Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/06/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Mesna ................................................................................................................................... 400,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : Ce médicament contient 59,27 mg de lactose pour 1 comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Prévention de la toxicité urinaire des oxazaphosphorines (cyclophosphamide à fortes doses: ≥ 600 mg/m²/J, ifosfamide quelle que soit la dose).

4.2. Posologie et mode d'administration  

La voie orale est généralement utilisée en relais de la voie intraveineuse pour prolonger les taux urinaires de mesna.

Une quantité suffisante de mesna doit être administrée afin de protéger les patients de façon adéquate contre l'urotoxicité des oxazaphosphorines.

La durée du traitement par le mesna doit être égale à la durée du traitement, par l'oxazaphosphorine augmentée du temps nécessaire pour que les concentrations des métabolites urinaires descendent à un niveau infratoxique; celui-ci est généralement atteint dans les 8 à 12 heures qui suivent la fin de l'administration de l'oxazaphosphorine; cependant ce délai peut varier en fonction du schéma d'administration du cytotoxique.

4-2-1 - Chez l'adulte

4-2-1-1 - Voie intraveineuse

La posologie est habituellement de 60 % de la dose d'oxazaphosphorine administrée. Le schéma classique comporte l'administration TV après dilution de 1/3 de la dose dès le début de l'administration de l'oxazaphosphorine, du 2^ème tiers 4 heures plus tard et du dernier tiers 8 heures après la première administration.

L'Uromitexan peut également être utilisé en perfusion IV continue débutant 1/4 d'heure avant la perfusion chimiothérapique et se prolongeant 8 à 12 heures après la fin de celle-ci, la dose totale de mesna atteignant - voire dépassant - 100 % de la dose d'oxazaphosphorines utilisée.

Pour des doses supérieures à 2 g/m²/jour, les risques potentiels de ce médicament ne sont pas connus.

4-2-1-2 - Voie orale

Chez les patients qui pourraient présenter des vomissements, malgré un traitement prophylactique anti-émétique optimal, pendant ou au décours de la chimiothérapie, le mesna doit être administré par voie intraveineuse.

De même la voie intraveineuse est préférable pour les patients qui ne sont pas susceptibles d'adhérer au traitement.

Schémas posologiques possibles en fonction des doses d'oxazaphosphorine:

· faible dose d'ifosfamide < 1,5 g/m²/J, et cyclophosphamide < 600 mg/m²/J en cas de toxicité vésicale:
Administration de mesna oral 2 heures avant l'injection de l'oxazaphosphorine puis deux heures et 6 heures après. Dans ce cas, la dose totale de mesna oral correspond au moins à 120 % de dose du cytostatique et remplace la formulation IV habituellement administrée à 60 % de la dose.

· ifosfamide: > 1,5 g/m²/J, et cyclophosphamide: ≥ 600 mg/m²/J):

o Après une perfusion concomitante de courte durée ≤ à 4 heures de mesna et d'oxazaphosphorine à habituellement 1/3 de 100 % de la dose du cytostatique, il convient: d'administrer en fin de perfusion une première dose orale de mesna au double de la dose IV et une deuxième dose équivalente 4 heures plus tard.

o A la fin d'une perfusion de longue durée du cytostatique (≥ 4 heures et particulièrement les perfusions continues) en présence de l'uroprotecteur à 100 % de la dose d'oxazaphosphorine, l'uroprotection peut être poursuivie en administrant le mesna par voie orale à 40 % de la dose de l'oxazaphosphorine 2 heures, 6 heures voire 10 heures après l'administration intraveineuse concomitante du cytostatique et du mesna.

4-2-2 - Chez l'enfant

La dose de mesna oral est calculée par rapport à la dose d'oxazaphosphorine selon les mêmes modalités que chez l'adulte.

Il peut cependant être nécessaire de raccourcir l'intervalle entre 2 doses et/ou d'augmenter le nombre individuel de doses pour compenser la fréquence de mictions plus importante chez l'enfant. La prudence est recommandée dans ce cas, les concentrations urinaires et la demi-vie du mesna n'ayant pas été précisées en pédiatrie.

4-2-3 - Patients à risque

Les patients présentant des antécédents de lésions urothéliales ou présentant des lésions urothéliales préexistantes (traitement antérieur par une oxazaphosphorine ou irradiation pelvienne), ou pour les patients qui ne sont pas suffisamment protégés par l'Uromitexan à la posologie standard, l'intervalle de 4 heures entre deux doses peut être raccourci et/ou le nombre de doses augmenté.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité au mesna et aux molécules contenant des radicaux thiols ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Chez des malades porteurs de maladies auto-immunes, on a observé de rares cas de réactions cutanées de type allergique plus ou moins intenses. Les symptômes sont variables, d'intensité moyenne ("rash" parfois de type maculaire, accompagné d'une sensation de brûlure intense et de démangeaisons), ou sévère ("rash" généralisé ou plaques érythémateuses, œdème) et sont parfois accompagnés d'une forte fièvre, de tachycardie, d'hypotension et/ou d'une élévation des transaminases.

