Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 05/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Méthoxsalène...................................................................................................... 20 microgrammes

Pour 1 ml de solution.

Une ampoule de 10 ml contient 200 microgrammes de méthoxsalène.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce produit contient 5 % d’éthanol et chaque dose contient jusqu’à 0,41 g d’alcool. Il contient également moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose administrée (volume maximum : 4,5 ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour la modification de fractions sanguines.

Une solution claire, allant de l'incolore au jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

UVADEX est employé conjointement au Système de Photophérèse THERAKOS CELLEX dans le traitement palliatif des manifestations cutanées (placards, plaques étendues, érythrodermie) des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL) au stade avancé (T2 - T4), uniquement chez des patients n'ayant pas répondu à d'autres formes de traitement (puvathérapie, corticoïdes systémiques, caryolysine, interféron alpha).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

Pendant chaque traitement de photophérèse associé à UVADEX, la posologie d'UVADEX est calculée en fonction du volume de traitement (lequel est affiché sur l'écran de l’appareil) à l'aide de la formule suivante :

Volume traité x 0,017 ml d'UVADEX pour chaque traitement

Par exemple : volume traité = 240 ml x 0,017 = 4,1 ml d'UVADEX

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’UVADEX n'ont pas été évaluées sur le plan clinique chez l'enfant pour cette indication.

Troubles rénaux ou hépatiques

UVADEX n'a pas été évalué sur le plan clinique chez les patients présentant des troubles rénaux ou hépatiques (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Utilisation extracorporelle.

Ne pas injecter directement aux patients.

Dans la technique de la photophérèse, le patient est relié à l'appareil THERAKOS CELLEX par une interface de cathéters. Les globules rouges sont séparés des globules blancs et du plasma dans la cuve de la centrifugeuse.

Les globules rouges et le plasma en excès sont restitués au patient tandis que la couche leucocytaire (sang enrichi en leucocytes) et un certain volume de plasma sont recueillis dans la poche de photoactivation située sur le côté de l'appareil. Le cycle de collecte de la couche leucocytaire est répété de trois à six fois, en fonction de la dimension de la cuve de la centrifugeuse utilisée dans l'appareil.

La quantité prescrite d'UVADEX est injectée dans la poche servant à remettre le sang dans la circulation avant la phase de photoactivation. Au cours de la photoactivation, on fait circuler en continu le sang enrichi en leucocytes dans la chambre de photoactivation (photorécepteur) pendant 90 minutes au maximum où il est exposé à des rayons UVA (1-2 J/cm²) émis par une seule rampe de lampes à UVA.

A la fin du cycle de photoactivation, les cellules photoactivées sont ensuite réinjectées par gravité au patient. La durée recommandée pour la réinjection est comprise entre 15 et 20 minutes. La procédure complète de photophérèse dure jusqu’à 3 heures.

Le traitement doit être administré au patient pendant deux jours consécutifs tous les mois pendant six mois. Les patients ne répondant pas de manière satisfaisante au traitement au bout de huit sessions de celui-ci peuvent voir leur programme thérapeutique augmenté jusqu'à deux jours consécutifs tous les quinze jours pendant les trois mois suivants.

La réaction du patient est jugée « satisfaisante » quand on observe une amélioration de 25 % du score cutané (voir ci-dessous) maintenu pendant au moins 4 semaines.

Détermination du score cutané :

La gravité des lésions cutanées doit être déterminée pour chacune des 29 régions de la surface corporelle (identiques à celles que l'on utilise pour évaluer des lésions par brûlure) selon une échelle allant de 0 à 4, comme suit :

0 = peau normale

0,5 = apparence normale avec des papules érythémateuses diffuses

1 = érythème et œdème faibles ; pas de desquamation ou de crevasse

2 = érythème et œdème modérés ; pas de desquamation ou de crevasse

3 = érythème et œdème prononcés ; pas de crevasse ou d'ectropion

4 = le plus sévère ; implique un érythème et un œdème très sévères ainsi qu’une desquamation ; possibilité de crevasses et d’ectropions.

Chaque score de gravité doit être ensuite multiplié par le pourcentage de surface corporelle correspondant à la région atteinte en vue d’obtenir un score régional. Puis, on additionne tous les scores régionaux pour obtenir le score cutané global.

Une amélioration de 25 % est une modification cliniquement significative qui est typiquement associée au degré de l'atteinte globale pathologique (degré de l'envahissement sanguin et des ganglions lymphatiques par les cellules malignes - lymphocytes T), une amélioration observée des manifestations cutanées de la maladie s'accompagnant d'une amélioration parallèle de la maladie systémique. Pour éviter de confondre une extension et une réduction modestes et de courte durée des lésions cutanées avec une réelle amélioration, il faut que toutes les modifications positives observées au niveau des lésions cutanées se maintiennent au moins pendant quatre semaines pour que l'on puisse les considérer comme cliniquement significatives.

