TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg

Commercialisé Supervisé Sous ordonnance

Orale

Code CIS : 67767186

Description : Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de I'HMG CoA réductase, autres associations. - code ATC : C10BX11.TRIVERAM contient trois principes actifs, l'atorvastatine, l'amlodipine et le périndopril arginine, en un seul comprimé.L'atorvastatine appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom de statines, qui sont des médicaments qui régulent les lipides (les graisses).Le périndopril arginine est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC). Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, il agit en dilatant les vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le travail du cœur pour pomper le sang dans les vaisseaux.L'amlodipine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs calciques. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, elle agit en provoquant une relaxation des vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le passage du sang dans ceux-ci. Chez les patients atteints d'angine de poitrine (à l'origine de douleurs thoraciques), elle agit en améliorant l'alimentation du muscle cardiaque en sang ; le muscle cardiaque reçoit ainsi plus d'oxygène et les douleurs thoraciques sont évitées.TRIVERAM est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle et/ou le traitement de la maladie coronarienne stable (une maladie dans laquelle l'alimentation du cœur en sang est diminuée ou bloquée) chez des adultes qui présentent également l'un des problèmes suivants :TRIVERAM: est destiné aux patients déjà sous traitement par l'atorvastatine, l'amlodipine et le périndopril arginine sous forme de comprimés séparés. Au lieu de prendre séparément des comprimés d'atorvastatine, d'amlodipine et de périndopril arginine, vous recevrez un comprimé de TRIVERAM qui contient les trois principes actifs au même dosage.

Informations pratiques

Prescription : liste I
Format : comprimé pelliculé
Date de commercialisation : 18/01/2016
Statut de commercialisation : Autorisation active
Code européen : Pas de code européen

Pas de générique
Laboratoires : LES LABORATOIRES SERVIER

Les compositions de TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg

Format	Substance	Substance code	Dosage	SA/FT
Comprimé	ATORVASTATINE	19809	10 mg	FT
Comprimé	AMLODIPINE	39727	5 mg	FT
Comprimé	PÉRINDOPRIL	52431	3,40 mg	FT
Comprimé	PÉRINDOPRIL ARGININE	69916	5 mg	SA
Comprimé	ATORVASTATINE CALCIQUE TRIHYDRATÉE	92464	10,82 mg	SA
Comprimé	BÉSILATE D'AMLODIPINE	93748	6,94 mg	SA

* « SA » : principe actif | « FT » : fraction thérapeutique

Les différents formats (emballages) de vente de ce médicament :

1 pilulier(s) polypropylène de 30 comprimé(s)

Code CIP7 : 3003600
Code CIP3 : 3400930036006
Prix : prix non disponible
Date de commercialisation : 27/06/2018
Remboursement : Pas de condition de remboursement
Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible

Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 18/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Atorvastatine :....................................................................................................................... 10 mg

Sous forme d’atorvastatine calcique trihydraté .................................................................. 10.82 mg

Périndopril :....................................................................................................................... 3.40 mg

Sous forme de périndopril arginine.......................................................................................... 5 mg

Amlodipine :........................................................................................................................... 5 mg

Sous forme de bésilate d'amlodipine................................................................................... 6.94 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire: lactose monohydraté (27,46 mg/comprimé)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, rond, de 7 mm de diamètre, avec un rayon de courbure de 25 mm, gravé avec « » sur une face et sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

TRIVERAM est indiqué, dans le traitement de l'hypertension artérielle et/ou de la maladie coronaire stable, chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie primaire ou une hyperlipidémie mixte et déjà contrôlée par l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine pris simultanément aux mêmes posologies.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

La posologie habituelle est d'un comprimé par jour.

L'association fixe n'est pas recommandée en traitement initial.

Si un changement de posologie est nécessaire, l'adaptation devra être réalisée avec les composants pris séparément.

Co-administration avec d’autres médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite C, elbasvir/grazoprévir ou létermovir en prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus, conjointement avec Triveram, la dose d’atorvastatine contenue dans TRIVERAM ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

L’utilisation de TRIVERAM n’est pas recommandée chez les patients recevant létermovir co-administré avec de la ciclosporine.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

Sujets âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Les patients âgés peuvent être traités par TRIVERAM suivant l'état de leur fonction rénale.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

TRIVERAM doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

TRIVERAM est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de TRIVERAM chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. De ce fait, l'utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent n'est pas recommandée.

Mode d’administration

Voie orale

TRIVERAM doit être pris en une prise quotidienne le matin avant le repas.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives, aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), aux dérivés de la dihydropyridine, aux statines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Affection hépatique évolutive ou élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale.

· Femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6).

· Utilisation concomitante d’antiviraux contre l’hépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

· Hypotension sévère.