Chez ces malades, la protection de l'appareil urinaire doit se faire préférentiellement par une hyperhydratation quotidienne associée à la prescription simultanée de diurétiques; cependant, il est possible d'associer l'Uromitexan à l'oxazaphosphorine chez de tels patients à la condition d'évaluer le meilleur rapport bénéfice/risque pour le malade et seulement sous stricte surveillance médicale du sujet.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Chez les patients susceptibles de présenter des vomissements il est indispensable de remplacer la forme orale du mesna par la forme intraveineuse, de même que chez les patients traités par irradiation corporelle totale et haute dose de cyclophosphamide dans l'attente de données complémentaires.

Un traitement prophylactique antiémétique est indispensable.

Toutes les dispositions doivent être prises pour assurer l'administration intraveineuse de mesna en cas de vomissements dans les 2 heures qui suivent la prise des comprimés.

Les coordonnées du médecin à contacter seront données au malade avec la consigne de revenir à l'hôpital ou à la clinique pour éventuellement recevoir de l'Uromitexan injectable.

Risque d’encéphalopathie : quelques cas d'encéphalopathies, toujours spontanément réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits après utilisation conjointe d’oxazaphosphorines (ifosfamide ou cyclophosphamide) et de mesna. Leur imputabilité n'est actuellement pas établie. Une insuffisance rénale est habituellement retrouvée comme facteur favorisant.

Composé thiol : Le mesna est un composé thiol (ou soufré), à savoir, un composé organique comportant un groupement sulfhydrylel - (SH). Les composés thiols présentent quelques similitudes dans leurs profils d'effets indésirables, incluant un potentiel à provoquer des réactions cutanées sévères (voir rubrique 4.8. Effets indésirables). Des exemples de médicaments qui sont des composés thiols comprennent l'amifostine, pénicillamine, et le captopril. Les patients ayant présenté une réaction indésirable à ce type de médicament sont susceptibles de développer un risque similaire voire accru de réaction avec l’utilisation d’un autre composé thiol. Les facteurs favorisants ne sont pas bien déterminés. Cependant, lorsque l'on considère l'utilisation ultérieure d'un autre composé thiol chez ces patients, la possibilité d'un risque accru doit être prise en compte.

ATTENTION : L’administration de mesna n’empêche pas une cystite hémorragique chez tous les patients. Les patients doivent être surveillés en conséquence. Une diurèse suffisante doit être maintenue, selon les besoins pour un traitement par oxazaphosphorine.

Hypersensibilité

Des cas de réactions d'hypersensibilité au mesna ont été rapportés après son administration en tant qu’uro-protecteur. Ceux-ci incluent notamment des cas de réactions cutanées caractérisées par des symptômes tels que de l’urticaire localisée ou généralisée ou d'autres formes d'exanthème, prurit, sensation de brûlure, angio-œdème et / ou rougeur. De plus, des cas de dermatoses et de réactions des muqueuses bulleuses ulcératives sévères ont été signalés. Certaines réactions semblent être compatibles avec un diagnostic d'érythème pigmenté fixe, de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell ou d’érythème polymorphe. Des cas de photodistribution d’éruptions cutanées ont également été rapportés.

Les réactions cutanées peuvent être accompagnées d’autres symptômes incluant : fièvre, symptômes cardiovasculaires, insuffisance rénale aigue, atteintes pulmonaires, signes biologiques d’une CIVD, anomalies hématologiques (leucopénie, éosinophilie, lymphopénie, thrombocytopénie, pancytopénie), augmentation des enzymes hépatiques, signes digestifs et atteintes musculo-squelettiques (voir rubrique 4.8 Effets indésirables).

La symptomatologie des réactions d’hypersensibilité au mesna est polymorphe, n’inclut pas obligatoirement de signes cutanés, et peut se manifester par l’association de plusieurs signes (voir rubrique 4.8 Effets indésirables). Le délai de survenue de ces réactions peut varier considérablement (dès la première injection jusqu’à plusieurs mois d’exposition). Lors de réactions d’hypersensibilité apparaissant au cours de plusieurs expositions successives au mesna, la gravité des réactions peut être croissante et le délai d’apparition des manifestations peut être raccourci. Une dose-dépendance est suspectée mais non confirmée.

Les patients porteurs de maladies auto-immunes et sous traitement par oxazaphosphorines et mesna semblent présenter un risque plus élevé de développer des réactions d’hypersensibilité (voir rubriques 4.3 Contre-indications et 4.8 Effets indésirables)

Les prescripteurs doivent être informés:

· des conséquences potentielles que peuvent entraîner ces réactions car elles peuvent s'aggraver avec la ré-exposition et pouvant, dans certains cas, engager le pronostic vital,

· que les réactions d’hypersensibilité liées à mesna ont été interprétées comme ressemblant à un tableau clinique de la septicémie et, chez les patients présentant des maladies auto-immunes, à une exacerbation de la maladie sous-jacente,

· que la négativité des tests cutanés n’exclut pas une hypersensibilité au mesna et qu’une interprétation des résultats des tests cutanés par un professionnel spécialiste doit être effectuée avant toute éventuelle réintroduction,

· du risque potentiel de photosensibilisation lié à l’utilisation du mesna.