Le nombre de sessions de photophérèse administrées ne doit pas être supérieur à 20 en six mois.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents de réactions idiosyncrasiques ou d'hypersensibilité aux composés à base de méthoxsalène, psoralène ou à l'un des excipients indiqués.

· Coexistence de mélanomes, de cancers de la peau à cellules basales ou squameuses.

· Utilisation par des hommes sexuellement actifs et par des femmes en âge de procréer, à moins de recourir à une contraception appropriée pendant le traitement (voir rubrique 4.6).

· Pendant la grossesse et l’allaitement.

· Aphakie.

Contre-indications à la procédure de photophérèse :

· Maladie photosensible (par exemple porphyrie, lupus érythémateux systémique ou albinisme).

· Incapacité à tolérer une baisse du volume extracorporel (par exemple en raison d'une pathologie cardiaque sévère, d'une anémie sévère, etc.).

· Numération de leucocytes supérieure à 25 000 par mm³.

· Splénectomie antérieure.

· Troubles de la coagulation.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Seuls les médecins ayant des compétences particulières dans le diagnostic et le traitement des lymphomes cutanés à cellules T, formés spécialement et ayant une expérience spécifique avec le Système de Photophérèse THERAKOS CELLEX sont habilités à employer UVADEX. Le traitement à base de psoralène et de rayons ultraviolets doit être constamment surveillé par ce médecin. En raison des risques d'altérations oculaires, le médecin doit informer le patient de manière exhaustive des risques inhérents à ce traitement. UVADEX doit uniquement être utilisé ex vivo en étant directement administré dans la poche de photoactivation. Si la moindre altération imprévue affectait le sang pendant la procédure (par exemple sonnerie d'alerte signalant une température > 43°C), il ne faudrait réinjecter le sang au patient que si aucune hémolyse n'a été décelée.

Précautions contraceptives

Les hommes comme les femmes qui suivent un traitement à base d'UVADEX doivent prendre des précautions contraceptives adéquates à la fois pendant et après la fin de la thérapie par photophérèse.

Pouvoir d'induction de cataractes

L'exposition à de fortes doses d'UVA provoque des cataractes chez l'animal, cet effet est accentué par l'administration de méthoxsalène par voie orale. Comme la concentration de méthoxsalène dans le cristallin humain est proportionnelle à la concentration sérique, la concentration sera nettement plus faible après un traitement à base de méthoxsalène (avec UVADEX) réalisé ex vivo comparativement à la concentration observée après une administration par voie orale. Néanmoins, si le cristallin est exposé aux UVA pendant la période où le méthoxsalène est présent dans le cristallin, l'effet photochimique peut conduire à une liaison irréversible du méthoxsalène aux protéines et à l'ADN du cristallin. Pour cette raison, il faut protéger les yeux des patients contre les rayons UVA grâce au port de lunettes de soleil panoramiques opaques aux UVA pendant le cycle de traitement et au cours des 24 heures suivantes.

Effets cutanés indésirables

Après l'administration par voie orale de psoralène, lorsque les concentrations sériques peuvent dépasser 200 ng/ml, l'exposition à la lumière du soleil ou aux rayons ultraviolets (même à travers des vitres en verre) peut provoquer des brûlures graves et, à long terme, un « vieillissement prématuré » de la peau. L'emploi extracorporel d'UVADEX est associé à une exposition beaucoup plus faible au méthoxsalène (plus de 80 % des échantillons sanguins qui ont été recueillis 30 minutes après la réinjection de la couche leucocytaire photoactivée contenaient des concentrations de méthoxsalène < 10 ng/ml et la concentration moyenne plasmatique de méthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml). Toutefois, le degré de phototoxicité résultant de ces concentrations n'a pas été étudié de façon systématique. Par mesure de précaution les patients doivent par conséquent éviter de s'exposer à la lumière solaire pendant les 24 heures qui suivent le traitement par photophérèse.

L’évaluation du score cutané peut être altérée si le patient a récemment pris un bain de soleil.

Insuffisance rénale

Bien que plusieurs patients ayant subi une transplantation rénale et présentant une fonction rénale médiocre aient été traités avec la photophérèse associée à UVADEX, on dispose de peu d'informations complémentaires sur l'emploi d’UVADEX chez des patients atteints d'insuffisance rénale. Aucunes précautions particulières, comme la diminution de la dose ou le prolongement de la protection contre la lumière UV, n'avaient été prises chez les quelques receveurs de transplantations rénales traités par photophérèse et les procédures y avaient été bien tolérées et efficaces.

