TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg

  • Commercialisé Supervisé Sous ordonnance
  • Orale
  • Code CIS : 67767186
  • Description : Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de I'HMG CoA réductase, autres associations. - code ATC : C10BX11.TRIVERAM contient trois principes actifs, l'atorvastatine, l'amlodipine et le périndopril arginine, en un seul comprimé.L'atorvastatine appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom de statines, qui sont des médicaments qui régulent les lipides (les graisses).Le périndopril arginine est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC). Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, il agit en dilatant les vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le travail du cœur pour pomper le sang dans les vaisseaux.L'amlodipine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs calciques. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, elle agit en provoquant une relaxation des vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le passage du sang dans ceux-ci. Chez les patients atteints d'angine de poitrine (à l'origine de douleurs thoraciques), elle agit en améliorant l'alimentation du muscle cardiaque en sang ; le muscle cardiaque reçoit ainsi plus d'oxygène et les douleurs thoraciques sont évitées.TRIVERAM est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle et/ou le traitement de la maladie coronarienne stable (une maladie dans laquelle l'alimentation du cœur en sang est diminuée ou bloquée) chez des adultes qui présentent également l'un des problèmes suivants :TRIVERAM: est destiné aux patients déjà sous traitement par l'atorvastatine, l'amlodipine et le périndopril arginine sous forme de comprimés séparés. Au lieu de prendre séparément des comprimés d'atorvastatine, d'amlodipine et de périndopril arginine, vous recevrez un comprimé de TRIVERAM qui contient les trois principes actifs au même dosage.
  • Informations pratiques

    • Prescription : liste I
    • Format : comprimé pelliculé
    • Date de commercialisation : 18/01/2016
    • Statut de commercialisation : Autorisation active
    • Code européen : Pas de code européen
    • Pas de générique
    • Laboratoires : LES LABORATOIRES SERVIER

    Les compositions de TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg

    Format Substance Substance code Dosage SA/FT
    Comprimé ATORVASTATINE 19809 10 mg FT
    Comprimé AMLODIPINE 39727 5 mg FT
    Comprimé PÉRINDOPRIL 52431 3,40 mg FT
    Comprimé PÉRINDOPRIL ARGININE 69916 5 mg SA
    Comprimé ATORVASTATINE CALCIQUE TRIHYDRATÉE 92464 10,82 mg SA
    Comprimé BÉSILATE D'AMLODIPINE 93748 6,94 mg SA

    * « SA » : principe actif | « FT » : fraction thérapeutique

    Les différents formats (emballages) de vente de ce médicament :

    1 pilulier(s) polypropylène de 30 comprimé(s)

    • Code CIP7 : 3003600
    • Code CIP3 : 3400930036006
    • Prix : prix non disponible
    • Date de commercialisation : 27/06/2018
    • Remboursement : Pas de condition de remboursement
    • Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible

    Caractéristiques :

    ANSM - Mis à jour le : 18/06/2021

    1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

    TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

    2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

    Atorvastatine :....................................................................................................................... 10 mg

    Sous forme d’atorvastatine calcique trihydraté .................................................................. 10.82 mg

    Périndopril :....................................................................................................................... 3.40 mg

    Sous forme de périndopril arginine.......................................................................................... 5 mg

    Amlodipine :........................................................................................................................... 5 mg

    Sous forme de bésilate d'amlodipine................................................................................... 6.94 mg

    Pour un comprimé pelliculé

    Excipient à effet notoire: lactose monohydraté (27,46 mg/comprimé)

    Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

    3. FORME PHARMACEUTIQUE  

    Comprimé pelliculé.

    Comprimé pelliculé jaune, rond, de 7 mm de diamètre, avec un rayon de courbure de 25 mm, gravé avec « » sur une face et sur l’autre face.

    4. DONNEES CLINIQUES  

    4.1. Indications thérapeutiques  

    TRIVERAM est indiqué, dans le traitement de l'hypertension artérielle et/ou de la maladie coronaire stable, chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie primaire ou une hyperlipidémie mixte et déjà contrôlée par l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine pris simultanément aux mêmes posologies.

    4.2. Posologie et mode d'administration  

    Posologie

    La posologie habituelle est d'un comprimé par jour.

    L'association fixe n'est pas recommandée en traitement initial.

    Si un changement de posologie est nécessaire, l'adaptation devra être réalisée avec les composants pris séparément.

    Co-administration avec d’autres médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5)

    Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite C, elbasvir/grazoprévir ou létermovir en prophylaxie de l'infection à cytomégalovirus, conjointement avec Triveram, la dose d’atorvastatine contenue dans TRIVERAM ne doit pas dépasser 20 mg/jour.

    L’utilisation de TRIVERAM n’est pas recommandée chez les patients recevant létermovir co-administré avec de la ciclosporine.

    Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

    TRIVERAM peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥ 60mL/min et n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine < 60mL/min. Chez ces patients, il est recommandé d'adapter la posologie avec les composants pris séparément.

    Sujets âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2)

    Les patients âgés peuvent être traités par TRIVERAM suivant l'état de leur fonction rénale.

    Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

    TRIVERAM doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

    TRIVERAM est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive.

    Population pédiatrique

    La sécurité et l'efficacité de TRIVERAM chez les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. De ce fait, l'utilisation chez l'enfant et chez l'adolescent n'est pas recommandée.

    Mode d’administration

    Voie orale

    TRIVERAM doit être pris en une prise quotidienne le matin avant le repas.

    4.3. Contre-indications  

    · Hypersensibilité aux substances actives, aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), aux dérivés de la dihydropyridine, aux statines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

    · Affection hépatique évolutive ou élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale.

    · Femmes enceintes, allaitantes ou en âge de procréer et n’utilisant pas de méthode contraceptive fiable (voir rubrique 4.6).

    · Utilisation concomitante d’antiviraux contre l’hépatite C glécaprévir/pibrentasvir.

    · Hypotension sévère.

    · Choc (y compris choc cardiogénique).

    · Obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemple, cardiomyopathie hypertrophique obstructive et sténose aortique de degré élevé).

    · Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.

    · Antécédent d’angioedème (Œdème de Quincke) lié à la prise d’un IEC.

    · Angioedème héréditaire ou idiopathique.

    · L’association de TRIVERAM à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

    · Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan, le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5).

    · Traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

    · Sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique, (voir rubrique 4.4).

    4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

    Toutes les mises en garde relatives à l’atorvastatine, le périndopril et l’amlodipine, citées ci-après, doivent également être appliquées à TRIVERAM.

    Effets hépatiques

    En raison de la présence d'atorvastatine dans TRIVERAM, des épreuves fonctionnelles hépatiques doivent être réalisées régulièrement. Des tests fonctionnels hépatiques doivent être réalisés chez les patients développant des signes ou symptômes évoquant une altération hépatique. Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu'à normalisation. En cas d'augmentation persistante des transaminases au-delà de trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), la posologie de l'atorvastatine devra être diminuée en utilisant les composants pris séparément ou l'atorvastatine devra être arrêté (voir rubrique 4.8). TRIVERAM doit être utilisé avec prudence chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique.

    Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) au décès. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients traités par TRIVERAM qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par TRIVERAM et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

    La demi-vie de l'amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n'ont pas été établies. Une surveillance attentive peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

    En tenant compte des effets de l'atorvastatine, du périndopril et de l'amlodipine, TRIVERAM est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases sériques supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale.

    TRIVERAM doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques et chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'affection hépatique. Si un changement de la posologie est nécessaire, son adaptation doit être réalisée avec les composants pris séparément.

    Effets sur les muscles squelettiques

    L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de I'HMG-COA réductase, peut, dans de rares cas, affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale caractérisée par des taux élevés de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la limite supérieure de la normale LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale.

    Mesure de la créatine phosphokinase

    La mesure du taux de créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique important ni en présence de facteurs susceptibles d’en augmenter le taux, l'interprétation des résultats étant difficile dans ces cas. En cas d'élévation significative des CPK (>5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

    Avant l'initiation du traitement :

    L'atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter un traitement par une statine, le taux de CPK doit être mesuré dans les situations suivantes :

    · Insuffisance rénale.

    · Hypothyroïdie.

    · Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires.

    · Antécédents de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate.

    · Antécédents d'affection hépatique et/ou de consommation excessive d'alcool.

    · Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de ces mesures doit être évaluée, en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

    · Situations où une augmentation des concentrations plasmatiques peut se produire, du fait des interactions (voir rubrique 4.5) et de l'utilisation dans des populations particulières incluant les polymorphysmes génétiques (voir rubrique 5.2).

    Dans ces situations, le bénéfice/risque du traitement doit être évalué et une surveillance clinique est recommandée. Si le taux basal de CPK est significativement élevé (> 5 fois la LSN) le traitement ne doit pas débuter.

    Pendant le traitement :

    · Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur, crampe ou faiblesse musculaires, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

    · Si ces symptômes apparaissent sous traitement par TRIVERAM, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 LSN), le traitement doit être interrompu.

    · Si ces symptômes sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être

    envisagé, même si le taux de CPK est égal ou inférieur à 5 fois la LSN.

    · Si les symptômes disparaissent et si le taux de CPK se normalise, la reprise du traitement par atorvastatine ou par une autre statine peut être envisagée à la dose la plus faible sous étroite surveillance.

    · Le traitement par TRIVERAM doit être interrompu en cas d'augmentation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 fois la LSN) ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

    Association avec d'autres médicaments

    En raison de la présence d'atorvastatine, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque TRIVERAM est administré en association avec certains médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les transporteurs protéiques (ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc). Le risque de myopathie peut être également augmenté en association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir) l'érythromycine, la niacine, ou l'ézétimibe. Des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées dans la mesure du possible.

    De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine. Dans le cas où l'association de ces médicaments avec TRIVERAM est nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants doit être soigneusement évalué. Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. Pour cela, l'adaptation de la dose avec les composants de TRIVERAM pris séparément doit être envisagée. De même, en cas d'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique étroite est recommandée (voir rubrique 4.5).

    En raison de la présence d'atorvastatine, TRIVERAM ne doit pas être administré simultanément à l’acide fusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité musculaire.

    Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.

    Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d’une co-administration de TRIVERAM et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

    Pneumopathie interstitielle

    Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion d'une pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par TRIVERAM doit être interrompu.

    Diabète

    Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d'un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d'arrêt de TRIVERAM. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales lorsqu’ils sont traités par TRIVERAM.

    Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois d'un traitement contenant un IEC, tel que TRIVERAM (voir rubrique 4.5).

    Insuffisance cardiaque

    TRIVERAM doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA Ill et IV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l'amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques dont l'amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive parce qu'ils peuvent augmenter le risque d'évènements cardiovasculaires et de mortalité.

    Hypotension

    Les IEC, tel que le périndopril, peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique c'est à dire traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements, ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une hypotension symptomatique a été observée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique, avec ou sans insuffisance rénale associée. Elle se produit préférentiellement chez ces patients qui présentent un degré sévère d'insuffisance cardiaque, en rapport avec l'utilisation de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. L'initiation du traitement et l'adaptation posologique devront être réalisées sous stricte surveillance médicale chez les patients à haut risque d’hypotension symptomatique (voir rubriques 4.2 et 4.8). Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant d'ischémie cardiaque ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle excessive peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Si une hypotension se produit, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

    Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

    Une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut se produire avec le périndopril chez certains patients ayant une insuffisance cardiaque congestive et une pression artérielle normale ou basse. Cet effet attendu ne nécessite généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension devient symptomatique, une diminution de la posologie ou l'arrêt de TRIVERAM peut être nécessaire.

