ganciclovir intraveineux et un traitement d’entretien par valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Une étude clinique randomisée en double aveugle avec comparateur actif a été conduite chez des patients ayant reçu une greffe de cœur, de foie ou de rein (les patients ayant reçu une greffe de poumon ou d’intestin n’ont pas été inclus dans cette étude), à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) et qui ont reçu soit du valganciclovir (900 mg une fois par jour) soit du ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement étant débuté dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'à 100 jours après celle-ci. L'incidence de la maladie à CMV (syndrome viral avec virémie à CMV ou maladie à CMV avec invasion tissulaire) au cours des six premiers mois suivant la transplantation était de 12,1% dans le bras valganciclovir (n = 239) et de 15,2 % dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas s'est produite après l'arrêt de la prophylaxie (100 jours après transplantation) avec une apparition en moyenne plus tardive des cas dans le bras valganciclovir que dans le bras ganciclovir oral. L'incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7 % chez les patients randomisés dans le bras valganciclovir contre 36,0 % dans le bras ganciclovir oral avec une incidence équivalente de perte du greffon se produisant chez 0,8% des patients dans chacun des bras.

Une étude clinique contrôlée versus placebo, en double aveugle, a été conduite chez 326 patients ayant reçu une greffe de rein à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) pour évaluer l’efficacité et la sécurité de la prolongation de la durée de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir les comprimés de valganciclovir (900 mg une fois par jour) dans les 10 jours suivant la transplantation et soit jusqu’à 200 jours après celle-ci, soit jusqu’à 100 jours après celle-ci suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients qui ont développé une maladie à CMV dans les 12 premiers mois après la transplantation est présentée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients ayant reçu une greffe de rein et ayant développé une maladie à CMV¹, population en ITT dans les 12 mois ^A

Valganciclovir

900 mg une fois par jour

100 jours

(N = 163)

Valganciclovir

900 mg une fois par jour

200 Jours

(N = 155)

Différence entre les Groupes de traitement

Maladie à CMV confirmée ou suspectée ²

71 (43,6%)

[35,8% ; 51,5%]

36 (23,2%)

[16,8% ; 30,7%]

20,3%

[9,9% ; 30,8%]

Maladie à CMV confirmée

60 (36,8%)

[29,4% ; 44,7%]

25 (16,1%)

[10,7% ; 22,9%]

20,7%

[10,9% ; 30,4%]

¹ La maladie à CMV est définie soit par un syndrome à CMV ou par une maladie à CMV avec invasion tissulaire.

² Une maladie à CMV confirmée est une maladie à CMV prouvée cliniquement. Une maladie à CMV a été considérée pour les patients sans évaluation à 52 semaines et pour ceux sans confirmation de maladie à CMV avant cette période.

^A Les résultats à 24 mois étaient comparables à ceux obtenus à 12 mois : maladie à CMV confirmée ou suspectée chez 48,5 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 100 jours versus 34,2 % des patients dans le bras de la prophylaxie à 200 jours, la différence entre les groupes de traitement était de 14,3 % [3,2 % ; 25,3 %].

Le nombre de transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV qui ont développé une maladie à CMV après une prophylaxie par le valganciclovir de 200 jours après transplantation est significativement moins élevé comparé au nombre de patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir de 100 jours après la transplantation.

Le taux de survie du greffon ainsi que l’incidence d’un rejet aigu prouvé par biopsie est similaire dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie du greffon à 12 mois après transplantation était de 98,2 % (160/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et 98,1 % (152/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Quatre cas supplémentaires de perte de greffon ont été rapportés, tous dans le groupe de traitement à 100 jours jusqu’à 24 mois après la transplantation. L’incidence d’un rejet aigu prouvé par biopsie à 12 mois après transplantation était de 17,2 % (28/163) pour une durée de prophylaxie de 100 jours et de 11,0 % (17/155) pour une durée de prophylaxie de 200 jours. Un cas supplémentaire a été rapporté jusqu’à 24 mois après la transplantation dans le groupe de traitement à 200 jours.

Résistance virale

Des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître après un traitement chronique par le valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et/ou au niveau du gène de la polymérase virale (UL54). Dans des isolats cliniques, sept mutations canoniques au niveau du gène UL97 : M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sont les plus fréquemment rapportées lors des mutations associées à la résistance au ganciclovir. Les virus contenant des mutations au niveau du gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, tandis que les virus contenant des mutations au niveau du gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV :

Une analyse génotypique des CMV dans des isolats de polynucléaires (PMNL) obtenus chez 148 patients ayant une rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a révélé des taux de présence de mutations UL97 de 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir.

