Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 18/12/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 flacon contient 2 mg de rémifentanil base (sous forme de chlorhydrate de rémifentanil).

Après reconstitution selon les recommandations (voir rubrique 6.6), la solution contient 1 mg/ml de rémifentanil.

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c’est à dire « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion.

Poudre lyophilisée, blanc à blanc cassé, stérile, non pyrogène, sans conservateur.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le rémifentanil est indiqué comme agent analgésique pendant l’induction et/ou l’entretien de l’anesthésie générale.

Le rémifentanil est indiqué pour l’analgésie des patients âgés de 18 ans et plus ventilés en Unité de Soins Intensifs.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l’assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l’emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Les perfusions continues de rémifentanil doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par l’intermédiaire d’une tubulure à débit rapide (tubulure de calibre fin) ou d’une tubulure réservée au rémifentanil. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l’espace mort potentiel (voir rubrique 6.6).

Le rémifentanil peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI » : « Target Controlled Infusion ») à l’aide d’un équipement agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des variables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiology 1997 ; 86 : 10-23).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle de rémifentanil présente dans la tubulure (voir rubrique 4.4).

Le rémifentanil est exclusivement réservé à l’usage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir rubrique 4.3).

Dilution

La solution d’ULTIVA peut être diluée après reconstitution. Pour les instructions de dilution avant administration, voir rubriques 6.6.

Pour des perfusions effectuées manuellement, le rémifentanil peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (50 microgrammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée de rémifentanil est de 20 à 50 microgrammes/ml.

4.2.1 Anesthésie générale

La posologie de rémifentanil doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

4.2.1.1. Adultes

Administration en mode manuel

Le tableau 1 résume les débits d’injection et de perfusion initiaux et les intervalles posologiques recommandés.

Tableau 1. Posologies de rémifentanil recommandées chez l’adulte

INDICATION

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle

posologique

Induction de l’anesthésie

1 (injecté en plus de
30 secondes)

0,5 à 1

--

Entretien de l’anesthésie chez les patients ventilés

· Protoxyde d’azote (66 %)

· Isoflurane (dose initiale : 0,5 CAM)

· Propofol (dose initiale : 100 microgrammes/kg/min)

0,5 à 1

0,5 à 1

0,5 à 1

0,40

0,25

0,25

0,10 à 2

0,05 à 2

0,05 à 2

L’administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d’hypnotique requise pour entretenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie (voir “Médicaments associés”).

Il n’y a pas de données permettant des recommandations posologiques pour l’utilisation simultanée de rémifentanil avec d’autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau 1.

· Induction de l’anesthésie

Le rémifentanil doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l’isoflurane aux doses habituelles pour l’induction de l’anesthésie. Le rémifentanil peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d’un bolus lent de 1 microgramme/kg administré en plus de 30 secondes. Si l’intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, l’injection d’un bolus n’est pas nécessaire.

· Entretien de l’anesthésie chez les patients ventilés

Après intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau précédent. Comme le rémifentanil a un délai d’action court et une durée d’action brève, le débit administré pendant l’anesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu’à l’obtention du niveau désiré d’activité morphinique. En cas d’anesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

· Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masque laryngé)

Chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise.

Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 microgramme/kg/min avec titration jusqu’à obtention de l’effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 microgramme/kg/min ont été étudiés.

Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.

ULTIVA ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d’assistance respiratoire pendant l’intervention.

Ÿ Médicaments associés

Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d’anesthésiques inhalés, d’hypnotiques et de benzodiazépines requises pour l’anesthésie (voir rubrique 4.5).

En cours d’anesthésie, l’administration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses d’isoflurane, de thiopental, de propofol ou de témazépam dans des proportions allant jusqu’à 75 %.

Ÿ Recommandations pour l’arrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate :

La durée d’action du rémifentanil étant très courte, l’activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d’action atteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d’intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d’action n’a pas été instauré avant la fin de l’intervention chirurgicale, l’administration de rémifentanil doit être poursuivie pour maintenir l’analgésie durant la période post-opératoire immédiate, jusqu’à ce que les analgésiques de longue durée d’action atteignent leur effet maximum.

Des recommandations pour l’utilisation chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont données données dans la rubrique 4.2.3.

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion de rémifentanil doit être initialement réduit à un débit de 0,1 microgramme/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers maximum de 0,025 microgramme/kg/min toutes les cinq minutes en fonction du niveau d’analgésie et de la fréquence respiratoire du patient. Le rémifentanil doit toujours être administré dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l’assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.

L’utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n’est pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :

Ÿ Induction et entretien de l’anesthésie chez les patients ventilés :

En cas d’administration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ou intraveineuse, au cours de l’induction et de l’entretien de l’anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 1). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l’induction de l’anesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose d'ULTIVA doit être adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguines cibles allant jusqu’à 15 nanogrammes/ml.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d’agent hypnotique requise pour maintenir l’anesthésie. En conséquence, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d’éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie (voir rubrique 4.2.1.1 : Tableau et paragraphe concernant les médicaments associés).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.

Les données étant insuffisantes, l’utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » n’est pas recommandée pour l’anesthésie des patients en ventilation spontanée.

Ÿ Recommandations pour l’arrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate :

En mode « AIVOC » à la fin de l’acte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas de la perfusion manuelle, l’analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de l’intervention chirurgicale à l’aide d’analgésiques de longue durée d’action (voir Recommandations pour l’arrêt de la perfusion manuelle à la rubrique 4.2.1.1).

Les données étant insuffisantes, l’utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » n’est pas recommandée pour le contrôle de l’analgésie post-opératoire.

4.2.1.2 Enfants (de 1 à 12 ans)

L’administration concomitante d’ULTIVA et d’un agent anesthésique intraveineux pour l’induction de l’anesthésie n’a pas été étudiée en détail et n’est par conséquent pas recommandée.

L’administration d’ULTIVA en mode « AIVOC » n’a pas été étudiée chez les enfants. Aussi, l’administration d’ULTIVA en mode « AIVOC » n’est pas recommandée chez ces patients. Les posologies ci-dessous sont recommandées pour l’entretien de l’anesthésie.

Tableau 2. Posologies de rémifentanil recommandées chez l'enfant (âgé de 1 a 12 ans)

AGENTS ANESTHESIQUES ASSOCIES (*)

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Halothane (dose initiale 0,3 CAM)

1

0,25

0,05 à 1,3

Sévoflurane (dose initiale 0,3 CAM)

1

0,25

0,05 à 0,9

Isoflurane (dose initiale 0,5 CAM)

1

0,25

0,06 à 0,9

(*) avec administration concomitante d’un mélange de protoxyde d’azote /oxygène dans un rapport de 2/1.

L’administration de rémifentanil par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion. En cas d’administration de rémifentanil avec du protoxyde d’azote (70%), les débits d’entretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 microgrammes/kg/min. Bien qu’il n’y ait pas eu d’études spécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez l’adulte, suggèrent qu’un débit initial de 0,4 microgramme/kg/min serait recommandé. Les enfants doivent être monitorés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.

Ÿ Médicaments associés

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d’hypnotique requise pour entretenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie. Il n’existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique 4.2.1.1 "Adultes - Médicaments associés").

Ÿ Recommandations pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate : mise en place d’un relais analgésique avant l’arrêt du rémifentanil

Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique du rémifentanil, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d’action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d’intervention et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l’avance et de façon adaptée à chaque patient (voir rubrique 4.4).

4.2.1.3 Nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 1 an

Les données issues des essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubrique 5.1). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2). Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l’administration d’ULTIVA n’est pas recommandée dans cette classe d’âge.

Utilisation pour une anesthésie intraveineuse totale (TIVA) : Les données issues des essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil dans le cadre d’une anesthésie intraveineuse totale sont limitées chez les nourrissons (voir rubrique 5.1). Toutefois, les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques.

4.2.2 Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel :

Tableau 3. Posologies de rémifentanil recommandées pendant l’anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

INDICATION

INJECTION IV

(bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Intubation

Non recommandée

1

-

Entretien de l’anesthésie

Isoflurane (dose initiale : 0,4 CAM)

Propofol (dose initiale : 50 microgrammes/kg/min)

0,5 à 1

0,5 à 1

1

1

0,003 à 4

0,01 à 4,3

Poursuite de l’utilisation en analgésie post-opératoire avant extubation

Non recommandée

1

0 à 1

Ÿ Induction de l’anesthésie

Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, le rémifentanil doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgramme/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux de rémifentanil durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.

Ÿ Entretien de l’anesthésie

Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion de rémifentanil doit être adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple : insuffisance ventriculaire sévère ou chirurgie valvulaire), une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administrée en bolus. Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2. « Propriétés pharmacocinétiques - Anesthésie en chirurgie cardiaque").

Ÿ Médicaments associés

Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien de l'anesthésie.

En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir rubrique 4.2.1.1 "Adultes - Médicaments associés").

· Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate

ο Maintien du rémifentanil en analgésie post-opératoire avant extubation :

Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion de rémifentanil au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil. A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d’analgésie et de sédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit de perfusion sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2.3 pour plus d’informations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).

ο Mise en place d’un relais analgésique avant l’arrêt du rémifentanil :

Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet du rémifentanil, l’activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré avant l’arrêt de la perfusion du rémifentanil. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de l’administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.

ο Recommandations pour l’arrêt :

Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet du rémifentanil, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l’arrêt de la perfusion (voir rubrique 4.8). Pour réduire ce risque d’apparition d’évènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant d’arrêter la perfusion de rémifentanil.

Jusqu’à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier d’au moins 25 % en respectant des intervalles d’au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion de rémifentanil ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Lors de l’administration d’agents morphiniques en relais analgésique les patients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice d’une prise en charge optimale de l’analgésie post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration) :

Ÿ Induction et entretien de l’anesthésie :

En cas d’administration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voie intraveineuse au cours de l’induction et de l’entretien de l’anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 3). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusqu’à 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titrage en fonction de la réponse individuelle du patient. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d’agent hypnotique requise pour maintenir l’anesthésie. En conséquence, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d’éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie (voir rubrique 4.2.2 : Tableau et paragraphe concernant les Médicaments associés).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir rubrique 6.6, tableau 11.

Ÿ Recommandations pour l’arrêt ou la poursuite pendant la période postopératoire immédiate :

En mode « AIVOC » à la fin de l’acte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas d’une perfusion manuelle, l’analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de l’intervention chirurgicale à l’aide d’analgésiques de longue durée d’action (voir Recommandations pour l’arrêt sous perfusion manuelle à la rubrique 4.2.2).

Les données étant insuffisantes, l’utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » n’est pas recommandée pour le contrôle de l’analgésie post-opératoire.

Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)

Les données ne sont pas suffisantes pour établir de recommandations posologiques dans l'utilisation en chirurgie cardiaque.

4.2.3 Utilisation en Unité de Soins Intensifs

ULTIVA peut être utilisé pour l’analgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.

Lors d’essais cliniques contrôlés, la tolérance et l’efficacité d'ULTIVA ont été établies pour des durées allant jusqu’à 3 jours chez les patients en Unité de Soins Intensifs (voir rubriques 4.2.3.2 et 5.2). Par conséquent, l’utilisation du rémifentanil n’est pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

L’utilisation d’ULTIVA en mode « AIVOC » n’ayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode d’administration n’est pas recommandé chez ces patients.