    Sténose des valves aortique et mitrale

    Comme avec les autres médicaments contenant un IEC, tel que le périndopril. TRIVERAM doit être donné avec précaution chez les patients ayant une sténose de la valve mitrale ou une sténose aortique significative mais non sévère. L'utilisation de TRIVERAM est contre-indiquée chez les patients présentant une obstruction sévère du débit ventriculaire gauche (voir rubrique 4.3).

    Transplantation rénale

    Il n'existe pas de données relatives à l’administration de périndopril arginine chez les patients ayant subi une transplantation rénale récente.

    Hypertension rénovasculaire

    Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale.

    Insuffisance rénale

    TRIVERAM peut être administré chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥ 60mL/min et n'est pas recommandé chez les patients avec une clairance de la créatinine < 60mL/min (insuffisance rénale modérée à sévère). Chez ces patients, il est recommandé d’adapter la posologie avec les composants pris séparément. Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

    Une hypotension secondaire à l’instauration du traitement par IEC tel périndopril peut conduire à des troubles de la fonction rénale chez les patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique. Dans de tels cas, une insuffisance rénale aiguë, généralement réversible, a été observée.

    Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par des IEC. Ceci a notamment été observé chez les insuffisants rénaux. Il existe un risque augmenté d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale si une hypertension rénovasculaire est aussi présente.

    Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, surtout lorsque le périndopril était associé à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie réno-vasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante. Une réduction de la posologie et/ou un arrêt du diurétique et/ou de TRIVERAM peut être nécessaire.

    L'amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L'amlodipine n'est pas dialysable.

    Il n'existe pas de données relatives à l'utilisation de TRIVERAM chez les patients présentant une insuffisance rénale. La posologie de TRIVERAM doit respecter les doses recommandées pour chacun de ses composants pris séparément.

    Patients hémodialysés

    Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité, et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients.

    Hypersensibilité/Angioedème

    Des angioedèmes de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rarement signalés chez les patients traités par un IEC, le périndopril inclus (voir rubrique 4.8). Ceci peut se produire à n’importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, TRIVERAM doit être arrêté immédiatement et le patient doit être surveillé jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème est limité à la face et aux lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que des antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

    L'angioedème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète des symptômes.

    Les patients ayant un antécédent d'angioedème non lié à la prise d'un IEC sont sujets à un risque accru de faire un angioedème sous TRIVERAM (voir rubrique 4.3).

    Un angioedème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angioedème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de I'IEC. L'angioedème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient traité par TRIVERAM.

    L’association de périndopril avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d’un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.3). Le sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de périndopril. En cas d’arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le traitement par périndopril ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de l’EPN (par exemple racécadotril), les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d’angio-œdème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC.

    Réactions anaphvlactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

    Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par I'IEC avant chaque aphérèse.

    Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

    Certains patients traités par un médicament contenant un IEC, tel que TRIVERAM, au cours d'un traitement de désensibilisation (par exemple avec du venin d'hyménoptère) ont eu des réactions anaphylactoïdes. Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement les IEC lors de la désensibilisation, mais elles sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

    Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie

    Des neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. TRIVERAM doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d'insuffisance rénale pré-existante. Certains de ces patients ont développé des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si TRIVERAM est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (exemple mal de gorge, fièvre).

    Particularités ethniques

    Les IEC provoquent un plus grand taux d'angioedème chez les patients noirs.

    TRIVERAM, qui contient un IEC, le périndopril, peut-être moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients noirs, en raison de la possibilité d'une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population.

    Toux

    Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non­ productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux chez les patients traités par TRIVERAM.

    Intervention chirurgicale/Anesthésie

    Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, TRIVERAM peut bloquer la production de l’angiotensine Il secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

    Hyperkaliémie

    Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril, les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu’ils inhibent la libération de l’aldostérone. L’effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aigüe, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple: spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple : héparine, cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier les antagonistes de l’aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine. L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire avec TRIVERAM, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5).

    Lithium

    L'association du lithium et des médicaments contenant du périndopri, tel TRIVERAM, n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

    Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

    Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA Il) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA Il ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

    Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA Il ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

    Hyperaldostéronisme primaire

    Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients.

    Excipients

    Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

    Teneur en sodium

    TRIVERAM contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium .

    4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

    Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine­ angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion , d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine Il ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

    Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec TRIVERAM. Seules des études avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine pris séparément ont été réalisées. Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous.

    Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

    L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de traitement contenant du périndopril. Le traitement contenant du périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4)

    L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

    Médicaments entrainant une hyperkaliémie

    Bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités avec le TRIVERAM. Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter l'apparition d'hyperkaliémie comme : l'aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium (par ex : spironolactone, triamtérène ou amiloride), les IEC, les ARA Il, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les héparines, les immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus et le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/ sulfaméthoxazole), le triméthoprime étant connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride. L'association de ces médicaments augmente le risque d'hyperkaliémie. Par conséquent, l’association de TRIVERAM avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

    Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

    Composant

    Interaction connue avec le produit cité

    Autres interactions médicamenteuses

    Périndopril

    Aliskiren

    Le traitement concomitant avec Triveram et aliskirène est contre-indiqué chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (DFG < 60 mL/min/1.73m2) compte tenu du risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et d’augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire.

    Traitements par circulation extra-corporelle

    Les traitements par circulation extra-corporelle entrainant un contact avec des surfaces chargées négativement, telles que la dialyse ou l’hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (ex. membranes de polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran, sont contre-indiqués, en raison d’une augmentation du risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

    Atorvastatine

    Glécaprévir/Pibrentasvir

    L’utilisation concomitante de Triveram est contre-indiquée en raison d’un risque accru de myopathie.

    Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

    Composant

    Interaction connue avec le produit cité

    Autres interactions médicamenteuses

    Atorvastatine

    Inhibiteurs puissants du CYP4503A4

    L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat de la protéine de multirésistance aux médicaments 1 (MDR1) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2).

    L’administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéique peut augmenter les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et entrainer un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l’administration concomitante d’atorvastatine avec d’autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézétimibe (voir rubrique 4.4).

    Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l’association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4. L’association d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex., elbasvir/grazoprévir) et les inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l’association de ces médicaments avec TRIVERAM s’avère nécessaire, une dose plus faible d’atorvastatine dans TRIVERAM doit être envisagée et une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir Tableau 1).

    Périndopril

    Aliskiren

    L’association de TRIVERAM et de l’aliskiren n’est pas recommandée chez les patients autres que les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.

    Traitement associant un IEC avec un ARA II

    Il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par IEC, tel que le périndopril dans TRIVERAM, et ARA II est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement en monothérapie par une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (ex : association d’un IEC avec un ARA II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance renforcée de la fonction rénale, du taux de potassium et de la pression artérielle.

    Estramustine

    Risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angioedème).

    Lithium

    Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et donc de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des IEC. L’utilisation de TRIVERAM avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un suivi attentif des taux de lithémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

    Diurétiques épargneurs de potassium (ex : triamtérène, amiloride, eplerone, spironolactone), potassium (sels)

    Hyperkaliémie (potentiellement mortelle), en particulier dans un contexte d’insuffisance rénale (effets hyperkaliémiants cumulés).

    L’association de TRIVERAM avec les médicaments mentionnés ci-dessus n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est toutefois indiquée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie et de la créatininémie doit être effectué.

    Amlodipine

    Dantrolène (perfusion)

    Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante de médicaments contenant un inhibiteur calcique tel TRIVERAM chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

    Atorvastatine/ Amlodipine

    Pamplemousse et jus de pamplemousse

    L’association de l’atorvastatine avec des quantités importantes de jus de pamplemousse n’est pas recommandée (voir tableau 1).

    L’administration de TRIVERAM, qui contient de l’amlodipine , avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseur.

    Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

    Composant

    Interaction connue avec le produit cité

    Autres interactions médicamenteuses

    Atorvastatine

    Inhibiteurs modérés du CYP3A4

    Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter lesconcentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir Tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l’administration concomitante d’érythromycine et de statines. Aucune étude d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone ou du vérapamil sur l’atorvastatine n’a été réalisée. L’amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l’activité du CYP3A4, leur association avec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. C’est pourquoi, une dose maximale plus faible d’atorvastatine, composant du TRIVERAM, doit être prescrite et une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l’initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l’inhibiteur du CYP 3A4.

    Inducteurs du CYP3A4

    L’administration concomitante d’atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l’éfavirenz, la rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d’atorvastatine (voir tableau 1).

    En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l’administration simultanée de TRIVERAM et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l’atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

    L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

    Digoxine

    À l’état d’équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par digoxine doivent être surveillés de façon adéquate (voir tableau 2).

    Ezétimibe

    L’ézétimibe seul est associé à des évènements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces évènements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et TRIVERAM. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

    Acide fusidique

    Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

    Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par TRIVERAM doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

    Gemfibrozil/dérivés de l’acide fibrique

    Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé à des évènements musculaires, telles que les rhabdomyolyses (voir tableau 1). Le risque de survenue de ces évènements peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante d’un dérivé de l’acide fibrique et d’atorvastatine. Si l’association s’avère nécessaire, TRIVERAM contenant une dose d’atorvastatine plus faible pour atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et le patient doit faire l’objet d’un suivi approprié (voir rubrique 4.4).

    Inhibiteurs des transporteurs

    Les inhibiteurs des transporteurs (tels que la ciclosporine, létermovir) peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’effet de l’inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, la dose doit être diminuée et l’efficacité du traitement doit être surveillée.

    L’utilisation de Triveram n’est pas recommandée chez les patients recevant létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

    Warfarine

    Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 secondes, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

    Bien que seulement de très rares cas d’interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par TRIVERAM chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucune modification significative du temps de prothrombine n’apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine contenue dans TRIVERAM est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée. Le traitement par atorvastatine n’a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d’anticoagulants.

    Périndopril

    Antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux)

    Des études épidémiologiques ont suggéré que l’association d’IEC et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) peut provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

    Le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé pendant le premier mois de traitement.

    Baclofène

    Augmentation de l’effet antihypertenseur. Si nécessaire, surveiller la tension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur.

    Anti-inflammatoires non- stéroïdiens (AINS) y compris l’acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour

    Quand les IEC sont administrés simultanément à des AINS (tels que l’acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l’effet antihypertenseur peut se produire.

    La prise concomitante d’IEC et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré- existante de la fonction rénale. L’association de TRIVERAM avec les AINS doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

    Amlodipine

    Inhibiteurs du CYP3A4

    L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de protéases, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine.

    La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires. Le risque d’hypotension est augmenté chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine et de l’amlodipine. Une surveillance étroite des patients est recommandée lorsque l’amlodipine est associée à la clarythromycine.

    Inducteurs du CYP3A4

    Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, millepertuis [hypericum perforatum]).

    Associations à prendre en compte

    Composant

    Interaction connue avec le produit cité

    Autres interactions médicamenteuses

    Atorvastatine

    Colchicine

    Bien qu’aucune étude d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ait été réalisée, des cas de myopathie ont été rapportés lors de l’association de l’atorvastatine et la colchicine. Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’atorvastatine avec de la colchicine.

    Colestipol

    L’association de l’atorvastatine et de colestipol entraine une diminution d’environ 25% des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l’atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

    Contraceptifs oraux

    L’administration concomitante d’atorvastatine et d’un contraceptif oral a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l’éthinylestradiol (voir tableau 2).

