Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/10/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé contient 2,5 mg de tibolone.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé contient 43,2 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, de 6 mm de diamètre, non enrobé, à bord biseauté, sans gravure.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Traitement des symptômes de carence en œstrogène chez les femmes ménopausées depuis plus d’un an.

Pour toutes les femmes, la décision de prescrire TIBOLONE CCD doit se prendre en fonction d’une évaluation des risques globaux pour chaque patiente, en particulier au-delà de 60 ans, et cette évaluation doit tenir compte du risque d’accident vasculaire cérébral (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La posologie est d’un comprimé par jour. Avaler les comprimés avec un peu d’eau ou une autre boisson, de préférence au même moment chaque jour.

Au cours de l’instauration et de la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, utiliser la dose efficace la plus faible possible pendant la durée la plus courte possible (voir également rubrique 4.4).

La tibolone ayant des propriétés progestatives, il est inutile d’associer un progestatif à la tibolone.

Début du traitement par TIBOLONE CCD

Chez les femmes présentant une ménopause naturelle, commencer le traitement par TIBOLONE CCD au moins 12 mois après les dernières règles naturelles. En cas de ménopause chirurgicale, le traitement par TIBOLONE CCD peut débuter immédiatement. Les femmes sous traitement par des analogues de la gonadolibérine (GnRh), par exemple en cas d'endométriose, peuvent commencer immédiatement le traitement par TIBOLONE CCD.

Avant de débuter le traitement par TIBOLONE CCD, évaluer toute hémorragie vaginale irrégulière/non prévue, survenue pendant ou en dehors du THS, afin d’exclure une malignité (voir rubrique 4.3).

Relais après un THS séquentiel ou combiné continu

En relais d'un THS séquentiel, le traitement par TIBOLONE CCD doit débuter le jour suivant la fin du cycle précédent. En relais d'un THS combiné continu, le traitement peut débuter à n'importe quel moment.

Oubli de comprimé

En cas d’oubli de comprimé, le comprimé oublié pourra être pris immédiatement si l’oubli est constaté dans les 12 heures qui suivent l’heure habituelle de prise. Dans le cas contraire, la dose oubliée ne sera pas reprise et la prochaine dose devra être prise au moment habituel.

L’oubli d’un comprimé peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'indication justifiant l’utilisation de TIBOLONE CCD dans la population pédiatrique.

Patients âgés

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patientes âgées. Les données concernant le traitement des femmes de plus de 65 ans sont restreintes.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

· Grossesse et allaitement

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein – TIBOLONE CCD a augmenté le risque de récurrence de cancer du sein au cours d’une étude contrôlée par placebo.

· Tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (p. ex. cancer de l’endomètre)

· Hémorragie génitale non diagnostiquée

· Hyperplasie de l’endomètre non traitée

· Antécédents ou présence de thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

· Troubles thrombophiliques connus (p. ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

· Tout antécédent de maladie thromboembolique artérielle (par exemple : angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire [AIT])

· Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie hépatique, tant que les tests de fonction hépatique ne sont pas normalisés

· Porphyrie

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans le cadre du traitement des symptômes post-ménopausiques, TIBOLONE CCD ne doit être instauré que si les symptômes ont un impact négatif sur la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation soigneuse des risques et bénéfices doit être menée au moins une fois par an et TIBOLONE CCD ne devra se poursuivre que si les bénéfices sont supérieurs aux risques.

Évaluer soigneusement, pour chaque femme, le risque d’accident vasculaire cérébral, de cancer du sein et, chez les femmes dont l’utérus est intact, de cancer de l’endomètre. Cette évaluation doit tenir compte des facteurs de risque de la patiente ainsi que de la fréquence et des caractéristiques des deux types de cancer et de l’accident vasculaire cérébral, en termes de réponse au traitement, de morbidité et de mortalité (voir ci-dessous et rubrique 4.8).

Les données concernant les risques associés au THS ou à la tibolone dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Mais en raison du faible risque absolu encouru par les femmes plutôt jeunes, le ratio bénéfice-risque peut être plus avantageux chez ces femmes que chez les femmes plutôt âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant d’instaurer ou de reprendre un THS ou de la tibolone, il est recommandé de procéder à une anamnèse personnelle et familiale complète. Un examen physique (y compris gynécologique et mammaire) doit être pratiqué, en tenant compte des contre-indications et précautions d’emploi.

Pendant le traitement, des contrôles réguliers sont recommandés selon une fréquence et une nature adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être invitées à signaler à leur médecin ou infirmière tout changement au niveau des seins (voir paragraphe ci-dessous ‘Cancer du sein’). Les examens, y compris les examens d’imagerie adaptés, comme la mammographie, doivent s'effectuer en accord avec les pratiques de dépistage en vigueur, tout en étant adaptés aux besoins cliniques de la personne.

