Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/02/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Raltitrexed............................................................................................................................ 2,0 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de la progression métastatique des cancers colorectaux chez des malades n’ayant pas reçu de fluoropyrimidine dans cette situation.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Adultes

La posologie de TOMUDEX est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée est de 3 mg/m² administrés en une seule fois, par voie intraveineuse, en perfusion lente de 15 minutes dans 50 à 250 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9 % ou glucosé à 5 %. Aucun autre médicament ne doit être mélangé avec TOMUDEX dans le flacon de perfusion. En l'absence de signe de toxicité, le traitement peut être répété toutes les 3 semaines.

Il est déconseillé de dépasser la posologie de 3 mg/m², des posologies supérieures ont été associées à une augmentation de la toxicité mettant en jeu le pronostic vital.

Préalablement à l'instauration du traitement et avant chaque cure ultérieure, les examens biologiques suivants devront être effectués : numération-formule sanguine (formule leucocytaire et numération plaquettaire incluses), transaminases hépatiques, bilirubinémie et créatininémie.

Le traitement pourra être débuté si les conditions suivantes sont satisfaites :

· nombre de leucocytes supérieur à 4 000/mm³,

· nombre de polynucléaires neutrophiles supérieur à 2 000/mm³,

· nombre de plaquettes supérieur à 100 000/mm³.

En cas de manifestations toxiques, la cure suivante doit être différée jusqu'à régression des signes de toxicité. Notamment, il faudra avoir constaté la complète résolution des signes de toxicité digestive (diarrhée ou mucite) et de myélotoxicité (neutropénie ou thrombopénie) avant la cure suivante.

Les patients développant des signes de toxicité digestive devront faire l'objet d'une surveillance attentive de la NFS (au moins une fois par semaine) à la recherche de signes de myélotoxicité.

En se fondant sur le plus fort degré de toxicité digestive et médullaire observé lors de la cure précédente, et sous réserve de la complète résolution de ces manifestations toxiques, il est recommandé de modifier la posologie dans les proportions ci‑après lors de la cure suivante :

· Réduction de 25 % de la posologie :

Chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 3 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade 2 de l'OMS (diarrhée ou mucite).

· Réduction de 50 % de la posologie :

Chez les patients présentant une myélotoxicité de grade 4 de l'OMS (neutropénie ou thrombopénie) ou une toxicité digestive de grade 3 de l'OMS (diarrhée ou mucite).

Cette réduction de la posologie devra être respectée et maintenue lors des cures ultérieures.

Il est essentiel que cette réduction de la posologie soit respectée ; le risque de mise en jeu du pronostic vital et de toxicité fatale augmente si la posologie n’est pas réduite ou le traitement arrêté de façon appropriée.

En cas de manifestation d'une toxicité digestive de grade 4 de l'OMS (diarrhée ou mucite) ou d'une association de toxicité digestive de grade 3 de l'OMS et myélotoxicité de grade 4 de l'OMS il est recommandé d'arrêter le traitement. Il convient de prendre en charge sans délai les patients présentant ce type de manifestations toxiques et de mettre en œuvre les mesures thérapeutiques appropriées, de type hydratation par voie I.V. et prise en compte du déficit médullaire. En outre, le recours à l'acide folinique peut être envisagé sur la base des données précliniques. La posologie recommandée est, en fonction de l'expérience acquise avec les autres antifoliques, de 25 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 6 heures jusqu'à la disparition des symptômes.

L'utilisation ultérieure de TOMUDEX est contre‑indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Posologie et mode d'administration identiques à ceux indiqués chez l'adulte. Toutefois, ainsi qu’il en est avec les autres cytotoxiques, TOMUDEX doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

Enfants

TOMUDEX n'est pas recommandé chez l'enfant ; la sécurité et l'efficacité du produit n'ayant pas été établies.