Chez l’adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion de rémifentanil à un débit allant de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à 0,15 microgramme/kg/min (9 microgrammes /kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h) jusqu’au niveau désiré d’analgésie. Un intervalle d’au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. L’état des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion du rémifentanil.

Si un débit de perfusion de 0,2 microgramme/kg/min (12 microgrammes/kg/h) est atteint et qu’une sédation est nécessaire, il est recommandé d’associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessus). La dose d’agent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion du rémifentanil peut-être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h).

Le tableau 4 suivants résume les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour l’analgésie.

Tableau 4. Posologies de rémifentanil recommandées pour l’utilisation en unité de soins intensifs

Perfusion continue microgramme/kg/min (microgramme/kg/h)

Débit initial

Intervalle posologique

0,1 (6) à 0,15 (9)

0,006 (0,38) à 0,74 (44,6)

L’administration de rémifentanil en bolus n’est pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.

L’utilisation de rémifentanil réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d’agents sédatifs sont données dans le tableau 5.

Tableau 5. Dose initiale recommandée d’agents sédatifs (si besoin) :

Agents sédatifs

Bolus (mg/kg)

Perfusion (mg/kg/h)

Propofol

Jusqu’à 0,5

0,5

Midazolam

Jusqu’à 0,03

0,03

Afin de permettre leur titration, les agents sédatifs ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion.

Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses :

Le débit de perfusion du rémifentanil peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses telles qu’aspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion d’au moins 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h). D’autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25-50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgramme/kg/min (15 microgrammes/kg/h) avec un maximum de 0,74 microgramme/kg/min (45 microgrammes/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.

Mise en place d’un relais analgésique avant l’arrêt du rémifentanil :

Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique du rémifentanil, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt. Après l’administration de rémifentanil, la possibilité d’un phénomène de tolérance et d’une hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir l’hyperalgie et les modifications hémodynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents d’être efficaces. Parmi les différentes possibilités d’analgésie, il peut être envisagé l’administration d’agents analgésiques de longue durée d’action par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée par l’infirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion du rémifentanil. Le choix de ces agents, des doses et du moment de l’administration est recommandé avant l’arrêt du rémifentanil.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d’une administration prolongée d’agents morphiniques.

Recommandation pour l’extubation et l’arrêt du rémifentanil :

Afin de permettre un réveil de qualité après administration de rémifentanil, il est recommandé d’adapter le débit de rémifentanil par paliers de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une période d’une heure avant l’extubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d’au moins 10 minutes entre chaque palier jusqu’à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion du rémifentanil ne doit pas être augmenté, mais diminué et, si besoin, d’autres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.

A l’arrêt du rémifentanil, la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de l’administration d’agents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire l’objet d’un monitoring attentif. Le bénéfice d’une prise en charge optimale de l’analgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

4.2.3.1 Enfants en Unité de Soins Intensifs

Il n’y a pas de données disponibles chez les enfants.

4.2.3.2 Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

4.2.4 Terrains particuliers

4.2.4.1 Patients âgés (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale :

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initiales recommandées pour l’adulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptées aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue des sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des doses s’applique pour toutes les phases de l’anesthésie : induction, entretien de l’anesthésie générale et sédation de la douleur post-opératoire immédiate.

En mode « AIVOC », du fait d’une sensibilité accrue des patients âgés à ULTIVA, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2).

Soins intensifs :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.3).

4.2.4.2 Patients obèses

Administration par perfusion en mode manuel :

En cas d’obésité, la posologie de rémifentanil doit être réduite et basée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu’au poids réel.

Administration d’ULTIVA en mode « AIVOC » :

Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèle de Minto, le LBM peut être sous évalué chez les femmes présentant un index de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m² et chez les hommes présentant un BMI supérieur à 40 kg/m². Afin d’éviter un sous-dosage chez ces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) à la réponse individuelle.

4.2.4.3 Insuffisance rénale

Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

4.2.4.4 Insuffisance hépatique

Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas d’adaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4.). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.

4.2.4.5 Neurochirurgie

L’expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières n’étaient pas nécessaires.

4.2.4.6 Patients de classes ASA III / IV

Anesthésie générale :

Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d’être plus importants chez les patients de classes ASA III / IV, l’administration de rémifentanil doit être réalisée avec précaution dans cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d’adapter ultérieurement le débit jusqu’à obtention de l’effet souhaité. Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.

En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque :

Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir rubrique 4.2.2).

4.3. Contre-indications  

ULTIVA contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3.)

ULTIVA est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à d’autres dérivés du fentanyl ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’utilisation de rémifentanil en monothérapie durant l’induction de l’anesthésie est contre-indiquée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le rémifentanil doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l’assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l’utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée. L'utilisation du rémifentanil chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour des durées supérieures à 3 jours.

Les patients ayant une hypersensibilité connue aux opioïdes d’une autre classe peuvent développer une réaction d’hypersensibilité suite à l’administration d’Ultiva. Des précautions doivent être prises avant d’utiliser Ultiva chez ces patients (voir rubrique 4.3).

· Action de courte durée/relais analgésique

Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique du rémifentanil, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. La possibilité d’un phénomène de tolérance, d’une hyperalgie et de modifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors de l’utilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs. Avant l’arrêt du rémifentanil, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d’action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d’intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l’avance et de façon adaptée à chaque patient. Lors de l’administration d’agents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice d’une prise en charge optimale de la douleur doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

· Risques liés à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés

L’utilisation concomitante d’ULTIVA et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces sédatifs doit être réservée aux patients chez qui aucune autre option thérapeutique n’est possible. En cas de décision de prescrire ULTIVA en association avec des sédatifs, la plus petite dose efficace doit être utilisée et la durée du traitement doit être la plus courte possible.

Les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs aidants d’être vigilants vis-à-vis de l’apparition de ces symptômes (voir rubrique 4.5).

· Arrêt du traitement

Suite à l’arrêt brutal d’ULTIVA des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. L’utilisation d’ULTIVA chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs n’est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

· Rigidité musculaire : prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres morphiniques, l’incidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse d’administration. C’est pourquoi les injections intraveineuses de rémifentanil sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à l’état clinique du patient et repose sur l’assistance des fonctions vitales. L’apparition d’une rigidité musculaire excessive pendant l’induction de l’anesthésie doit être traitée par l’administration d’un curare et/ou l’adjonction d’agents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant l’administration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par l’arrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil. La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l’arrêt de la perfusion de rémifentanil. Il est également possible d’administrer un antagoniste morphinique mais l’effet analgésique du rémifentanil risque alors d’être atténué ou supprimé.

· Dépression respiratoire : prévention et prise en charge

Comme avec tous les morphiniques puissants, l’analgésie intense s’accompagne d’une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire. La survenue d’une dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivés du fentanyl, le rémifentanil n’a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.

· Effets cardiovasculaires

Le risque d’effets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle et bradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêt cardiaque (voir rubriques 4.5. et 4.8.) peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore par l’administration de vasopresseurs ou d’anticholinergiques.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques ou hypotendus et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

· Administration accidentelle

Une quantité suffisante de rémifentanil peut être présente dans l’espace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec d’autres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant le rémifentanil dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée au rémifentanil, qui sera débranchée à l’arrêt de l’administration.

· Nouveau-nés – Nourrissons

Les données disponibles concernant l’utilisation du rémifentanil chez les nouveaux-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir rubrique 4.2 et 5.1).

· Pharmacodépendance

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire une dépendance.

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c’est à dire « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le rémifentanil n’étant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel ou « AIVOC », réduit les doses d’anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l’anesthésie (voir rubrique 4.2.). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à ces produits.

Sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés: L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès, en raison d’un effet dépresseur additionnel sur le SNC. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

Les effets cardiovasculaires du rémifentanil (hypotension et bradycardie - voir rubriques 4.4. et 4.8) peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque de type béta-bloquant et inhibiteur calcique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune étude spécifique et contrôlée n’a été conduite chez des femmes enceintes. Le rémifentanil ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l’administration du rémifentanil.

Travail et accouchement

Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l’utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l’enfant.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Après une anesthésie comportant du rémifentanil, le patient ne doit ni conduire, ni utiliser des machines. Seul le médecin peut décider du moment de reprise de ces activités. Il est prudent que le patient soit accompagné lors de son retour à domicile et qu’il ne consomme pas de boisson alcoolisée.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le rémifentanil découlent directement de la pharmacologie des agonistes morphiniques µ. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant l’arrêt ou la diminution du débit d’administration du rémifentanil.

Les fréquences des effets indésirables ci-dessous sont définies comme : très fréquents (³ 1/10), fréquents (³ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (³ 1/1 000 à < 1/100), rares (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire

Rare :

Des réactions allergiques incluant des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients recevant le rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Affections psychiatriques

Fréquence indéterminée :

Dépendance.

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Rigidité des muscles du squelette.

Rare :

Sédation (durant la phase de réveil de l'anesthésie générale).

Fréquence indéterminée :

Convulsions.

Affections cardiaques

Fréquent :

Bradycardie.

Rare :

Des cas d'asystolie/arrêt cardiaque, généralement précédés de bradycardie ont été rapportés chez des patients recevant le rémifentanil en association avec d’autres agents anesthésiques.

Fréquence indéterminée :

Bloc auriculo-ventriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquent :

Hypotension.

Fréquent :

Hypertension post-opératoire.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Dépression respiratoire aiguë, apnée.

Peu fréquent :

Hypoxie.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Nausées, vomissements.

Peu fréquent :

Constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

Prurit.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent :

Frissons post-opératoires.

Peu fréquent :

Douleurs post-opératoires.

Fréquence indéterminée :

Accoutumance.

Arrêt du traitement

Suite à l’arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment, en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d’action du rémifentanil, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant l’administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à l’état initial se fait en moins de 10 minutes.

Dans l’éventualité d’un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter l’administration du rémifentanil, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l’administration d’un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l’administration de vasopresseurs pour corriger l’hypotension artérielle et d’autres mesures d’assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d’antidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage en rémifentanil a peu de chances d’excéder la durée d’action de l’antagoniste morphinique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Anesthésique opioïde, code ATC : N01A H06.

Mécanisme d’action

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs morphiniques µ, avec un court délai d’action et une durée d’action très brève. L’activité morphinique du rémifentanil est antagonisée par les antagonistes des morphiniques, comme la naloxone.

Effets pharmacodynamiques

Les dosages d’histamine effectués chez des patients et des volontaires sains ayant reçu jusqu’à 30 microgrammes/kg de rémifentanil par injection intraveineuse en bolus n’ont pas révélé d’élévation des taux d’histamine.

Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins de 1 an) :

Dans une étude multicentrique randomisée (ratio de 2 :1, rémifentanil : halothane), en ouvert, en groupe parallèle, réalisée chez 60 nourrissons et nouveau-nés âgés de 8 semaines ou moins (âge moyen de 5,5 semaines) avec un score ASA I ou II devant subir une pyloromyotomie, l’efficacité et la sécurité du rémifentanil (administré en perfusion continue à un débit initial de 0,4µg/kg/min avec ajout de doses supplémentaires ou modification du débit de perfusion si nécessaire) ont été comparées à celles de l’halothane (administré à une concentration de 0,4% avec augmentation supplémentaire de la concentration si nécessaire). L’entretien de l’anesthésie a été réalisé par l’administration complémentaire d’un mélange oxygène (30%) / protoxyde d’azote (N₂0) (70%). Le délai de récupération a été plus long dans le groupe rémifentanil par rapport au groupe halothane (non significatif).