Affections nécessitant une surveillance

En cas de présence, d’antécédents et/ou d’aggravation au cours d’une grossesse ou d’un traitement hormonal antérieur d’une des affections suivantes, surveiller étroitement la patiente.

Tenir compte du fait que ces affections peuvent réapparaître ou s’aggraver pendant le traitement par TIBOLONE CCD, en particulier :

· Léiomyome (fibromes utérins) ou endométriose

· Facteurs de risque d’affections thromboemboliques (voir ci-dessous)

· Facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, p. ex. un cancer du sein chez une parente au premier degré

· Hypertension

· Affections hépatiques (p. ex. adénome hépatique)

· Diabète sucré, avec ou sans atteinte vasculaire

· Lithiase biliaire

· Migraine ou céphalées (sévères)

· Lupus érythémateux disséminé

· Antécédents d’hyperplasie de l’endomètre (voir ci-dessous)

· Épilepsie

· Asthme

· Otosclérose

Motifs d’interruption immédiate du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’une contre-indication et dans les situations suivantes :

· Ictère ou détérioration de la fonction hépatique

· Augmentation significative de la tension artérielle

· Nouvel épisode de céphalées de type migraineux

· Grossesse

Hyperplasie et cancer de l’endomètre

Les données disponibles à partir des essais cliniques contrôlés randomisés sont conflictuelles, toutefois les études observationnelles ont montré de manière constante que les femmes auxquelles TIBOLONE CCD était prescrit dans un cadre de pratique clinique normale présentaient un risque accru de diagnostic de cancer de l'endomètre (voir aussi rubrique 4.8). Dans ces études, le risque a augmenté avec l'augmentation de la durée d'utilisation. La tibolone augmente l'épaisseur de la paroi de l'endomètre, d'après les mesures par échographie endovaginale.

Des métrorragies et du spotting peuvent survenir pendant les premiers mois du traitement (voir rubrique 5.1). Les femmes doivent être invitées à signaler toute métrorragie ou spotting qui persisterait au-delà de 6 mois, qui commencerait après 6 mois ou qui se poursuivrait à l'arrêt du traitement. Dans ces cas-là, la patiente devrait être adressée à un gynécologue pour examen, qui inclura probablement une biopsie de l'endomètre visant à exclure la tumeur maligne de l'endomètre.

Cancer du sein

Une méta-analyse des études épidémiologiques, y compris l’’étude MWS (Million Women Study) a montré une augmentation significative du risque de cancer du sein associée à l’utilisation de la dose de 2,5 mg. Ce risque est apparu au bout de 3 ans d’utilisation et a augmenté avec la durée de la prise voir rubrique 4.8. Après l’arrêt du traitement, l’augmentation du risque diminuera avec le temps et la durée nécessaire pour revenir à la normale dépend de la durée pendant laquelle le THS a été suivi. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Aucune donnée sur la persistance du risque après l’arrêt du traitement n’est disponible pour la tibolone, mais une tendance similaire ne peut être exclue.

Le THS, notamment le traitement combiné œstroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques, ce qui peut avoir un impact négatif sur le dépistage radiologique du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est bien plus rare que le cancer du sein.

Les résultats épidémiologiques d'une grande méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes sous THS à base d'œstrogènes seuls ou de THS œstroprogestatif combiné, ce risque devenant notable dans les 5 années d'utilisation puis diminuant progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, dont l’étude WHI (Women's Health Initiative), suggèrent que l’utilisation d’un THS combiné peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

L’étude MWS (Million Women Study) a révélé que le risque relatif de cancer ovarien en cas d'utilisation de tibolone était similaire au risque associé à l’utilisation d’autres types de THS.

Thromboembolie veineuse

Le THS à base d'œstrogènes seuls ou œstroprogestatif est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus important de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue de cet incident est plus probable pendant la première année du THS que par la suite (voir rubrique 4.8). Au cours d’une étude épidémiologique utilisant une base de données du Royaume-Uni, le risque de TEV associé à la tibolone était plus faible que le risque associé à un THS conventionnel, mais seulement une faible proportion des femmes étaient des utilisatrices actuelles de tibolone et il est donc impossible d’exclure une légère augmentation du risque par rapport aux non-utilisatrices.