Analyses de laboratoire

Détection urinaire des corps cétoniques : Le traitement avec mesna peut donner des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de sodium nitroprusside (y compris les bandelettes) pour la détection des corps cétoniques. L’addition d’acide acétique glacial peut être utilisée afin de différencier un faux positif (couleur rouge cerise qui se fane) et un vrai positif (couleur rouge violet qui s’intensifie).

Détection urinaire de l'acide ascorbique : Le traitement par mesna peut provoquer des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de réactifs de Tillmans pour la détection de l'acide ascorbique.

Taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) : Dans les études pharmacocinétiques chez des volontaires sains, les valeurs des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) des échantillons prélevés à 24 heures après l‘administration de la dose de mesna étaient inférieures à celles des échantillons avant administration (de la dose). Bien que les données disponibles soient insuffisantes pour déterminer la cause de ce phénomène, il pourrait être occasionné par une interférence significative avec les tests enzymatiques de dosage de la CPK utilisant le groupement thiol (par exemple, la N-acétylcystéine). Le diagnostic d’une atteinte musculaire ne doit pas, en conséquence, être posé seulement sur le taux sérique de CPK mais sur un faisceau d’arguments clinico-biologiques (voir rubrique 4.8. Effets indésirables).

Usage gériatrique :

En général, le choix de la posologie chez les patients âgés doit être fait avec prudence, en reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et d’une maladie concomitante ou d’autres prises médicamenteuses. Le rapport d’oxazaphosphorines à mesna devrait rester inchangé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les effets systémiques des oxazaphosphorines ne sont pas affectés par l’administration de mesna.

Lors des essais cliniques, il a été démontré que le surdosage par mesna ne diminue pas la toxicité aiguë, la toxicité subaiguë, l’activité sur les leucocytes et l’efficacité immunosuppressive des oxazaphosphorines.

Les études chez l’animal avec l’ifosfamide et le cyclophosphamide sur des tumeurs variées, ont également démontré que le mesna n’interférait pas avec leur activité antitumorale.

Le mesna n’affecte pas non plus l’efficacité d’autres anticancéreux cytotoxiques (comme la doxorubicine, la carmustine, le méthotrexate ou la vincristine), ni l’effet thérapeutique d’autres médicaments tels que les glucosides digitaliques.

L'alimentation n'influence pas l'absorption du mesna ni ne modifie son élimination urinaire.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène du mesna.

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’utilisation du mesna chez la femme enceinte.

Le mesna est utilisé uniquement lors de traitement par oxazaphosphorines (cyclophosphamide, ifosfamide), pour lesquels un effet tératogène et un effet foetotoxique sont attendus.

S'il est indispensable d'administrer une oxazaphosphorine pendant la grossesse, alors, le mesna doit lui être associé.

Allaitement

On ne sait pas si le mesna est excrété dans le lait maternel et il n’existe pas de données sur l’utilisation de mesna chez la femme allaitante.

Le mesna est toujours utilisé en prévention de la toxicité urinaire lors de traitements par oxazaphosphorines, durant lesquels l’allaitement est contre-indiqué.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation de mesna sont : syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et anaphylaxie (voir rubrique 4.4 mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Les effets indésirables les plus fréquents (> 10%) associés à l'utilisation du mesna sont les suivants : maux de tête, réactions au site de perfusion, douleurs abdominales / coliques, étourdissements, léthargie / somnolence, pyrexie, éruption cutanée, diarrhées, nausées, bouffées de chaleur et syndrome grippal.

Comme mesna est administré en association avec de l’oxazaphosphorine ou avec des agents chimiothérapeutiques contenant des oxazaphosphorines, il est difficile de distinguer les effets indésirables susceptibles d’être associés à mesna de ceux causés par les cytostatiques administrés en même temps.

Délai d'apparition : Certains sujets ont présenté des effets indésirables dès la première exposition au mesna et d'autres après la deuxième ou la troisième exposition. En général, le spectre complet des symptômes présentés par un sujet est développé sur une période de plusieurs heures.

Expérience de la ré-exposition : Certains sujets n’ont pas d'autres réactions après leur effet indésirable initial tandis que d'autres ont présenté une exacerbation des effets lors d'administrations de doses répétées.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), incluant des cas isolés. Ces fréquences, lorsqu’elles sont disponibles ont été déterminées dans des études de pharmacocinétique réalisées chez 86 volontaires sains et peuvent ne pas être représentatives de la fréquence chez des patients nécessitant ce traitement.