Prophylaxie de la maladie à CMV en transplantation d'organes :

Étude de comparateur actif :

La résistance a été étudiée par une analyse génotypique des CMV dans des PMNL collectés 1) à J100 (fin de la prophylaxie) et 2) en cas de suspicion de maladie à CMV jusqu'à 6 mois après transplantation. Parmi les 245 patients randomisés dans le bras ganciclovir, 198 échantillons à J100 ont été recueillis pour être testés et aucune mutation de résistance au ganciclovir n'a été observée.

Ceci est à comparer aux deux mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9 %) des patients du bras comparateur (ganciclovir oral).

Parmi les 245 patients randomisés dans le bras valganciclovir, 50 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et aucune mutation de résistance n'a été observée. Parmi les 127 patients randomisés dans le bras comparateur ganciclovir, 29 échantillons issus de patients pour lesquels une maladie à CMV était suspectée ont été testés et deux mutations de résistance ont été observées soit une incidence de résistance de 6,9 %.

Etude de prolongation de la prophylaxie de 100 jours à 200 jours après la transplantation :

Une analyse génotypique a été conduite sur les gènes viraux UL54 et UL97 extraits de 72 patients qui ont répondu au critère d’analyse de la résistance : patients qui ont eu une charge virale positive (> 600 copies/ml) à la fin de la prophylaxie et/ou patients qui ont une maladie à CMV confirmée jusqu’à 12 mois (52 semaines) après la transplantation. Trois patients dans chaque groupe de traitement ont eu une mutation de résistance au ganciclovir.

Population pédiatrique

Traitement de la rétinite à CMV :

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dispense vis-à-vis de l’obligation d’effectuer des études avec le valganciclovir dans tous les sous types de population pédiatrique dans le traitement de l’infection à CMV chez des patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

Prévention des infections à CMV en cas de transplantation

Dans une étude de pharmacocinétique et de sécurité de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours selon un algorithme d’adaptation posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) permettant d’obtenir des expositions similaires à celles de l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de 12 semaines. Le statut sérologique CMV D/R initial était D+/R- dans 40 % des cas, D+/R+ dans 38 %, D-/R+ dans 19 % et D-/R- dans 3 % des cas. La présence du virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux rapportés chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des enfants ayant bénéficié d’une greffe de rein (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant du valganciclovir une fois par jour jusqu’à 200 jours, selon l’algorithme posologique (voir rubrique 4.2), a mis en évidence une faible incidence du CMV. Le suivi post-thérapeutique a été de 24 semaines. Le statut sérologique des donneurs et des receveurs (D/R) vis-à-vis du CMV à l’inclusion a été le suivant : D+/R+ 45 % ; D+/R- 39 % ; D-/R+ 7 % ; D-/R- 7 % et non déterminé (ND)/R + dans 2 % des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez trois patients et une maladie à CMV a été suspectée chez un patient, mais non confirmée par une PCR effectuée sur le CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés ont été de nature similaire à ceux survenant chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent l’extrapolation des données d’efficacité des adultes à des enfants, et permettent de fournir des recommandations posologiques pour les enfants.

Une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des patients ayant bénéficié d’une greffe cardiaque (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), traités par une dose quotidienne unique de valganciclovir selon l’algorithme posologique pédiatrique (voir rubrique 4.2) pendant deux jours consécutifs, a mis en évidence des expositions similaires à celles constatées chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi post-thérapeutique a été de sept jours. Le profil de tolérance a été conforme à celui observé au cours d’autres études menées chez des enfants et des adultes, bien que le nombre de patients et l’exposition au valganciclovir aient été limités au cours de cette étude.

Infection à CMV congénitale

L’efficacité et la tolérance du ganciclovir et/ou du valganciclovir ont été étudiées dans deux études chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection symptomatique congénitale à CMV.

Au cours de la première étude, la pharmacocinétique et la tolérance d'une dose unique de valganciclovir (écart de doses : 14-16-20 mg/kg/dose) ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints d’une infection congénitale à CMV symptomatique (voir rubrique 5.2). Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral. Parmi les 24 patients, 19 ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement oral par valganciclovir suivi de ganciclovir par voie I.V au cours des 2 semaines suivantes. Les 5 autres patients ont reçu le ganciclovir par voie I.V. pendant la période de suivi de l’étude. Dans la seconde étude, l’efficacité et la tolérance d’un traitement par le valganciclovir de six semaines par rapport à six mois ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours présentant une infection symptomatique congénitale à CMV. Tous les nourrissons ont reçu le valganciclovir par voie orale à la posologie de 16 mg/kg deux fois par jour pendant six semaines. Après six semaines de traitement, les nourrissons ont été randomisés selon une proportion de 1:1 pour poursuivre le traitement par le valganciclovir à la même posologie ou recevoir un placebo afin de compléter les six mois de traitement.

Le valganciclovir n’est actuellement pas recommandé dans cette indication thérapeutique. La méthodologie des études et les résultats obtenus sont trop limités pour conclure sur l’efficacité et la sécurité du valganciclovir.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du SIDA et de rétinite à CMV et chez des patients transplantés d’organes solides.