Insuffisance rénale

La détermination de la créatinine et de la clairance de la créatinine est indispensable avant la première cure ou lors de tout traitement ultérieur. Si la clairance de la créatinine est ≤ 65 ml/min, il est recommandé de modifier la dose dans les proportions suivantes :

Clairance de la créatinine

Posologie exprimée en % de 3,0 mg/m²

Intervalle d'administration

> 65 ml/min

Dose complète (3 mg/m²)

3 semaines

55 à 65 ml/min

75% de la dose (2,25 mg/m²)

4 semaines

25 à 54 ml/min

50% de la dose (1,5 mg/m²)

4 semaines

< 25 ml/min

Pas de traitement

Non applicable

En cas d'insuffisance rénale sévère, TOMUDEX est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Toutefois, étant donné qu’une partie du médicament est excrétée par voie fécale (voir rubrique 5.2), et que ces patients forment généralement un groupe de mauvais pronostic, les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée doivent être traités avec précaution (voir rubrique 4.4).

En cas d'insuffisance hépatique sévère, d’ictère clinique ou de décompensation hépatique, TOMUDEX n'est pas recommandé en l'absence d'expérience clinique.

Mode d’administration (voir rubrique 6.6)

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué en cas de :

· grossesse ou chez les femmes qui pourraient devenir enceintes en cours de traitement. Une grossesse doit être exclue avant le début du traitement par TOMUDEX (voir rubrique 4.6) ;

· allaitement (voir rubrique 4.6) ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 25 ml/min) ;

· en association avec l’acide folinique ou folique ou les préparations vitaminiques contenant ces produits (voir rubrique 4.5) ;

· en association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5) ;

· manifestation d'une toxicité digestive de grade 4 de l'OMS ou une toxicité digestive de grade 3 de l'OMS associée à une myélotoxicité de grade 4 de l'OMS, secondaire au traitement (voir rubrique 4.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'emploi de TOMUDEX requiert la supervision d'un médecin expérimenté en chimiothérapie anticancéreuse et dans le traitement des toxicités en rapport avec les chimiothérapies. Les patients traités doivent être suivis de façon appropriée pour détecter rapidement toutes toxicités ou effets indésirables (en particulier la diarrhée) et les traiter rapidement (voir rubrique 4.2).

Une attention particulière doit être portée aux patients en myélosuppression, en mauvais état général ou avec radiothérapie antérieure.

Les sujets âgés étant plus sensibles aux effets toxiques de TOMUDEX, il est impératif d'exercer une surveillance attentive à la recherche des réactions indésirables en particulier des signes de toxicité gastro-intestinale (diarrhée ou mucite) et de myélosuppression (neutropénie, thrombopénie, infection). La dose devra être réduite et/ou l’administration reportée si nécessaire. La fonction rénale ayant tendance à décliner avec l’âge et la clairance plasmatique du raltitrexed diminuant en cas d’insuffisance rénale, il existe un risque d’accumulation du raltitrexed chez les sujets âgés.

Une partie de TOMUDEX est excrétée par voie fécale (voir rubrique 5.2) ; les patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée doivent donc être traités avec précaution.

Le traitement par TOMUDEX n’est pas recommandé en cas d’insuffisance hépatique sévère.

En cas de traitement de l’un des partenaires, il est recommandé d'éviter toute conception pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

L’utilisation de TOMUDEX doit être conforme aux modalités usuelles concernant les cytotoxiques (voir rubrique 6.6).

L’administration de ce médicament est déconseillée avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).

Excipient

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude clinique spécifique relative aux interactions médicamenteuses n’a été effectuée.

Des études cliniques évaluant l’utilisation de TOMUDEX en association avec d’autres thérapies antitumorales sont actuellement en cours.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccin antiamarile (fièvre jaune)

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués sauf antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions spécifiques au raltitrexed (liées à son mécanisme d’action)

Associations contre-indiquées

Aucune préparation à base d'acide folinique ou folique (y compris les préparations vitaminiques contenant ces agents) ne doit être administrée immédiatement, avant, ou pendant le traitement avec TOMUDEX en raison d'une interférence possible.