Utilisation pour l’anesthésie intraveineuse totale (TIVA) – enfants âgés de 6 mois à 16 ans

L’anesthésie intraveineuse totale avec le rémifentanil en chirurgie pédiatrique a été comparée à l’anesthésie par inhalation au cours de 3 études randomisées en ouvert. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Intervention chirurgicale

Age (années), (N)

Condition de l’étude (entretien)

Délai d’extubation (min)

(Moyenne (Ecart-type))

Chirurgie digestive sous-mésocolique/urologique

0,5-16 (120)

TIVA: propofol (5 - 10 mg/kg/h) + rémifentanil (0,125 – 1,0 μg/kg/min)

11,8 (4,2)

Anesthésie par inhalation: sévoflurane (CAM 1 – 1,5) et rémifentanil (0,125 – 1,0 μg/kg/min)

15,0 (5,6)

(p<0,05)

Chirurgie ORL

4-11

(50)

TIVA: propofol (3 mg/kg/h) + rémifentanil (0,5 μg/kg/min)

11 (3,7)

Anesthésie par inhalation: mélange de desflurane (CAM 1,3) et protoxyde d’azote

9,4 (2,9)

Non significatif

Chirurgie générale ou ORL

2-12 (153)

TIVA: rémifentanil (0,2 – 0,5 μg/kg/min) + propofol (100 - 200 μg/kg/min)

Délais d’extubation comparables (basés sur des données limitées)

Anesthésie par inhalation: mélange de sévoflurane (CAM 1 – 1,5) - protoxyde d’azote

Dans l’étude portant sur la chirurgie abdominale basse/urologique visant à comparer rémifentanil/propofol avec rémifentanil/sévoflurane, une hypotension est survenue significativement plus fréquemment sous rémifentanil/sévoflurane, et une bradycardie a été observée significativement plus fréquemment sous rémifentanil/propofol. Dans l’étude portant sur la chirurgie ORL visant à comparer rémifentanil/propofol avec desflurane/protoxyde d’azote, un rythme cardiaque significativement plus élevé a été observé chez les sujets recevant desflurane/protoxyde d’azote par rapport à ceux recevant rémifentanil/propofol et par rapport aux valeurs initiales.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Elimination

Après l’administration du rémifentanil aux doses recommandées, la demi-vie d’élimination effective varie de 3 à 10 minutes. Chez les adultes jeunes sains, la clairance moyenne du rémifentanil est de 40 ml/min/kg, le volume de distribution central de 100 ml/kg et le volume de distribution à l’état d'équilibre de 350 ml/kg. Aux doses recommandées, les concentrations sanguines du rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée.

Absorption

Pour chaque augmentation du débit de perfusion de 0,1 microgramme/kg/min, la concentration sanguine de rémifentanil s’accroît de 2,5 ng/ml. Le taux de liaison du rémifentanil aux protéines plasmatiques est voisin de 70 %.

Biotransformation

Le rémifentanil est un dérivé morphinique, métabolisé par les estérases, notamment par des estérases non spécifiques du sang et des tissus. Le métabolisme du rémifentanil aboutit à la formation d’un métabolite, l’acide carboxylique, qui chez le chien est 4600 fois moins actif que le rémifentanil. Les études chez l’homme montrent que l’ensemble de l’activité pharmacologique est lié à la molécule mère. L’activité de ce métabolite n’a donc pas de conséquence clinique. Chez les adultes sains, la demi-vie du métabolite est de 2 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 95 % du métabolite principal du rémifentanil sont éliminés dans les urines, en 7 à 10 heures environ. Le rémifentanil n’est pas un substrat pour les cholinestérases plasmatiques (dont les pseudocholinestérases).

Passage transplacentaire et passage dans le lait maternel

Les études menées sur le passage transplacentaire chez le rat et le lapin ont montré que les foetus étaient exposés au rémifentanil et/ou à ses métabolites pendant leur croissance et leur développement. Chez le rat, les métabolites du rémifentanil passent dans le lait. Dans un essai clinique chez l’homme, la concentration de rémifentanil dans le sang foetal était approximativement de 50% de la concentration sanguine maternelle. Le rapport entre les concentrations artérielle et veineuse du rémifentanil est approximativement de 30 % chez le foetus, ce qui suggère l’existence d’un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.

Anesthésie pour chirurgie cardiaque

La clairance du rémifentanil est réduite d'environ 20 % lors d'une circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (28°C).

La baisse de la température corporelle diminue la clairance d'élimination de 3 % par degré centigrade.

Insuffisance rénale

L’état de la fonction rénale n’affecte pas la récupération rapide observée après une sédation et une analgésie sous rémifentanil.

Quel que soit le degré d’insuffisance rénale, la pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas significativement modifiée chez ces patients, même après une administration allant jusqu’à 3 jours en Unité de Soins Intensifs.

La clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les patients insuffisants rénaux. En Unité de Soins Intensifs, les patients atteints d’une insuffisance rénale modérée ou sévère ont une concentration du métabolite acide carboxylique qui peut dépasser 250 fois celle du rémifentanil à l’état d’équilibre chez certains patients. Chez ces patients, les données cliniques disponibles montrent que l’accumulation du métabolite n’a pas d’effet morphinique cliniquement significatif même après une administration d’une perfusion de rémifentanil allant jusqu’à 3 jours. Il y a peu de données disponibles sur la tolérance et le profil pharmacocinétique du métabolite pour des perfusions de rémifentanil de plus de 3 jours chez les patients insuffisants rénaux.

Il n’est pas prouvé que le rémifentanil soit éliminé par dialyse.

L’hémodialyse permet d’éliminer au moins 30 % du métabolite acide carboxylique.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du rémifentanil est inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d’une transplantation hépatique, ou pendant la phase anhépatique de la transplantation hépatique. Les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère peuvent être un peu plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie du rémifentanil doit être adaptée à leurs besoins individuels.

Enfants

La clairance moyenne et le volume de distribution à l’état d’équilibre du rémifentanil sont augmentés chez les plus jeunes enfants et diminuent ensuite pour atteindre les valeurs de l’adulte jeune vers 17 ans. La demi-vie d’élimination du rémifentanil n’est pas significativement différente chez les nouveau-nés, comparativement à celle de l’adulte jeune. Les variations de l’effet analgésique après les modifications du débit de perfusion du rémifentanil devraient être rapides et similaires à celles observées chez l’adulte jeune. La pharmacocinétique du métabolite acide carboxylique chez les enfants de 2-17 ans est comparable à celle des adultes après ajustement en fonction du poids corporel.

Patients âgés

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite chez les patients âgés (de plus de 65 ans) par rapport à celle observée chez les jeunes patients. L’activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l’âge. Par comparaison aux sujets plus jeunes, la concentration efficace 50 (CE₅₀) nécessaire chez les patients âgés pour la formation d’ondes delta sur l’électro-encéphalogramme (EEG) est réduite de 50 % ; par conséquent, les posologies initiales recommandées de rémifentanil doivent être réduites de moitié chez les personnes âgées, puis adaptées avec soin aux besoins de chaque individu.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Comme certains autres analogues du fentanyl, le rémifentanil induit des augmentations de la durée du potentiel d'action (DPA) au niveau des fibres de Purkinje isolées de chien. Aucun effet n'a été observé à la concentration de 0,1 µM (38 ng/ml). Des effets ont été observés à la concentration de 1 µM (377 ng/ml), avec un effet statistiquement significatif à la concentration de 10 µM (3770 ng/ml). Ces concentrations représentent respectivement 12 fois et 119 fois les concentrations les plus élevées obtenues pour la forme libre du produit (ou respectivement, 3 et 36 fois les concentrations sanguines totales les plus élevées obtenues) après administration de la dose thérapeutique maximale recommandée.

Toxicité aiguë

Les manifestations attendues d’intoxication par agonisme morphinique µ ont été observées chez la souris, le rat et le chien non ventilés, après l’administration d’une forte dose de rémifentanil injectée en bolus intraveineux. Dans ces études, l’espèce la plus sensible, le rat mâle, a survécu à l’administration d’une dose de 5 mg/kg. Des micro-hémorragies cérébrales provoquées par l’hypoxie, observées chez les chiens, ont été réversibles dans les 14 jours suivant l’arrêt de l’administration de rémifentanil.

Toxicité à doses répétées

Des doses de rémifentanil administrées en bolus chez le rat et le chien non ventilés, ont entraîné une dépression respiratoire pour l'ensemble des doses étudiées et des micro-hémorragies cérébrales réversibles chez le chien. Des investigations complémentaires ont montré que les micro-hémorragies résultaient de l’hypoxie et n’étaient pas spécifiques au rémifentanil. Les micro-hémorragies cérébrales n'ont pas été observées dans les études de perfusion chez le rat et le chien non ventilés car celles-ci ont été réalisées à des doses qui ne provoquaient pas de dépression respiratoire sévère.

Les résultats des études précliniques font apparaître la dépression respiratoire et les séquelles associées comme étant la cause la plus probable des effets indésirables potentiellement sévères chez l'homme.

L'administration intrathécale de l’excipient seul (glycine), chez le chien, provoque une agitation, une douleur, une incoordination et un dysfonctionnement des membres postérieurs. Ces effets sont considérés comme étant liés à la glycine. En raison du pouvoir tampon du sang plus important, de la dilution plus rapide dans la circulation sanguine et de la faible concentration en glycine dans la formulation d'ULTIVA, l'administration intraveineuse du produit est sans conséquence clinique.

Etude sur la fonction de reproduction

Le rémifentanil provoque une diminution de la fertilité chez le rat mâle, après une injection intraveineuse quotidienne, pendant au moins 70 jours. Une dose sans effet sur la fertilité n'a pas été mise en évidence. La fertilité chez le rat femelle n’est pas modifiée. Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat ou le lapin. L’administration du rémifentanil chez la rate en fin de gestation ou durant l’allaitement n’a pas provoqué d’effet significatif sur la survie, le développement ou la reproduction de la génération F1 (1^ère génération).

Génotoxicité

Le rémifentanil n'entraîne pas de réponse positive dans une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, à l’exception du test in vitro sur le lymphome TK de la souris qui s'est révélé positif avec activation métabolique. Les résultats du test sur le lymphome TK de la souris n'ayant pas été confirmés par les autres tests réalisés in vitro et in vivo, le traitement par le rémifentanil n'est pas considéré comme présentant un risque génotoxique pour le patient.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité à long terme n’a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Glycine.

Acide chlorhydrique (pour ajuster le pH).

Hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH si nécessaire).

6.2. Incompatibilités  

ULTIVA doit être reconstitué et dilué uniquement avec les solutions injectables recommandées (voir rubrique 6.6).

Il ne doit pas être reconstitué, dilué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

ULTIVA ne doit pas être mélangé avec du propofol dans la même poche de perfusion avant administration.

Il n’est pas recommandé de perfuser ULTIVA par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d’hydrolyser le rémifentanil en son métabolite inactif.

ULTIVA ne doit pas être mélangé avec d’autres spécialités pharmaceutiques avant son administration.

6.3. Durée de conservation  

Flacons :

2 ans.