Pathologies hépatiques

On ne dispose d'aucune information spécifique sur l'emploi de la photophérèse associé à UVADEX chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Dans la mesure où la biotransformation hépatique est indispensable à l'excrétion urinaire, il n'est pas impossible que l'insuffisance hépatique entraîne un allongement de la demi-vie du méthoxsalène. Ceci peut conduire à un allongement de la photosensibilité et exige donc de prendre des précautions prolongées contre l'exposition à la lumière solaire au-delà de 24 heures après le traitement par photophérèse. Avant d'entreprendre la procédure, il est nécessaire d’évaluer les avantages probables du traitement par photophérèse au regard de tous les risques éventuels.

Population pédiatrique

UVADEX n'a pas été évalué sur le plan clinique chez l'enfant.

Teneur en alcool

Ce produit contient 5 % d’éthanol et chaque dose contient jusqu’à 0,41 g d’alcool. En raison de l’administration extracorporelle, le risque d’exposition systémique est faible et aucun effet clinique n’a encore été observé. Toutefois, la personne chargée de prescrire ce produit doit avoir pris connaissance des éventuelles interactions avec d’autres médicaments et attacher une attention toute particulière en cas de maladie du foie, d’alcoolisme, d’épilepsie, de lésion ou de maladie cérébrale du patient.

Teneur en sodium

UVADEX contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par dose administrée (volume maximum de 4,5 ml)

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Bien qu'il ait été montré que le méthoxsalène était capable à la fois d'induire et d'inhiber des enzymes hépatiques, chez l'homme, il semble agir essentiellement en tant qu'inhibiteur puissant des processus métaboliques oxydatifs microsomaux hépatiques, dont, mais pas seulement, les CYP1A2, 2A6 et 2B1.

Par conséquent, il faut s'attendre à ce que des interactions se produisent entre le méthoxsalène et d'autres produits médicamenteux dont le métabolisme fait intervenir le système hépatique du cytochrome P450. Il a été démontré que la clairance de la caféine et de l'antipyrine était nettement réduite après un traitement à base de méthoxsalène. La consommation d’autres substrats P450 peut conduire à un allongement de la demi-vie du méthoxsalène et de ce fait, entraîne une photosensibilité prolongée et exige donc de prendre des précautions prolongées contre l'exposition à la lumière solaire au-delà de 24 heures après le traitement par photophérèse.

Des études ont permis de montrer que le méthoxsalène diminue aussi l'activation métabolique du paracétamol chez l'animal et chez l'homme, ceci résultant probablement de l'inhibition par le méthoxsalène de la transformation oxydative du paracétamol par le cytochrome P450 hépatique.

Il a été rapporté le cas d'un patient psoriasique et épileptique chez lequel l'administration de phénytoïne avait induit une élévation du métabolisme du méthoxsalène qui avait conduit à de faibles concentrations de méthoxsalène et à un échec de la thérapie par Photophérèse aux UVA. Le fait de remplacer la phénytoïne par du valproate a eu pour effet une augmentation de trois à quatre fois des concentrations de méthoxsalène atteignant la gamme thérapeutique supposée.

Dans le sang, le méthoxsalène est normalement fortement lié à l'albumine mais il peut être déplacé par de nombreux produits médicamenteux tels que le dicoumarol, la prométhazine et le tolbutamide. En tant que dérivé de la coumarine, on peut concevoir que le méthoxsalène se lie au site warfarine de l'albumine, ce qui pourrait avoir des conséquences cliniques lorsque les deux produits médicamenteux sont administrés conjointement. Toutefois, parmi les produits médicamenteux étudiés, seul le tolbutamide à des concentrations thérapeutiques déplace le méthoxsalène de son site de fixation à un degré cliniquement significatif. L'emploi concomitant de méthoxsalène et de tolbutamide peut, par conséquent, conduire à une photosensibilité accrue.

Il faut être particulièrement vigilant lors du traitement des patients auxquels est administré un traitement concomitant (soit localement soit de façon systémique) avec des agents photosensibilisants connus. Les agents en question sont les fluoroquinolones, le furosémide, l’acide nalidixique, les phénothiazines, les rétinoïdes, les sulfonamides, les sulfonylurées, les tétracyclines et les thiazides.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Précautions en matière de contraception : Les hommes comme les femmes qui suivent un traitement comprenant UVADEX doivent prendre des précautions adéquates en matière de contraception à la fois pendant et après la fin du traitement par photophérèse.

Grossesse

Bien que l'on ne dispose pas d'expérience relative à l'emploi d'UVADEX chez la femme pendant la grossesse, des résultats recueillis chez l'animal suggèrent que le méthoxsalène est susceptible de nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, UVADEX est contre-indiqué chez les femmes qui sont ou qui seraient susceptibles d'être enceintes (voir rubrique 4.3).

Allaitement

On ignore si le méthoxsalène est excrété dans le lait maternel. En raison des propriétés pharmacodynamiques d'UVADEX, l'allaitement constitue donc une contre-indication.