Absorption

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir. Il est bien absorbé à partir du tube digestif et rapidement et largement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. L’exposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir issu d’une administration orale de valganciclovir est d’environ 60 % pour l’ensemble des populations de patients étudiées et l’exposition résultante au ganciclovir est similaire à celle obtenue après administration intraveineuse de ganciclovir (voir ci-dessous). À titre de comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après l’administration de 1000 mg de ganciclovir par voie orale (en gélule) est de 6 à 8 %. Valganciclovir chez les patients VIH positif, CMV positif :

L’exposition systémique de patients VIH positif, CMV positif après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est la suivante :

Paramètre

Ganciclovir
(5 mg/kg, IV)
n = 18

Valganciclovir (900 mg, per os)
n = 25

Ganciclovir

Valganciclovir

ASC(0-12 h) (µg.h/ml)

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

Cmax (µg/ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

L’efficacité du ganciclovir à accroître le délai avant progression de la rétinite à CMV s’est révélée corrélée avec l’exposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d'organes solides :

L’exposition systémique à l'état d'équilibre de patients transplantés d’organes solides après administration quotidienne orale de ganciclovir et de valganciclovir est la suivante :

Paramètre

Ganciclovir
(1000 mg 3 fois par jour)
n = 82

Valganciclovir (900 mg 1 fois par jour)
n = 161

Ganciclovir

ASC(0-24 h) (µg.h/ml)

Cmax (µg/ml)

28,0 ± 10,9

1,4 ± 0,5

46,3 ± 15,2

5,3 ± 1,5

L'exposition systémique au ganciclovir était similaire chez les patients ayant reçu une greffe de cœur, ou de rein ou de foie après administration orale de valganciclovir en respectant l'algorithme de réduction de la posologie tenant compte de l'état de la fonction rénale.

Effet de l’alimentation :

La proportionnalité à la dose de l’ASC du ganciclovir après administration de 450 à 2625 mg de valganciclovir n’a été démontrée que chez le sujet ayant pris des aliments. Lorsque le valganciclovir était administré en présence d’aliments à la dose recommandée de 900 mg, des augmentations étaient constatées à la fois pour l’ASC moyenne du ganciclovir (environ 30 %) et pour la C_max moyenne du ganciclovir (environ 14 %), par comparaison à l’administration à jeun. En outre, les variations interindividuelles de l’exposition au ganciclovir diminuent lorsque le valganciclovir est pris avec des aliments. Le valganciclovir a toujours été administré avec des aliments au cours des études cliniques. Il est par conséquent recommandé d’administrer valganciclovir avec des aliments (voir rubrique 4.2).

Distribution

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n’a pas été déterminée. Le volume de distribution (Vd) du ganciclovir à l’état d’équilibre après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l/kg (n = 114). Pour le ganciclovir intraveineux, le volume de distribution est corrélé au poids corporel avec des valeurs du volume de distribution à l’état d’équilibre allant de 0,54 à 0,87 L/kg. Le ganciclovir pénètre dans le liquide céphalorachidien. La liaison aux protéines plasmatiques était 1% à 2% pour des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/mL.

Biotransformation

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir ; aucun autre métabolite n’a été détecté. Le ganciclovir est peu métabolisé.

Élimination

Après administration de valganciclovir par voie orale, , le médicament est rapidement hydrolysé en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de la circulation systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active La demi-vie du ganciclovir issu du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heures chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse était retrouvée sous forme inchangée dans l’urine au cours des 24 heures suivant l’administration. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la concentration plasmatique maximale de ganciclovir après administration de valganciclovir décroit avec une demi-vie allant de 0,4 h à 2,0 h.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Population pédiatrique

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase II chez des enfants ayant bénéficié d'une transplantation d'organe solide (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été donné une fois par jour jusqu'à 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus ont été similaires quel que soit l’organe transplanté, l’âge et ont été comparables à ceux obtenus chez l’adulte. Un modèle de pharmacocinétique de population a démontré que la biodisponibilité était d'environ 60 %. La clairance a été corrélée positivement à la fois à la surface corporelle et à la fonction rénale.

Dans une étude de pharmacocinétique et de tolérance de phase I chez des enfants ayant bénéficié d’une greffe de cœur (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour durant deux jours. Les propriétés pharmacocinétiques de population ont permis d’estimer une biodisponibilité moyenne de 64 %.