Solution reconstituée :

La stabilité chimique et physique dans les conditions d’utilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Solution diluée :

Toutes les solutions diluées d’ULTIVA pour injection ou perfusion doivent être utilisées immédiatement. Toute solution restante devra être jetée.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

ULTIVA 2 mg est présenté en flacon (verre de type I) de 5 ml avec bouchon en caoutchouc contenant du bromobutyle et capsule d’aluminium.

Boîte de 5 flacons contenant 2 mg de rémifentanil sous forme de poudre lyophilisée.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

ULTIVA doit être reconstitué par addition de 2 ml de solution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil de 1 mg/ml. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sans particule. Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement le permet) la solution pour les particules, la décoloration ou la détérioration du conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En mode manuel : après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandée est de 50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20-25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus.

En mode « AIVOC » : après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée (la dilution recommandée est de 20 à 50 microgrammes/ml).

La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient.

L’une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution :

· eau pour préparations injectables,

· solution de glucose à 5 % pour injection,

· solution glucosée (5 %) sodique (chlorure de sodium 0,9 %) pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection,

· solution de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection.

Après dilution, examiner visuellement la solution pour s’assurer que celle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que le conditionnement n’est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres.

ULTIVA s’est révélé compatible avec les solutions pour injection intraveineuse suivantes lorsqu’il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion :

· soluté injectable de Ringer lactate,

· soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

ULTIVA s’est révélé compatible avec le propofol lorsqu’il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.

Les tableaux 6 à 11 sont des guides pour déterminer les débits de perfusion d’ULTIVA en mode manuel.

Tableau 6. Débits de perfusion d’ULTIVA injectable (ml/kg/h)

Vitesse

d’administration
du médicament (microgrammes/kg/min)

Débit de perfusion (ml/kg/h)

Solution à 20 microgrammes/ml
(1 mg/50 ml)

Solution à 25 microgrammes/ml
(1 mg/40 ml)

Solution à 50 microgrammes/ml
(1 mg/20 ml)

Solution à 250 microgrammes/ml
(10 mg/40 ml)

0,0125

0,025

0,05

0,075

0,1

0,15

0,2

0,25

0,5

0,75

1,0

1,25

1,5

1,75

2,0

0,038

0,075

0,15

0,23

0,3

0,45

0,6

0,75

1,5

2,25

3,0

3,75

4,5

5,25

6,0

0,03

0,06

0,12

0,18

0,24

0,36

0,48

0,6

1,2

1,8

2,4

3,0

3,6

4,2

4,8

0,015

0,03

0,06

0,09

0,12

0,18

0,24

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1,8

2,1

2,4

Non recommandé

Non recommandé

0,012

0,018

0,024

0,036

0,048

0,06

0,12

0,18

0,24

0,3

0,36

0,42

0,48

Tableau 7. Débits de perfusion d’ULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 20 microgrammes/ml

Débit de perfusion

(microgrammes/kg/min)

Poids du (de la) patient(e) (kg)

5

10

20

30

40

50

60

0,0125

0,188

0,375

0,75

1,125

1,5

1,875

2,25

0,025

0,375

0,75

1,5

2,25

3,0

3,75

4,5

0,05

0,75

1,5

3,0

4,5

6,0

7,5

9,0

0,075

1,125

2,25

4,5

6,75

9,0

11,25

13,5

0,1

1,5

3,0

6,0

9,0

12,0

15,0

18,0

0,15

2,25

4,5

9,0

13,5

18,0

22,5

27,0

0,2

3,0

6,0

12,0

18,0

24,0

30,0

36,0

0,25

3,75

7,5

15,0

22,5

30,0

37,5

45,0

0,3

4,5

9,0

18,0

27,0

36,0

45,0

54,0

0,35

5,25

10,5

21,0

31,5

42,0

52,5

63,0

0,4

6,0

12,0

24,0

36,0

48,0

60,0

72,0

Tableau 8. Débits de perfusion d’ULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 25 microgrammes/ml

Débit de perfusion

(microgramme/kg/min)

Poids du (de la) patient(e) (kg)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0,0125

0,025

0,05

0,075

0,1

0,15

0,2

0,3

0,6

1,2

1,8

2,4

3,6

4,8

0,6

1,2

2,4

3,6

4,8

7,2

9,6

0,9

1,8

3,6

5,4

7,2

10,8

14,4

1,2

2,4

4,8

7,2

9,6

14,4

19,2

1,5

3,0

6,0

9,0

12,0

18,0

24,0

1,8

3,6

7,2

10,8

14,4

21,6

28,8

2,1

4,2

8,4

12,6

16,8

25,2

33,6

2,4

4,8

9,6

14,4

19,2

28,8

38,4

2,7

5,4

10,8

16,2

21,6

32,4

43,2

3,0

6,0

12,0

18,0

24,0

36,0

48,0

Tableau 9. Débits de perfusion d’ULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 50 microgrammes/ml

Débit de perfusion

(microgrammes/kg/min)

Poids du (de la) patient(e) (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

0,025

0,05

0,075

0,1

0,15

0,2

0,25

0,5

0,75

1,0

1,25

1,5

1,75

2,0

0,9

1,8

2,7

3,6

5,4

7,2

9,0

18,0

27,0

36,0

45,0

54,0

63,0

72,0

1,2

2,4

3,6

4,8

7,2

9,6

12,0

24,0

36,0

48,0

60,0

72,0

84,0

96,0

1,5

3,0

4,5

6,0

9,0

12,0

15,0

30,0

45,0

60,0

75,0

90,0

105,0

120,0

1,8

3,6

5,4

7,2

10,8

14,4

18,0

36,0

54,0

72,0

90,0

108,0

126,0

144,0

2,1

4,2

6,3

8,4

12,6

16,8

21,0

42,0

63,0

84,0

105,0

126,0

147,0

168,0

2,4

4,8

7,2

9,6

14,4

19,2

24,0

48,0

72,0

96,0

120,0

144,0

168,0

192,0

2,7

5,4

8,1

10,8

16,2

21,6

27,0

54,0

81,0

108,0

135,0

162,0

189,0

216,0

3,0

6,0

9,0

12,0

18,0

24,0

30,0

60,0

90,0

120,0

150,0

180,0

210,0

240,0

Tableau 10. Débits de perfusion d’ULTIVA injectable (ml/h) pour une solution à 250 microgrammes/ml

Débit de perfusion

(microgrammes/kg/min)

Poids du (de la) patient(e) (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

0,1

0,15

0,2

0,25

0,5

0,75

1,0

1,25

1,5

1,75

2,0

0,72

1,08

1,44

1,80

3,60

5,40

7,20

9,00

10,80

12,60

14,40

0,96

1,44

1,92

2,40

4,80

7,20

9,60

12,00

14,40

16,80

19,20

1,20

1,80

2,40

3,00

6,00

9,00

12,00

15,00

18,00

21,00

24,00

1,44

2,16

2,88

3,60

7,20

10,80

14,40

18,00

21,60

25,20

28,80

1,68

2,52

3,36

4,20

8,40

12,60

16,80

21,00

25,20

29,40

33,60

1,92

2,88

3,84

4,80

9,60

14,40

19,20

24,00

28,80

33,60

38,40

2,16

3,24

4,32

5,40

10,80

16,20

21,60

27,00

32,40

37,80

43,20

2,40

3,60

4,80

6,00

12,00

18,00

24,00

30,00

36,00

42,00

48,00

Le tableau 11 donne la correspondance entre les concentrations sanguines de rémifentanil en mode « AIVOC » et différents débits de perfusion en mode manuel à l’état d’équilibre.

Tableau 11. Correspondance entre les concentrations sanguines cibles (nanogrammes/ml) de rémifentanil selon le modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient pesant 70 kg, mesurant 1,70 m, âgé de 40 ans, de sexe masculin, et différents débits de perfusion (microgramme/kg/min) en mode manuel, à l’état d’équilibre

Débit de perfusion ULTIVA

(microgrammes/kg/min)

Concentration sanguine de rémifentanil

(nanogrammes/ml)

0,05

0,10

0,25

0,40

0,50

1,0

2,0

1,3

2,6

6,3

10,4

12,6

25,2

50,5

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 560 140 2 6: poudre en flacon (verre), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Stupéfiant : prescription limitée à 7 jours.

Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d’urgence dans les cas où il intervient en situation d’urgence ou dans le cadre d’une structure d’assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la santé publique).

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 18/12/2018

Dénomination du médicament

ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

Chlorhydrate de rémifentanil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin à votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce qu’ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion?

3. Comment utiliser ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Anesthésique opioïde - code ATC : N01A H06.

ULTIVA contient une substance active appelée rémifentanil. Ce médicament appartient à la classe des opioïdes utilisés pour soulager la douleur. ULTIVA diffère des autres médicaments appartenant à cette classe en raison de son début d’action très rapide et de sa durée d'action très courte.

ULTIVA peut être utilisé :

- pour stopper les sensations de douleur avant et au cours d’une intervention chirurgicale,

- pour stopper les sensations de douleur si vous êtes sous assistance respiratoire contrôlée en Unité de Soins Intensifs (pour les patients âgés de 18 ans et plus).

N’utilisez jamais ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au rémifentanil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous êtes allergique aux dérivés du fentanyl (médicaments destinés à soulager la douleur qui ressemblent au fentanyl et qui sont rattachés à une classe de médicaments appelée opioïdes)

· en injection dans le canal rachidien,

· comme seul médicament pour l’induction de l’anesthésie.

Si vous n'êtes pas sûr d'être concerné par l’un de ces cas, parlez-en à votre médecin, votre infirmier(ère) ou votre pharmacien avant d’utiliser ULTIVA.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou à votre infirmier(ère) avant d’utiliser ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

· si vous êtes allergique à d’autres médicaments opioïdes, tels que la morphine ou la codéine.

· si vous souffrez d’insuffisance pulmonaire (il se peut que vous soyez plus exposé aux difficultés respiratoires).

· si vous avez plus de 65 ans, êtes affaibli ou présentez une diminution du volume sanguin et/ou une pression artérielle basse (vous êtes plus exposé aux troubles cardiaques).

Si vous n'êtes pas sûr d'être concerné par l’un de ces cas, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier(ère) avant d’utiliser ULTIVA.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments à base de plantes ou d’autres médicaments pouvant être obtenus sans ordonnance.

En particulier, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez :

- des médicaments pour le cœur ou la tension artérielle, tels que des bêta-bloquants ou des inhibiteurs calciques.

L’utilisation concomitante d’ULTIVA et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés augmente le risque de somnolence, de difficultés à respirer (dépression respiratoire) et de coma, et peut menacer le pronostic vital. Pour cette raison, l’utilisation concomitante doit uniquement être envisagée lorsqu’aucune autre option thérapeutique n’est possible.

Cependant, si votre médecin vous prescrit ULTIVA en association avec des sédatifs, il doit limiter la dose et la durée du traitement concomitant.

Veuillez signaler à votre médecin les sédatifs que vous prenez et suivre étroitement la dose prescrite par votre médecin. Il pourrait être utile de demander à des amis ou des proches d’être vigilants vis-à-vis de l’apparition des signes et symptômes mentionnés ci-dessus. Si vous présentez de tels symptômes, contactez votre médecin.

ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Avertissez votre médecin si vous êtes enceinte, si vous envisagez une grossesse, ou si vous allaitez.

Votre médecin évaluera le bénéfice de ce médicament pour vous pendant votre grossesse par rapport au risque encouru par votre bébé.