    Périndopril

    Sympathomimétiques

    Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

    Antidépresseurs tricycliques/Antipsychotiques/Anesthésiques

    L’utilisation concomitante de certains anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec les IEC peut conduire à une accentuation de la diminution de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

    Or

    Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d’or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

    Amlodipine

    Digoxine, atorvastatine ou warfarine

    Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine ou de la warfarine.

    Tacrolimus

    Il existe un risque d’augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus en cas d’administration concomitante avec l’amlodipine. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administration d’amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance des concentrations sanguines de tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus le cas échéant.

    Inhibiteurs de mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin)

    Les inhibiteurs de mTOR comme le sirolimus, le temsirolimus et l’évérolimus sont des substrats du CYP3A. L'amlodipine étant un inhibiteur faible du CYP3A, elle peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs de mTOR en cas d'utilisation concomitante.

    Ciclosporine

    Aucune étude d’interaction n’a été menée avec la ciclosporine et l’amlodipine chez des volontaires sains ou d’autres populations, à l’exception des patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale; il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimale de la ciclosporine (de 0% à 40% en moyenne). Le taux de ciclosporine doit être surveillé chez les sujets ayant bénéficié d’une transplantation rénale et traités par amlodipine et une réduction de la posologie de la ciclosporine doit être envisagée si besoin.

    Périndopril/ Amlodipine

    Antihypertenseurs et vasodilatateurs

    L’utilisation concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs de TRIVERAM. L’utilisation concomitante de nitroglycérine et d’autres dérivés nitrés, ou autres vasodilatateurs, peut diminuer la pression artérielle.

    Tableau 1 : Effet des médicaments administrés en association avec l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine

    Médicament

    administré en association et posologie

    Atorvastatine

    Dose (mg)

    Modification de la SSC&

    Recommandations cliniques#

    Tipranavir 500 mg 2x/jour/ Ritonavir 200 mg 2x/jour, 8 jours (jours 14 à 21)

    40 mg le 1er jour, 10 mg le 20ème jour

    ↑ 9,4 fois

    Dans le cas où l’association d’atorvastatine est nécessaire, ne pas dépasser 10 mg/jour d’atorvastatine. Un suivi clinique adéquat de ces patients est recommandé.

    Télaprévir 750mg toutes les 8h, 10 jours

    20 mg, DU

    ↑ 7,9 fois

    Ciclosporine 5,2mg/kg/jour, dose stable

    10 mg 1x/jour pendant 28 jours

    ↑ 8,7 fois

    Lopinavir 400 mg 2x/jour/

    Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

    20 mg 1x/jour pendant 4 jours

    ↑ 5,9 fois

    Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée. A des doses d’atorvastatine > à 20 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

    Clarithromycine 500 mg

    2x/jour, 9 jours

    80 mg 1x/jour pendant 8 jours

    ↑ 4,4 fois

    Saquinavir 400 mg 2x/jour/ Ritonavir (300 mg 2x/jour à partir des jours 5-7, augmenté à 400 mg 2x/jour le jour 8), jours 4-18, 30 min après la prise d’atorvastatine

    40 mg 1x/jour pendant 4 jours

    ↑ 3,9 fois

    Dans le cas où l’association avec l’atorvastatine est nécessaire, une diminution de la dose d’entretien de l’atorvastatine est recommandée. A des doses d’atorvastatine > à 40 mg, une surveillance clinique des patients est recommandée.

    Darunavir 300 mg 2x/jour/

    Ritonavir 100 mg 2x/jour, 9 jours

    10 mg 1x/jour pendant 4 jours

    ↑ 3,3 fois

    Itraconazole 200 mg 1x/jour, 4 jours

    40 mg DU

    ↑ 3,3 fois

    Fosamprénavir 700 mg 2x/jour

    Ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

    10 mg 1x/jour pendant 4 jours

    ↑ 2,5 fois

    Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

    10 mg 1x/jour pendant 4 jours

    ↑ 2,3 fois

    Létermovir 480 mg 1x/jour, 10 jours

    20 mg, DU

    ↑ 3,29 fois

    La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant l’administration concomitante de produits contenant du létermovir

    Nelfinavir 1 250 mg 2x/jour, 14 jours

    10 mg 1x/jour pendant 28 jours

    ↑ 1,7 fois^

    Pas de recommendation spécifique.

    Jus de pamplemousse, 240 ml 1x/jour*

    40 mg, DU

    ↑ 37 %

    La consommation d’importantes quantités de jus de pamplemousse n’est pas recommandée au cours d’un traitement par atorvastatine.

    Diltiazem 240 mg 1x/jour, 28 jours

    40 mg, DU

    ↑ 51 %^

    Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée à la suite de l'instauration du traitement ou d’une adaptation posologique du diltiazem.

    Erythromycine 500 mg 4x/jour, 7 jours

    10 mg, DU

    ↑ 33 %^

    Une dose maximale plus faible et un suivi clinique de ces patients sont recommandés.

    Amlodipine 10 mg, dose unique

    80 mg, DU

    ↑ 18 %

    Pas de recommandation spécifique.

    Cimétidine 300 mg 4x/jour, 2 semaines

    10 mg 1x/jour pendant 4 semaines

    ↓ moins de 1%^

    Pas de recommandation spécifique.

    Colestipol 10 g 2x/jour, 24 semaines

    40 mg 1x/jour pendant 8 semaines

    0,74**

    Pas de recommandation spécifique.

    Suspension antiacide d’hydroxydes de magnésium et d’aluminium, 30 ml 4x/jour, 2 semaines

    10 mg 1x/jour pendant 4 semaines

    ↓ 35 %^

    Pas de recommendation spécifique.

    Efavirenz 600 mg 1x/jour, 14 jours

    10 mg pendant 3 jours

    ↓ 41 %

    Pas de recommandation spécifique.

    Rifampicine 600 mg 1x/jour, 7 jours (prises simultanées)

    40 mg DU

    ↑ 30 %

    Si l’association s’avère nécessaire, l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est recommandée, avec suivi clinique.

    Rifampicine 600 mg 1x/jour, 5 jours (prises séparées)

    40 mg DU

    ↓ 80 %

    Gemfibrozil 600 mg 2x/jour, 7 jours

    40mg DU

    ↑ 35 %

    Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

    Fénofibrate 160 mg 1x/jour, 7 jours

    40mg DU

    ↑ 3 %

    Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés.

    Bocéprévir 800 mg 3x/jour, 7 jours

    40mg DU

    ↑2,3 fois

    Une dose initiale plus faible et un suivi clinique des patients sont recommandés. La dose d’atorvastatine ne doit pas excéder 20 mg par jour durant l’administration concomitante de bocéprévir.

    Glécaprévir 400 mg 1x/jour/ Pibrentasvir 120 mg 1x/jour, 7 jours

    10 mg 1x/jour pendant 7 jours

    8,3 fois

    L’association avec des produits contenant du glécaprévir ou du pibrentasvir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

    Elbasvir 50 mg 1x/jour/ Grazoprévir 200 mg 1x/jour, 13 jours

    10 mg DU

    1,95 fois

    La dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour lors de l’association avec des produits contenant de l’elbasvir ou du grazoprévir.

    1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour; 4x/jour = quatre fois par jour

    Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ »

    & SSC= Surface Sous la Courbe. Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

    # Voir rubriques 4.4 et 4.5 pour la pertinence clinique.

    * Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d’un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de la SSC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant cinq jours) ont augmenté de 2,5 fois la SSC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites) et de 1,3 fois celle des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

    ** Rapport basé sur un échantillon unique pris entre 8 à 16 heures suivant la prise de la dose.

    ^ Activité totale en équivalent atorvastatine

    Tableau 2 : Effet de l’atorvastatine sur les paramètres pharmacocinétiques de médicaments administrés en association

    Posologie de l’atorvastatine

    Médicament co-administré

    Posologie du médicament (mg)

    Modification de la SSC &

    Recommandations cliniques

    80 mg 1x/jour pendant 10 jours

    Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours

    ↑ 15 %

    Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

    40 mg 1x/jour pendant 22 jours

    Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois

    - noréthindrone 1 mg

    - éthinylestradiol 35 µg

    ↑ 28 %

    ↑ 19 %

    Pas de recommandation spécifique

    80 mg 1x/jour pendant 15 jours

    *Phénazone, 600 mg DU

    ↑ 3 %

    Pas de recommandation spécifique

    10 mg, DU

    Tipranavir 500 mg 2x/jour / ritonavir 200 mg 2x/jour, 7 jours

    Pas de modification

    Pas de recommandation spécifique

    10 mg, 1x/jour pendant 4 jours

    Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours

    ↓ 27%

    Pas de recommandation spécifique

    10 mg 1x/jour pendant 4 jours

    Fosamprénavir 700 mg 2x/jour /ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours

    Pas de modification

    Pas de recommandation spécifique

    1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique

    Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ »

    & Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l’atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification)

    * L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

    4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

    TRIVERAM est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.3).

    Femmes en âge d'avoir des enfants

    Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

    Grossesse

    Atorvastatine

    La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé n'a été réalisé chez des femmes enceintes traitées par atorvastatine.

    Suite à une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase, des anomalies congénitales ont rarement été rapportées. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

    Un traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal du mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'interruption d'un médicament hypolipémiant pendant une grossesse devrait généralement avoir peu d'effet sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

    Pour ces raisons, l'atorvastatine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par l'atorvastatine doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'il n'a pas été déterminé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).

    Périndopril

    L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse. L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3)

    Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse.

    En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

    L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte crânienne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

    Amlodipine

    Chez la femme, la sécurité d'emploi de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie. Dans les études chez l'animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3).

    Allaitement

    Atorvastatine

    L'excrétion de l'atorvastatine ou de ses métabolites dans le lait maternel n'est pas établie. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3).

    En raison de la possibilité d'effets indésirables graves, les femmes traitées par l'atorvastatine ne doivent pas allaiter leur nourrisson. L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

    Périndopril

    En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

    Amlodipine

    L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet de l’amlodipine sur les nourrissons est inconnu.

    Fertilité

    Atorvastatine

    Aucun effet de l'atorvastatine sur la fertilité n'a été mis en évidence lors d'études conduites chez l'animal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

    Périndopril

    Il n'y a pas d'effet sur les fonctions de reproduction ou sur la fertilité.

    Amlodipine

    Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

    4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

    Aucune étude n'a été établie sur l'effet de TRIVERAM sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

    · L'atorvastatine n'a qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

    · Le périndopril n'a pas d'influence directe sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles consécutives à la baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier à l'initiation du traitement et lorsque le périndopril est associé à un autre traitement anti-hypertenseur.

    · L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l'amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.

    Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée chez les patients traités par TRIVERAM. Une surveillance à l'initiation du traitement est recommandée.

    4.8. Effets indésirables  

    Résumé du profil de sécurité

    Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'atorvastatine, le périndopril et l'amlodipine pris séparément sont les suivants : nasopharyngite, hypersensibilité, hyperglycémies, céphalées, douleur pharyngolaryngée, épistaxis, constipation, flatulence, dispepsie, nausée, diarrhée, perturbation du transit abdominal, myalgie, arthralgie, douleurs des extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, gonflement des chevilles, douleur dorsale, anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase, somnolences, sensations vertigineuses, palpitations, bouffée congestive, douleurs abdominales, œdèmes, fatigue, paresthésie, trouble visuel, diplopie, acouphènes, vertiges, hypotension, toux, dyspnée, vomissement, dysgueusie, rash, prurit, asthénie.