Une comparaison des résultats de ces deux études avec les résultats pharmacocinétiques obtenus dans la population adulte montre que les intervalles de l’ASC_0-24h ont été semblables dans toutes les tranches d’âge, y compris les adultes. Les valeurs moyennes de l’ASC_0-24h et de la C_max ont également été similaires dans toutes les tranches d’âge pédiatriques inférieures à 12 ans, bien qu’il ait été observé une tendance à une diminution des valeurs moyennes de l’ASC_0-24h et de la C_max dans l’ensemble de la population pédiatrique, montrant une corrélation avec l’augmentation de l’âge. Cette tendance a été plus prononcée pour les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie (t½). Cependant, ces résultats étaient attendus dans la mesure où la clairance est influencée par les changements du poids, de la taille et de la fonction rénale associés à la croissance des patients, comme cela est indiqué par la modélisation des propriétés pharmacocinétiques de population.

Le tableau, ci-après, résume les intervalles des ASC_0-24h estimés par le modèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeurs moyennes et l’écart type de l’ASC_0-24h, de la C_max, de la clairance et de la t½ pour les groupes d'âge pédiatriques pertinents comparativement aux valeurs obtenues chez l’adulte :

Paramètre PK

Adultes*

Enfants

≥ 18 ans

(n=160)

< 4 mois

(n = 14)

4 mois - ≤ 2 ans

(n=17)

> 2 - < 12 ans

(n=21)

≥ 12 ans – 16 ans

(n=25)

ASC_0-24h (µg.h/ml)

46,3 ± 15,2

68,1 ± 19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

Intervalle d’ASC_0-24h

15,4 – 116,1

34 - 124

34 - 152

36 - 108

22 - 93

C_max (µg/ml)

5,3 ± 1,5

10,5 ± 3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8,0 ± 2,4

Clairance (l/h)

12,7 ± 4,5

1,25± 0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t_1/2 (h)

6,5 ± 1,4

1,97± 0,185

3,1 ±1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Extrait du rapport d'étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décrites ci-dessus a été déterminée sur la base de la surface corporelle (SC) et de la clairance de la créatinine (CrCl) selon la formule de Schwartz modifiée et a été calculée en utilisant l’algorithme posologique présenté dans la rubrique 4.2.

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir après l'administration de valganciclovir ont également été évaluées au cours de deux études menées chez des nouveau-nés et des nourrissons présentant une infection congénitale symptomatique à CMV. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours, ont reçu 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir oral, la dose de valganciclovir poudre pour solution buvable étant comprise entre 14 mg/kg et 20 mg/kg deux fois par jour. La durée totale du traitement a été de six semaines. Une dose de 16 mg/kg deux fois par jour de valganciclovir poudre pour solution buvable a démontré une exposition au ganciclovir comparable à 6 mg/kg de ganciclovir intraveineux deux fois par jour chez les nouveau-nés et a permis d’atteindre une exposition au ganciclovir similaire à une dose intraveineuse efficace de 5 mg/kg chez l'adulte.

Dans la deuxième étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg/kg de valganciclovir poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant six semaines, puis 96 des 109 patients ont été randomisés pour continuer à recevoir le valganciclovir ou un placebo pendant six mois.

Cependant, les valeurs moyennes de l’ASC_0-12h ont été inférieures par rapport à celles de la première étude. Le tableau, ci-après, présente les valeurs moyennes de l'ASC, de la C_max et de la t½, avec les écarts types, comparativement aux données obtenues chez l’adulte :

Paramètre PK

Adultes

Nouveau-nés

5 mg/kg GAN

Dose unique

(n=8)

6 mg/kg GAN

Deux fois par jour

(n=19)

16 mg/kg VAL

Deux fois par jour

(n=19)

16 mg/kg VAL

Deux fois par jour

(n = 100)

ASC_0-∞ (µg^.h/mL)

25,4 ± 4,32

-

-

-

ASC_0-12h(µg^.h/mL)

-

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

C_max (µg/ml)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

-

t_1/2 (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, IV ; VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour conclure en matière d'efficacité ou donner des recommandations posologiques pour les enfants souffrant d'infection congénitale à CMV.

Patients âgés

Aucune étude sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovir n’a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.2).

Insuffisants rénaux

La pharmacocinétique du ganciclovir a été évaluée après administration d’une dose orale unique de 900 mg de valganciclovir chez 24 individus en bonne santé ayant une insuffisance rénale.

Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir issus de l’administration d’une dose orale unique d’un comprimé de 900 mg de valganciclovir chez des patients ayant un degré d’insuffisance rénale variable :

Clairance estimée de la créatinine (mL/min)

N

Clairance apparente moyenne (mL/min) ± écart type

Dernière ASC moyenne (μg∙h/mL) ± écart type

Demi-vie moyenne (heures) ± écart type

51-70

6

249 ± 99

49,5 ± 22,4

4,85 ± 1,4

21-50

6

136 ± 64

91,9 ± 43,9

10,2 ± 4,4

11-20

6

45 ± 11

223 ± 46

21,8 ± 5,2

£10

6

12,8 ± 8

366 ± 66

67,5 ± 34

L’altération de la fonction rénale a conduit à une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir et à une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, une adaptation de la posologie est nécessaire chez l’insuffisant rénal (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, il est impossible de recommander une posologie pour VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé. En effet, la dose individuelle de valganciclovir nécessaire pour ces patients est inférieure au dosage du comprimé (450 mg). De ce fait, les comprimés de valganciclovir ne doivent pas être utilisés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Transplantés hépatiques stables