Classe de système d’organe (SOC)

Très fréquent

fréquent

indéterminé

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphadénopathie

Pancytopénie,
Leucopénie,
Lymphopénie,
Thrombocytopénie
Eosinophilie

Affections du système immunitaire

Anaphylaxie,

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l'appétit,

Sensation de déshydratation

Affections psychiatriques

Insomnie,

Cauchemar

Affections du système nerveux

Maux de tête,

Etourdissements,

Léthargie / somnolence

Vertiges,

Paresthésie,

Hyperesthésie,

Syncope,

Hypoesthésie,

Troubles de l'attention

Convulsion

Affections oculaires

Conjonctivite,

Photophobie,

Vision floue

Œdème périorbitaire

Affections cardiaques

Palpitations

Electrocardiogramme anormal,

Tachycardie

Affections vasculaires

Bouffées de chaleur

Hypotension,

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Congestion nasale,

Toux,

Douleur pleurétique,

Sécheresse de la bouche,

Bronchospasme,

Dyspnée,

Gêne laryngée,

Epistaxis

Détresse respiratoire,

Hypoxie,

Diminution de la saturation en oxygène,

Tachypnée,

Hémoptysie

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale / Coliques,

Nausée,

Diarrhée

Irritation de la muqueuse^1,

Flatulence,

Vomissement,

Douleur brûlante (rétrosternale /
épigastrique),

Constipation,

Saignement gingival

Stomatite,

Mauvais goût

Affections hépatobiliaires

Augmentation des transaminases

Hépatite,

Augmentation de la gamma-glutamyltransférase,

Augmentation des phosphatases alcalines

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eruption cutanée²

Prurit,

Hyperhidrose

Nécrolyse épidermique toxique, Syndrome de Stevens-Johnson,

Erythème polymorphe,

Ulcérations et/ou bulles/cloques*,

Oedème de Quincke,

Erythème pigmenté fixe,

Urticaire photodistribué,

Sensation de brûlure,

érythème

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie,

Mal au dos,

Myalgie,

Douleur aux extrémités,

Douleur dans la mâchoire

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie

Insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Réactions au site de perfusion (prurit, éruption cutanée)

Pyrexie

Syndrome grippal

Réactions au site de perfusion (douleur, érythème, urticaire et gonflement)

Frisson,

Fatigue,

Douleur à la poitrine,

Malaise

Œdème facial,

Asthénie,

Œdème périphérique,

Réaction au site de perfusion (thrombophlébite, irritation)

Investigations

Signes biologiques de CIVD,

Taux de prothrombines prolongés,

Temps céphaline activé prolongé

¹Orale, rectale

²Incluant des réactions cutanées non prurigineuse, prurigineuse, érythémateuse, eczémateuse, exanthème maculo-papuleux.

**Muco-cutanées, muqueuses, buccales, vulvo-vaginales, ano-rectales

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions au site de perfusion

Chez certains sujets souffrant de réactions cutanées locales au site de perfusion, une exposition au mesna a entraîné un effet cutané dans d'autres zones.

Affections cutanées / muqueuses

Des cas de réactions cutanées et muqueuses ont été signalés après l'administration du mesna à la fois par voie intraveineuse et orale. Ces réactions incluaient des éruptions cutanées, un prurit, des bouffées de chaleur, une irritation des muqueuses et une conjonctivite. Environ un quart des sujets ayant développé des réactions cutanées / muqueuses, ont présenté d'autres effets indésirables associés, incluant une dyspnée, une fièvre, des maux de tête, des troubles gastro-intestinaux, une somnolence, un malaise, des myalgies et des symptômes pseudo-grippaux.

Affections gastro-intestinales

Des cas d’affections gastro-intestinales chez des sujets sains ont été rapportés incluant nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales / coliques, douleurs épigastriques / brûlures, constipations, flatulences. Ces affections ont été signalées après l'administration de mesna par voie intraveineuse et orale.

Effet In Vivo sur le nombre de lymphocytes

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de doses uniques de mesna a été très fréquemment associée à une diminution rapide (dans les 24 heures) du nombre de lymphocytes.

Effet In Vivo sur les taux de phosphore sérique

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de mesna en dose unique ou sur plusieurs jours a été associée dans certains cas à des hausses modérées transitoires de la concentration sérique de phosphore. Ces phénomènes doivent être considérés lors de l'interprétation des résultats des tests biologiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (Site internet : www.ansm.sante.fr).

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote spécifique d’UROMITEXAN. Le traitement sera symptomatique.

Le surdosage peut conduire aux symptômes suivants observés lors d’une étude de tolérance chez des volontaires sains à une dose unique de 60-70 mg/kg (4 à 7 g) : nausées, vomissements, colique, diarrhée, mal de tête, fatigue, douleurs articulaires et des membres, manque d’énergie comme épuisement et faiblesse, dépression, irritabilité, rash, bouffées de chaleurs, hypotension et tachycardie, bradycardie, fièvre et bronchospasme.