    Liste des effets indésirables

    Les effets indésirables suivants ont été observés au cours des traitements par l’atorvastatine, le périndopril et l’amlodipine pris séparément, et sont classés suivant la classification MedDRA et selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000) ; très rare (≤1/10 000), indéterminée (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

    Classification MedDRA

    Système Organe Classe

    Effets indésirables

    Fréquence

    Atorvastatine

    Périndopril

    Amlodipine

    Infections et infestation

    Nasopharyngite

    Fréquent

    -

    -

    Rhinite

    -

    Très rare

    Peu fréquent

    Affections hématologiques et du système lymphatique

    Thrombocytopénie

    Rare

    Très rare

    Très rare

    Leucopénie/neutropénie

    -

    Très rare

    Très rare

    Eosinophilie

    -

    Peu fréquent*

    -

    Agranulocytose ou pancytopénie

    -

    Très rare

    -

    Anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit congénital en G6PD

    -

    Très rare

    -

    Affections du système immunitaire

    Hypersensibilité

    Fréquent

    -

    Très rare

    Anaphylaxie

    Très rare

    -

    -

    Affections du métabolisme et de la nutrition

    Hyperglycémie

    Fréquent

    -

    Très rare

    Hypoglycémie

    Peu fréquent

    Peu fréquent*

    -

    Hyponatrémie

    -

    Peu fréquent*

    -

    Hyperkaliémie, réversible à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4)

    -

    Peu fréquent*

    -

    Anorexie

    Peu fréquent

    -

    -

    Affections psychiatriques

    Insomnie

    Peu fréquent

    -

    Peu fréquent

    Trouble de l’humeur (y compris anxiété)

    -

    Peu fréquent

    Peu fréquent

    Trouble du sommeil

    Peu fréquent

    -

    Dépression

    -

    -

    Peu fréquent

    Cauchemars

    Peu fréquent

    -

    -

    Etat confusionnel

    -

    Très rare

    Rare

    Affections du système nerveux

    Somnolence

    -

    Peu fréquent*

    Fréquent

    Sensations vertigineuses

    Peu fréquent

    Fréquent

    Fréquent

    Céphalées

    Fréquent

    Fréquent

    Fréquent

    Tremblements

    -

    -

    Peu fréquent

    Dysgueusie

    Peu fréquent

    Fréquent

    Peu fréquent

    Syncope

    -

    Peu fréquent*

    Peu fréquent

    Hypoesthésie

    Peu fréquent

    -

    Peu fréquent

    Paresthésie

    Peu fréquent

    Fréquent

    Peu fréquent

    Hypertonie

    -

    -

    Très rare

    Neuropathie périphérique

    Rare

    -

    Très rare

    Amnésie

    Peu fréquent

    -

    -

    Accident vasculaire cérébral probablement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

    -

    Très rare

    -

    Troubles extrapyramidaux (syndromes extrapyramidal)

    -

    -

    Indéterminée

    Affections oculaires

    Trouble visuel

    Rare

    Fréquent

    Fréquent

    Diplopie

    -

    -

    Fréquent

    Vision trouble

    Peu fréquent

    -

    -

    Affections de l’oreille et du labyrinthe

    Acouphènes

    Peu fréquent

    Fréquent

    Peu fréquent

    Vertiges

    -

    Fréquent

    -

    Perte d’audition

    Très Rare

    -

    -

    Affections cardiaques

    Infarctus du myocarde consécutif à une forte hypotension chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

    -

    Très rare

    Très rare

    Angine de poitrine (voir rubrique 4.4)

    -

    Très rare

    -

    Arythmie (incluant bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

    -

    Très rare

    Peu fréquent

    Tachycardie

    -

    Peu fréquent*

    -

    Palpitations

    -

    Peu fréquent*

    Fréquent

    Affections vasculaires

    Hypotension (et effets liés à une hypotension)

    -

    Fréquent

    Peu fréquent

    Vascularite

    -

    Peu fréquent*

    Très rare

    Bouffée congestive

    -

    -

    Fréquent

    Syndrome de Raynaud

    -

    Indéterminée

    -

    Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

    Douleur pharyngolaryngée

    Fréquent

    -

    -

    Epistaxis

    Fréquent

    -

    -

    Toux

    -

    Fréquent

    Peu fréquent

    Dyspnée

    -

    Fréquent

    Fréquent

    Bronchospasme

    -

    Peu fréquent

    -

    Pneumonie à éosinophiles

    -

    Très rare

    -

    Affections gastro- intestinales

    Nausée

    Fréquent

    Fréquent

    Fréquent

    Vomissement

    Peu fréquent

    Fréquent

    Peu fréquent

    Douleur abdominale haute et basse

    Peu fréquent

    Fréquent

    Fréquent

    Dyspepsie

    Fréquent

    Fréquent

    Fréquent

    Diarrhée

    Fréquent

    Fréquent

    Fréquent

    Constipation

    Fréquent

    Fréquent

    Fréquent

    Bouche sèche

    -

    Peu fréquent

    Peu fréquent

    Pancréatite

    Peu fréquent

    Très rare

    Très rare

    Gastrite

    -

    -

    Très rare

    Hyperplasie gingivale

    -

    -

    Très rare

    Modifications du transit intestinal

    -

    -

    Fréquent

    Eructation

    Peu fréquent

    -

    -

    Flatulence

    Fréquent

    -

    -

    Affections hépato- biliaires

    Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4)

    Peu fréquent

    Très rare

    Très rare

    Ictère

    -

    -

    Très rare

    Cholestase

    Rare

    -

    -

    Insuffisance hépatique

    Très rare

    -

    -

    Affection de la peau et du tissu sous-cutané

    Rash

    Peu fréquent

    Fréquent

    Peu fréquent

    Prurit

    Peu fréquent

    Fréquent

    Peu fréquent

    Urticaire

    Peu fréquent

    Peu fréquent

    Peu fréquent

    Purpura

    -

    -

    Peu fréquent

    Décoloration de la peau

    -

    -

    Peu fréquent

    Hyperhidrose

    -

    Peu fréquent

    Peu fréquent

    Aggravation du psoriasis

    -

    Rare*

    -

    Exanthème

    -

    -

    Peu fréquent

    Alopécie

    Peu fréquent

    -

    Peu fréquent

    Angioedème (voir rubrique 4.4)

    Rare

    Peu fréquent

    Très rare

    Dermatite exfoliatrice

    -

    -

    Très rare

    Pemphigoïde

    -

    Peu fréquent*

    -

    Syndrome de Stevens Johnson

    Rare

    -

    Très rare

    Réactions de photosensibilité

    -

    Peu fréquent*

    Très rare

    Nécrolyse épidermique toxique

    Rare

    -

    Indéterminée

    Erythème multiforme

    Rare

    Très rare

    Très rare

    Affections musculo- squelettiques et systémiques

    Gonflement des articulations

    Fréquent

    -

    -

    Gonflement des chevilles

    -

    -

    Fréquent

    Douleur des extrémités

    Fréquent

    -

    -

    Arthralgie

    Fréquent

    Peu fréquent*

    Peu fréquent

    Spasmes musculaires

    Fréquent

    Fréquent

    Fréquent

    Myalgie

    Fréquent

    Peu fréquent*

    Peu fréquent

    Dorsalgies

    Fréquent

    -

    Peu fréquent

    Cervicalgies

    Peu fréquent

    -

    -

    Fatigue musculaire

    Peu fréquent

    -

    -

    Myopathie

    Rare

    -

    -

    Myosite

    Rare

    -

    -

    Rhabdomyolyse

    Rare

    -

    -

    Déchirure musculaire

    Rare

    -

    -

    Tendinopathie parfois compliquée d’une rupture

    Rare

    -

    -

    Syndrome de type lupus

    Très rare

    -

    -

    Myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4)

    Indéterminée

    -

    -

    Affections du rein et des voies urinaires

    Trouble mictionnel

    -

    -

    Peu fréquent

    Nycturie

    -

    -

    Peu fréquent

    Pollakiurie

    -

    -

    Peu fréquent

    Insuffisance rénale

    -

    Peu fréquent

    -

    Insuffisance rénale aiguë

    -

    Très rare

    -

    Affections des organes de reproduction et du sein

    Dysérection

    -

    Peu fréquent

    Peu fréquent

    Gynécomastie

    Très rare

    -

    Peu fréquent

    Troubles généraux et anomalies au site d’administration

    Asthénie

    Peu fréquent

    Fréquent

    Fréquent

    Fatigue

    Peu fréquent

    -

    Fréquent

    Œdèmes

    -

    -

    Très fréquent

    Douleur thoracique

    Peu fréquent

    Peu fréquent*

    Peu fréquent

    Douleur

    -

    -

    Peu fréquent

    Malaise

    Peu fréquent

    Peu fréquent*

    Peu fréquent

    Œdème périphérique

    Peu fréquent

    Peu fréquent*

    -

    Fièvre

    Peu fréquent

    Peu fréquent*

    -

    Investigations

    Augmentation de l’urée sanguine

    -

    Peu fréquent*

    -

    Augmentation de la créatinine plasmatique

    -

    Peu fréquent*

    -

    Elévation des enzymes hépatiques

    -

    Rare

    Très rare**

    Elévation de la bilirubinémie

    -

    Rare

    -

    Augmentation du poids

    Peu fréquent

    -

    Peu fréquent

    Leucocyturie

    Peu fréquent

    -

    -

    Diminution du poids

    -

    -

    Peu fréquent

    Anomalies des tests de la fonction hépatique

    Fréquent

    -

    -

    Augmentation du taux sanguin de la créatine phosphokinase

    Fréquent

    -

    -

    Diminution de l’hémoglobine et de l’hématocrite

    -

    Très rare

    -

    Blessure, empoisonnement et complications d'une intervention

    Chutes

    -

    Peu fréquent*

    -

    * Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés après la commercialisation (notifications spontanées)

    * *Évoquant généralement une cholestase

    Comme avec les autres inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase, des augmentations du taux sérique des transaminases ont été rapportées chez des patients recevant l'atorvastatine. Ces modifications ont été habituellement légères et transitoires et n'ont pas nécessité d'interruption du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) du taux des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

    Une augmentation du taux sérique de la créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite supérieure de la normal a été observée chez 2,5 % des patients sous atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec les autres inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase au cours d'études cliniques. Des taux sériques supérieurs à dix fois la limite supérieure de la normale ont été constatés chez 0.4% des patients traités par l’atorvastatine (voir rubrique 4.4).

    Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

    · Troubles sexuels.

    · Dépression.

    · Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, particulièrement au cours d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

    · Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents hypertension artérielle).

    Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH) ont été rapportés avec d’autres IEC. Le SIADH peut être considéré comme une complication très rare mais cependant possible d'un traitement par IEC, dont le périndopril.

    Déclaration des effets indésirables suspectés

    La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

    4.9. Surdosage  

    Aucune information n'est disponible en cas de surdosage de TRIVERAM chez l'Homme.

    Atorvastatine :

    Symptômes et prise en charge

    Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage à l'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. La fonction hépatique et les taux des CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

    Périndopril :

    Symptômes

    Les symptômes associés au surdosage des IEC peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des anomalies électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, sensations vertigineuses , de l'anxiété, et de la toux.

    Prise en charge

    Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine Il et/ou une injection intraveineuse de catécholamines peuvent aussi être réalisées. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

    Amlodipine :

    Chez l'Homme, l'expérience d'un surdosage intentionnel est limitée.

    Symptômes

    Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.

    Prise en charge

    Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l'amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une élévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.

    Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à la condition qu'il n'existe aucune contre-indication à son emploi. L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.

    Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à deux heures après l'administration d'amlodipine 10 mg a montré une réduction des taux d'absorption de l'amlodipine.

    Dans la mesure où l'amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n'apportera probablement aucun bénéfice.

    5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

    5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

    Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de I'HMG CoA réductase, autres associations, code ATC : C10BX11.