Les patientes ayant des affections thrombophiliques connues présentent un risque accru de TEV et le THS ou le traitement par tibolone peut encore augmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV incluent : utilisation d’œstrogènes, âge plus avancé, chirurgie majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Aucun consensus n’a été atteint sur le rôle possible des varices dans la TEV. Comme c’est le cas chez tous les patients en phase postopératoire, il est nécessaire d’envisager la prise de mesures prophylactiques pour prévenir la survenue d’une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée fait suite à une chirurgie élective, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS ou le traitement par tibolone, si possible 4 à 6 semaines avant la chirurgie. Le traitement ne doit pas être repris tant que la patiente n’aura pas retrouvé toute sa mobilité.

Chez les femmes sans antécédent de TEV, mais dont l’un des parents au premier degré présente un antécédent de thrombose à un âge peu avancé, le dépistage peut être proposé après avoir expliqué clairement ses limites (seule une partie des anomalies thrombophiliques peut être identifiée par le dépistage). Si l’on identifie une anomalie thrombophilique qui ségrège une thrombose chez des membres de la famille, ou si l’anomalie est dite « sévère » (p. ex. déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une association de déficits), le THS ou le traitement par tibolone est contre-indiqué.

Les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant nécessitent une évaluation soigneuse du rapport risques/bénéfices concernant l’utilisation d’un THS ou de tibolone.

Si une TEV se développe après le début du traitement, celui-ci doit être interrompu. Dire aux patientes de contacter immédiatement leur médecin dès la survenue d’un éventuel symptôme thromboembolique (p. ex. gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne

Il n’existe aucune donnée issue d’études contrôlées randomisées relatives à la protection contre l’infarctus du myocarde, chez les femmes avec ou sans coronaropathie préalable ayant reçu une association œstroprogestative ou un THS à base d’œstrogènes seuls. Au cours d’une étude épidémiologique utilisant la base de données GPRD, aucun élément n’a indiqué une protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes post-ménopausées ayant reçu de la tibolone.

Accident vasculaire ischémique

La tibolone augmente le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique dès la première année du traitement (voir rubrique 4.8). Le risque initial d’accident vasculaire cérébral dépend fortement de l’âge et l’effet de la tibolone est donc plus important à un âge plus avancé.

TIBOLONE CCD n'est pas destiné à un usage contraceptif.

Le traitement par TIBOLONE CCD induit une diminution marquée et dose-dépendante des taux de cholestérol HDL (réduction de -16,7 % avec une dose de 1,25 mg à -21,8 % avec la dose de 2,5 mg après 2 ans). Les taux des triglycérides totaux et de lipoprotéine(a) diminuaient également. La réduction des taux de cholestérol total et de VLDL-C n’était pas dose-dépendante. Les taux de LDL-C ne se modifiaient pas. On ignore encore l’impact clinique de ces observations.

Comme les œstrogènes peuvent entraîner une rétention d'eau, les patientes présentant un trouble de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.

Pendant le traitement substitutif à base d’œstrogènes ou le THS, surveiller étroitement les femmes ayant une hypertriglycéridémie préexistante, car au cours de cette affection, de rares cas d’augmentations importantes des taux plasmatiques de triglycérides donnant lieu à une pancréatite ont été rapportés avec la thérapie par œstrogènes.

Le traitement par TIBOLONE CCD induit une réduction très faible des taux de TBG (thyroid binding globulin, globuline fixant la thyroxine) et de T4 totale. Les taux de T3 totale ne se modifient pas. TIBOLONE CCD diminue les taux de SHBG (sex hormone-binding globulin, protéine porteuse des stéroïdes sexuels), tandis que les taux de CBG (cortisol-binding globulin, transcortine ou protéine porteuse du cortisol) et les taux circulants de cortisol ne se modifient pas.

L’utilisation du THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données mettent en évidence un risque accru de démence probable chez les femmes commençant à utiliser un THS continu œstroprogestatif ou à base d’œstrogènes seuls après l’âge de 65 ans.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une

intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Étant donné que TIBOLONE CCD peut augmenter l’activité fibrinolytique du sang, il peut renforcer l’effet des anticoagulants. Cet effet a été démontré avec la warfarine. Il convient donc de rester prudent en cas d'utilisation simultanée de TIBOLONE CCD et d'anticoagulants, surtout au début ou à l'arrêt du traitement simultané par TIBOLONE CCD. Ajuster la dose de warfarine si cela s’avère nécessaire.

Les informations sont limitées concernant les interactions pharmacocinétiques avec la tibolone. Une étude in vivo a révélé qu’un traitement simultané par tibolone pouvait modifier de manière modérée le profil pharmacocinétique du midazolam, un substrat du cytochrome P450 3A4. En conséquence, les interactions au médicament avec d'autres substrats du cytochrome CYP3A4 peuvent être à prévoir.