Fertilité

Il n’a pas été réalisé d’études de fertilité afin d’évaluer la toxicité pour la reproduction d’UVADEX.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison du risque d'une instabilité cardio-vasculaire transitoire et des recommandations concernant le port des lunettes de soleil après une photophérèse, le traitement par photophérèse couplé à l'emploi d'UVADEX est susceptible de provoquer des effets indésirables mineurs ou modérés et les patients ne doivent pas conduire ou se servir de machines immédiatement après une photophérèse.

4.8. Effets indésirables  

Dans l'étude clinique portant sur la photophérèse/UVADEX (CTCL 3), les événements indésirables décrits étaient habituellement modérés et transitoires et dans la majorité des cas liés à une pathologie sous-jacente. Des nausées et des vomissements (communément associés au méthoxsalène lorsque celui était administré par voie orale) n’ont été rapportés qu’une fois chez chacun des deux patients, représentant de ce fait une incidence de 3,9 % dans cette étude.

Les événements indésirables associés à la procédure de photophérèse employée dans le traitement des CTCL étaient les suivants.

Événement

CTCL3 UVADEX

CTCL1 & 2 Méthoxsalène oral

Nbre de patients (%)

N = 51

Nbre. total par traitement

Nbre. de patients (%)

N = 96

Nbre. total par traitement

Nbre de traitements= 1032

Nbre de traitements = 4319

Hypotension

0

0

7 (7,3)

7 (<0,2)

Fièvre transitoire 6 à 8 heures après réinjection des cellules photoactivées

0

0

8 (8,3)

17 (<0,4)

Complication de l’accès vasculaire

9 (17,6)

10 (<0,1)

0

0

Infection

1 (2,0)

1 (<0,1)

5 (5,2)

5 (<0,2)

Les événements indésirables associés à la procédure de photophérèse employée dans d'autres expériences cliniques (essais cliniques) avec UVADEX quelle que soit l'indication, sont présentés ci-dessous.

Événement

Autre expérience d'essai clinique avec UVADEX

Par patient

Nbre. total par traitement

Hypotension

< 2/100

<8/10 000

Fièvre transitoire 6 à 8 heures après réinjection des cellules photoactivées

< 1/100

<2 /10 000

Complication de l’accès vasculaire

< 5/100*

<4/1000**

Infection / Infections liées au cathéter / sepsie

< 4/100

<2/1000

* les deux tiers des patients présentaient une sclérose systémique évolutive

** les deux tiers des événements étaient survenus chez les patients qui présentaient une sclérose systémique évolutive

Pendant le traitement des CTCL avec UVADEX, plusieurs paramètres biochimiques et hématologiques présentaient de légères modifications, mais statistiquement significatives. Celles-ci ne sont pas considérées comme ayant de signification clinique et sont résumées ci-dessous.

Modifications des valeurs biologiques statistiquement significatives

Moyenne ± ET

Paramètre

N

Valeur de départ

Valeur finale

Delta

Albumine (g/l)

51

13,8 ± 16,8

12,8 ± 15,6

- 1,0

Calcium (mg/dl)

51

7,8 ± 3,2

7,5 ± 3,1

- 0,3

Hématocrite (%)

51

41,1 ± 4,3

38,0 ± 4,7

- 3,1

Hémoglobine (g/dl)

51

13,8 ± 1,4

12,7 ± 1,6

- 1,1

Potassium (mEq/l)

48

4,4 ± 0,5

4,1 ± 0,4

- 0,3

Numération des globules rouges (x10¹²/l)

51

4,6 ± 0,5

4,4 ± 0,6

- 0,2

Tableau des effets indésirables

La liste d’effets indésirables est basée sur les essais cliniques et l'expérience post-AMM et est présentée par classe de systèmes d’organes et par fréquence dans le tableau ci-dessous : très fréquent (1/10) ; fréquent (1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (1/1 000 à < 1/100) ; rare (1/10 000 à < 1/1 000) ; et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

Infections

Fréquent

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques

Fréquence indéterminée

Affections du système nerveux

Dysgueusie

Fréquent

Affections cardiaques

Hypotension

Fréquent

Affections gastro-intestinales

Nausées et vomissements

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Photosensibilisation

Peu fréquent

Lésions, intoxications, et complications d’interventions

Fièvre passagère et complication de l’accès vasculaire

Fréquent

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L'administration de doses aiguës chez l'animal suggère qu'il existe une marge importante de sécurité et qu'il est très improbable qu'un surdosage dangereux n'advienne.