    Mécanisme d’action

    Lié à l'atorvastatine

    L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de I'HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols, et en particulier du cholestérol.

    Les triglycérides et le cholestérol hépatiques sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs à forte affinité pour les LDL (récepteurs des LDL).

    Lié au périndopril

    Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine I en angiotensine Il (Enzyme de Conversion de l'Angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine I en angiotensine Il vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif.

    L'inhibition de I'ECA induit une diminution de l'angiotensine Il dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme I'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de I'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikreine-kinine locaux et circulant (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

    Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de I'ECA in vitro.

    Lié à l'amlodipine

    L'amlodipine est un inhibiteur de l'influx d'ions calcium du groupe de la dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et de l'influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et les muscles lisses vasculaires.

    Effets pharmacodynamiques

    Lié à l’atorvastatine

    L'atorvastatine diminue le taux de cholestérol plasmatique et les concentrations sériques des lipoprotéines en inhibant I'HMG-CoA réductase et, en conséquence, la biosynthèse hépatique du cholestérol. L'atorvastatine accroît également le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

    L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre des particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu'une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes. L'atorvastatine réduit efficacement le LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population habituellement résistante aux autres médicaments hypolipémiants.

    Lié au périndopril

    Hypertension

    Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée, sévère : on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

    Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

    Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé.

    Insuffisance cardiaque

    Le périndopril réduit le travail cardiaque en diminuant la pré-charge et la post-charge.

    Lié à l'amlodipine

    Le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l'amlodipine soulage l'angor n'a pas été entièrement déterminé, mais l'amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux actions suivantes :

    1) L'amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le cœur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.

    2) Le mécanisme d'action de l'amlodipine comporte aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivrance d'oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou variante).

    Efficacité et sécurité clinique

    L'effet de TRIVERAM, sur la morbidité et la mortalité n'a pas été étudié.

    Lié à l'atorvastatine

    Une étude de dose-réponse a montré que l'atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (30% à 46%), de LDL- C (41 % à 61 %), de l'apolipoprotéine B (34 % à 50 %) et des triglycérides (14% à 33%) et augmentait celles du HDL-C et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés chez des patients présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, une hypercholestérolémie non familiale ou une hyperlipidémie mixte, incluant les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

    Il a été démontré que les diminutions du cholestérol total, du LDL-C-et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d'événements cardiovasculaires et de décès d'origine cardiovasculaire.

    Hypercholestérolémie familiale homozygote

    Une étude multicentrique en ouvert d'utilisation compassionnelle d'une durée de huit semaines avec une phase d'extension optionnelle d'une durée variable a été réalisée chez 335 patients, 89 étaient atteints d'une hypercholestérolémie familiale homozygote. Chez ces 89 patients, la diminution moyenne en pourcentage du LDL-C a été d'environ 20 %. L'atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.

    Prévention de maladies cardiovasculaires

    L'étude internationale ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), randomisée selon un plan factoriel 2x2 avait pour objectif de comparer les effets sur la survenue d'évènements coronariens fatals et non fatals de deux traitements antihypertenseurs chez 19 257 patients (Blood Pressure Lowering Arm- ASCOT-BPLA) ainsi que les effets de l'ajout d'atorvastatine 10 mg, en comparaison à un placebo chez 10 305 patients (Lipid Lowering Arm- ASCOT-LLA).

    L'effet de l'atorvastatine sur les événements coronariens mortels et non mortels a été évalué chez des patients hypertendus âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ni d'angor traité, et présentaient des taux de CT ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge (≥ 55 ans), tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, CT/HDL-C > 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d'accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie/albuminurie.

    Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base soit d'amlodipine soit d'aténolol. Afin d’atteindre l’objectif d’une pression artérielle contrôlée (< 140/90 mmHg pour les patients non-diabétique, < 130/80 mmHg pour les patients diabétiques), périndopril pouvait être associé aux groupes traités par amlodipine et bendroflumethiazide associé aux groupes traités par aténolol.

    Les patients recevaient un traitement antihypertenseur à base d'amlodipine ou d'aténolol associé soit à 10 mg/jour d'atorvastatine (n = 5168) soit à un placebo (n = 5137).

    L'association d'atorvastatine et d'amlodipine a montré une réduction significative du critère principal (évènements coronariens fatals et infarctus du myocarde non fatals) de 53% (IC 95% [0.31 ; 0.69], p < 0,0001) en comparaison à l'association placebo plus amlodipine, et de 39% (IC 95% [0.08; 0.59], p<0.016) en comparaison à l'association atorvastatine plus aténolol.

    Dans un sous-groupe de patients de l'étude ASCOT-LLA, défini dans une analyse post-hoc, traité par atorvastatine, périndopril et amlodipine (n=1814), une réduction de 38% des évènements coronariens fatals et des infarctus du myocarde non-fatals (IC 95% [0.36; 1.08]) a été observée en comparaison à l'association d'atorvastatine, d'aténolol et de bendrofluméthiazide (n=1978). Il a également été observé une réduction significative de 24% des évènements cardiovasculaires et des procédures de revascularisation (IC 95% [0.59;0.97]), une réduction de 31% des événements coronariens (IC 95% [0.48;1.00]), et une réduction significative de 50% des AVC fatals et non-fatals (IC 95% [0.29;0.86]). Les infarctus non-fatals, les évènements coronariens fatals et les procédures de revascularisation coronariennes ont été significativement réduits de 39%(IC 95% [0.38;0.97]) et de 42% (IC 95% [0.40;0.85]) pour la mortalité cardiovasculaire, les infarctus du myocarde et les AVC.

    Lié au périndopril

    Hypertension

    L'activité anti-hypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87- 100 %.

    La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

    L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.

    Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

    Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices de périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

    L'association à un diurétique thiazidique produit une synergie additive. L'association d'un IEC et d'un thiazidique diminue aussi le risque d'hypokaliémie induit par le traitement diurétique.

    Patients atteints d'une maladie coronaire stable.

    L'étude clinique EUROPA, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a duré 4 ans.

    Douze mille deux cent dix-huit (12218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril tert-butylamine 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) (n=6110) ou sous placebo (n=6108).

    Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90% des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêta-bloquants.

    Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril tert-butylamine à la dose de 8 mg (équivalent à périndopril arginine 10 mg) une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9% (Réduction du Risque Relatif de 20 %, IC 95% [9,4;28,6]- p<0,001).

    Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 % correspondant à un RRR de 22,4 % (IC 95% [12,0; 31,6]- p<0,001) du critère principal a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

    Autres : Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine­angiotensine-aldostérone (SRAA)

    L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine Il (ARA Il) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

    L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

    En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.

    Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA Il, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

    Les IEC et les ARA Il ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

    L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA Il chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et le dysfonctionnement rénal ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

    Lié à l'amlodipine

    Chez les patients hypertendus, l'administration en une prise unique journalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant un intervalle de 24 heures. Grâce au délai d'action lent, une hypotension aiguë n'est pas associée à l'administration d'amlodipine .

    Chez les patients atteints d'angor, l'administration en une prise unique journalière d'amlodipine augmente la durée totale de l'effort, le délai d'apparition de l'angor et d'un sous-décalage du segment ST de 1 mm, et elle diminue à la fois la fréquence des crises d'angor et la consommation de comprimés de trinitrate de glycéryle.

    L'amlodipine n'a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d'asthme, de diabète et de goutte.

    Utilisation chez les patients atteints de coronaropathie

    L'efficacité de l'amlodipine pour la prévention des événements cliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d'une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo menée chez 1 997 patients : l'étude CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, comparaison de l'amlodipine et de l'énalapril dans la limitation des épisodes de thrombose). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l'amlodipine 5-10 mg, 673 ont été traités par de l'énalapril10-20 mg, et 655 par placebo, en complément d'un traitement standard par les statines, les bêtabloquants, les diurétiques et l'aspirine pendant deux ans. Les principaux résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par l'amlodipine a été associé à un nombre moins important d'hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez les patients atteints de coronaropathies.

    Tableau 1. Incidence des critères d’évaluation cliniques significatifs de l’étude CAMELOT

    Taux d’événements cardio- vasculaires, nombre (%)

    Amlodipine versus placebo

    Critères d’évaluation

    Amlodipine

    Placebo

    Enalapril

    Risque relatif (IC à 95 %)

    Valeur de p

    Critère principal

    Événements indésirables cardio-vasculaires

    110 (16,6)

    151 (23,1)

    136 (20,2)

    0,69 (0,54-0,88)

    0,003

    Composants individuels

    Revascularisation coronaire

    78 (11,8)

    103 (15,7)

    95 (14,1)

    0,73 (0,54-0,98)

    0,03

    Hospitalisation pour angor

    51 (7,7)

    84 (12,8)

    86 (12,8)

    0,58 (0,41-0,82)

    0,002

    IDM non fatal

    14 (2,1)

    19 (2,9)

    11 (1,6)

    0,73 (0,37-1,46)

    0,37

    AVC ou AIT

    6 (0,9)

    12 (1,8)

    8 (1,2)

    0,50 (0,19-1,32)

    0,15

    Mortalité cardio-vasculaire

    5 (0,8)

    2 (0,3)

    5 (0,7)

    2,46 (0,48-12,7)

    0,27

    Hospitalisation pour ICC

    3 (0,5)

    5 (0,8)

    4 (0,6)

    0,59 (0,14-2,47)

    0,46

    Réanimation après arrêt cardiaque

    0

    4 (0,6)

    1 (0,1)

    NA

    0,04

    Apparition d’une maladie vasculaire périphérique

    5 (0,8)

    2 (0,3)

    8 (1,2)

    2,6 (0,50-13,4)

    0,24

    Abréviations : ICC, insuffisance cardiaque congestive ; IC, intervalle de confiance ; IDM, infarctus du myocarde; AIT, accidents ischémiques transitoires ; AVC, accident vasculaire cérébral.

    Utilisation chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque

    Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves d'effort menées chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA II-IV ont montré qu'amlodipine n'entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l'effort, de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

    Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patient atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA Ill-IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de I'ECA a montré que l'amlodipine n'entraînait pas d'augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l'insuffisance cardiaque.

    Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur l'amlodipine chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque de classes NYHA Ill et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d'inhibiteurs de I'ECA, de digitaliques et de diurétiques, l'amlodipine n'a eu aucun effet sur la mortalité cardia-vasculaire totale. Dans cette même population, l'amlodipine a été associé à une augmentation des notifications d'œdème pulmonaire.

    Étude sur le traitement préventif de l'insuffisance cardiaque (Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT)

    L'étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Étude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiant préventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant sur la morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements récents: amlodipine 2,5 à 10mg/jour (inhibiteur des canaux calciques) ou lisinopril 10 à 40 mg/jour (inhibiteur de I'ECA) comme traitement de première ligne par rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12,5 à 25 mg/jour dans l'hypertension légère à modérée.

    Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral (plus de six mois avant l'inclusion) ou documentation d'autres maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou échocardiographie (20,9%), tabagisme actuel (21,9 %).

    Le critère d'évaluation principal composite a regroupé les coronaropathies fatales ou l'infarctus du myocarde non fatal. Il n'a été observé aucune différence significative au niveau du critère principal entre le traitement à base d'amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,98 ; IC à 95% (0,90 à 1,07) ; p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (élément d'un critère cardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans le groupe de l'amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2% versus 7,7% ; RR: 1,38 ; IC à 95 % [1,25 à 1,52] ; p < 0,001). Cependant, il n'a été observé aucune différence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitement à base d'amlodipine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,96 ; IC à 95% [0,89 à 1,02] ; p = 0,20.