Autres interactions

Des données suggèrent que la sécrétion tubulaire active contribuerait à l’excrétion rénale du raltitrexed, indiquant une interaction potentielle avec d‘autres médicaments activement sécrétés, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Toutefois, l’étude des données de sécurité des essais cliniques n’a révélé aucune preuve d’interaction cliniquement significative chez les patients traités avec TOMUDEX recevant également des AINS et d’autres médicaments couramment prescrits.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La grossesse doit être évitée si l'un des partenaires est traité par TOMUDEX et également pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.

TOMUDEX ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir en cours de traitement (voir rubrique 5.3). Il convient d'exclure toute possibilité de grossesse avant le début du traitement par TOMUDEX par la mise en place d'une contraception appropriée. Une grossesse doit être exclue avant le début de tout traitement par TOMUDEX.

Allaitement

TOMUDEX ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Fertilité

Des études de fertilité chez le rat indiquent que le raltitrexed peut provoquer une dégradation de la fertilité des rats mâles. La fertilité est revenue à la normale 3 mois après l’arrêt du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

TOMUDEX peut induire des malaises ou de l'asthénie après la perfusion, susceptibles d'entraîner une altération des capacités à conduire ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Comme d'autres agents cytotoxiques, TOMUDEX peut être associé à certaines réactions indésirables, principalement des effets réversibles sur le système hématopoïétique, les enzymes hépatiques et le tractus gastro-intestinal.

Le tableau 1 présente les effets indésirables possibles survenant au cours du traitement par TOMUDEX.

Dans cette rubrique, les effets indésirables sont classés comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (estimation impossible d’après les données disponibles).

Tableau 1 : Effets indésirables chez les patients traités par TOMUDEX pour un carcinome colorectal avancé, présentés par Système Classe Organe et fréquence :

Système Classe Organe

Fréquence

Effet indésirable

Infections et infestations

Fréquent

Cellulite

Sepsis

Syndrome pseudo-grippal

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Fréquent

Leucopénie (en particulier neutropénie) ^{a, b}

Anémie ^a

Thrombopénie ^{a, b}

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Fréquent

Anorexie

Déshydratation

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalées

Hypertonie (généralement crampes musculaires)

Modification du goût

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Fréquent

Inconnu

Nausées ^c

Diarrhée ^{d, e}

Vomissements ^{c, e}

Constipation

Douleur abdominale

Stomatite

Dyspepsie

Ulcération buccale

Hémorragies gastro-intestinales ^f,g

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Hyperbilirubinémie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Eruptions cutanées

Alopécie

Prurit

Sueurs

Desquamation

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent

Arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Fréquent

Asthénie ^h

Fièvre ^h

Mucite

Œdème périphérique

Douleurs

Malaises

Investigations

Très fréquent

Fréquent

Augmentation des ASAT ⁱ

Augmentation des ALAT ⁱ

Perte de poids

Augmentation des phosphatases alcalines

^a Leucopénie (en particulier neutropénie), anémie et thrombopénie, isolées ou en association, généralement légères à modérées, survenant au cours de la première ou de la deuxième semaine de traitement ; le retour à la normale s'observant la troisième semaine.

^b Leucopénie sévère (en particulier neutropénie) (grades 3 et 4 de l’OMS) et thrombopénie sévère de grade 4 de l'OMS susceptibles de survenir et de menacer le pronostic vital ou de conduire à une issue fatale en cas d'association avec des signes de toxicité digestive.

^c Nausées et vomissements généralement légers (grades 1 et 2 de l’OMS) survenant généralement au cours de la première semaine après l’administration de TOMUDEX, sensibles aux antiémétiques.

^d Diarrhée généralement légère à modérée (grades 1 et 2 de l’OMS) et pouvant survenir à tout moment après l’administration de TOMUDEX. Toutefois, il peut survenir une diarrhée sévère (grades 3 et 4 de l’OMS), pouvant être associée à une myélodépression concomitante, en particulier à une leucopénie (en particulier neutropénie). En fonction de la toxicité, il peut s'avérer nécessaire de réduire la posologie, voire d'arrêter le traitement pour les cures ultérieures (voir rubrique 4.2).