Bien qu'il n'existe pas chez l'homme de cas de surdosage avec UVADEX, dans la littérature médicale un cas de surdosage avec le méthoxsalène oral a été décrit. Une femme âgée de 25 ans avait ingéré une dose équivalente à environ 85 mg/kg de poids corporel (c'est-à-dire approximativement 140 fois la dose thérapeutique de méthoxsalène oral). Les principaux symptômes d'intoxication étaient des nausées, des vomissements et des vertiges. La patiente avait été placée dans une pièce sombre et sous surveillance cardio-vasculaire. Elle s'était rétablie sans séquelle et avait pu sortir de l'hôpital 36 heures après son admission.

Au cas où une dose excessive de méthoxsalène serait administrée, il faudrait maintenir le patient dans une pièce sombre pendant au moins 24 heures.

Le Système de Photophérèse THERAKOS CELLEX a été conçu pour délivrer la dose optimum d'énergie d'UVA pour la fraction sanguine enrichie en leucocytes lorsque la durée d'exposition aux UVA est réglée pour une heure trente à partir de la fin du prélèvement. Au cas où se produirait une surexposition aux UVA de la fraction sanguine enrichie en leucocytes au-delà de 30 minutes supplémentaires, il ne faudrait pas réinjecter les cellules photoactivées au patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmaco-thérapeutique : agents anticancéreux et immunorégulateurs, code ATC : L03AX.

Mécanisme d’action

Le méthoxsalène est un agent photosensibilisant qui s'accumule, de préférence, dans les cellules épidermiques.

Bien que la photochimiothérapie ait été employée à des fins cliniques depuis de nombreuses années, le mécanisme de l'efficacité de la thérapie reste à élucider. Bien que le mode d'action précis n'ait pas été établi, on admet généralement que les processus moléculaires qui conduisent à la mort cellulaire par apoptose dépendent de la propriété qu'a le méthoxsalène de s'intercaler dans la molécule d'ADN à double brin du noyau. Les complexes acide nucléique-furocoumarine formés dans ce processus d'intercalation mettent en jeu des forces de liaison faibles comme les forces de Van der Waals et les liaisons hydrogènes et hydrophiles. Ces complexes sont facilement réversibles et en absence de photoactivation il n'y a pas de conséquences pharmacologiques. Toutefois, lors de l'activation par exposition à des rayons UVA, le méthoxsalène se lie aux bases de pyrimidine de l'acide nucléique (thymine, cytosine et uracile) et forme des ponts croisés covalents entre les deux brins d'ADN. La réaction se produit en quelques microsecondes et lorsque le rayonnement est coupé, la substance active reprend immédiatement sa forme inerte.

Effets pharmacodynamiques

La formation de ces adduits photoinduits a pour effet d'interrompre la multiplication des lymphocytes qui meurent après une période d'environ 72 heures. Cet effet aigu sur les cellules T participe probablement de façon mineure à l'efficacité thérapeutique. Il existe un faisceau de preuves toujours plus nombreuses suggérant que la photophérèse puisse agir en tant qu'immunomodulateur provoquant l'augmentation des réponses systémiques antitumorales.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité d’UVADEX a été mise en évidence dans une seule étude multicentrique, ouverte, à un seul bras, sans groupe témoin, comprenant 51 patients. Les patients qui présentaient des tumeurs de 5 mm de diamètre ou plus et les patients qui présentaient une atteinte par le CTCL cliniquement avérée du foie, de la rate, de la moelle osseuse ou d'autres viscères ont été exclus de cette étude. Au cours des six premiers mois de traitement, il a été rapporté que 17/51 (33 %) patients présentaient une réponse clinique satisfaisante. Des détails relatifs à la définition d'une réponse clinique satisfaisante sont donnés dans la partie 4.2.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La pharmacocinétique du méthoxsalène administré par voie intraveineuse a été étudiée sur trois groupes de volontaires sains qui avaient reçu 5, 10 ou 15 mg de méthoxsalène injecté en 60 minutes. La meilleure description pharmacocinétique du méthoxsalène est donnée par un modèle mamillaire à trois compartiments dans lequel les volumes et les clairances étaient proportionnels au poids. Les paramètres pharmacocinétiques moyens sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Résumé des paramètres pharmacocinétiques pour le méthoxsalène administré par voie intraveineuse

C_max

(ng ml^-1)

AUC

(ng ml^-1 min)

Clairance

(l kg^-1 min^-1)

MRT

(min)

V_ss

(l kg^-1)

Dose de 5 mg (n=6)

Moyenne

60,2

4756

0,012

50,4

0,52

ET

10,4

978

0,0035

35,1

0,022

Dose de 10 mg (n=6)

Moyenne

138,7

11626

0,011

56,8

0,61

ET

33,3

3366

0,0018

16,5

0,09

Dose de 15 mg (n=6)

Moyenne

195,8

16340

0,014

58,5

0,81

ET

89,2

8474

0,0034

23,9

0,34

Dans l’étude clinique menée avec UVADEX, les concentrations de méthoxsalène dans le plasma 30 minutes après la réinjection des cellules photoactivées étaient inférieures à 10 ng/ml dans 82 % des 754 échantillons évalués. La concentration moyenne plasmatique de méthoxsalène était approximativement égale à 25 ng/ml.