Il est recommandé d’arrêter l’allaitement dans les 24 heures suivant l'administration de ce médicament. Si vous sécrétez du lait pendant cette période, ne le conservez pas et ne le donnez pas à votre bébé.

Sportifs

L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que ce médicament contient un principe actif pouvant induire une réaction positive aux tests pratiqués lors des contrôles antidopages.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Si vous n’êtes hospitalisé que pour la journée, votre médecin vous indiquera combien de temps vous devrez attendre avant de quitter l'hôpital ou de conduire un véhicule. Conduire trop tôt après une intervention chirurgicale peut être dangereux.

Après avoir utilisé ULTIVA, vous ne devez pas boire d’alcool tant que vous n'avez pas complètement récupéré.

ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion contient sodium

Ce médicament contient du sodium. Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par flacon, c'est-à-dire sans « sodium ».

Vous n’aurez jamais à vous administrer ce médicament vous-même. Il vous sera toujours administré par un professionnel de santé qualifié.

ULTIVA peut être administré :

· par injection unique dans une veine,

· en perfusion continue dans une veine. Le médicament vous sera alors administré lentement, sur une plus longue période.

Le mode d'administration de ce médicament et la dose administrée dépendra de :

· la nature de l’intervention chirurgicale ou du traitement que vous recevrez en Unité de Soins Intensifs,

· l’intensité de la douleur que vous ressentez.

La dose est variable d’un patient à l’autre. Les patients ayant des problèmes rénaux ou hépatiques ne nécessitent aucun ajustement de posologie.

Après votre intervention chirurgicale

è Avertissez votre médecin ou votre infirmier(ère) si vous souffrez. En cas de douleur post-opératoire, ils pourront vous administrer des médicaments contre la douleur.

Si vous avez utilisé plus de Ultiva 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion que vous n’auriez dû :

Sans objet.

Si vous oubliez d’utiliser ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion :

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Réactions allergiques incluant une réaction anaphylactique : rares (peuvent concerner jusqu'à 1 personne sur 1 000 recevant ULTIVA). Les signes incluent :

· éruption cutanée importante accompagnée de démangeaisons (urticaire),

· gonflement du visage ou de la bouche (angioedème) entraînant des difficultés pour respirer,

· état de choc.

è Contactez un médecin en urgence si l'un de ces symptômes se manifeste.

Effets indésirables très fréquents

Ils peuvent concerner plus d’1 personne sur 10 :

· rigidité musculaire,

· pression artérielle basse (hypotension),

· envie de vomir (nausées) ou vomissements.

Effets indésirables fréquents

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 :

· ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie),

· respiration superficielle (dépression respiratoire),

· arrêt temporaire de la respiration (apnée),

· démangeaisons.

Effets indésirables peu fréquents

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100 :

· manque d’oxygène (hypoxie),

· constipation.

Effets indésirables rares

Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000 :

· ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie) suivi d’un arrêt des battements du cœur (asystolie/arrêt cardiaque) chez des patients recevant ULTIVA associé à un ou plusieurs agents anesthésiques.

Autres effets indésirables

D’autres effets indésirables ont été mis en évidence chez un très petit nombre de personnes, mais leur fréquence exacte n'est pas déterminée :

· sensation de besoin physique d’ULTIVA (pharmacodépendance) ou besoin d’augmenter continuellement les doses afin de maintenir l’effet du médicament (accoutumance au médicament),

· crises convulsives,

· trouble du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire).

Effets indésirables pouvant survenir après votre intervention chirurgicale

Effets indésirables fréquents

· frissons,

· pression artérielle élevée (hypertension).

Effets indésirables peu fréquents

· douleurs.

Effets indésirables rares

· sensation de calme intense ou somnolence.

Autres effets indésirables pouvant survenir en particulier en cas d’arrêt brutal d’ULTIVA après une administration prolongée de plus de 3 jours

· augmentation du rythme cardiaque (tachycardie),

· pression artérielle élevée (hypertension),

· agitation.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après reconstitution, ULTIVA doit être utilisé immédiatement.

Conserver dans son emballage d’origine, avec cette notice.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Votre médecin ou votre infirmière jettera tout médicament non utilisé. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion  

Ce que contient ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion

· La substance active est :

Rémifentanil sous forme de chlorhydrate de rémifentanil.

· Les autres composants sont :

Glycine, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pouvant être utilisé pour l’ajustement du pH si nécessaire).

Après reconstitution, chaque ml contient 1 mg de rémifentanil.

Qu’est-ce que ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Aspect d’ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur

ULTIVA 2 mg est une poudre lyophilisée pour solution injectable ou pour perfusion, stérile, non pyrogène, sans conservateur, de couleur blanche à blanc-cassé, présentée en flacon (verre) de 5 ml.

La poudre doit être mélangée avec une solution appropriée avant l’injection (voir rubrique "Informations destinées aux professionnels de santé" pour plus d'informations). Après dilution, ULTIVA se présente sous forme de solution reconstituée limpide et incolore.

ULTIVA est conditionné en boîte de 5 flacons.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

Aspen France

100 route de Versailles

78 160 Marly-le-Roi

FRANCE

Fabricant  

GLAXOSMITHKLINE MANUFACTURING SpA

STRADA PROVINCIALE ASOLANA N.90

43056 SAN POLO DI TORRILE – PARMA

ITALIE

ou

ASPEN PHARMA IRELAND LIMITED

ONE GEORGE’S QUAY PLAZAy

DUBLIN 2

IRLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous le nom suivant :

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d’ULTIVA pour plus d'informations.

Posologie et mode d’administration

ULTIVA doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l’assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l’emploi des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire. Cette formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée.

Les perfusions continues d’ULTIVA doivent être administrées grâce à un système de perfusion à débit contrôlé et par l’intermédiaire d’une tubulure à débit rapide (tubulure de calibre fin) ou d’une tubulure réservée à ULTIVA. Ces tubulures doivent être raccordées directement ou à proximité du cathéter veineux et amorcées pour minimiser l’espace mort potentiel (voir le paragraphe "Précautions particulières d’élimination et manipulation" pour plus d'informations, ainsi que la rubrique 6.6 du RCP présentant des tableaux avec des exemples de débits de perfusion en fonction du poids pour aider à titrer ULTIVA en fonction des besoins anesthésiques des patients).

ULTIVA peut également être administré par Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration (AIVOC, encore appelé en anglais « TCI » : « Target Controlled Infusion ») à l’aide d’un équipement agréé incluant le modèle pharmacocinétique de Minto avec prise en compte des variables « âge » et « masse maigre corporelle » (LBM) (Anesthesiology 1997 ; 86 : 10-23).

Des précautions doivent être prises pour éviter que ces tubulures ne soient obstruées ou débranchées et pour éliminer correctement la fraction résiduelle d’ULTIVA présente dans la tubulure (voir le paragraphe "Mises en garde spéciales et précautions d’emploi").

ULTIVA est exclusivement réservé à l’usage intraveineux et ne doit pas être injecté par voie péridurale ou intrathécale (voir le paragraphe "Contre-indications").

Dilution

La solution d’ULTIVA peut être diluée après reconstitution. Pour les instructions de dilution avant administration, voir "Précautions particulières d’élimination et manipulation".

Pour des perfusions effectuées manuellement, ULTIVA peut être dilué à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (50 microgrammes/ml est la dilution recommandée chez les adultes et 20 à 25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

Pour des anesthésies en mode « AIVOC », la dilution recommandée d’ULTIVA est de 20 à 50 microgrammes/ml.

Anesthésie générale

La posologie d’ULTIVA doit être individualisée en fonction de la réponse du patient.

Adultes

Administration en mode manuel

Le tableau 1 résume les débits d’injection et de perfusion initiaux et les intervalles posologiques recommandés.

Tableau 1. Posologies de rémifentanil recommandées chez l’adulte

INDICATION

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Induction de l’anesthésie

1 (injecté en plus de
30 secondes)

0,5 à 1

--

Entretien de l’anesthésie chez les patients ventilés

Protoxyde d’azote (66 %)

·

Isoflurane (dose initiale : 0,5 CAM)

·

Propofol (dose initiale : 100 microgrammes/kg/min)

0,5 à 1

0,5 à 1

0,5 à 1

0,40

0,25

0,25

0,10 à 2

0,05 à 2

0,05 à 2

L’administration d’ULTIVA par injection en bolus intraveineux lent doit être effectuée en plus de 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d’hypnotique requise pour entretenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie (voir le paragraphe "Médicaments associés" de cette rubrique).

Il n’y a pas de données permettant des recommandations posologiques pour l’utilisation simultanée de rémifentanil avec d’autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau 1.

Induction de l’anesthésie : ULTIVA doit être administré avec un hypnotique tel que le propofol, le thiopental ou l’isoflurane aux doses habituelles pour l’induction de l’anesthésie. ULTIVA peut être administré à un débit de perfusion de 0,5 à 1 microgramme/kg/min, avec ou sans injection intraveineuse préalable d’un bolus lent de 1 microgramme/kg administré en plus de 30 secondes. Si l’intubation trachéale doit être réalisée plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion d’ULTIVA, l’injection d’un bolus n’est pas nécessaire.

Entretien de l’anesthésie chez les patients ventilés : Après intubation trachéale, le débit de perfusion d’ULTIVA doit être réduit, selon la technique anesthésique, comme indiqué dans le tableau 1. Comme ULTIVA a un délai d’action court et une durée d’action brève, le débit administré pendant l’anesthésie peut être augmenté par paliers de 25 % à 100 %, ou réduit par paliers de 25 % à 50 %, toutes les 2 à 5 minutes, jusqu’à l’obtention du niveau désiré d’activité morphinique. En cas d’anesthésie insuffisante, des bolus lents peuvent être injectés en complément toutes les 2 à 5 minutes.

Anesthésie chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée (par exemple : anesthésie avec un masque laryngé) : chez les patients anesthésiés en respiration spontanée avec une voie aérienne sécurisée, une dépression respiratoire risque de survenir. Une attention particulière est nécessaire pour adapter les doses aux besoins du patient et une assistance ventilatoire peut être requise. Le débit initial de perfusion recommandé pour une analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés en respiration spontanée est de 0,04 microgramme/kg/min avec titration jusqu’à obtention de l’effet souhaité. Des débits de perfusion compris entre 0,025 et 0,1 microgramme/kg/min ont été étudiés.

Les injections en bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés en respiration spontanée.

ULTIVA ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les interventions où les patients restent conscients ou ne reçoivent pas d’assistance respiratoire pendant l’intervention.

Médicaments associés : Le rémifentanil réduit les quantités ou les doses d’anesthésiques inhalés, d’hypnotiques et de benzodiazépines requises pour l’anesthésie (voir le paragraphe " Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions ").

En cours d’anesthésie, l’administration concomitante de rémifentanil a permis de réduire les doses d’isoflurane, de thiopental, de propofol ou de témazépam dans des proportions allant jusqu’à 75 %.

Recommandations pour l’arrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate : La durée d’action d’ULTIVA étant très courte, l’activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt de la perfusion d’ULTIVA. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d’action atteignent leur effet maximum. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d’intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire.

Dans le cas où le traitement par les analgésiques de longue durée d’action n’a pas été instauré avant la fin de l’intervention chirurgicale, l’administration d’ULTIVA doit être poursuivie pour maintenir l’analgésie durant la période post-opératoire immédiate, jusqu’à ce que les analgésiques de longue durée d’action atteignent leur effet maximum.