La pharmacocinétique du ganciclovir issu du valganciclovir a été étudiée chez des patients stables ayant reçu une greffe de foie, dans une étude ouverte croisée en quatre segments (n=28). La biodisponibilité du ganciclovir issu du valganciclovir, après administration d’une dose unique de 900 mg de valganciclovir chez des patients ayant pris un repas était approximativement de 60%. L’ASC_0-24h était comparable aux valeurs observées avec 5 mg/kg de ganciclovir intraveineux chez des patients ayant reçus une greffe du foie.

Insuffisants hépatiques

La sécurité et l’efficacité de valganciclovir chez l’insuffisant hépatique n’ont pas été étudiées. L’insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu’il est excrété par voie rénale ; de ce fait, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être donnée.

Patients atteints de mucoviscidose

Dans une étude de pharmacocinétique de phase I chez des patients ayant bénéficié d’une greffe de poumon avec ou sans mucoviscidose (FK), 31 patients (16FK, 15-nonFK) ont reçu après la transplantation un traitement en prophylaxie par valganciclovir à la posologie de 900 mg/jour. L’étude a démontré que la mucoviscidose n’a pas d’influence significative sur l’exposition systémique au ganciclovir chez les patients ayant bénéficié d’une greffe de poumon. L’exposition au ganciclovir chez ces patients était comparable à celle démontrée comme étant efficace dans la prévention des infections à CMV chez les autres transplantés d’organes solides.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, par conséquent les effets observés avec le ganciclovir sont également applicables au valganciclovir. Le ganciclovir a été mutagène dans des cellules de lymphome murin et clastogènes dans des cellules de mammifères. Ces résultats concordent avec la carcinogénicité observée chez la souris avec le ganciclovir. Le ganciclovir est un carcinogène potentiel.

Le ganciclovir altère la fertilité et est tératogène chez l’animal. Sur la base des études menées chez l’animal où le ganciclovir a induit une aspermatogenèse à des expositions systémiques inférieures aux niveaux thérapeutiques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine.

Des données chez l’animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau : cellulose microcristalline (E460), crospovidone, acide stéarique (E570).

Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172), polysorbate 80 (E433).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Flacons PEHD : 3 ans ; après première ouverture du flacon : 3 mois.

Plaquettes : 2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en polyéthylène de haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène (PP) et avec film d’étanchéité scellé par induction, contenant 60 comprimés pelliculés.

Le flacon (PEHD) peut être placé dans un étui ou fourni sans l’étui selon les caractéristiques du marché.

60 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVdC/Aluminium)

60x1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PE/PVdC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 087 2 0 : Flacon (PEHD) de 60 comprimés.

· 34009 300 929 4 1 : 60 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVdC/Aluminium)

· 34009 300 929 8 9 : 60x1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires (PVC/PE/PVdC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

Dénomination du médicament

VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé

Valganciclovir

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Valganciclovir Mylan contient la substance active valganciclovir (sous forme de chlorhydrate de valganciclovir).

Valganciclovir Mylan appartient à un groupe de médicaments qui agissent directement pour empêcher la multiplication des virus. La substance active des comprimés, le valganciclovir, est transformée dans l’organisme en ganciclovir. Le ganciclovir empêche la multiplication d’un virus appelé cytomégalovirus (CMV) et l’invasion des cellules saines par celui-ci. Chez les patients dont le système immunitaire est affaibli, le CMV peut provoquer une infection des organes. Celle-ci peut mettre en danger la vie des patients.

Valganciclovir Mylan est utilisé :

· pour le traitement des infections à CMV de la rétine de l’œil chez les patients adultes atteints d’un syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Une infection à CMV de la rétine de l’œil peut provoquer des troubles visuels et même une cécité.

· pour prévenir les infections à CMV chez les adultes et les enfants qui ne sont pas infectés par le CMV et qui ont reçu une greffe d’organe provenant d’une personne qui était infectée par le CMV.

Ne prenez jamais VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique au valganciclovir, ganciclovir ou à l’un des autres composants de ce médicament (mentionnés à la rubrique 6) ;

· si vous allaitez.