Un taux nettement accru de nausées, de vomissements et de diarrhées a également été rapporté chez les patients traités par l’oxazaphosphorine recevant plus de 80 mg de mesna/kg/jour par voie intraveineuse par rapport aux patients recevant des doses plus faibles ou un traitement d'hydratation uniquement.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Antidote - Uroprotecteur.

Agent cytoprotecteur des traitements cytostatiques.

Antidote de l'acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours de la biotransformation des oxazaphosphorines.

L'acroléine est bloquée par l'Uromitexan sous forme d'un thio éther stable, soluble, rapidement et totalement éliminé par l'organisme.

L'efficacité antitumorale des oxazaphosphorines n'est pas modifiée par l'Uromitexan.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le mesna est facilement et rapidement transformé par oxydation en un seul et unique métabolite le mesna-disulfure ou dimesna. Le dimesna reste dans le compartiment, vasculaire et est rapidement transporté vers les reins. Dans l'épithélium tubulaire rénal, le dimesna est réduit en mesna. Cette réduction a pour effet de libérer le groupement thiol qui peut, alors, réagir chimiquement avec des métabolites toxiques des oxazaphosphorines dans le milieu urinaire.

Après administration orale du mesna, l'absorption s'effectue principalement dans l'intestin grêle. La biodisponibilité absolue du mesna oral dans les urines représente environ 50 % de celle qui est obtenue après administration intraveineuse, nécessitant le doublement des doses par voie orale. Les concentrations maximales en thiols libres dans l'urine surviennent entre 2 et 4 heures après l'administration. Environ 25 ± 10 % de la dose administrée apparaissent sous forme de mesna libre dans les urines dès les 4 premières heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans Objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium, amidon de maïs, povidone K 25, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), siméthicone.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à un autre médicament.

Le mesna est incompatible in vitro avec le cisplatine, le carboplatine et avec les moutardes azotées.

Le mélange mesna et épirubicine conduit à l'inactivation de l'épirubicine et devrait être évité.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium).

20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium).

50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 044 6 3 : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium)

· 34009 559 738 5 0 : 20 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium)

· 34009 559 739 1 1 : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (Polyamide/PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/06/2017

Dénomination du médicament

UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable

Mesna

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. Comment utiliser UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe Pharmaco-thérapeutique : Antidote – uroprotecteur / Agent cytoprotecteur des traitements cytostatiques

Prévention de la toxicité urinaire des oxazaphosphorines (cyclophosphamide à fortes doses, ifosfamide).

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez le avant de prendre ce médicament.

N’utilisez jamais UROMITEXAN 400 mg, comprime pellicule sécable dans les cas suivants:

· Si vous êtes allergique (hypersensible) au Mesna, la substance active de l’Uromitexan ou à l'un des autres composants (voir rubrique 6: Informations complémentaires). Une réaction allergique peut inclure un essoufflement, une respiration sifflante, une éruption cutanée, des démangeaisons ou un gonflement du visage et des lèvres.

· Si vous avez déjà eu une réaction allergique à un médicament similaire (composé thiol).

PENSEZ A DIRE ET PRECISER A VOTRE MEDECIN TOUS VOS ANTECEDENTS ALLERGIQUES.

Si vous présentez une maladie auto-immune sous-jacente (maladie dans laquelle le système immunitaire de votre organisme s’attaque lui-même), vous pouvez présenter des réactions cutanées de type allergique plus ou moins intenses. Les symptômes sont variables, d'intensité moyenne (éruption cutanée parfois de type maculaire, accompagnée d'une sensation de brûlure intense et de démangeaisons), ou sévère (éruption cutanée généralisée ou plaques érythémateuses, œdème) et sont parfois accompagnés d'une forte fièvre, de tachycardie, d'hypotension et/ou d'une élévation des enzymes hépatiques.

Par conséquent, si vous présentez une maladie auto-immune sous-jacente, la protection de votre appareil urinaire doit se faire préférentiellement par une hyperhydratation quotidienne associée à la prescription simultanée de diurétiques ; cependant, votre médecin pourra associer l'Uromitexan à l'oxazaphosphorine après avoir évalué le meilleur rapport bénéfice/risque et seulement sous stricte surveillance médicale.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Prévenez votre médecin, infirmière ou pharmacien avant d'utiliser Uromitexan si :

· vous souffrez de polyarthrite rhumatoïde,

· vous avez un lupus érythémateux systémique (également appelé lupus ou LED),

· vous avez des problèmes avec votre système immunitaire appelés maladie «auto-immune»,

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Mises en garde : Ce médicament contient du lactose.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament est destiné à protéger vos voies urinaires en raison des effets irritants du médicament qui vous a été administré dans un service spécialisé.