Des recommandations pour l’utilisation chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs sont fournies dans cette rubrique au paragraphe "Utilisation en Unité de Soins Intensifs".

Chez les patients en ventilation spontanée, le débit de perfusion d’ULTIVA doit être initialement réduit à un débit de 0,1 microgramme/kg/min. Le débit de perfusion peut être ensuite augmenté ou diminué par paliers maximum de 0,025 microgramme/kg/min toutes les cinq minutes en fonction du niveau d’analgésie et de la fréquence respiratoire du patient. ULTIVA doit toujours être administré dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l’assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, sous la surveillance étroite de personnes spécialement formées au diagnostic et à la prise en charge des effets respiratoires des morphiniques puissants.

L’utilisation de bolus intraveineux d’ULTIVA pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n’est pas recommandée chez les patients en ventilation spontanée.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration)

Induction et entretien de l’anesthésie chez les patients ventilés : En cas d’administration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique administré par voie inhalée ou intraveineuse, au cours de l’induction et de l’entretien de l’anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 1). En association avec ces agents, une analgésie appropriée pour l’induction de l’anesthésie et la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations plasmatiques cibles en rémifentanil allant de 3 à 8 nanogrammes/ml. La dose d'ULTIVA doit être adaptée (titration) en fonction de la réponse individuelle du patient. Certains actes chirurgicaux particulièrement algiques peuvent nécessiter des concentrations sanguines cibles allant jusqu’à 15 nanogrammes/ml.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d’agent hypnotique requise pour maintenir l’anesthésie. En conséquence, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d’éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie (voir tableau 1 et paragraphe "Médicaments associés" de cette rubrique).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir tableau 11, rubrique 6.6 du RCP.

Les données étant insuffisantes, l’utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » n’est pas recommandée pour l’anesthésie des patients en ventilation spontanée.

Recommandations pour l’arrêt ou la poursuite du traitement durant la période postopératoire immédiate : En mode « AIVOC » à la fin de l’acte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations de rémifentanil calculées allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas de la perfusion manuelle, l’analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de l’intervention chirurgicale à l’aide d’analgésiques de longue durée d’action (voir le paragraphe "Administration par perfusion en mode manuel" – "Recommandations pour l’arrêt d’ULTIVA" de cette rubrique).

Les données étant insuffisantes, l’utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » n’est pas recommandée pour le contrôle de l’analgésie post-opératoire.

Enfants (de 1 à 12 ans)

L’administration concomitante d’ULTIVA et d’un agent anesthésique intraveineux pour l’induction de l’anesthésie n’a pas été étudiée en détail et n’est par conséquent pas recommandée.

L’administration d’ULTIVA en mode « AIVOC » n’a pas été étudiée chez les enfants. Aussi, l’administration d’ULTIVA en mode « AIVOC » n’est pas recommandée chez ces patients. Les posologies ci-dessous sont recommandées pour l’entretien de l’anesthésie.

Tableau 2. Posologies de rémifentanil recommandées chez l'enfant (âgé de 1 a 12 ans)

AGENTS ANESTHESIQUES ASSOCIES (*)

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Halothane (dose initiale 0,3 CAM)

1

0,25

0,05 à 1,3

Sévoflurane (dose initiale 0,3 CAM)

1

0,25

0,05 à 0,9

Isoflurane (dose initiale 0,5 CAM)

1

0,25

0,06 à 0,9

(*) avec administration concomitante d’un mélange de protoxyde d’azote /oxygène dans un rapport de 2/1.

L’administration d’ULTIVA par injection en bolus intraveineux doit être effectuée en plus de 30 secondes. La chirurgie doit débuter plus de 5 minutes après le début de la perfusion de rémifentanil, si l'injection d'un bolus intraveineux n'a pas été faite simultanément à la mise en route de la perfusion. En cas d’administration d’ULTIVA avec du protoxyde d’azote (70%), les débits d’entretien usuels en perfusion continue sont de 0,4 à 3 microgrammes/kg/min. Bien qu’il n’y ait pas eu d’études spécifiques en pédiatrie, les données obtenues chez l’adulte, suggèrent qu’un débit initial de 0,4 microgramme/kg/min serait recommandé. Les enfants doivent être monitorés et la titration des doses doit être adaptée pour obtenir une profondeur d'anesthésie correspondant au type d'intervention chirurgicale.

Médicaments associés : Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la dose d’hypnotique requise pour entretenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane, l'halothane et le sévoflurane doivent être administrés aux doses préconisées dans le tableau pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie. Il n’existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir le paragraphe "Adultes - Médicaments associés" de cette rubrique).

Recommandations pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate

Mise en place d’un relais analgésique avant l’arrêt du rémifentanil : Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique d’ULTIVA, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt de la perfusion d’ULTIVA. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d’action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d’intervention et du niveau de surveillance post-opératoire.

La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l’avance et de façon adaptée à chaque patient (voir le paragraphe "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi").

Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an)

L’expérience acquise dans les essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est limitée (voir rubrique 5.1 du RCP). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an est comparable à celui observé chez l'adulte après ajustement en fonction du poids corporel (voir rubrique 5.2 du RCP). Néanmoins, les données cliniques disponibles étant insuffisantes, l’administration d’ULTIVA n’est pas recommandée dans cette classe d’âge.

Utilisation pour une anesthésie intraveineuse totale (TIVA) : L’expérience acquise dans les essais cliniques sur l’utilisation du rémifentanil dans le cadre d’une anesthésie intraveineuse totale chez les nourrissons est limitée (voir rubrique 5.1 du RCP). Toutefois, les données cliniques disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations posologiques.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

Administration par perfusion en mode manuel

Tableau 3. Posologies de rémifentanil recommandées pendant l’anesthésie générale pour chirurgie cardiaque

INDICATION

INJECTION IV (bolus)

(microgrammes/kg)

PERFUSION CONTINUE (microgrammes/kg/min)

Débit initial

Intervalle posologique

Intubation

Non recommandée

1

-

Entretien de l’anesthésie

Isoflurane (dose initiale : 0,4 CAM)

Propofol (dose initiale : 50 microgrammes/kg/min)

0,5 à 1

0,5 à 1

1

1

0,003 à 4

0,01 à 4,3

Poursuite de l’utilisation en analgésie post-opératoire avant extubation

Non recommandée

1

0 à 1

Induction de l’anesthésie : Après administration d'un hypnotique pour obtenir la perte de conscience, ULTIVA doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgramme/kg/min. L'utilisation de bolus intraveineux d’ULTIVA durant l'induction chez les patients subissant une chirurgie cardiaque n'est pas recommandée. L'intubation endotrachéale doit intervenir plus de 5 minutes après le début de la perfusion.

Entretien de l’anesthésie : Après l'intubation trachéale, le débit de perfusion d’ULTIVA doit être adapté aux besoins du patient. Des injections en bolus lents de doses supplémentaires peuvent être faites si nécessaire. Pour les patients ayant un risque cardiaque important (exemple : insuffisance ventriculaire sévère ou chirurgie valvulaire), une dose maximum de 0,5 microgramme/kg doit être administrée en bolus. Ces recommandations posologiques s'appliquent également pendant la circulation extracorporelle réalisée en hypothermie (voir rubrique 5.2. du RCP).

Médicaments associés : Aux posologies recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative les quantités d'hypnotiques requises pour l'entretien de l'anesthésie. En conséquence, l'isoflurane et le propofol doivent être administrés aux doses recommandées ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie. Il n'existe aucune recommandation posologique concernant une administration concomitante de rémifentanil avec les autres hypnotiques que ceux listés dans le tableau (voir le paragraphe "Adultes - Médicaments associés" de cette rubrique).

Recommandation pour la prise en charge du patient durant la période post-opératoire immédiate

Maintien d’ULTIVA en analgésie post-opératoire avant extubation : Il est recommandé de maintenir le débit de perfusion d’ULTIVA au débit utilisé à la fin de l'intervention durant le transfert en salle de réveil. A l'arrivée en salle de réveil, le niveau d’analgésie et de sédation du patient devra être étroitement monitoré et le débit de perfusion sera ajusté en fonction des besoins du patient (voir le paragraphe "Utilisation en Unité de Soins Intensifs" pour plus d’informations sur la prise en charge des patients en Unité de Soins Intensifs).

Mise en place d’un relais analgésique avant l’arrêt du rémifentanil : Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet d’ULTIVA, l’activité morphinique résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Un relais par agents analgésiques et sédatifs devra être instauré avant l’arrêt de la perfusion d’ULTIVA. Il est donc recommandé que le choix de ces agents, des doses et du moment de l’administration soit planifié avant le sevrage de la ventilation assistée du patient.

Recommandations pour l’arrêt d’ULTIVA : Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet d’ULTIVA, une hypertension, des tremblements et des douleurs ont été rapportées chez des patients en chirurgie cardiaque, immédiatement après l’arrêt de la perfusion d’ULTIVA (voir rubrique 4. "Quels sont les effets indésirables éventuels" de la notice). Pour réduire ce risque d’apparition d’évènements indésirables, un relais analgésique adéquat doit être mis en place (comme décrit plus haut), avant d’arrêter la perfusion d’ULTIVA. Jusqu’à cet arrêt, le débit de perfusion doit être réduit par palier d’au moins 25 % en respectant des intervalles d’au moins 10 minutes.

Pendant le sevrage de la ventilation artificielle, le débit de perfusion d’ULTIVA ne doit pas être augmenté. La titration doit uniquement être diminuée et accompagnée si besoin, de l'administration d'autres analgésiques. Les variations de paramètres hémodynamiques du type hypertension et tachycardie doivent être traitées par des traitements appropriés.

Lors de l’administration d’agents morphiniques en relais analgésique les patients doivent être étroitement monitorés. Le bénéfice d’une prise en charge optimale de l’analgésie post-opératoire doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Administration en mode « AIVOC » (Anesthésie IntraVeineuse à Objectif de Concentration)

Induction et entretien de l’anesthésie : En cas d’administration en mode « AIVOC », ULTIVA doit être utilisé en association avec un agent hypnotique inhalé ou administré par voie intraveineuse au cours de l’induction et de l’entretien de l’anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir tableau 3). En association avec ces agents, une analgésie appropriée à la chirurgie cardiaque est généralement atteinte pour des concentrations sanguines cibles de rémifentanil plus élevées que celles utilisées pour les actes de chirurgie générale. Des concentrations sanguines allant jusqu’à 20 nanogrammes/ml ont été utilisées dans le cadre des études cliniques avec titrage en fonction de la réponse individuelle du patient. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit de façon significative la quantité d’agent hypnotique requise pour maintenir l’anesthésie. En conséquence, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés selon les recommandations préalablement énoncées afin d’éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels qu’une hypotension et une bradycardie (voir tableau 3 et le paragraphe "Médicaments associés" de cette rubrique).

Pour des informations sur les concentrations sanguines de rémifentanil obtenues sous perfusion en mode manuel, voir tableau 11, rubrique 6.6 du RCP.

Recommandations pour l’arrêt ou la poursuite du traitement pendant la période post-opératoire immédiate : En mode « AIVOC » à la fin de l’acte chirurgical, lorsque la perfusion d'ULTIVA est arrêtée ou lorsque sa concentration cible est réduite, la respiration spontanée du patient doit se rétablir à des concentrations calculées de rémifentanil allant de 1 à 2 nanogrammes/ml. Comme dans le cas d’une perfusion manuelle, l’analgésie post-opératoire doit être démarrée avant la fin de l’intervention chirurgicale à l’aide d’analgésiques de longue durée d’action (voir le paragraphe "Administration par perfusion en mode manuel" - "Recommandations pour l’arrêt d’ULTIVA" de cette rubrique).