    Population pédiatrique

    Il n'existe aucune donnée disponible pour l'utilisation de TRIVERAM chez l'enfant.

    L'Agence Européenne des Médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec TRIVERAM dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la maladie coronarienne, l'hypertension et de l'hypercholestérolémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

    5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

    Dans une étude d'interaction médicamenteuse chez les sujets sains, l'administration concomitante d'atorvastatine 40 mg, de périndopril arginine 10 mg, et d'amlodipine 10 mg a entrainé une augmentation non cliniquement significative de 23% de l'aire sous la courbe de l'atorvastatine. La concentration maximale de périndopril a été augmentée d'environ 19%, sans incidence sur les proprietés pharmacocinétiques du métabolite actif c'est à dire du périndoprilat. La vitesse et le degré d'absorption de l'amlodipine co-administré avec l'atorvastatine et le périndopril ne sont pas significativement différents de ceux de l'amlodipine administrée seule.

    Liées à l'atorvastatine

    Absorption

    Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) étant atteintes en 1 à 2 heures.

    L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose-dépendante.

    Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95% à 99% en comparaison à une solution orale.

    La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12%; la biodisponibilité systémique de l'activité inhibitrice de I'HMG-CoA réductase étant d'environ 30%.

    La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l'effet de premier passage hépatique.

    Distribution

    Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

    Biotransformation

    L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de I'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho- et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice de I'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

    Élimination

    L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux de type protéine de multirésistance aux médicaments 1 (MDR1) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

    L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra­ hépatique. Cependant, l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique important. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'Homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de I'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

    Populations particulières

    Sujets âgés :

    Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus jeunes.

    Sexe :

    Les concentrations de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : Cmaxenviron 20 % plus élevée et SSC environ 10 % plus basse), Ces différences n'ont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n'étant observée entre les hommes et les femmes.

    Insuffisants rénaux:

    Une maladie rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

    Insuffisants hépatiques :

    Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la Cmaxet environ 11 fois pour la SSC) chez des patients présentant une insuffisance chronique due à l'alcool (classe B de Child-Pugh).

    Polymorphisme SLOC1B1 :

    Le captage hépatique de tous les inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l'atorvastatine, qui peut entrainer une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4). Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (SSC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

    Périndopril

    Absorption

    Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

    Biotransformation

    Périndopril est une prodrogue. 27 % de la dose administrée de périndopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme de périndoprilate métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures. La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, périndopril arginine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

    Linéarité/non-linéarité

    Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.

    Distribution

    Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20%, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et est concentration-dépendante.

    Élimination

    Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

    Populations particulières

    Sujets âgés:

    L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux.

    Insuffisants rénaux :

    Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré de cette insuffisance (clairance de la créatinine).

    La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

    Patients cirrhotiques :

    Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

    Amplodipine

    Absorption

    Après une administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine a été bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après dose. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. La biodisponibilité de l'amlodipine n'est pas affectée par la prise d'aliments.

    Distribution

    Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré qu'environ 97,5 % de l'amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques.

    Biotransformation/élimination

    La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est d'environ 35 à 50 heures, et compatible avec une administration en une prise unique journalière. L'amlodipine est intensément métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10% de la molécule mère et 60% de métabolites étant excrétés dans l'urine.

    Populations particulières

    Insuffisants hépatiques :

    Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l'administration d'amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d'insuffisance hépatique ont une clairance de l'amlodipine diminuée résultant d'une demi-vie plus longue et d'une augmentation de I'ASC d'environ 40-60%.

    Sujets âgés :

    Le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de l'amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairance de l'amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentation de I'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients âgés. L'augmentation de I'ASC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d'âge des patients étudiés.

    5.3. Données de sécurité préclinique  

    Aucune donnée pré-clinique n'est disponible avec TRIVERAM.

    Atorvastatine

    Reprotoxicité/effet sur la fertilité :

    Il a été montré lors d'études chez l'animal que les inhibiteurs de I'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l'embryon ou du fœtus. Chez le rat, le lapin et le chien, l'atorvastatine n'a exercé aucun effet sur la fécondité et n'a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d'expositions à une dose élevée d'atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l'atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez la rate. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

    Pouvoir cancérigène et mutagène :

    Aucun effet mutagène ou clastogène potentiel n'a été observé avec l'atorvastatine dans 4 tests in vitro et 1 test in vivo. L'atorvastatine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une SSCo-24 h 6 à 11 fois supérieure à celle observée chez l'Homme aux doses recommandées les plus élevées) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

    Périndopril

    Toxicité chronique :

    Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

    Reprotoxicité l’effet sur la fertilité :

    Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées. La fécondité n'a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

    Pouvoir cancérigène et mutagène :

    Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo. Aucune cancérogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

    Amlodipine

    Reprotoxicité :

    Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'Homme sur une base en mg/kg.

    )

    Altération de la fécondité :

    )

    Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses ayant atteint 10mg/kg/jour (huit fois la dose maximale recommandée chez l'Homme de 10 mg sur une base en mg/m2).

    Dans une autre étude menée chez le rat dans lequel les rats mâles ont été traités par du bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l'Homme basé en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatiques de l'hormone folliculo-stimulante et de la testostérone et ainsi qu'une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

    Pouvoir cancérigène et mutagène :

    Des rats et des souris traités par l'amlodipine dans l'alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5mg/kg/jour, n'ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris, similaire à la dose maximale recommandée en clinique et pour les rats deux fois* la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pour le rat. Des études de mutagénicité n'ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

    *Sur la base d'un patient pesant 50 kg.

    6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

    6.1. Liste des excipients  

    Noyau:

    Lactose monohydrate, carbonate de calcium (E170), hydroxypropylcellulose (E463), carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline (E460), maltodextrine, stéarate de magnésium (E572)

    Pelliculage :

    Glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172)

    6.2. Incompatibilités  

    Sans objet.

    6.3. Durée de conservation  

    2 ans.

    Pour le pilulier en polypropylène haute densité de 100 comprimés pelliculés, la stabilité après ouverture est de 100 jours.

    6.4. Précautions particulières de conservation  

    Pilulier PP : Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

    Pilulier PEHD : Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

    Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l'abri de l'humidité.

    6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

    10 comprimés pelliculés dans un pilulier en polypropylène muni d'un réducteur de débit en polyéthylène basse densité et d'un bouchon en polyéthylène basse densité contenant un agent de dessiccation.

    28 comprimés pelliculés dans un pilulier en polypropylène muni d'un réducteur de débit en polyéthylène basse densité et d'un bouchon en polyéthylène basse densité contenant un agent de dessiccation.

    30 comprimés pelliculés dans un pilulier en polypropylène muni d'un réducteur de débit en polyéthylène basse densité et d'un bouchon en polyéthylène basse densité contenant un agent de dessiccation.

    100 comprimés pelliculés dans un pilulier en polyéthylène haute densité muni d'un bouchon en polypropylène contenant un agent dessicant.

    Boîtes de 10, 28, 30, 84 (3 piluliers de 28), 90 (3 piluliers de 30) ou 100 comprimés pelliculés.

    Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

    6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

    Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

    7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

    LES LABORATOIRES SERVIER

    50, RUE CARNOT

    92284 SURESNES CEDEX

    8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

    · 34009 301 497 0 6 : 28 comprimés pelliculés en pilulier (polypropylène).

    · 34009 550 560 0 3 : 28 comprimés pelliculés en pilulier (polypropylène) ; boite de 3.

    · 34009 300 360 0 6 : 30 comprimés pelliculés en pilulier (polypropylène).

    · 34009 550 137 8 5 : 30 comprimés pelliculés en pilulier (polypropylène) ; boite de 3.

    · 34009 550 128 7 0 : 100 comprimés pelliculés en pilulier (polyéthylène haute densité).

    9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

    [à compléter ultérieurement par le titulaire]

    10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

    [à compléter ultérieurement par le titulaire]

    11. DOSIMETRIE  

    Sans objet.

    12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

    Sans objet.

    CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

    Liste I.

    Notice :

    ANSM - Mis à jour le : 18/06/2021

    Dénomination du médicament

    TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

    Atorvastatine/Périndopril arginine/Amlodipine

    Encadré

    Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

    · Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

    · Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

    · Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

    · Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

    Que contient cette notice ?

    1. Qu'est-ce que TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

    2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé ?

    3. Comment prendre TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé ?

    4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

    5. Comment conserver TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé ?

    6. Contenu de l’emballage et autres informations.

    Classe pharmacothérapeutique : Hypolipidémiants, inhibiteurs de I'HMG CoA réductase, autres associations. - code ATC : C10BX11.

    TRIVERAM contient trois principes actifs, l'atorvastatine, l'amlodipine et le périndopril arginine, en un seul comprimé.

    L'atorvastatine appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom de statines, qui sont des médicaments qui régulent les lipides (les graisses).

    Le périndopril arginine est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC). Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, il agit en dilatant les vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le travail du cœur pour pomper le sang dans les vaisseaux.

    L'amlodipine appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs calciques. Chez les patients atteints d'hypertension artérielle, elle agit en provoquant une relaxation des vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le passage du sang dans ceux-ci. Chez les patients atteints d'angine de poitrine (à l'origine de douleurs thoraciques), elle agit en améliorant l'alimentation du muscle cardiaque en sang ; le muscle cardiaque reçoit ainsi plus d'oxygène et les douleurs thoraciques sont évitées.

    TRIVERAM est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle et/ou le traitement de la maladie coronarienne stable (une maladie dans laquelle l'alimentation du cœur en sang est diminuée ou bloquée) chez des adultes qui présentent également l'un des problèmes suivants :

    · Taux élevés de cholestérol (hypercholestérolémie primaire), ou

    · Taux élevés de cholestérol et de graisses (triglycérides) en même temps (hyperlipidémie combinée ou mixte).

    TRIVERAM: est destiné aux patients déjà sous traitement par l'atorvastatine, l'amlodipine et le périndopril arginine sous forme de comprimés séparés. Au lieu de prendre séparément des comprimés d'atorvastatine, d'amlodipine et de périndopril arginine, vous recevrez un comprimé de TRIVERAM qui contient les trois principes actifs au même dosage.

    Ne prenez jamais TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé :

    · Si vous êtes allergique à l'atorvastatine ou à toute autre statine, au périndopril ou à tout autre IEC, à l'amlodipine ou à tout autre inhibiteur calcique ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

    · Si vous avez une maladie affectant le foie.

    · Si vous avez déjà eu des anomalies inexpliquées des tests sanguins de la fonction hépatique.

    · Si vous présentez une hypotension sévère (pression artérielle très basse).

    · Si vous êtes en état de choc cardiogénique (quand le cœur est incapable de fournir assez de sang à l'organisme).

    · Si vous avez un blocage du flux sanguin en provenance du ventricule gauche du cœur (p.ex.

    cardiomyopathie hypertrophique obstructive et sténose de la valve aortique de haut grade).

    · Si vous souffrez d’insuffisance cardiaque après une crise cardiaque.

    · Si vous avez déjà eu des symptômes tels que des sifflements respiratoires, un gonflement de la face, de la langue ou de la gorge, des démangeaisons intenses ou des éruptions cutanées sévères lors d'un traitement antérieur par IEC ou si vous-même ou un membre de votre famille avez déjà présenté ces symptômes dans d’autres circonstances (état appelé angioedème).

    · Si vous avez un diabète ou une altération de la fonction rénale et que vous êtes traité par un

    médicament pour diminuer la pression artérielle contenant de l’aliskiren.

    · Si vous êtes dialysé(e) ou si vous bénéficiez d’un autre type de filtration sanguine. En fonction de la machine utilisée, TRIVERAM peut ne pas être adapté.