· Choc (y compris choc cardiogénique).

· Obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemple, cardiomyopathie hypertrophique obstructive et sténose aortique de degré élevé).

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.

· Antécédent d’angioedème (Œdème de Quincke) lié à la prise d’un IEC.

· Angioedème héréditaire ou idiopathique.

· L’association de TRIVERAM à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan , le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Toutes les mises en garde relatives à l’atorvastatine, le périndopril et l’amlodipine, citées ci-après, doivent également être appliquées à TRIVERAM.

Effets hépatiques

En raison de la présence d'atorvastatine dans TRIVERAM, des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées régulièrement. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique. Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu'à normalisation. En cas d'augmentation persistante des transaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), la posologie de l'atorvastatine devra être diminuée en utilisant les composants pris séparément ou l'atorvastatine devra être arrêté (voir rubrique 4.8). TRIVERAM doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) au décès. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients traités par TRIVERAM qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par TRIVERAM et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

La demi-vie de l'amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n'ont pas été établies. Une surveillance attentive peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

En tenant compte des effets de l'atorvastatine, du périndopril et de l'amlodipine, TRIVERAM est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale.

TRIVERAM doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique. Si un changement de la posologie est nécessaire, son adaptation doit être réalisée avec les composants pris séparément.

Effets sur les muscles squelettiques

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de I'HMG-COA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la limite supérieure de la normale LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

Mesure de la créatine phosphokinase

La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurs susceptibles d’en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas d'élévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Avant l'initiation du traitement :

L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes :

· Insuffisance rénale.

· Hypothyroïdie.

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.

· Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

· Antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessive d'alcool.

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

· Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l'utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, le bénéfice/risque du traitement doit être évalué et une surveillance clinique est recommandée. Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas débuter.

Pendant le traitement :

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur, crampe ou faiblesse musculaires, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous traitement par TRIVERAM, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être

envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

· Le traitement par TRIVERAM doit être interrompu en cas d'augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d'autres médicaments

En raison de la présence d'atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque TRIVERAM est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir) l'érythromycine, la niacine, ou l'ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine. Dans le cas où l'association de ces médicaments avec TRIVERAM est nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. Pour cela, l'adaptation de la dose avec les composants de TRIVERAM pris séparément doit être envisagée. De même, en cas d'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.5).

En raison de la présence d'atorvastatine, TRIVERAM ne doit pas être administré simultanément à l’acide fusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d’une co-administration de TRIVERAM et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par TRIVERAM doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt de TRIVERAM. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales lorsqu’ils sont traités par TRIVERAM.

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois d'un traitement contenant un IEC, tel que TRIVERAM (voir rubrique 4.5).

Insuffisance cardiaque

TRIVERAM doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA Ill et IV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques dont l'amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive parce qu'ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalité.

Hypotension

Les IEC, tel que le périndopril, peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique c'est à dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le périndopril chez certains patients ayant une insuffisance cardiaque congestive et une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l'arrêt de TRIVERAM peut être nécessaire.

Sténose des valves aortique et mitrale

Comme avec les autres médicaments contenant un IEC, tel que le périndopril. TRIVERAM doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale ou une sténose aortique significative mais non sévère. L'utilisation de TRIVERAM est contre-indiquée chez les patients présentant une obstruction sévère du débit ventriculaire gauche (voir rubrique 4.3).

Transplantation rénale

Il n'existe pas de données relatives à l’administration de périndopril arginine chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale.

Insuffisance rénale

TRIVERAM peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥ 60mL/min et n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine < 60mL/min (insuffisance rénale modérée à sévère). Chez ces patients, il est recommandé d’adapter la posologie avec les composants pris séparément. Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC tel périndopril peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente.

Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de TRIVERAM peut être nécessaire.

L'amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable.

Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de TRIVERAM chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie de TRIVERAM doit respecter les doses recommandées pour chacun de ses composants pris séparément.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

Hypersensibilité/Angioedème

Des angioedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, le périndopril inclus (voir rubrique 4.8). Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, TRIVERAM doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème est limité à la face et aux lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angioedème non lié à la prise d'un IEC sont sujets à un risque accru de faire un angioedème sous TRIVERAM (voir rubrique 4.3).

Un angioedème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angioedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de I'IEC. L'angioedème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient traité par TRIVERAM.

L’association de périndopril avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.3). Le sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le traitement par périndopril ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de l’EPN (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphvlactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par I'IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Certains patients traités par un médicament contenant un IEC, tel que TRIVERAM, au cours d'un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie

Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. TRIVERAM doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d'insuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si TRIVERAM est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).

Particularités ethniques

Les IEC provoquent un plus grand taux d'angioedème chez les patients noirs.