Il convient de respecter strictement les doses et les heures de prises indiquées par le médecin qui vous a prescrit ces comprimés.

EN CAS DE VOMISSEMENTS DANS LES 2 HEURES APRÈS LA PRISE, IL EST INDISPENSABLE DE CONTACTER DANS LES MEILLEURS DELAIS LE SERVICE DANS LEQUEL A ETE PRESCRIT CE MEDICAMENT.

Chez les sujets qui présentent des vomissements il est indispensable de remplacer la forme orale de l’Uromitexan par la forme intraveineuse.

Quelques cas d'atteinte globale de l’encéphale (encéphalopathie), toujours spontanément réversibles à l'arrêt du traitement, ont été décrits après utilisation conjointe d'ifosfamide et d’Uromitexan. Le rôle de ces médicaments n’est actuellement pas établi. Une fonction rénale altérée est habituellement retrouvée comme facteur favorisant.

Le mesna, substance active d’Uromitexan est un composé thiol. Les composés thiols présentent quelques similitudes dans leurs profils d’effets indésirables incluant un potentiel à provoquer des réactions cutanées sévères. Prévenez votre médecin, votre infirmière ou pharmacien si vous avez déjà présenté des réactions cutanées avec d’autres composés thiol (exemple : amifostine, pénicillamine et captopril) car vous présentez un risque accru de réaction cutanée à l’Uromitexan.

Précautions d'emploi :

Des réactions allergiques à l’Uromitexan ont été rapportées après son administration. Ces réactions allergiques incluent notamment des réactions cutanées plus ou moins intenses (voir rubrique 4. Quels sont les effets indésirables éventuels). Les réactions cutanées peuvent être accompagnées d’autres symptômes tels qu'une forte fièvre, une tachycardie, une hypotension et/ou une élévation des enzymes hépatiques. Néanmoins, des signes cutanés ne sont pas obligatoirement présents lors des réactions allergiques à l’Uromitexan. Des réactions allergiques plus graves et d’apparition plus rapide peuvent survenir après plusieurs expositions successives à l’Uromitexan. Les patients présentant une maladie auto-immune semblent présenter un risque plus élevé de développer des réactions allergiques à l’Uromitexan (voir rubrique contre-indications). Utiliser ce médicament AVEC PRECAUTION en cas de maladies auto-immunes. Dans ce cas, une stricte surveillance médicale est nécessaire et les autres méthodes d'uroprotection doivent être envisagées en priorité.

Des réactions cutanées après exposition au soleil ont également été observées. Ne vous exposez pas au soleil pendant le traitement par Uromitexan et oxazophophorines.

L'UROMITEXAN peut entraîner des réactions faussement positives dans les tests de dépistage des corps cétoniques et des réactions faussement positives ou inversement des faux négatifs dans les tests de dépistage de la présence des globules rouges dans les urines.

En ce qui concerne la réaction colorée aux corps cétoniques, la couleur est violet-rougeâtre plutôt que violet ; elle est moins stable, et disparaît immédiatement en ajoutant de l'acide acétique.

Pour déterminer précisément la présence de globules rouges dans les urines, la microscopie est recommandée.

EN CAS DE DOUTE N’HESITEZ PAS A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et Uromitexan

Les effets systémiques des oxazaphosphorines ne sont pas modifiés par l'administration d'UROMITEXAN.

Uromitexan est administré avec l'ifosfamide et le cyclophosphamide. Il ne réagit pas avec ces médicaments, et n'est pas connu pour réagir avec d’autres.

Cependant, si vous prenez ou avez récemment pris un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Uromitexan avec des aliments, boissons et de l’alcool

La prise d’aliments n’influence pas l’absorption et l’élimination urinaire de l’Uromitexan.

Réalisation de tests lors d’un traitement par l’Uromitexan

Votre médecin ou votre infirmière voudra vérifier régulièrement l’absence de sang dans vos urines à l’aide d’une bandelette ou à l’aide d’un microscope.

Prévenez votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien si vous avez d’autres tests - bandelettes car ces médicaments peuvent modifier les résultats. Ces tests-bandelettes peuvent être utilisés pour le sang et pour les urines pour détecter des composés chimiques dans votre sang appelés cétones, ou des globules rouges dans vos urines.

Grossesse, allaitement et fertilité

UROMITEXAN n’est utilisé qu’en association avec une oxazaphosphorine (cyclophosphamide, ifosfamide), pour laquelle un risque de malformation et de toxicité pour le fœtus est décrit.

Cependant s’il est indispensable d’administrer une oxazaphosphorine pendant la grossesse, alors UROMITEXAN doit lui être associé.

Prévenez votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

Uromitexan contient

lactose.

Posologie

La voie orale est généralement utilisée en relais de la voie intraveineuse pour prolonger la protection urinaire par le mesna.

Une quantité suffisante de mesna doit être administrée afin de protéger de façon adéquate contre l’urotoxicité des oxazaphosphorines.