    · Si vous avez des problèmes rénaux avec diminution de l’apport sanguin au niveau rénal (sténose artérielle rénale).

    · Si vous avez pris ou prenez actuellement sacubitril/valsartan, un médicament utilisé pour traiter l’insuffisance cardiaque, car le risque d’angio-œdème (gonflement rapide sous la peau dans une région telle que la gorge) est accru (voir rubriques « Avertissements et précautions » et « Autres médicaments et TRIVERAM »).

    · Si vous utilisez l’association glécaprévir/pibrentasvir dans le traitement de l’hépatite C.

    · Si vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse ou si vous êtes une femme en âge de procréer et que vous n'utilisez pas de contraception fiable.

    · Si vous allaitez.

    Avertissements et précautions

    Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé si vous :

    · Avez des problèmes hépatiques ou des antécédents de maladie du foie.

    · Avez des problèmes rénaux modérés à sévères.

    · Consommez régulièrement une grande quantité d'alcool.

    · Prenez ou avez pris au cours des 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique, (médicament utilisé pour traiter les infections bactériennes) par voie orale ou injectable. L’association de l'acide fusidique et de TRIVERAM peut provoquer des problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse).

    · Avez déjà eu des douleurs musculaires répétées ou inexpliquées, des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires.

    · Avez ou si un membre proche de votre famille a des problèmes musculaires héréditaires.

    · Si vous avez eu des problèmes musculaires pendant un traitement avec d’autres médicaments

    diminuant les lipides du sang (par exemple une autre statine ou un fibrate).

    · Si l'activité de votre glande thyroïde est insuffisante (hypothyroïdie).

    · Si vous présentez un taux élevé d’atorvastatine dans votre sang dû à votre situation ou à votre condition.

    · Développez des symptômes d'insuffisance respiratoire sévère sous traitement.

    · Avez un diabète (taux élevé de glucose dans le sang).

    · Souffrez d’insuffisance cardiaque ou de tout autre problème cardiaque.

    · Avez ou avez fait récemment une crise cardiaque.

    · Avez souffert récemment de diarrhées ou de vomissements ou si vous êtes déshydraté.

    · Avez une sténose non sévère de l’aorte ou de la valve mitrale (rétrécissement du principal vaisseau partant du cœur ou de la valve mitrale du cœur).

    · Avez des problèmes rénaux, si vous avez récemment bénéficié d’une greffe de rein ou si vous êtes dialysé.

    · Avez des taux anormalement élevés d’une hormone appelée aldostérone dans le sang (aldostéronisme primaire).

    · Etes âgé.

    · Présentez une réaction allergique sévère avec un gonflement de la face, des lèvres, de la langue ou de la gorge, avec des difficultés pour avaler ou respirer (angioedème). Cela peut se produire à tout moment au cours du traitement. Si vous développez ces symptômes, vous devez arrêter de prendre TRIVERAM et vous devez consulter immédiatement un médecin.

    · Avez la peau noire car vous pourriez avoir un risque plus élevé d’angioedème et ce médicament pourrait être moins efficace pour diminuer votre pression artérielle que chez les patients non- Noirs.

    · Prenez l’un des médicaments suivants, le risque d’angioedème est augmenté :

    o racécadotril (utilisé pour traiter la diarrhée),

    o sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR (utilisé pour éviter le rejet d’organes transplantés et pour traiter le cancer),

    o sacubitril (disponible en association à dose fixe avec valsartan), utilisé pour traiter l’insuffisance cardiaque chronique.

    o linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine, et tous les autres médicaments appartenant à la classe des gliptines (utilisés pour traiter le diabète).

    · Devez subir une aphérèse des LDL (qui consiste à enlever du cholestérol de votre sang avec une machine).

    · Devez recevoir un traitement de désensibilisation pour atténuer les effets d'une allergie aux piqûres d'abeilles ou de guêpes.

    · Devez subir une anesthésie et/ou une intervention chirurgicale importante.

    · Etes atteint d’une maladie vasculaire du collagène (maladie du tissu conjonctif) comme un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie.

    · Suivez un régime pauvre en sel ou si vous utilisez un substitut de sel contenant du potassium.

    · Avez été informé par votre médecin que vous êtes intolérant à certains sucres.

    · Prenez l’un des médicaments suivants utilisés pour traiter l’hypertension artérielle :

    o Un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) (également connu sous le nom de sartans – par exemple, valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous souffrez de problèmes rénaux liés au diabète.

    o L’aliskiren.

    Si vous êtes dans l'un des cas ci-dessus, consultez votre médecin avant ou pendant la prise de TRIVERAM.

    Votre médecin devra peut-être effectuer une analyse de sang pendant votre traitement afin de vérifier vos muscles (voir rubrique 2 “Autres médicaments et TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé ”).

    Informez également votre médecin ou votre pharmacien si vous ressentez une faiblesse musculaire constante. Des examens supplémentaires et des médicaments pourraient être nécessaires pour diagnostiquer et traiter cette faiblesse musculaire.

    Votre médecin pourra contrôler votre fonction rénale, votre pression artérielle et la quantité d’électrolytes (p.ex. potassium) dans votre sang à intervalles réguliers. Voir également les informations dans la rubrique “Ne prenez jamais TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé ”.

    Pendant la prise de ce médicament, votre médecin vous surveillera étroitement si vous souffrez de diabète ou si vous présentez un risque de développer un diabète. Vous êtes exposé au risque de développer un diabète si vous avez des taux élevés de sucres et de graisses dans le sang, que vous êtes en surpoids et que vous souffrez d’hypertension artérielle.

    Enfants et adolescents

    L’utilisation de TRIVERAM est déconseillée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

    Autres médicaments et TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

    Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

    Certains médicaments peuvent modifier l'effet de TRIVERAM ou l'effet de certains médicaments peut être modifié par TRIVERAM. Ce type d'interaction pourrait diminuer l'efficacité de l'un des médicaments ou des deux médicaments.

    Il pourrait également augmenter le risque ou la sévérité des effets indésirables, y compris la rhabdomyolyse (maladie atrophiant les muscles) décrite dans la rubrique 4. Prévenez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants :

    · Immunodépresseurs (médicaments diminuant le mécanisme de défense de l'organisme) utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes ou suite à une transplantation chirurgicale (p.ex. ciclosporine, tacrolimus).

    · kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole (médicaments antifongiques).

    · rifampicine, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, acide fusidique*, triméthoprime (antibiotiques utilisés lors d’infections causées par des bactéries).

    · colchicine (utilisée dans le traitement de la goutte, une maladie dans laquelle les articulations sont gonflées et douloureuses en raison de la présence de cristaux d’acide urique).

    · autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, p.ex. gemfibrozil, autres fibrates, colestipol, ézétimibe.

    · certains inhibiteurs calciques utilisés pour traiter l'angine de poitrine ou l'hypertension artérielle, p.ex. diltiazem.

    · médicaments utilisés pour réguler le rythme cardiaque, p.ex. digoxine, vérapamil, amiodarone.

    · létermovir, un médicament qui vous aide à vous protéger d’infections dues au cytomégalovirus.

    · médicaments utilisés pour le traitement du VIH, ou d’une maladie du foie comme l’hépatite C, p.ex. délavirdine, éfavirenz, ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, télaprévir, bocéprévir et l’association elbasvir/grazoprévir.

    · warfarine (diminue la coagulation du sang).

    · contraceptifs oraux.

    · stiripentol (anticonvulsivant pour traiter l'épilepsie).

    · cimétidine (utilisée pour traiter le pyrosis et les ulcères gastroduodénaux).

    · phénazone (antidouleur).

    · antiacides (produits contre les digestions difficiles contenant de l'aluminium ou du magnésium).

    · médicament obtenu sans ordonnance : Hypericum perforatum ou millepertuis (remède à base de plantes utilisé pour traiter la dépression).

    · dantrolène (perfusion en cas d'anomalies sévères de la température corporelle).

    · autres médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle, dont l'aliskiren, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (p.ex. valsartan, voir également les informations dans les rubriques “Ne prenez jamais TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé” et “ Avertissements et précautions”).

    · médicaments épargneurs de potassium (p.ex. triamtérène, amiloride, éplérénone, spironolactone). suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium, autres médicaments pouvant augmenter le taux de potassium dans l’organisme (comme l’héparine un médicament utilisé pour fluidifier le sang et empêcher les caillots ; le triméthoprime et le cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole, pour les infections bactériennes).

    · estramustine (utilisée dans le traitement du cancer).

    · lithium utilisé pour traiter les troubles maniaques ou la dépression.

    · médicaments, qui sont le plus souvent utilisés pour traiter la diarrhée (racécadotril) ou pour éviter les rejets d’organes transplantés (sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR). Voir la rubrique “Avertissements et précautions”.

    · sacubitril/valsartan (utilisé pour traiter l’insuffisance cardiaque chronique). Voir rubriques « Ne prenez jamais TRIVERAM » et « Avertissements et précautions ».

    · médicaments pour traiter le diabète (tels que l'insuline, la metformine ou les gliptines).

    · baclofène (utilisé pour traiter la raideur musculaire dans des maladies telles que la sclérose en plaques).

    · anti-inflammatoires non-stéroïdiens (p.ex. ibuprofène) pour soulager la douleur ou traiter l'inflammation (p.ex. en cas de polyarthrite rhumatoïde) ou dose élevée d’acide acétylsalicylique, substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, ainsi que pour empêcher la formation de caillot sanguin.

    · vasodilatateurs incluant les dérivés nitrés (produits permettant de dilater les vaisseaux sanguins).

    · médicaments pour traiter des troubles mentaux tels que dépression, anxiété, schizophrénie, etc…

    (p.ex. antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques).

    · médicaments utilisés pour le traitement de l'hypotension artérielle, de l'état de choc ou de l'asthme

    (p.ex. éphédrine, noradrénaline ou adrénaline).

    · sels d'or, en particulier par voie intraveineuse (utilisés pour traiter les symptômes d'une polyarthrite rhumatoïde).

    · allopurinol (pour le traitement de la goutte).

    · procaïnamide (pour le traitement de battements cardiaques irréguliers).

    * Si vous devez prendre de l'acide fusidique par voie orale pour traiter une infection bactérienne, vous devrez arrêter temporairement d'utiliser TRIVERAM. Votre médecin vous dira quand vous pourrez reprendre TRIVERAM en toute sécurité. L’association de TRIVERAM avec l'acide fusidique peut, dans de rares cas, conduire à une faiblesse musculaire, une sensibilité ou une douleur musculaire (rhabdomyolyse). Voir plus d'informations concernant la rhabdomyolyse dans la rubrique 4.

    TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, des boissons et de l’alcool

    Il est préférable de prendre TRIVERAM avant un repas.

    Pamplemousse et jus de pamplemousse

    Le jus de pamplemousse et le pamplemousse ne doivent pas être consommés par les personnes traitées par TRIVERAM. Cela est dû au fait que le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent entraîner une augmentation des taux sanguins du principe actif, l'amlodipine, ce qui peut entraîner une augmentation imprévisible de l'effet hypotenseur de TRIVERAM.

    Si vous êtes traité par TRIVERAM, vous ne devez pas consommer plus d’un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour car de grandes quantités de jus de pamplemousse majoreront l’effet du principe actif atorvastatine.

    Alcool

    Evitez de boire trop d'alcool lors de votre traitement par ce médicament. Voir la rubrique 2 “ Avertissements et précautions” pour plus d'informations.