^e Diarrhée et vomissements pouvant être sévères et, en l’absence de traitement, pouvant conduire à une déshydratation, une hypovolémie, et une insuffisance rénale.

^f D’après un signalement spontané.

^g Hémorragies gastro-intestinales pouvant être associées à une mucite et/ou une thrombopénie.

^h Asthénie et fièvre généralement légères à modérées, survenant au cours de la première semaine après l’administration de TOMUDEX, et réversibles. Une asthénie sévère est susceptible de survenir et d'être associée à des malaises et à un syndrome pseudo-grippal.

ⁱ Augmentation réversible des ASAT et/ou ALAT et/ou PAL et/ou bilirubine est fréquemment observée.

Cependant, des cas d’atteintes hépatiques d’évolution fatale ont été rapportés.

Effets rénaux

La survenue d’une insuffisance rénale est possible et fréquente après une diarrhée de grade OMS 3 et 4 ou de toute autre condition prédisposante (déshydratation sévère, hypovolémie, hémorragie sévère).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas d'antidote dont l'efficacité soit cliniquement démontrée. En cas d'un surdosage involontaire ou accidentel, les données précliniques suggèrent d'envisager l'administration de l'acide folinique. L'expérience acquise en clinique avec les autres antifoliques indique que l'acide folinique peut être administré par voie intraveineuse à la dose de 25 mg/m² toutes les 6 heures. A mesure que s'allonge le délai entre l'administration de TOMUDEX et l'emploi de l'acide folinique comme antidote électif, l'efficacité antitoxique de celui-ci peut diminuer.

Tout semble indiquer qu’un surdosage se manifeste par une accentuation des réactions indésirables du produit. Par conséquent, les patients devront faire l'objet d'une surveillance étroite afin de déceler les signes de toxicité digestive et hématologique.

Devant toute manifestation toxique de ce type, un traitement symptomatique devra être mis en œuvre.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITE, code ATC : L01BA03

Le raltitrexed est un analogue de l'acide folique appartenant à la famille des antimétabolites, doté d'une puissante activité inhibitrice à l'égard de la thymidilate-synthase (TS).

Contrairement à l'activité indirecte du 5-FU et du méthotrexate, le raltitrexed agit par inhibition directe et spécifique de la TS.

Cette dernière est une enzyme clef pour la synthèse de novo de la thymidine triphosphate (TPP), nucléotide essentiel dans la synthèse de l'ADN. Son inhibition entraîne une fragmentation de l'ADN et la mort cellulaire. Le raltitrexed est transporté au sein des cellules par le biais d'un transporteur de l'acide folique sous forme réduite. Dans la cellule, il subit une polyglutamatation intense par l'enzyme folyl-polyglutamate-synthétase (FPGS). Ces polyglutamates sont retenus dans les cellules et sont des inhibiteurs de la TS encore plus puissants.

La polyglutamatation de raltitrexed en augmente l'activité inhibitrice exercée sur la TS et prolonge la durée de l'inhibition de la TS dans les cellules, phénomène qui s'avère susceptible de renforcer l'activité antitumorale du produit. La polyglutamatation pourrait également jouer un rôle dans l'augmentation de sa toxicité par la rétention de celui-ci dans les tissus sains.

L’efficacité et le profil de sécurité de raltitrexed ont été établis dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques au cours de 4 études cliniques dont 3 études comparant raltitrexed à différents protocoles associant fluorouracile et acide folinique. Ces études ont montré que les taux de réponse obtenus avec le raltitrexed sont comparables à ceux observés avec les associations fluorouracile-acide folinique. Le raltitrexed s’est révélé inférieur aux comparateurs :

· en terme de survie globale dans une étude,

· en terme de survie sans progression dans 2 études.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration intraveineuse d'une dose de 3 mg/m², la pharmacocinétique de TOMUDEX est triphasique : la concentration maximale est atteinte à la fin de la perfusion suivie dans un premier temps d'une diminution rapide du taux sérique puis d'une phase d'élimination lente.