Chez l’adulte :

Voie orale : RESPECTER STRICTEMENT LES DOSES PRESCRITES PAR VOTRE MEDECIN.

Patients à risque :

Les patients présentant des antécédents de lésions urothéliales (des cellules de revêtement de la paroi des voies urinaires) ou présentant des lésions urothéliales préexistantes (traitement antérieur par une oxazaphosphorine ou irradiation pelvienne), ou pour les patients qui ne sont pas suffisamment protégées par l’UROMITEXAN à la posologie standard, l’intervalle de 4 heures entre deux doses peut être raccourci et/ou le nombre de doses augmenté.

RESPECTER STRICTEMENT LES HEURES DE PRISES PRESCRITES PAR VOTRE MEDECIN.

La durée de traitement par le mesna doit être égale à la durée du traitement par l’oxazaphosphorine augmentée du temps nécessaire pour que les concentrations des métabolites urinaires descendent à un niveau infratoxique (en général dans les 8 à 12 heures qui suivent l’administration de l’oxazaphosphorine).

Usage gériatrique :

En général, le choix de la posologie chez les patients âgés doit être fait avec prudence, en reflétant la plus grande fréquence de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et d’une maladie concomitante ou d’autres prises médicamenteuses. Le rapport d’oxazaphosphorines à mesna devrait rester inchangé.

Utilisation chez les enfants

La dose de mesna oral est calculée par rapport à la dose d’oxazaphosphorines selon les mêmes modalités que chez l’adulte.

Il peut cependant être nécessaire de raccourcir l’intervalle entre 2 doses et/ou d’augmenter le nombre individuel de doses pour compenser la fréquence de mictions plus importante chez l’enfant.

Si vous avez utilisé plus d’UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable que vous n’auriez dû :

L'injection intraveineuse d'une dose unique de 70 mg/kg de mesna n'a pas entraîné d'effets secondaires majeurs chez des volontaires sains.

Il n'existe pas d'antidote spécifique d'UROMITEXAN.

Les conséquences éventuelles d'un surdosage comprennent : nausées, vomissements, colique, diarrhée, mal de tête, fatigue, douleurs des articulations ou de la hanche, manque d'énergie comme épuisement et faiblesse, dépression, irritabilité, rash, hypotension (baisse de la pression du sang) et tachycardie (battements du cœur plus lents que la normale).

Si vous avez pris ou pensez avoir pris plus de comprimés que vous n’auriez dû ou si un enfant a avalé un de vos comprimés, parlez-en à un médecin ou allez immédiatement à l'hôpital. Prenez toujours avec vous la boîte d’UROMITEXAN qu’il y ait ou non des comprimés manquants.

Si vous oubliez d’utiliser UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable

CONTACTER DANS LES MEILLEURS DELAIS LE SERVICE DANS LEQUEL VOUS A ETE PRESCRIT CE MEDICAMENT.

Si vous arrêtez d’utiliser UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable

Sans objet.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin ou infirmière ou pharmacien.

Comme tous les médicaments, UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Pas d'effets indésirables connus aux doses usuelles de 10 à 30 mg/kg par injection, hormis la possibilité, chez certains sujets, d'une réaction inflammatoire locale au point d'injection en cas d'administration intraveineuse directe (voir précaution d'emploi).

Quelques rares cas d’éruption cutanée associée à une réaction d'urticaire plus ou moins généralisée et/ou de démangeaisons avec parfois la présence d'œdème localisé ont été observés.

Une réaction cutanée de type allergique d'intensité plus sévère a été observée chez des malades présentant une maladie auto-immune.

Les effets indésirables les plus fréquents associées à l'utilisation d’Uromitexan sont : maux de tête, réactions au site d'injection, douleur abdominale / coliques, nausées, étourdissements, léthargie/somnolence, fièvre, éruption cutanée, diarrhée, bouffées vasomotrices, et syndrome grippal.

Les effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation d’Uromitexan sont : syndrome de Lyell et syndrome de Stevens-Johnson (conditions mettant en jeu le pronostic vital qui provoquent des éruptions cutanées, des ulcères, des maux de gorge, fièvre, conjonctivite, la séparation des couches de la peau) et anaphylaxie,

Autres effets secondaires possibles :

Très fréquents : peuvent concerner plus de 1 personne sur 10

· ganglions lymphatiques enflés / augmentés (lymphadénopathie)

· maux de tête

· étourdissements

· léthargie / somnolence

· bouffées de chaleur

· douleurs abdominales / coliques ; nausées ; vomissements ; diarrhée

· éruptions cutanées

· apparition de modifications de la peau, irritation et démangeaisons au site d'injection ou perfusion

· symptômes pseudo-grippaux tels que maux de tête, fièvre, frissons, douleurs articulaires et musculaires, faiblesse, fatigue