    Grossesse et allaitement

    Grossesse

    Ne prenez pas TRIVERAM si vous êtes enceinte, si vous planifiez une grossesse ou si vous êtes susceptible de devenir enceinte, sauf si vous utilisez des mesures contraceptives fiables (voir “Ne prenez jamais TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé ”).

    Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

    Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

    Allaitement

    Vous ne devez pas prendre TRIVERAM si vous allaitez. Informez immédiatement votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter.

    Conduite de véhicules et utilisation de machines

    TRIVERAM peut entraîner des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue ou des nausées. Si c'est votre cas, votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines pourrait être affectée, en particulier au début du traitement.

    TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé contient du lactose.

    Si votre médecin vous a informé que vous présentez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

    TRIVERAM contient du sodium

    TRIVERAM contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium .

    Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

    Posologie

    La dose recommandée est de 1 comprimé par jour. Avalez votre comprimé avec un verre d'eau, de préférence au même moment de la journée, le matin, avant le repas.

    Mode d’administration

    Voie orale.

    Utilisation chez les enfants et les adolescents

    L’utilisation de TRIVERAM est déconseillée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

    Si vous avez pris plus de TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

    Si vous avez pris trop de comprimés, contactez immédiatement le service d'urgence de l'hôpital le plus proche ou votre médecin. Le surdosage peut entraîner une chute importante, voire dangereuse de votre pression artérielle. Vous pourriez avoir des sensations vertigineuses, des vertiges, vous sentir faible ou vous évanouir. Si cela se produit, la position allongée, jambes relevées, peut améliorer la situation. En cas d'hypotension sévère, vous pourriez vous retrouver en état de choc. Votre peau pourrait devenir froide et moite et vous pourriez perdre connaissance

    Si vous oubliez de prendre TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

    Il est important de prendre votre médicament chaque jour car un traitement régulier est plus efficace. Toutefois, si vous oubliez de prendre une dose de TRIVERAM, prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

    Si vous arrêtez de prendre TRIVERAM 10 mg/5 mg/5 mg, comprimé pelliculé

    Le traitement avec TRIVERAM étant généralement un traitement à vie, vous devez demander conseil à votre médecin avant de l’arrêter.

    Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

    Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

    Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants ou symptômes potentiellement graves suivants, arrêtez tout de suite de prendre ce médicament et contactez immédiatement votre médecin :

    · Gonflement des paupières, de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, difficulté pour respirer (angioedème) (voir rubrique 2 “Avertissements et précautions”).

    · Réactions cutanées sévères dont éruption cutanée intense, urticaire, rougeur de la peau de l'ensemble du corps, démangeaisons sévères, cloques, desquamation et gonflement de la peau, inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ou autres réactions allergiques.

    · Faiblesse, sensibilité au toucher douleur, ou déchirure musculaire ou coloration rouge brunâtre des urines, et surtout si au même moment vous ne vous sentez pas bien ou que vous avez de la fièvre, cela pourrait être dû à une altération musculaire pouvant engager le pronostic vital et entraîner des problèmes rénaux.

    · Faiblesse dans les bras ou les jambes ou problèmes pour parler qui pourraient être le signe d’un éventuel accident vasculaire cérébral.

    · Sensation vertigineuse aggravée ou évanouissement dus à une diminution de la pression artérielle

    · Battements cardiaques inhabituellement rapides ou irréguliers.

    · Douleurs thoraciques (angor) ou crise cardiaque.

    · Sifflement respiratoire soudain, douleurs thoraciques, essoufflement ou difficulté à respirer

    (Bronchospasme).

    · Inflammation du pancréas pouvant entraîner des douleurs abdominales et dorsales sévères s'accompagnant d'une sensation de fort malaise.

    · Si vous présentez des troubles à type de saignements ou d’ecchymoses inattendus ou inhabituels, cela pourrait être le signe de problèmes hépatiques.

    · Jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) pouvant être le signe d’une hépatite.

    · Eruptions cutanées débutant souvent par des taches rouges et des démangeaisons sur le visage, les bras ou les jambes (érythème multiforme).

    · Syndrome de type lupus (incluant éruption cutanée, affections articulaires et effets possibles sur les cellules sanguines).

    Informez votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

    Très fréquents (peut affecter plus d’une personne sur 10) :

    · œdème (rétention d’eau).

    Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :

    · Inflammation des fosses nasales, douleurs dans la gorge, saignement de nez.

    · Réactions allergiques (telles que éruptions cutanées, démangeaisons).

    · Augmentation des taux de sucre dans le sang (si vous avez un diabète, poursuivez la surveillance attentive de vos taux de sucre dans le sang), augmentation de la créatine kinase sanguine.

    · Maux de tête, sensations vertigineuses, vertige, sensation de picotement et de fourmillement, sensation de fatigue.

    · Troubles de la vision, vision double.

    · Acouphènes (sensation de bruit ou bourdonnement dans les oreilles).

    · Toux, essoufflement (dyspnée).

    · Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, constipation, flatulence, digestion difficile, perturbation du transit abdominal, diarrhée, douleurs abdominales, troubles du goût, dyspepsie.

    · Douleurs articulaires, douleurs musculaires, spasmes musculaires et douleurs dorsales.

    · Fatigue, faiblesse.

    · Gonflement des chevilles, palpitations (perception des battements du cœur), bouffées vasomotrices.

    · Résultats d'examens de sang indiquant des anomalies de votre fonction hépatique.

    Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :

    · Anorexie (perte d'appétit), prise ou perte de poids.

    · Cauchemars, insomnie, troubles du sommeil, changements d'humeur, anxiété,

    dépression.

    · Engourdissement ou picotement dans les doigts et les orteils ou dans les membres, diminution de la sensibilité à la douleur ou au toucher, perte de mémoire.

    · Vision trouble.

    · Eternuements/écoulement nasal provoqués par l'inflammation de la muqueuse du nez (rhinite).

    · Eructations, bouche sèche.

    · Démangeaisons intenses ou éruptions cutanées sévères, taches rouges ou décolorées sur la peau, formation de cloques sur la peau, urticaire, réaction de photosensibilité (augmentation de la sensibilité de la peau au soleil), chute des cheveux.

    · Problèmes rénaux, difficultés pour uriner, augmentation du besoin d'uriner la nuit, augmentation du nombre de mictions.

    · Impossibilité d'obtenir une érection, dysérection, gêne ou augmentation de volume des seins chez l'homme.

    · Douleurs cervicales, fatigue musculaire.

    · Sensation de malaise, tremblement, évanouissement, chute, douleurs thoraciques, malaise, fièvre (température élevée), sueurs abondantes, douleurs.

    · Tachycardie (battements cardiaques rapides), vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins).

    · Quantité excessive d'éosinophiles (un type de globules blancs).

    · Présence de globules blancs dans les urines.

    · Anomalies des paramètres biologiques : taux sanguin élevé de potassium réversible à l'arrêt du traitement, faible taux de sodium, hypoglycémie (taux très faible de sucre dans le sang) chez les patients diabétiques, augmentation de l'urée sanguine et augmentation de la créatinine sanguine.

    Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1000) :

    · Aggravation du psoriasis.

    · Confusion mentale.

    · Saignements ou ecchymoses inattendus.

    · Cholestase (coloration jaune de la peau et du blanc des yeux).

    · Lésions des tendons.

    · Modifications des paramètres biologiques : augmentation du taux des enzymes hépatiques, taux élevé de bilirubine sérique.

    · Affection des nerfs pouvant entraîner une faiblesse, des picotements ou un engourdissement.

    Très rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) :

    · Pneumopathie à éosinophiles (une forme rare de pneumopathie).

    · Perte de l'audition.

    · Augmentation de la tension des muscles.

    · Gonflement des gencives.

    · Insuffisance rénale aiguë.

    · Ballonnement abdominal (gastrite).

    · Anomalies de la fonction hépatique, coloration jaune de la peau (jaunisse), augmentation des enzymes hépatiques pouvant avoir un effet sur certains examens médicaux.

    · Anomalies des paramètres sanguins, par exemple, diminution du nombre de globules blancs et rouges, diminution du taux d'hémoglobine, diminution du nombre de plaquettes sanguines pouvant entraîner des ecchymoses inhabituelles ou une tendance aux saignements (atteinte de la lignée des globules rouges), maladie résultant de la destruction des globules rouges.

    Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

    · Faiblesse musculaire constante.

    · Tremblements, posture rigide, expression faciale figée, mouvements lents et trainants, marche déséquilibrée.

    · Décoloration, engourdissements et douleur au niveau des doigts ou des orteils (syndrome de Raynaud).

    Des urines concentrées (de couleur foncée), nausées ou vomissements, crampes musculaires, confusion et crises pouvant s’expliquer par une sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique peuvent survenir avec les IEC. Si vous développez ces symptômes, veuillez contacter votre médecin au plus vite.

    Déclaration des effets secondaires

    Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

    En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

    Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

    N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur l’emballage des comprimés après {EXP}.

    Les comprimés sont stables pendant 100 jours après l’ouverture du pilulier en polyéthylène haute densité contenant 100 comprimés.

    La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

    Conserver le pilulier soigneusement fermé, à l’abri de l’humidité.

    Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

    Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

    Ce que contient TRIVERAM 10mg/5 mg/5mg, comprimé pelliculé  

    · Les substances actives sont :

    Atorvastatine :................................................................................................................. 10 mg

    Sous forme d’atorvastatine calcique trihydraté ............................................................ 10.82 mg

    Périndopril :................................................................................................................. 3.40 mg

    Sous forme de périndopril arginine.................................................................................... 5 mg

    Amlodipine :..................................................................................................................... 5 mg

    Sous forme de bésilate d'amlodipine............................................................................. 6.94 mg

    Pour un comprimé pelliculé

    · Les autres composants sont :

    Noyau du comprimé : lactose monohydraté, carbonate de calcium (E170), hydroxypropylcellulose (E463), carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline (E460), maltodextrine, stéarate de magnésium (E572).

    Pelliculage du comprimé : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

    Qu’est-ce que TRIVERAM 10mg/5 mg/5mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

    Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé jaune, rond, de 7 mm de diamètre, avec un rayon de courbure de 25 mm, gravé “”sur une face et sur l'autre face.

    Les comprimés sont disponibles en boîte de 10 (disponible uniquement pour le dosage 10/5/5 mg), 28, 30, 84 (3 piluliers de 28), 90 (3 piluliers de 30) et 100 comprimés.

    Les piluliers de 10, 28 et 30 comprimés sont fermés par un bouchon contenant un dessicant.

    Le pilulier de 100 comprimés est fermé par un bouchon contenant un dessicant. De plus, le pilulier contient 1 à 4 gélules avec dessicant.

    Les gélules contenant le dessicant ne doivent pas être retirées, ni avalées.

    Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

    Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

    LES LABORATOIRES SERVIER

    50, RUE CARNOT

    92284 SURESNES CEDEX

    Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

    LES LABORATOIRES SERVIER

    50, RUE CARNOT

    92284 SURESNES CEDEX

    Fabricant  

    LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE

    905 ROUTE DE SARAN

    45520 GIDY

    OU

    SERVIER (IRELAND) INDUSTRIES LTD.

    GOREY ROAD ARKLOW

    CO. WICKLOW I

    IRLANDE

    OU

    ANPHARM PRZEDSIEBIORSTWO FARMACEUTYCZNE S.A.

    UL. ANNOPOL 6 B

    03-236 WARSAW

    POLOGNE

    OU

    EGIS PHARMACEUTICALS PLC.

    MATYAS KIRALY U.65

    9900 KÖRMEND

    HONGRIE.

    Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

    Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

    [À compléter ultérieurement par le titulaire]

    La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

    [à compléter ultérieurement par le titulaire]

    < {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

    Autres  

    Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).