Avertissements et précautions

Mises en garde et précautions d’emploi

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Valganciclovir Mylan :

· si vous êtes allergique à l’aciclovir, penciclovir, au valaciclovir, ou famiciclovir qui sont des médicaments utilisés pour traiter d’autres infections virales ;

· si vous avez dans votre sang un nombre faible de globules blancs, de globules rouges ou de plaquettes (petites cellules intervenant dans la coagulation sanguine) Votre médecin effectuera des examens sanguins avant que vous ne commenciez à prendre les comprimés de Valganciclovir Mylan, et des examens supplémentaires pendant que vous les prendrez. ;

· si vous êtes traité par radiothérapie ou si vous êtes hémodialysé ;

· si vous avez des troubles rénaux. Votre médecin peut devoir vous prescrire une dose plus faible et des examens sanguins réguliers pendant le traitement ;

· si vous prenez actuellement des gélules de ganciclovir et si votre médecin souhaite les remplacer par des comprimés de Valganciclovir Mylan ou si votre médecin modifie votre posologie pendant le traitement. Il est important que vous ne preniez pas plus de comprimés que le nombre prescrit par votre médecin, car vous risqueriez un surdosage.

Autres médicaments et VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

D'autres médicaments pris en même temps que Valganciclovir Mylan pourraient affecter la quantité de substance active passant dans le sang ou provoquer des effets nocifs. Prévenez votre médecin si vous prenez des médicaments contenant l'une des substances suivantes :

· imipénème-cilastatine (un antibiotique), dont la prise en même temps que Valganciclovir Mylan peut provoquer des convulsions ;

· zidovudine, didanosine, stavudine, ténofovir, ou autres médicaments similaires utilisés pour traiter le SIDA ;

· adéfovir (utilisé pour traiter l’hépatite B);

· probénécide (un médicament contre la goutte), dont la prise en même temps que Valganciclovir Mylan pourrait augmenter la quantité de ganciclovir dans votre sang ;

· mycophénolate mofétil, ciclosporine ou tacrolimus (utilisé après une greffe d'organe),

· vincristine, vinblastine, doxorubicine, hydroxyurée ou médicaments similaires utilisés pour traiter le cancer ;

· triméthoprime, association triméthoprime/sulfamide et dapsone (antibiotiques) ;

· pentamidine (médicament utilisé pour traiter les infections parasitaires ou les infections pulmonaires) ;

· flucytosine ou amphotéricine B (agents antifongiques).

VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou prévoyez de l’être, vous devez en informer votre médecin.

Grossesse

Vous ne devez pas prendre Valganciclovir Mylan si vous êtes enceinte sauf si votre médecin vous le prescrit. La prise de Valganciclovir Mylan pendant votre grossesse peut être nocive pour l’enfant à naître.

Allaitement

Vous ne devez pas prendre Valganciclovir Mylan si vous allaitez. Si votre médecin souhaite que vous commenciez un traitement par Valganciclovir Mylan, vous devez cesser d’allaiter avant de commencer à prendre les comprimés.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement par Valganciclovir Mylan et au moins 30 jours après l’arrêt du traitement.

Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée de leur traitement par Valganciclovir Mylan et doivent continuer à utiliser des préservatifs pendant les 90 jours suivant l’arrêt du traitement.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il est déconseillé de conduire ou d’utiliser certains outils ou machines si vous avez des étourdissements, des tremblements ou si vous vous sentez fatigué ou confus après la prise de ce médicament.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé contient

Sans objet.

Prenez toujours ce médicament comme votre médecin ou pharmacien vous l’a dit. En cas d’incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Les comprimés de valganciclovir doivent être manipulés avec précaution. Si vous avez touché accidentellement des comprimés endommagés, lavez-vous les mains abondamment au savon et à l'eau. Si de la poudre provenant des comprimés entre en contact avec vos yeux, rincez-les avec de l'eau stérile ou à défaut avec de l'eau du robinet.

Vous devez strictement vous conformer aux nombres de comprimés prescrits par votre médecin pour éviter un surdosage.

Adultes

Prévention de la maladie à CMV chez les patients transplantés

Vous devez commencer à prendre le traitement dans les 10 jours suivant la greffe. La posologie habituelle est de deux comprimés pris UNE FOIS par jour. Vous devez continuer le traitement avec cette dose jusqu'à 100 jours après la greffe. Si vous avez reçu une greffe de rein, votre médecin peut vous demander de prendre ce traitement pendant 200 jours.

Traitement de la rétinite à CMV évolutive chez les patients atteints de SIDA (traitement d’attaque)

La posologie habituelle de valganciclovir est de deux comprimés pris DEUX FOIS par jour pendant 21 jours (trois semaines). Ne prenez pas cette dose plus de 21 jours sauf si votre médecin vous l’a indiqué, car cela pourrait augmenter le risque d’effets indésirables éventuels.

Traitement préventif à long terme de l’inflammation évolutive récurrente chez les patients atteints de SIDA présentant une rétinite à CMV (traitement d’entretien)

La posologie habituelle est de deux comprimés pris une fois par jour. Vous devez essayer de prendre les comprimés chaque jour à la même heure. Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez prendre Valganciclovir Mylan. Si votre rétinite s’aggrave à cette dose, votre médecin peut vous demander de recommencer un traitement d’attaque (comme décrit ci-dessus) ou peut décider de vous prescrire un traitement différent pour traiter l’infection à CMV.