Les données étant insuffisantes, l’utilisation d'ULTIVA en mode « AIVOC » n’est pas recommandée pour le contrôle de l’analgésie post-opératoire.

Patients pédiatriques (âgés de 1 à 12 ans)

Les données ne sont pas suffisantes pour établir de recommandations posologiques dans l'utilisation en chirurgie cardiaque.

Utilisation en Unité de Soins Intensifs

Adultes

ULTIVA peut être utilisé pour l’analgésie des patients ventilés en Unité de Soins Intensifs. Si nécessaire, des agents sédatifs seront associés.

Lors d’essais cliniques contrôlés, la tolérance et l’efficacité d’ULTIVA ont été établies pour des durées allant jusqu’à 3 jours chez les patients en Unité de Soins Intensifs (voir le paragraphe "Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs" de cette rubrique, ainsi que la rubrique 5.2 du RCP). Par conséquent, l’utilisation d’ULTIVA n’est pas recommandée pour des durées de traitement supérieures à 3 jours.

L’utilisation d’ULTIVA en mode « AIVOC » n’ayant pas été étudiée chez les patients en Unité de Soins Intensifs, ce mode d’administration n’est pas recommandé chez ces patients.

Chez l’adulte, il est recommandé de démarrer la perfusion d’ULTIVA à un débit allant de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) à 0,15 microgramme/kg/min (9 microgrammes /kg/h). Le débit de perfusion doit être augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h) jusqu’au niveau désiré d’analgésie. Un intervalle d’au moins 5 minutes devra être prévu entre 2 ajustements posologiques. L’état des patients doit être régulièrement évalué pour ajuster en conséquence le débit de perfusion d’ULTIVA. Si un débit de perfusion de 0,2 microgramme/kg/min (12 microgrammes/kg/h) est atteint et qu’une sédation est nécessaire, il est recommandé d’associer un agent sédatif approprié (voir ci-dessus). La dose d’agent sédatif doit être adaptée pour obtenir le niveau de sédation désiré. Si une analgésie supplémentaire est nécessaire, le débit de perfusion du rémifentanil peut être à nouveau augmenté par paliers de 0,025 microgramme/kg/min (1,5 microgrammes/kg/h).

Le tableau 4 résume les débits de perfusion initiaux et les intervalles posologiques usuels pour l’analgésie.

Tableau 4. Posologies de rémifentanil recommandées pour l’utilisation en Unité de Soins Intensifs

Perfusion continue microgramme/kg/min (microgramme/kg/h)

Débit initial

Intervalle posologique

0,1 (6) à 0,15 (9)

0,006 (0,38) à 0,74 (44,6)

L’administration d'ULTIVA en bolus n’est pas recommandée pour les patients en Unité de Soins Intensifs.

L’utilisation d’ULTIVA réduit les posologies des agents sédatifs associés. Si nécessaire, les doses initiales usuelles d’agents sédatifs sont données dans le tableau 5.

Tableau 5. Dose initiale recommandée d’agents sédatifs (si besoin) :

Agents sédatifs

Bolus (mg/kg)

Perfusion (mg/kg/h)

Propofol

Jusqu’à 0,5

0,5

Midazolam

Jusqu’à 0,03

0,03

Afin de permettre leur titration, les agents sédatifs ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion.

Analgésie complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses : Le débit de perfusion d’ULTIVA peut être augmenté afin de fournir une couverture analgésique complémentaire pour les patients ventilés subissant des stimulations douloureuses telles qu’aspirations endotrachéales, pansements et kinésithérapie. Avant le début de la stimulation, il est recommandé de maintenir, pendant au moins 5 minutes, un débit minimum de perfusion d’au moins 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h). D’autres ajustements posologiques peuvent être réalisés toutes les 2 à 5 minutes en augmentant le débit de perfusion par paliers de 25-50 %, en prévision ou en réponse à un besoin complémentaire en analgésie. Durant la stimulation douloureuse, le débit moyen de perfusion est de 0,25 microgramme/kg/min (15 microgrammes/kg/h) avec un maximum de 0,74 microgramme/kg/min (45 microgrammes/kg/h) pour obtenir une analgésie complémentaire.

Mise en place d’un relais analgésique avant l’arrêt d’ULTIVA : Quelle que soit la durée de la perfusion et compte tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique d’ULTIVA, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt. Après l’administration d'ULTIVA, la possibilité d’un phénomène de tolérance et d’une hyperalgie doit être envisagée. Par conséquent, avant l’arrêt de la perfusion d’ULTIVA, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place, pour prévenir l’hyperalgie et les modifications hémodynamiques associées. Ce relais doit être mis en place suffisamment tôt pour permettre à ces agents d’être efficaces. Parmi les différentes possibilités d’analgésie, il peut être envisagé l’administration d’agents analgésiques de longue durée d’action par voie orale, intraveineuse ou loco-régionale. Cette administration sera contrôlée par l’infirmière ou le patient. Ces techniques devront systématiquement être adaptées aux besoins du patient, au fur et à mesure de la réduction du débit de perfusion d’ULTIVA. Le choix de ces agents, des doses et du moment de l’administration est recommandé avant l’arrêt d’ULTIVA.

Un phénomène de tolérance peut éventuellement se produire lors d’une administration prolongée d’agents morphiniques.

Recommandation pour l’extubation et l’arrêt d’ULTIVA : Afin de permettre un réveil de qualité après administration d’ULTIVA, il est recommandé d’adapter le débit d’ULTIVA par paliers de 0,1 microgramme/kg/min (6 microgrammes/kg/h) sur une période d’une heure avant l’extubation.

Après extubation, le débit de perfusion doit être réduit par paliers de 25 % en respectant des intervalles d’au moins 10 minutes entre chaque palier jusqu’à arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage ventilatoire, le débit de perfusion d’ULTIVA ne doit pas être augmenté, mais diminué et, si besoin, d’autres agents analgésiques peuvent être associés au rémifentanil.

A l’arrêt d’ULTIVA, la tubulure de perfusion doit être purgée ou débranchée pour éviter toute administration accidentelle ultérieure.

Lors de l’administration d’agents morphiniques en relais analgésique, les patients doivent faire l’objet d’un monitoring attentif. Le bénéfice d’une prise en charge optimale de l’analgésie doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Enfants en Unité de Soins Intensifs

Il n’y a pas de données disponibles chez les enfants.

Insuffisants rénaux en Unité de Soins Intensifs

Aucun ajustement des doses recommandées ci-dessus n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris ceux sous dialyse. Cependant, la clairance du métabolite acide carboxylique est diminuée chez les insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2 du RCP).

Terrains particuliers

Patients âgés (de plus de 65 ans)

Anesthésie générale : Chez les patients âgés de plus de 65 ans, les posologies initiales recommandées pour l’adulte doivent être diminuées de moitié, puis adaptées aux besoins de chaque patient, étant donné la sensibilité accrue des sujets âgés aux effets pharmacologiques du rémifentanil. Cet ajustement des doses s’applique pour toutes les phases de l’anesthésie : induction, entretien de l’anesthésie générale et sédation de la douleur post-opératoire immédiate.

En mode « AIVOC », du fait d’une sensibilité accrue des patients âgés à ULTIVA, la concentration initiale cible doit être de 1,5 à 4 nanogrammes/ml avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque : Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir le paragraphe "Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque" de cette rubrique).

Soins intensifs : Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir le paragraphe "Utilisation en Unité de Soins Intensifs" de cette rubrique).

Patients obèses

Administration par perfusion en mode manuel : En cas d’obésité, la posologie d'ULTIVA doit être réduite et basée sur le poids idéal théorique du patient car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés au poids idéal théorique qu’au poids réel.

Administration d’ULTIVA en mode « AIVOC » : Sur la base du calcul de la masse maigre corporelle (LBM) utilisé dans le modèle de Minto, le LBM peut être sous évalué chez les femmes présentant un index de masse corporelle (BMI) supérieur à 35 kg/m² et chez les hommes présentant un BMI supérieur à 40 kg/m². Afin d’éviter un sous-dosage chez ces patients, le rémifentanil doit être soigneusement adapté (titration) à la réponse individuelle.

Insuffisance rénale

Sur la base des données disponibles à ce jour, une adaptation posologique chez les patients ayant une altération de la fonction rénale n'est pas nécessaire y compris chez les patients en Unité de Soins Intensifs.

Insuffisance hépatique

Les résultats observés au cours des études menées sur un nombre limité de patients présentant une altération des fonctions hépatiques, ne justifient pas d’adaptation posologique dans cette population. Toutefois, les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir le paragraphe "Mises en garde spéciales et précautions d’emploi"). Ces patients nécessitent donc une surveillance étroite et la posologie de rémifentanil doit être adaptée aux besoins individuels de chaque patient.

Neurochirurgie

L’expérience clinique limitée en neurochirurgie a montré que des recommandations posologiques particulières n’étaient pas nécessaires.

Patients de classes ASA III / IV

Anesthésie générale : Comme les effets hémodynamiques des opioïdes puissants risquent d’être plus importants chez les patients de classes ASA III / IV, l’administration d’ULTIVA doit être réalisée avec précaution dans cette population. Il est donc recommandé de réduire la dose initiale et d’adapter ultérieurement le débit jusqu’à obtention de l’effet souhaité. Les données disponibles en pédiatrie sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.

En mode « AIVOC » chez les patients ASA III ou IV, une concentration cible initiale plus faible (1,5 à 4 nanogrammes/ml) devra être utilisée, avec adaptation ultérieure (titration) en fonction de la réponse du patient.

Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque : Il n'est pas nécessaire de réduire la dose initiale (voir le paragraphe "Anesthésie générale pour chirurgie cardiaque" de cette rubrique).

Contre-indications

ULTIVA contenant de la glycine, son administration par voie péridurale ou intrathécale est contre-indiquée (voir rubrique 5.3. du RCP)

ULTIVA est contre-indiqué en cas d’hypersensibilité à la substance active ou à d’autres dérivés du fentanyl ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 du RCP.

L’utilisation d'ULTIVA en monothérapie durant l’induction de l’anesthésie est contre-indiquée.

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

ULTIVA doit être administré exclusivement dans un lieu entièrement équipé pour le monitoring et l’assistance des fonctions respiratoire et cardiovasculaire, et par des personnes spécialement formées à l’utilisation des médicaments anesthésiques, mais aussi au diagnostic et à la prise en charge des effets indésirables attendus des morphiniques puissants, notamment à la réanimation cardiaque et respiratoire.

La formation requise inclut la mise en place et le maintien de la perméabilité des voies aériennes et de la ventilation assistée. L'utilisation d’ULTIVA chez les patients ventilés en Unité de Soins Intensifs n'est pas recommandée pour des durées supérieures à 3 jours.

Les patients ayant une hypersensibilité connue aux opioïdes d’une autre classe peuvent présenter une réaction d’hypersensibilité suite à l’administration d’Ultiva. Des précautions doivent être prises avant d’utiliser Ultiva chez ces patients (voir Contre-indications).