Moyenne des principaux paramètres pharmacocinétiques chez les patients recevant 3 mg/m² de raltitrexed par perfusion intraveineuse

C_max

(ng/ml)

ASCo _∞

(ng.h/ml)

Cl

(ml/min)

Clr

(ml/min)

Vss

(l)

t_1/2ß

(h)

t_1/2g

(h)

656

1857

51,6

25,1

548

1,79

198

C_max : Concentration plasmatique maximale

ASCo _∞ : Aire sous la courbe du taux plasmatique

Cl : Clairance totale

Cl_r : Clairance rénale

Vss : Volume de distribution à l'équilibre

t_1/2ß : Demi-vie de la deuxième phase

t_1/2g : Demi-vie terminale.

Les concentrations plasmatiques maximales augmentent proportionnellement à la dose administrée. La pharmacocinétique est linéaire à la dose administrée.

Lors d'administrations réitérées à trois semaines d'intervalle, il n'y a aucune évidence clinique significative d'accumulation chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Hormis la polyglutamatation intracellulaire prévue, TOMUDEX n'est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée, principalement dans les urines 40 - 50 %. 15 % de la dose administrée est également excrétée dans les fèces sur une période de 10 jours. Lors de l'étude au ¹⁴C-raltitrexed, il n'a été retrouvé pendant la période d'évaluation qu'environ la moitié de la dose d'isotope radioactif administrée. Ce résultat semble indiquer qu'une fraction de la dose de raltitrexed est retenue dans les tissus, probablement sous forme de polyglutamates de TOMUDEX, au-delà de la période d'évaluation (29 jours). Des traces de l'isotope radioactif ont été détectées dans les érythrocytes le 29^ème jour.

La pharmacocinétique est indépendante du sexe et de l'âge des patients. La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant.

Une insuffisance hépatique légère à modérée entraîne une faible réduction de la clairance plasmatique, inférieure à 25 %.

L'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 25 et 65 ml/min) entraîne une réduction significative (de l'ordre de 50 %) de la clairance plasmatique de TOMUDEX.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de tolérance périvasculaire chez l'animal n'ont mis en évidence aucune réaction d'irritation significative.

Toxicité aiguë

La DL₅₀ approximative pour la souris et le rat sont respectivement de 875-1249 mg/kg et supérieure à 500 mg/kg.

Chez la souris, les doses de 750 mg/kg et plus ont entraîné la mort par intoxication générale.

Toxicité chronique

Lors de l'administration continue sur 1 mois ou intermittente sur 6 mois, les études ont montré une toxicité en relation avec la nature cytotoxique de TOMUDEX.

Les organes cibles principaux étaient le tractus gastro-intestinal, la moelle osseuse et les testicules. Lors d'études similaires conduites chez le chien, des doses cumulatives comparables à celles employées en clinique n'ont entraîné au niveau des tissus prolifératifs que des effets liés à l'activité pharmacologique.

Les organes cibles chez le chien étaient donc comparables à ceux identifiés chez le rat.

Mutagénicité

TOMUDEX ne s'est pas révélé mutagène dans les tests avec Escherichia coli ou avec des cellules ovariennes de hamsters. TOMUDEX induit une augmentation de l'altération chromosomique lors d'essais in vitro sur lymphocytes humains. Cet effet diminue en présence de thymidine, preuve de l'action antimétabolite du produit. Le test du micronoyau in vivo chez le rat montre que TOMUDEX aux doses cytotoxiques induit des altérations chromosomiques au niveau de la moelle osseuse.

Toxicité de reproduction

Les études de fertilité chez le rat indiquent que TOMUDEX induit une réduction de la fertilité masculine. Cet effet est réversible dans les 3 mois suivant l'arrêt du traitement. TOMUDEX entraîne une mortalité embryonnaire et des anomalies fœtales chez les rates en gestation.

Carcinogénicité

Le pouvoir carcinogène n'a pas été évalué.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, hydrogénophosphate de sodium dodécahydraté, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités  

Compte tenu de l'actuelle absence d'information sur les incompatibilités, TOMUDEX ne doit être mélangé avec aucun autre médicament.