Personnes âgées

Il n’y a pas d’études concernant l’utilisation de Valganciclovir Mylan chez les personnes âgées.

Patients avec des troubles rénaux

Si vos reins fonctionnent mal, votre médecin peut vous indiquer de prendre moins de comprimés chaque jour ou de ne les prendre que certains jours chaque semaine. Il est très important que vous respectiez la dose prescrite par votre médecin.

Patients avec des troubles hépatiques

Il n’y a pas d’études concernant l’utilisation de Valganciclovir chez les patients avec des troubles hépatiques.

Utilisation chez les enfants et les adolescents :

Prévention des infections à CMV chez les patients recevant une transplantation

Les enfants doivent commencer à prendre ce médicament dans les 10 jours suivant leur transplantation. La dose administrée sera variable en fonction de la taille de l’enfant et devra être prise UNE FOIS par jour. Votre médecin décidera de la posologie la plus appropriée en fonction de la taille, du poids et de la fonction rénale de votre enfant. Votre enfant doit continuer avec cette posologie pendant une durée maximale de 100 jours. Si votre enfant a reçu une transplantation rénale, votre médecin pourra vous conseiller de faire prendre à votre enfant cette posologie pendant 200 jours.

Mode d’administration

· Valganciclovir Mylan doit, autant que possible, être pris avec des aliments. Si vous êtes incapable de manger pour une raison quelconque, vous devez toujours prendre votre dose de Valganciclovir Mylan comme d'habitude.

· Avalez le comprimé entier. Ne pas écraser ou casser les comprimés.

· Pour les enfants qui ne peuvent pas avaler les comprimés pelliculés de valganciclovir, d'autres formulations peuvent être disponibles. Demandez à votre pharmacien.

Si vous avez pris plus de VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Contactez immédiatement votre médecin ou un hôpital si vous avez pris, ou pensez avoir pris, plus de comprimés que vous n’auriez dus. La prise d’un nombre trop élevé de comprimés peut provoquer des effets indésirables graves affectant particulièrement votre sang, votre foie ou vos reins. D’autres effets indésirables peuvent inclure des douleurs gastriques, sensation de malaise, diarrhée, convulsions et tremblements. Une hospitalisation peut être nécessaire.

Si vous oubliez de prendre VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre vos comprimés, prenez la dose oubliée dès que vous vous en rappelez et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé :

Vous ne devez pas interrompre votre traitement tant que votre médecin ne vous l’a pas demandé.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez de prendre Valganciclovir Mylan et contactez votre médecin ou rendez-vous au service des urgences de l’hôpital le plus proche si vous ressentez l’un des troubles suivants :

Effets indésirables très fréquents (qui peuvent toucher plus de 1 sur 10 utilisateurs)

· faible nombre de globules blancs. Vous pouvez remarquer des infections fréquentes, tel que fièvre, frissons, maux de gorge ou ulcères buccaux ;

· faible nombre de globules rouges - les signes comprennent une sensation d’essoufflement ou de fatigue, des palpitations ou une pâleur de la peau.

Effets indésirables fréquents (qui peuvent toucher 1 à 10 utilisateurs sur 100)

· faible nombre de plaquettes - les signes comprennent des saignements ou des ecchymoses (« bleus ») plus facilement que d’habitude, du sang dans l’urine ou les selles ou un saignement des gencives ; le saignement peut être sévère ;

· diminution du nombre de cellules sanguines (pancytopénie)

· inflammation du pancréas (pancréatite) : les signes sont des maux de ventre intenses qui se propagent dans le dos, souvent avec nausées et vomissements ;

· convulsions ;

· infection du sang par des bactéries ou virus (septicémie) qui peuvent causer de la fièvre, frissons, maux de tête, confusion et respiration rapide ;

· gonflement dans l'œil (œdème maculaire) ;

· décollement de la rétine (séparation des deux feuillets de la rétine).

Peu fréquent : peut affecter jusqu’à une personne sur 100

· incapacité de la moelle osseuse à produire des cellules sanguines ;

· hallucinations – voir, entendre ou ressentir des choses qui n’existent pas ;

· pensées ou sentiments anormaux, perte de contact avec la réalité ;

· altération de la fonction rénale.

Rare (peut affecter jusqu’ à 1 sur 1 000 personnes)

· Réaction allergique sévère (choc anaphylactique) avec éruption cutanée augmentée avec démangeaisons (urticaire), gonflement soudain de la gorge, du visage, des lèvres et de la bouche qui peut causer des difficultés à avaler ou respirer, gonflement soudain des mains, des pieds ou des chevilles.

Ce sont des effets secondaires graves. Vous pouvez avoir besoin de consulter un médecin.