Action de courte durée/relais analgésique

Compte tenu de la disparition très rapide de l’effet analgésique d’ULTIVA, l’activité résiduelle ne persiste pas plus de 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’administration. Lors d’interventions chirurgicales réputées douloureuses au réveil, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt de la perfusion d’ULTIVA. La possibilité d’un phénomène de tolérance, d’une hyperalgie et de modifications hémodynamiques associées doit être envisagée lors de l’utilisation du rémifentanil en Unité de Soins Intensifs. Avant l’arrêt d’ULTIVA, un relais analgésique et sédatif doit être mis en place. Un délai suffisant doit être respecté pour que les analgésiques de longue durée d’action soient efficaces. Ces analgésiques doivent être choisis en fonction du type d’intervention chirurgicale et du niveau de surveillance post-opératoire. La dose et le moment de leur administration doivent être planifiés à l’avance et de façon adaptée à chaque patient. Lors de l’administration d’agents morphiniques en relais analgésique, le bénéfice d’une prise en charge optimale de la douleur doit toujours être évalué en fonction du risque potentiel de dépression respiratoire de ces agents.

Risques liés à l’utilisation concomitante de sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés

L’utilisation concomitante d’ULTIVA et de sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma ou le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces sédatifs doit être réservée aux patients chez qui aucune autre option thérapeutique n’est possible. En cas de décision de prescrire ULTIVA en association avec des sédatifs, la plus petite dose efficace doit être utilisée et la durée du traitement doit être la plus courte possible.

Les patients devront être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation. À cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs aidants d’être vigilants vis-à-vis de l’apparition de ces symptômes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Arrêt du traitement

Suite à l’arrêt brutal du rémifentanil, des symptômes liés au sevrage incluant tachycardie, hypertension et agitation ont été rapportés peu fréquemment en particulier après utilisation prolongée de plus de 3 jours. Dans ces cas, la reprise du traitement et son arrêt progressif ont été bénéfiques. L’utilisation d’ULTIVA chez les patients ventilés mécaniquement en Unité de Soins Intensifs n’est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

Rigidité musculaire : prévention et prise en charge

Aux doses recommandées, une rigidité musculaire peut survenir. Comme avec les autres morphiniques, l’incidence de la rigidité musculaire dépend de la dose et de la vitesse d’administration. C’est pourquoi les injections intraveineuses d’ULTIVA sous forme de bolus lent ne doivent pas être effectuées en moins de 30 secondes.

La prise en charge de la rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être adaptée à l’état clinique du patient et repose sur l’assistance des fonctions vitales. L’apparition d’une rigidité musculaire excessive pendant l’induction de l’anesthésie doit être traitée par l’administration d’un curare et/ou l’adjonction d’agents hypnotiques. Les rigidités musculaires observées pendant l’administration de rémifentanil comme analgésique peuvent être traitées par l’arrêt ou la diminution du débit de la perfusion de rémifentanil.

La rigidité musculaire disparaît quelques minutes après l’arrêt de la perfusion de rémifentanil.

Il est également possible d’administrer un antagoniste morphinique mais l’effet analgésique du rémifentanil risque alors d’être atténué ou supprimé.

Dépression respiratoire : prévention et prise en charge

Comme avec tous les morphiniques puissants, l’analgésie intense s’accompagne d’une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne peut être administré que dans des lieux équipés des moyens nécessaires pour déceler et prendre en charge une dépression respiratoire. Des précautions particulières doivent être prises pour les patients ayant une insuffisance respiratoire. La survenue d’une dépression respiratoire impose une prise en charge adéquate, incluant une diminution de 50 % du débit de perfusion ou une interruption temporaire de la perfusion. A la différence des autres dérivés du fentanyl, le rémifentanil n’a jamais provoqué de dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, comme de nombreux facteurs peuvent affecter le réveil, il est important de veiller à ce que le patient ait complètement repris conscience et récupéré une ventilation spontanée adaptée avant de le laisser quitter la salle de réveil.

Effets cardiovasculaires

Le risque d’effets cardiovasculaires tels que hypotension artérielle et bradycardie, qui peuvent rarement conduire à une asystolie ou un arrêt cardiaque (voir rubrique 4 de la notice patient et le paragraphe "Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions") peut être diminué en réduisant le débit de perfusion de rémifentanil ou la dose des anesthésiques administrés parallèlement, ou bien par un remplissage vasculaire ou encore par l’administration de vasopresseurs ou d’anticholinergiques.

Les patients en mauvais état général, hypovolémiques ou hypotendus et les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

Administration accidentelle

Une quantité suffisante d’ULTIVA peut être présente dans l’espace mort de la tubulure ou du cathéter et provoquer une dépression respiratoire, une apnée et/ou une rigidité musculaire si la tubulure est rincée avec une solution injectable ou avec d’autres médicaments injectables. Cela peut être évité en administrant ULTIVA dans une tubulure à débit rapide ou dans une tubulure réservée à ULTIVA, qui sera débranchée à l’arrêt de l’administration.

Nouveau-nés - Nourrissons

Les données disponibles concernant l’utilisation d'ULTIVA chez les nouveaux-nés et les nourrissons âgés de moins de 1 an sont limitées (voir le paragraphe "Posologie et mode d’administration" – « Nouveau-nés et nourrissons (âgés de moins de 1 an) » ainsi que la rubrique 5.1 du RCP).

Pharmacodépendance

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil peut induire une dépendance.

Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le rémifentanil n’étant pas métabolisé par les pseudocholinestérases plasmatiques, des interactions avec les médicaments métabolisés par ces enzymes ne sont pas attendues.

Comme les autres morphiniques, le rémifentanil administré aussi bien par perfusion en mode manuel ou « AIVOC », réduit les doses d’anesthésiques inhalés ou intraveineux et de benzodiazépines requis pour l’anesthésie (voir le paragraphe « Posologie et mode d’administration »). En cas de non diminution des doses de médicaments dépresseurs du système nerveux central associés, les patients peuvent être exposés à une augmentation de l’incidence des effets indésirables liés à ces produits.

Sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés: L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des sédatifs tels que les benzodiazépines ou médicaments associés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès, en raison d’un effet dépresseur additionnel sur le SNC. La dose et la durée de l’utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les effets cardiovasculaires d'ULTIVA (hypotension et bradycardie - voir rubrique 4 de la notice patient et le paragraphe « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi ») peuvent être majorés chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments modifiant la fonction cardiaque de type bétabloquants et inhibiteurs calciques.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude spécifique et contrôlée n’a été conduite chez des femmes enceintes. ULTIVA ne doit donc être administré pendant la grossesse que si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Le passage du rémifentanil dans le lait maternel n’est pas connu. Cependant, les dérivés du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel chez la femme et des dérivés du rémifentanil ont été détectés dans le lait de rates après administration de rémifentanil. En conséquence, les femmes qui allaitent doivent être informées de ne pas donner le sein pendant les 24 heures suivant l’administration du rémifentanil.

Travail et accouchement

Les données existantes sont insuffisantes pour recommander l’utilisation du rémifentanil pendant le travail et durant les césariennes. Le rémifentanil passe la barrière placentaire et les dérivés du fentanyl peuvent provoquer des dépressions respiratoires chez l’enfant.

Surdosage

Comme avec tous les analgésiques morphiniques puissants, un surdosage devrait se traduire par une accentuation des effets pharmacologiques prévisibles du rémifentanil. Compte tenu de la très courte durée d’action d’ULTIVA, le risque d'effets délétères dus au surdosage est limité aux quelques minutes suivant l’administration du médicament. Après arrêt du traitement, le retour du patient à l’état initial se fait en moins de 10 minutes.

Dans l’éventualité d’un surdosage avéré ou suspecté, la conduite à tenir est la suivante : arrêter l’administration d’ULTIVA, assurer la perméabilité des voies aériennes, entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec une oxygénation et maintenir une fonction cardiovasculaire adaptée. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, l’administration d’un curare peut être nécessaire pour faciliter la ventilation assistée ou contrôlée. Le remplissage vasculaire, l’administration de vasopresseurs pour corriger l’hypotension artérielle et d’autres mesures d’assistance des fonctions vitales peuvent être utiles.

En cas de dépression respiratoire sévère et de rigidité musculaire, un antagoniste morphinique, comme la naloxone, peut être administré par voie intraveineuse à titre d’antidote spécifique. La durée de la dépression respiratoire secondaire à un surdosage avec ULTIVA a peu de chances d’excéder la durée d’action de l’antagoniste morphinique.

Incompatibilités

ULTIVA doit être reconstitué et dilué uniquement avec les solutions injectables recommandées (voir le paragraphe « Précautions particulières d’élimination et manipulation»).

Il ne doit pas être reconstitué, dilué ou mélangé avec du soluté injectable de Ringer lactate ou du soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

ULTIVA ne doit pas être mélangé avec du propofol dans la même poche de perfusion avant administration.

Il n’est pas recommandé de perfuser ULTIVA par la même tubulure que le sang, le sérum ou le plasma, car les estérases non spécifiques contenues dans les produits sanguins risquent d’hydrolyser le rémifentanil en son métabolite inactif.

ULTIVA ne doit pas être mélangé avec d’autres spécialités pharmaceutiques avant son administration.

Durée de conservation

Flacons de 2 mg : 2 ans

Solution reconstituée :

La stabilité chimique et physique dans les conditions d’utilisation de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 et 8°C, à moins que la reconstitution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Solution diluée :

Toutes les solutions diluées d’ULTIVA pour injection ou perfusion doivent être utilisées immédiatement. Toute solution restante devra être jetée.

Précautions particulières d’élimination et manipulation

ULTIVA 2 mg, poudre pour solution injectable ou pour perfusion doit être reconstitué par addition de 2 ml de solution injectable pour obtenir une solution reconstituée ayant une concentration en rémifentanil de 1 mg/ml. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement sans particule. Après reconstitution, examiner visuellement (si le conditionnement le permet) la solution pour les particules, la décoloration ou la détérioration du conditionnement. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres. La solution reconstituée est à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En mode manuel : après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pas être administrée en l'état mais doit être diluée à des concentrations allant de 20 à 250 microgrammes/ml (la dilution recommandée est de 50 microgrammes/ml chez l'adulte et de 20-25 microgrammes/ml chez les enfants âgés de 1 an ou plus).

En mode « AIVOC » : après reconstitution, la solution d'ULTIVA ne doit pas être administrée en l'état mais doit encore être diluée (la dilution recommandée est de 20 à 50 microgrammes/ml).

La dilution sera fonction des caractéristiques techniques du matériel de perfusion et des besoins estimés pour le patient.

L’une des solutions injectables suivantes doit être utilisée pour la dilution :

- eau pour préparations injectables,

- solution de glucose à 5 % pour injection,

- solution glucosée (5 %) sodique (chlorure de sodium 0,9 %) pour injection,

- solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour injection,

- solution de chlorure de sodium à 0,45 % pour injection.

Après dilution, examiner visuellement la solution pour s’assurer que celle-ci est limpide, incolore et pratiquement sans particule et que le conditionnement n’est pas détérioré. Jeter toute solution qui montre un quelconque défaut lié à ces trois paramètres.

ULTIVA s’est révélé compatible avec les solutions pour injection intraveineuse suivantes lorsqu’il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion :

- soluté injectable de Ringer lactate,

- soluté injectable de Ringer lactate glucosé à 5 %.

ULTIVA s’est révélé compatible avec le propofol lorsqu’il est injecté dans une tubulure en cours de perfusion.