· démangeaisons et éruption cutanée au site de perfusion

Fréquents : peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10

· diminution de l’appétit

· sensation de déshydratation

· insomnie, cauchemar

· vertiges

· sensation de chatouillement, picotement, de brûlure, de piqûre (paresthésie)

· sensibilité inhabituelle ou pathologique de la peau ou d'un sens particulier à la stimulation (hyperesthésie) ou à l’inverse diminution de la sensibilité tactile ou de la sensation, ou une perte partielle de la sensibilité aux stimuli sensoriels (hypoesthésie)

· perte temporaire de conscience et de la posture (syncope)

· troubles de l'attention

· vision floue

· sensibilité à la lumière

· conjonctivite

· anomalie du rythme cardiaque (palpitations)

· difficulté à respirer ou respiration sifflante (bronchospasme)

· congestion nasale

· toux

· douleur vive à l'inhalation (douleur pleurale)

· sécheresse de la bouche

· essoufflement (dyspnée)

· gêne laryngée

· saignements de nez (épistaxis)

· irritation des muqueuses (orale et rectale) ; constipation ; saignement gingival

· augmentation du taux de certaines protéines produites par le foie appelées enzymes. Votre médecin effectuera des tests sanguins pour tester celles-ci.

· démangeaisons

· augmentation anormale de la transpiration, au-delà de celle requise pour la régulation de la température du corps (hyperhidrose)

· douleurs musculaires (myalgies) ou des douleurs articulaires (arthralgies) ; mal de dos ; douleur dans les membres supérieurs ou inférieurs (douleurs dans les extrémités) ; douleur dans la mâchoire

· douleur à la miction (dysurie)

· douleur, rougeurs, urticaire et gonflement au site de perfusion

· sensation de malaise ; douleur à la poitrine

Fréquence indéterminée : les données disponibles ne permettent pas de déterminer la fréquence

· diminution du nombre de cellules dans votre sang :

o réduction du nombre de globules rouges et blancs, ainsi que des plaquettes (pancytopénie) ;

o réduction du nombre de globules blancs qui combattent les infections (leucopénie, lymphopénie) ;

o des quantités anormalement élevées d'éosinophiles (type de globules blancs produits dans la moelle osseuse), soit le sang soit dans les tissus (éosinophilie), les plaquettes, qui favorisent la coagulation du sang (thrombocytopénie).

· réactions allergiques (hypersensibilité) ou réaction allergique grave avec apparition rapide (anaphylaxie)

· spasme (convulsions)

· gonflement autour des yeux (œdème périorbitaire)

· accélération du rythme cardiaque (tachycardie)

· tension artérielle basse ou élevée (hypotension, hypertension)

· difficulté à la respiration (détresse respiratoire) ; diminution des niveaux d'oxygène dans votre corps (hypoxie, diminution saturation en oxygène) ; respiration rapide (tachypnée) ; crachats de sang (hémoptysie)

· inflammation de la muqueuse de la bouche (stomatite) ; mauvais goût

· conditions provoquant une inflammation du foie qui peut entrainer une perte de poids jaunisse, et un malaise (hépatite) ;

· conditions mettant en jeu le pronostic vital qui provoquent des éruptions cutanées, des ulcères, des maux de gorge, fièvre, conjonctivite, la séparation des couches de la peau (nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson)

· démangeaisons, éruption cutanée rouge qui peut évoluer en plaies (érythème polymorphe, érythème)

· ulcérations et/ou bulles/vésicules (muco-cutanées, muqueuse, buccales, vulvo-vaginale, ano-rectale)

· gonflement des couches profondes de la peau du à une accumulation de liquide (œdème de Quincke)

· lésions réapparaissant dans la même zone lorsque le même médicament est ré-administré (érythème pigmenté fixe)

· éruption

· éruption photodistribuée

· éruption cutanée notable par des bosses/cloques, surélevées de couleur rouge pâle, qui démangent (urticaire)

· sensation de brûlure

· diminution importante et rapide du pouvoir de filtration des reins (insuffisance rénale aiguë)

· gonflement du visage (œdème facial)

· gonflement des tissus, généralement au niveau des membres inférieurs, en raison de l’accumulation de liquides (œdèmes périphériques)

· thrombophlébite et irritation au site de perfusion

Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin, infirmière ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable  

· La substance active est :

Mesna ............................................................................................................................ 400,00 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable

· Les autres composants excipients sont :

Lactose monohydraté (voir section 2.), cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium, amidon de maïs, povidone K 25, stéarate de magnésium.

Pelliculage: hypromellose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), siméthicone.

Qu’est-ce que UROMITEXAN 400 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimés pelliculés sécables. Boîte de 10, 20 ou 50.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

BAXTER S.A.S

IMMEUBLE BERLIOZ

4 BIS RUE DE LA REDOUTE

78280 GUYANCOURT

FRANCE

Fabricant  

BAXTER ONCOLOGY GMBH

Kantstrasse 2

33790 Halle Künsebeck

Allemagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).