D’autres effets indésirables qui sont survenus lors du traitement par valganciclovir ou ganciclovir sont présentés ci-dessous :

Effets indésirables très fréquents (qui peuvent toucher plus de 1 sur 10 utilisateurs)

· muguet (y compris candidose buccale) ;

· infection des voies respiratoires supérieures (par exemple, sinusite, angine) ;

· perte d'appétit ;

· maux de tête ;

· toux ;

· essoufflement ou difficulté pour respirer (dyspnée) ;

· diarrhée ;

· sensation d’être malade ;

· mal de ventre (douleur abdominale) ;

· eczéma (inflammation de la peau) ;

· fatigue ;

· fièvre.

Effets indésirables fréquents (qui peuvent toucher 1 à 10 utilisateurs sur 100)

· grippe ;

· inflammation de la peau et des tissus sous cutanés (cellulite) ;

· inflammation ou infection des reins ou de la vessie (pouvant inclure des signes tels que douleur ou inconfort en urinant, sang dans les urines, douleur abdominale, maux de dos, besoin d'uriner plus souvent pendant le jour ou la nuit) ;

· réaction allergique légère – avec signes pouvant inclure peau rouge et irritée ;

· perte de poids ;

· sensation d’être déprimé, anxieux ou confus ;

· troubles du sommeil (insomnie) ;

· perturbations du goût (dysgueusie) ;

· diminution de la sensibilité au toucher (hypoesthésie) ;

· sensation de picotements ou de fourmillements (paresthésie), ;

· perte de sensibilité des mains ou des pieds (neuropathie périphérique) ;

· étourdissements ;

· inflammation de l’œil (conjonctivite), douleurs oculaires, ou problèmes de vue ;

· points et lignes (flottants) ou éclairs de lumière dans les yeux ;

· douleurs auriculaires ;

· pression artérielle basse (hypotension), pouvant provoquer des étourdissements ou un évanouissement ;

· difficulté à avaler (dysphagie) ;

· constipation, flatulences, indigestion (dyspepsie), gonflement de l’abdomen;

· ulcères de la bouche ;

· résultats de bilans biologiques du foie et du rein anormaux ;

· sueurs nocturnes ;

· rash, démangeaisons (prurit) ;

· chute des cheveux (alopécie) ;

· douleurs dans le dos, douleurs dans les muscles (myalgies) ou les articulations (arthralgies), crampes musculaires ;

· vos reins ne fonctionnent pas aussi bien et les niveaux de votre créatinine sanguine (un déchet) peuvent être plus élevés en conséquence ;

· frissons, douleurs, faiblesse inhabituelle (asthénie), sensation générale de malaise.

Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent toucher 1 à 10 utilisateurs sur 1000) :

· anomalie du rythme cardiaque (troubles du rythme) ;

· sensation d’être agité ;

· tremblements et secouements ;

· surdité ;

· peau sèche ;

· urticaire ;

· sang dans les urines ;

· infertilité masculine ;

· douleurs thoraciques.

La séparation de la paroi intérieure de l'œil (rétine détachée) n'a eu lieu que chez les malades du SIDA traités avec le valganciclovir (la substance active de ce médicament) pour l'infection à CMV.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Les effets indésirables décrits chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux rapportés pour les patients adultes, mais dans certains cas, de fréquence plus élevée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Après première ouverture du flacon : 3 mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est :

Chaque comprimé contient 450 mg de valganciclovir (sous forme de chlorhydrate de valganciclovir).

· Les autres composants sont :

Noyau : cellulose microcristalline (E460), crospovidone, acide stéarique (E570).

Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol, oxyde de fer rouge (E172), polysorbate 80 (E433).

Qu’est-ce que VALGANCICLOVIR MYLAN 450 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Les comprimés de VALGANCICLOVIR MYLAN sont des comprimés pelliculés de forme ovale, biconvexes, de couleur rose (18,4 mm x 8,4 mm), portant la mention « M » gravée sur une face et la mention « V45 » sur l'autre face.

VALGANCICLOVIR MYLAN est présenté dans des flacons PEHD avec fermeture de sécurité enfant, contenant 60 comprimés pelliculés, 60 comprimés pelliculés sous plaquettes ou 60x1 comprimés pelliculés sous plaquettes prédécoupées unitaires.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

VIATRIS SANTE

1 rue de Turin

69007 LYON

Fabricant  

MYLAN HUNGARY KFT

H-2900 KOMÁROM,

MYLAN UTCA 1,

HONGRIE

OU

GENERICS (UK) LIMITED,

STATION CLOSE,

POTTERS BAR,

HERTFORDSHIRE,

EN6 1TL,

ROYAUME UNI

OU

MYLAN GERMANY GMBH

ZWEIGNIEDERLASSUNG BAD HOMBURG V. D. HOEHE

BENZSTRASSE 1, 61352 BAD HOMBURG V. D. HOEHE,

HESSEN,

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).