Distribution

Des résultats d'études par autoradiographie montrent que, chez le rat, les psoralènes se répartissent dans la plupart des organes mais la liaison semble être de courte durée et réversible. D'autres études chez le rat ont permis de montrer que les concentrations les plus élevées de substance active se retrouvaient dans le foie et les reins et que le rapport tissu adipeux/muscle était égal à 3:1. La liaison à l'albumine humaine est élevée (80-90 %).

Métabolisme

Chez l'homme, le méthoxsalène subit une biotransformation presque complète et on ne retrouve que peu ou pas de substance active non modifiée dans l'urine ou les matières fécales. Les deux types de métabolites, les conjugués comme les non conjugués, ont été identifiés. Les quelques rares résultats de ce type dont on dispose au sujet de l'activité des métabolites suggèrent qu'ils ne possèdent pas l'activité pharmacologique du composé dont ils sont issus.

Excrétion

Chez l'homme, on ne retrouve pratiquement pas de méthoxsalène intact dans l'urine ou dans les matières fécales après une administration par voie orale. Dans les études de radio-marquage, 48 heures après administration de la dose, l'excrétion urinaire de la radioactivité atteint en moyenne 74 %. L'excrétion biliaire du méthoxsalène et de ses métabolites, reflétée par ce qui est récupéré dans les matières fécales, représente une fraction relativement mineure de 14 %.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des effets précliniques n'ont été observés que pour des expositions significativement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme ce qui indique leur faible niveau de pertinence dans le cadre d'une utilisation clinique du médicament à l'exception de ce qui est décrit dans d'autres parties (voir rubrique 4.4).

Il n'a pas été identifié de manifestations potentielles de toxicité à la suite d'une étude de simulation d'une durée de quatre semaines chez des chiens soumis à une photophérèse extra-corporelle, à raison de 1-2 J/cm², à 8 reprises, UVADEX ayant été ajouté à la couche leucocytaire aux concentrations de 100 et 500 ng/ml.

Des études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat ont indiqué que le méthoxsalène affecte de manière délétère la croissance fœtale, la viabilité et le développement morphologique à des doses qui induisaient une toxicité maternelle significative.

Les études de fertilité en vue d’évaluer la toxicité sur la reproduction d’UVADEX n’ont pas été menées.

Le potentiel phototoxique a été abondamment étudié sur des modèles animaux. Des manifestations de réponses phototoxiques ont été identifiées dans la peau et les yeux après une administration par voie orale et dans le foie après une administration intrapéritonéale. Des études réalisées chez l'homme ont permis de montrer que des réponses phototoxiques sont peu probables sauf pour des expositions systémiques correspondant à 30 ng/ml au moins. Dans la mesure où les concentrations de méthoxsalène dans les plasmas enrichis après la fin de la photophérèse extra-corporelle se situent systématiquement en dessous de la concentration de détection (10 ng/ml), les observations relevées dans les études réalisées chez l'animal n'ont qu'une pertinence limitée dans le contexte où UVADEX est employé.

Certaines études expérimentales ont indiqué que le méthoxsalène peut accroître la susceptibilité à la cancérogenèse cutanée résultant d'une exposition à la lumière ultraviolette. Il a été montré que le méthoxsalène n'ayant pas été photoactivé induisait des mutations géniques chez les bactéries, et des aberrations chromosomiques et des échanges de chromatides sœurs sur des cellules de mammifères en culture, et il a été rapporté qu'il provoque un excès de tumeurs rénales, sous-cutanées et pulmonaires chez des rats mâles après une administration par voie orale aux doses de 37,5 et 75 mg/kg/jour (5 fois par semaine) pendant une durée allant jusqu’à deux ans.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Ethanol 95 %

Propylène glycol

Acide acétique glacial

Acétate de sodium trihydraté

Chlorure de Sodium

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

UVADEX peut s'adsorber sur le PVC et les autres plastiques, seules les trousses pour les procédures de photophérèse THERAKOS CELLEX fournies pour être utilisées avec l'appareil doivent être utilisées pour administrer ce produit médicamenteux. L'adsorption typique d’UVADEX sur les plastiques dans le circuit de photoactivation de la photophérèse de l’appareil pendant un traitement par photophérèse est approximativement de 30 %. Dès que UVADEX est aspiré dans une seringue en plastique, il doit être immédiatement injecté dans la poche de photoactivation.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 ml de solution contenue dans des ampoules en verre couleur d'ambre (Type 1) munis de bouchons laminés (laminés de caoutchouc butylique avec film de polymère de fluorocarbone), obturés au moyen d’opercules (flip-off). Boîtes de 12 x 10 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

UVADEX ne doit pas être dilué. Le contenu de l'ampoule doit être injecté dans le système de photophérèse THERAKOS CELLEX dès qu'il est aspiré dans une seringue. Ne pas l'injecter directement aux patients.