TRIVERAM, qui contient un IEC, le périndopril, peut-être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison de la possibilité d'une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux chez les patients traités par TRIVERAM.

Intervention chirurgicale/Anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, TRIVERAM peut bloquer la production de l’angiotensine Il secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone. L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aigüe, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine, cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier les antagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine. L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire avec TRIVERAM, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5).

Lithium

L'association du lithium et des médicaments contenant du périndopri, tel TRIVERAM, n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA Il) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA Il ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA Il ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium

TRIVERAM contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement ≪ sans sodium ≫.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion , d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec TRIVERAM. Seules des études avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine pris séparément ont été réalisées. Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous.

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

Médicaments entrainant une hyperkaliémie

Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec le TRIVERAM. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme : l'aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, les ARA Il, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent, l’association de TRIVERAM avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

Composant

Interaction connue avec le produit cité

Autres interactions médicamenteuses

Périndopril

Aliskiren

Le traitement concomitant avec Triveram et aliskirène est contre-indiqué chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (DFG < 60 mL/min/1.73m²) compte tenu du risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et d’augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire.

Traitements par circulation extra-corporelle

Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, telles que la dialyse ou l’hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’une augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

Atorvastatine

Glécaprévir/Pibrentasvir

L’utilisation concomitante de Triveram est contre-indiquée en raison d’un risque accru de myopathie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

Composant

Interaction connue avec le produit cité

Autres interactions médicamenteuses

Atorvastatine

Inhibiteurs puissants du CYP4503A4

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments 1 (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2).

L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéique peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entrainer un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4. L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex., elbasvir/grazoprévir) et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de ces médicaments avec TRIVERAM s’avère nécessaire, une dose plus faible d’atorvastatine dans TRIVERAM doit être envisagée et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

Périndopril

Aliskiren

L’association de TRIVERAM et de l’aliskiren n’est pas recommandée chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Traitement associant un IEC avec un ARA II

Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC, tel que le périndopril dans TRIVERAM, et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.

Estramustine

Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angioedème).

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de TRIVERAM avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride, eplerone, spironolactone), potassium (sels)

Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d’insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés).

L’association de TRIVERAM avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie doit être effectué.

Amlodipine

Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante de médicaments contenant un inhibiteur calcique tel TRIVERAM chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Atorvastatine/ Amlodipine

Pamplemousse et jus de pamplemousse

L’association de l’atorvastatine avec des quantités importantes de jus de pamplemousse n’est pas recommandée (voir tableau 1).

L’administration de TRIVERAM, qui contient de l’amlodipine , avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseur.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Composant

Interaction connue avec le produit cité

Autres interactions médicamenteuses

Atorvastatine

Inhibiteurs modérés du CYP3A4

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter lesconcentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines. Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une dose maximale plus faible d’atorvastatine, composant du TRIVERAM, doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur du CYP 3A4.

Inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine (voir tableau 1).

En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée de TRIVERAM et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Digoxine

À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate (voir tableau 2).

Ezétimibe

L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et TRIVERAM. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par TRIVERAM doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Gemfibrozil/dérivés de l’acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, telles que les rhabdomyolyses (voir tableau 1). Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un dérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, TRIVERAM contenant une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine, létermovir) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit être surveillée.

L’utilisation de Triveram n’est pas recommandée chez les patients recevant létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par TRIVERAM chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine contenue dans TRIVERAM est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.

Périndopril

Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement.

Baclofène

Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la tension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

Anti-inflammatoires non- stéroïdiens (AINS) y compris l’acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire.

La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré- existante de la fonction rénale. L’association de TRIVERAM avec les AINS doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

Amlodipine

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéases, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine.

La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires. Le risque d’hypotension est augmenté chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine et de l’amlodipine. Une surveillance étroite des patients est recommandée lorsque l’amlodipine est associée à la clarythromycine.

Inducteurs du CYP3A4

Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, millepertuis [hypericum perforatum]).

Associations à prendre en compte

Composant

Interaction connue avec le produit cité

Autres interactions médicamenteuses

Atorvastatine

Colchicine

Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de la colchicine.

Colestipol

L’association de l’atorvastatine et de colestipol entraine une diminution d’environ 25% des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

Contraceptifs oraux

L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un contraceptif oral a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol (voir tableau 2).

Périndopril

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques

L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

Amlodipine

Digoxine, atorvastatine ou warfarine

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine ou de la warfarine.

Tacrolimus

Il existe un risque d’augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus en cas d’administration concomitante avec l’amlodipine. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administration d’amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance des concentrations sanguines de tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus le cas échéant.