6.3. Durée de conservation  

Avant reconstitution

3 ans.

Après reconstitution

Après reconstitution de la solution, une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Par ailleurs, elle peut être stockée au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) pour diminuer le risque de contamination bactérienne potentielle.

Chaque solution reconstituée ou diluée est à usage unique.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre en flacon en verre transparent de 10 ml avec bouchon en caoutchouc bromobutylique siliconé ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

TOMUDEX doit être préparé aseptiquement en raison de l'absence de conservateur ou d'agent bactériostatique. Chaque flacon de 2 mg de TOMUDEX doit être reconstitué avec 4 ml d'eau stérile pour préparations injectables.

La dose appropriée de la solution obtenue (0,5 mg/ml) doit être administrée, sous forme de perfusion intraveineuse en 15 minutes, après dissolution dans 50 à 250 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9 % ou glucosé à 5 %.

En cas de contact avec la peau, rincer aussitôt soigneusement à l’eau courante. En cas de projections dans les yeux, irriguer à l’eau claire en tenant les paupières écartées pendant au moins 10 minutes. Consulter un médecin.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs de sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.

L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98/n°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 563 173 9 4 : Poudre en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 23 février 1996

Date de dernier renouvellement : 23 février 2011 (illimité).

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/02/2021

Dénomination du médicament

TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion

Raltitrexed

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : ANTIMETABOLITE, code ATC : L01BA03

TOMUDEX est un anticancéreux, de la classe des analogues de l’acide folique.

Il est destiné au traitement des affections sévères du côlon et du rectum.

N’utilisez jamais TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion dans les cas suivants :

· en cas de toxicité digestive importante (grade 4 de l'OMS) ou de toxicité digestive (grade 3 de l'OMS) associée à un changement de formule sanguine (grade 4 de l'OMS) au cours d'un traitement antérieur,

· en cas d'insuffisance rénale sévère,

· en association avec l’acide folinique ou folique (y compris les préparations vitaminiques contenant ces produits),

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir « Autres médicaments et TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion »),

· en cas de grossesse (voir « Grossesse et Allaitement ») : si vous êtes enceinte ou si vous souhaitez être enceinte,

· en cas d’allaitement (voir « Grossesse et Allaitement »).

TOMUDEX ne doit pas être administré chez l’enfant.

Avertissements et précautions

Mises en garde spéciales

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion.

Ce médicament est à éviter :

· en association avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune, « voir N’utilisez jamais TOMUDEX dans les cas suivants ») (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle),

· en association avec la phénytoïne et la fosphénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie) (voir « Autres médicaments et TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion »).

Précautions d’emploi

Utilisez TOMUDEX AVEC PRECAUTION en cas :

· d’antécédent d’insuffisance rénale ou hépatique,

· d’antécédent de modification de formule sanguine,

· d’antécédent de radiothérapie.

Prévenez votre médecin si vous constatez une modification de vos problèmes digestifs en cours de traitement par TOMUDEX.

Si vous êtes âgé, une surveillance particulière des effets indésirables sera effectuée par votre médecin. Les personnes âgées sont susceptibles d’être plus sensibles aux effets indésirables de ce type de médicament.

Si vous suivez un autre traitement pour d’autres maladies, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant le traitement par TOMUDEX.

En cas de doute, ne pas hésiter à demander l’avis de votre médecin ou de votre pharmacien.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion :

Ce médicament NE DOIT PAS ETRE UTILISE en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, l’acide folique ou folinique, y compris les préparations vitaminiques contenant ces produits (avant et après le traitement) (voir « N’utilisez jamais TOMUDEX dans les cas suivants »).

Ce médicament DOIT ETRE EVITE en association avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune, (voir « N’utilisez jamais TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion dans les cas suivants »)) (rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle), la phénytoïne et la fosphénytoïne (médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie) (voir « Faites attention avec TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion »).

AFIN D’EVITER D’EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN.

TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Il convient d'exclure toute possibilité de grossesse avant l'instauration du traitement.