Il faut consulter le Manuel de l'Opérateur du Système THERAKOS CELLEX avant d'employer ce produit médicinal.

Il est impératif de jeter UVADEX exposé à une seringue en plastique pendant plus d’une heure.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

THERAKOS EUROPE Ltd

COLLEGE BUSINESS & TECHNOLOGY PARK

CRUISERATH

BLANCHARDSTOWN

DUBLIN 15

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 570 392 4 0 : 10 ml en flacon (verre) ; boîte de 12.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Réserve hospitalière.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 05/08/2021

Dénomination du médicament

UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine

Méthoxsalène

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ?

3. Comment utiliser UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : agents anticancéreux et immunorégulateurs - code ATC : L03AX.

Le nom de ce médicament est UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine.

Le méthoxsalène est un produit qui modifie la réponse corporelle face à la lumière et qui s’active lors de son exposition au rayonnement UV.

Le lymphome cutané à lymphocytes T (CTCL) est un trouble sanguin provoquant des croissances anormales cutanées. UVADEX est utilisé en association avec le système de photophérèse THERAKOS CELLEX pour soulager les symptômes cutanés du CTCL (lymphome cutané à lymphocytes T), lorsque d’autres traitements se sont montrés inefficaces.

Le système de photophérèse THERAKOS CELLEX fournit le rayonnement UV nécessaire à l’activation du méthoxsalène, lequel détruit ensuite les globules blancs malades.

N’utilisez jamais UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine :

· si vous avez eu une réaction allergique au méthoxsalène, à un autre composé du psoralène ou à l’un des autres ingrédients du produit,

· si vous souffrez d’un cancer de la peau (mélanome, cancer basocellulaire ou spinocellulaire),

· si vous souffrez d’une maladie qui implique une sensibilité à la lumière, telle que la porphyrie, le lupus systémique érythémateux ou l’albinisme (une maladie qui réduit la pigmentation de la peau),

· si vous avez subi l’ablation de la rate,

· si vous avez un problème de coagulation du sang ou un nombre de globules blancs trop élevé (supérieur à 25 000 par mm³),

· si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,

· si vous êtes sexuellement actif et si vous n’utilisez pas de contraception. Si vous êtes un homme ou une femme sexuellement actif, vous devez utiliser des moyens contraceptifs pendant et après le traitement, car le méthoxsalène pourrait nuire au bébé conçu pendant ou après le traitement,

· si votre état ne vous permet pas de perdre des quantités importantes de sang, telles qu’une affection cardiaque ou une anémie sévère,

· si vous avez subi l’extraction du cristallin d’un des yeux.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine :

· si vous souffrez d’ÉPILEPSIE et êtes traité à la phénytoïne (ceci risque de rendre inefficace le traitement avec UVADEX),

· si vous avez des problèmes de FOIE ou de REINS,

· si vous prenez du tolbutamide contre le DIABÉTE (ceci pourrait causer un accroissement de la photosensibilité),

· si vous avez récemment pris un bain de soleil avant le traitement,

· si vous prenez un autre médicament entraînant une sensibilité à la lumière., comme certains antibiotiques (par ex., ciprofloxacine, doxycycline, acide nalidixique), certains diurétiques (tablettes d’eau), certains médicaments utilisés pour lutter contre le diabète (chlorpropamide), certains médicaments utilisés pour traiter des troubles mentaux (trifluopérazine, halopéridol) et certains médicaments utilisés pour traiter les irruptions cutanées (isotrétinoïne),

· S’il existe le moindre risque de GROSSESSE (voir rubrique précédente).

Enfants

UVADEX ne doit pas être utilisé chez les enfants car il n’y a pas suffisamment de données disponibles pour cette tranche d’âge.

Autres médicaments et UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine

Assurez-vous que le médecin qui vous suit sait quels autres médicaments vous prenez, y compris ceux, comme le paracétamol, que vous obtenez sans ordonnance.

UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine avec des aliments et boissons

Aucune étude n’a été menée permettant de déterminer l’effet de l’alimentation et des boissons. Puisque UVADEX est administré dans le cadre d’une procédure se déroulant dans un milieu hospitalier, votre médecin sera en mesure de décider si vous pouvez manger ou boire au cours de cette procédure.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas recevoir UVADEX si vous être enceinte ou si vous allaitez.

Si vous êtes sexuellement actif et en âge de procréer, vous devez utiliser des moyens de contraception appropriés pendant le traitement par UVADEX car le principe actif, le méthoxsalène, pourrait nuire au bébé conçu pendant le traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous ne devez pas conduire de véhicules ou utiliser des machines immédiatement après le traitement.

UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine contient de faibles quantités d’éthanol et du sodium

Ce médicament contient 405,5 mg d'alcool (éthanol) dans chaque flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 5,8 mg/kg par dose et à 0,001 % m/v. La quantité contenue dans 10 ml de ce médicament est équivalente à 10,13 ml de bière ou 4 ml de vin.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'aura pas d'effets notables.

Ce médicament contient moins d’1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament est toujours administré par un médecin spécialiste qui peut vous expliquer exactement ce qui se produit. Ce médecin établira le nombre de séances de traitement dont vous avez besoin. La plupart des patients reçoivent leur traitement en deux jours consécutifs, une fois par mois pendant six mois. Au bout de quatre mois, cette cadence peut être portée à deux jours consécutifs deux fois par mois, si le médecin l’estime nécessaire.

Mode d’administration

Le médicament est administré de la façon suivante :

Un professionnel rompu à l’utilisation de la photophérèse vous placera une aiguille dans le bras pour permettre l’écoulement de votre sang dans un instrument spécialement conçu (le système de photophérèse THERAKOS CELLEX) et sa séparation en globules rouges, globules blancs et plasma. Les globules rouges et la majeure partie du plasma sont simplement réinjectés dans votre circulation sanguine au cours de la procédure. Les globules blancs et le reste du plasma sont mélangés avec une dose calculée d’UVADEX, exposés au rayonnement UV dans l’instrument, avant d’être réinjectés dans votre corps.

Durée du traitement

La procédure prend entre trois et quatre heures à partir du moment où l’aiguille est insérée jusqu’à ce que les composants de votre sang vous soient réinjectés.

Vous ne pouvez pas subir plus de 20 séances de photophérèse en 6 mois.

Pendant l’administration de votre traitement, et pour les 24 heures suivantes, vous devez continuellement porter des lunettes de soleil enveloppantes spécialement conçues pour bloquer les rayons UVA afin d’éviter d’abîmer vos yeux et de développer des cataractes.

Après le traitement

Après avoir subi le traitement, vous devez éviter la lumière du jour pendant 24 heures au moins parce qu’elle pourrait abîmer votre peau en provoquant des brûlures ou, à long terme, son vieillissement prématuré. Si vous devez sortir, couvrez-vous la peau, utilisez un écran solaire puissant et portez des lunettes de soleil (voir ci-dessus). Vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser des machines immédiatement après le traitement.

Si vous avez reçu plus d’UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine que vous n’auriez dû

Le surdosage n’est guère probable. Toutefois, si vous recevez une dose excessive d’UVADEX, vous serez maintenu dans une pièce obscure pendant 24 heures au moins.

Si vous oubliez d’utiliser UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants ont été signalés :

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· Tension artérielle faible,

· Nausées et vomissements,

· Infections,

· Fièvre passagère (peut apparaître 6 à 8 h après le traitement),

· Dommages vasculaires (résultant de l’insertion répétée d’aiguilles dans les veines),

· Troubles du goût.

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· Sensibilité à la lumière.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Réaction allergique.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

UVADEX sera conservé à la pharmacie de l’hôpital. Il doit être conservé à une température ne dépassant pas 25ºC.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce que contient UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine  

· La substance active est :

Méthoxsalène................................................................................................ 20 microgrammes

Pour 1 ml de solution.

Une ampoule de 10 ml contient 200 microgrammes de méthoxsalène.

· Les autres composants sont :

Propylène glycol, éthanol à 95 %, acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté, hydroxyde de sodium, chlorure de sodium et eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que UVADEX 20 microgrammes/ml, solution pour la modification de la fraction sanguine et contenu de l’emballage extérieur  

Solution transparente incolore.

Flacon en verre ambré de 10 ml muni d’un bouchon en caoutchouc.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

THERAKOS EUROPE Ltd

COLLEGE BUSINESS & TECHNOLOGY PARK

CRUISERATH

BLANCHARDSTOWN

DUBLIN 15

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

THERAKOS EUROPE Ltd

COLLEGE BUSINESS & TECHNOLOGY PARK

CRUISERATH

BLANCHARDSTOWN

DUBLIN 15

IRLANDE

Fabricant  

PENN PHARMACEUTICAL SERVICES LIMITED

UNITS 23 & 24

TAFARNAUBACH INDUSTRIAL ESTATE

TREDEGAR - GWENT - WALES

NP22 3AA

ROYAUME-UNI

Ou

THERAKOS EMEA Ltd

COLLEGE BUSINESS & TECHNOLOGY PARK

CRUISERATH ROAD

BLANCHARDSTOWN

D15 TX2V DUBLIN 15

IRLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Sans objet.