Inhibiteurs de mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin)

Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus et l’évérolimus sont des substrats du CYP3A. L'amlodipine étant un inhibiteur faible du CYP3A, elle peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR en cas d'utilisation concomitante.

Ciclosporine

Aucune étude d’interaction n’a été menée avec la ciclosporine et l’amlodipine chez des volontaires sains ou d’autres populations, à l’exception des patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale; il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimale de la ciclosporine (de 0% à 40% en moyenne). Le taux de ciclosporine doit être surveillé chez les sujets ayant bénéficié d’une transplantation rénale et traités par amlodipine et une réduction de la posologie de la ciclosporine doit être envisagée si besoin.

Périndopril/ Amlodipine

Antihypertenseurs et vasodilatateurs

L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs de TRIVERAM. L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.

Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine

Médicament

administré en association et posologie

Atorvastatine

Dose (mg)

Modification de la SSC^&

Recommandations cliniques^#

Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21)

40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour

↑ 9,4 fois

Dans le cas où l’association d’atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour d’atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.

Télaprévir 750mg toutes les 8h, 10 jours

20 mg, DU

↑ 7,9 fois

Ciclosporine 5,2mg/kg/jour, dose stable

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

↑ 8,7 fois

Lopinavir 400 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

20 mg 1x/jour pendant 4 jours

↑ 5,9 fois

Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée. A des doses d’atorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Clarithromycine 500 mg

2x/jour, 9 jours

80 mg 1x/jour pendant 8 jours

↑ 4,4 fois

Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour à partir des jours 5-7, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 4-18, 30 min après la prise d’atorvastatine

40 mg 1x/jour pendant 4 jours

↑ 3,9 fois

Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée. A des doses d’atorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

Darunavir 300 mg 2x/jour/

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

↑ 3,3 fois

Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours

40 mg DU

↑ 3,3 fois

Fosamprénavir 700 mg 2x/jour

Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

↑ 2,5 fois

Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 4 jours

↑ 2,3 fois

Létermovir 480 mg 1x/jour, 10 jours

20 mg, DU

↑ 3,29 fois

La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant l’administration concomitante de produits contenant du létermovir

Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14 jours

10 mg 1x/jour pendant 28 jours

↑ 1,7 fois^

Pas de recommendation spécifique.

Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour*

40 mg, DU

↑ 37 %

La consommation d’importantes quantités de jus de pamplemousse n’est pas recommandée au cours d’un traitement par atorvastatine.

Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours

40 mg, DU

↑ 51 %^

Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou d’une adaptation posologique du diltiazem.

Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours

10 mg, DU

↑ 33 %^

Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.

Amlodipine 10 mg, dose unique

80 mg, DU

↑ 18 %

Pas de recommandation spécifique.

Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour pendant 4 semaines

↓ moins de 1%^

Pas de recommandation spécifique.

Colestipol 10 g 2x/jour, 24 semaines

40 mg 1x/jour pendant 8 semaines

0,74**

Pas de recommandation spécifique.

Suspension antiacide d’hydroxydes de magnésium et d’aluminium, 30 ml 4x/jour, 2 semaines

10 mg 1x/jour pendant 4 semaines

↓ 35 %^

Pas de recommendation spécifique.

Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours

10 mg pendant 3 jours

↓ 41 %

Pas de recommandation spécifique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées)

40 mg DU

↑ 30 %

Si l’association s’avère nécessaire, l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.

Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées)

40 mg DU

↓ 80 %

Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours

40mg DU

↑ 35 %

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours

40mg DU

↑ 3 %

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 jours

40mg DU

↑2,3 fois

Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant l’administration concomitante de bocéprévir.

Glécaprévir 400 mg 1x/jour/ Pibrentasvir 120 mg 1x/jour, 7 jours

10 mg 1x/jour pendant 7 jours

↑8,3 fois

L’association avec des produits contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Elbasvir 50 mg 1x/jour/ Grazoprévir 200 mg 1x/jour, 13 jours

10 mg DU

↑1,95 fois

La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour lors de l’association avec des produits contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour; 4x/jour = quatre fois par jour

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ »

^& SSC= Surface Sous la Courbe. Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

^#Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites) et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

** Rapport basé sur un échantillon unique pris entre 8 à 16 heures suivant la prise de la dose.

^ Activité totale en équivalent atorvastatine

Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

Posologie de l’atorvastatine

Médicament co-administré

Posologie du médicament (mg)

Modification de la SSC &

Recommandations cliniques

80 mg 1x/jour pendant 10 jours

Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours

↑ 15 %

Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

40 mg 1x/jour pendant 22 jours

Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois

- noréthindrone 1 mg

- éthinylestradiol 35 µg

↑ 28 %

↑ 19 %