Une contraception appropriée doit être mise en place pour éviter toute grossesse pendant le traitement et au moins 6 mois après l’arrêt du traitement.

· N’utilisez pas TOMUDEX si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous pouviez le devenir.

· Toute grossesse doit être évitée si l'un des partenaires - l'homme ou la femme - reçoit TOMUDEX et également au moins 6 mois après l’arrêt du traitement (voir « N’utilisez jamais TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion dans les cas suivants »).

Allaitement

N’utilisez pas TOMUDEX si vous allaitez. L'allaitement est contre-indiqué (voir « N’utilisez jamais TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion dans les cas suivants »).

Conduite de véhicules et utilisation de machines

TOMUDEX peut induire des malaises ou de la fatigue susceptibles d'entraîner une altération des capacités à conduire ou à utiliser des machines.

TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Posologie

Le médecin calculera la posologie en fonction de votre poids et de votre taille.

Mode et voie d’administration

TOMUDEX est administré par perfusion intraveineuse d'environ 15 minutes sous contrôle médical.

Fréquence d’administration

La fréquence d'administration sera déterminée par votre médecin en fonction de votre état de santé (généralement prévue à intervalles de 3 semaines).

Durée du traitement

La durée du traitement est déterminée par votre médecin.

Si vous avez utilisé plus de TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion que vous n’auriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez d’utiliser TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Prévenez votre médecin ou votre hôpital immédiatement si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants. Ils requièrent une prise en charge médicale urgente :

Très fréquent (touchant plus d’un patient sur 10) :

· diarrhée,

· vomissements,

· fièvre ou frissons,

· mucite (inflammation de la muqueuse buccale ou gastro-intestinale).

Fréquent (touchant 1 à 10 patients sur 100) :

· maux de gorge,

· infections,

· douleur ou ulcération de la muqueuse buccale.

Fréquence inconnue (estimation impossible d’après les données disponibles) :

· hémorragies gastro-intestinales.

D’autres effets indésirables peuvent survenir :

Très fréquent (touchant plus d’un patient sur 10) :

· fatigue,

· perte d'appétit,

· nausées,

· maux d’estomac (douleurs abdominales),

· constipation,

· éruptions cutanées.,

· TOMUDEX peut modifier votre sang. Cela est dû à ses effets sur la moelle osseuse et le foie. Votre médecin pratiquera des analyses sanguines régulièrement afin de contrôler votre formule sanguine.

Fréquent (touchant 1 à 10 patients sur 100) :

· douleurs articulaires,

· crampes musculaires,

· gonflement des mains, chevilles ou pieds,

· peau et yeux jaunes (jaunisse),

· sensibilité et gonflement de la peau (cellulite),

· sueurs,

· chute des cheveux ou cheveux plus fins,

· démangeaisons,

· sensation de soif ou peau sèche (signes de déshydratation),

· indigestion,

· perte de poids,

· maux de tête,

· malaises,

· modification du goût,

· yeux rouges ou irritation oculaire (conjonctivite),

· symptômes pseudo-grippaux.

Peu fréquent (touchant 1 à 10 patients sur 1 000) :

· peau rouge ou qui pèle.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Date de péremption

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Avant reconstitution :

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Après reconstitution :

Après reconstitution de la solution, une utilisation immédiate est recommandée.

Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Par ailleurs, elle peut être stockée au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) pour diminuer le risque de contamination bactérienne potentielle.

Chaque solution reconstituée ou diluée est à usage unique.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion  

· La substance active est :

Raltitrexed......................................................................................................................... 2 mg

· Les autres composants sont : mannitol, hydrogénophosphate de sodium dodécahydraté, hydroxyde de sodium.

Qu’est-ce que TOMUDEX 2 mg, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de poudre pour solution pour perfusion.

Poudre en flacon en verre transparent de 10 ml avec bouchon en caoutchouc bromobutylique siliconé.

Boîte de 1 flacon.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  

PFIZER SERVICE COMPANY BVBA

HOGE WEI 10

1930 ZAVENTEM

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).