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les barbituriques, la carbamazépine, les hydantoïnes et la rifampicine peuvent augmenter le métabolisme de la tibolone et donc altérer son effet thérapeutique.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs via le CYP3A4. D’un point de vue clinique, une augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut causer une diminution de l’effet et des modifications du profil des saignements utérins.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

TIBOLONE CCD est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Si une grossesse survient au cours du traitement par TIBOLONE CCD, celui-ci devra être immédiatement interrompu. On ne dispose pas de données cliniques concernant des grossesses exposées à TIBOLONE CCD. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu.

Allaitement

TIBOLONE CCD est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Au cours d’études réalisées chez l’animal, TIBOLONE CCD a exercé des effets néfastes sur la fertilité, en raison de ses propriétés hormonales.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

TIBOLONE CCD n’est pas connu pour exercer des effets sur la vigilance et la concentration.

4.8. Effets indésirables  

Cette rubrique décrit les effets indésirables rapportés au cours de 21 études contrôlées par placebo (dont l’étude LIFT) réalisées chez 4079 femmes recevant des doses thérapeutiques de TIBOLONE CCD (1,25 ou 2,5 mg) et chez 3476 femmes recevant un placebo. Au cours de ces études, la durée du traitement variait de 2 mois à 4,5 ans. Le tableau 1 présente les effets indésirables qui se sont avérés plus fréquents de manière statistiquement significative pendant le traitement par TIBOLONE CCD qu’avec le placebo.

Tableau 1 Effets indésirables de TIBOLONE CCD

Classes de systèmes d’organes

Fréquent

(³ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent

(³ 1/1 000 à < 1/100)

Rare

(³ 1/10 000 à < 1/1 000)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Œdème**

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale basse

Gêne abdominale**

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Pilosité anormale

Acné

Prurit**

Affections des organes de reproduction et du sein

Écoulement vaginal

Épaississement de la paroi de l’endomètre

Hémorragie post-ménopausique

Sensibilité des seins à la palpation

Prurit génital

Candidose vaginale Hémorragie vaginale

Douleur pelvienne

Dysplasie cervicale

Pertes vaginales

Vulvovaginite

Inconfort au niveau des seins

Infection fongique

Mycose vaginale

Douleur au niveau du mamelon

Investigations

Prise de poids

Frottis de col anormal *

* La majorité de ces anomalies consistaient en des modifications bénignes. Les pathologies du col (carcinome du col) n’étaient pas plus fréquentes avec TIBOLONE CCD qu’avec le placebo.

** Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance post-commercialisation. La catégorie de fréquence a été estimée en fonction des essais cliniques pertinents.

Au cours de l’utilisation après la commercialisation du médicament, d’autres effets indésirables ont également été observés : étourdissements, éruption cutanée, dermatose séborrhéique, céphalées, migraine, troubles de la vision (incluant une vision floue), dépression, effets sur le système musculo-squelettique tels que des arthralgies ou des myalgies, et modifications des paramètres de la fonction hépatique.

Rique de cancer du sein

Un risque accru jusqu’à 2 fois plus élevé de cancer du sein a été rapporté chez des femmes prenant une thérapie combinée œstroprogestative pendant plus de 5 ans.

L’augmentation du risque chez les utilisatrices d’un traitement par œstrogènes seuls et tibolone est inférieur à celle observée chez les utilisatrices d’associations œstrogènes-progestatifs.

Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4).

Les résultats de la plus vaste étude épidémiologique (Million Women Study) sont présentés ci-dessous.

Tableau 2 Étude Million Women Study – Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d'âge

(ans)

Cas supplémentaires pour 1000 femmes n’ayant jamais utilisé de THS sur une période de 5 ans (*2)

Rapport de risque (IC 95 %) (*3)

Cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95 %)

THS à base d'œstrogènes seuls

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Traitement œstroprogestatif

50-65

9-12

1,7

6 (5-7)

Tibolone

50-65

9-12

1,3

3 (0-6)

*2 : D’après les taux d’incidence de base dans les pays développés.

*3 : Risque relatif global. Le risque relatif n’est pas constant, mais augmente avec la durée de l’utilisation.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées ayant un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 cas sur 1 000 femmes n’ayant pas subi d’hystérectomie et n’utilisant aucun THS ni la tibolone.

L’étude randomisée contrôlée par placebo qui incluait des femmes n’ayant jamais subi aucun dépistage d’anomalies de l’endomètre au préalable, et qui reflétait donc la pratique clinique, a identifié le risque le plus élevé de cancer de l’endomètre (étude LIFT, âge moyen 68 ans). Au cours de cette étude, aucun cas de cancer de l’endomètre n’a été diagnostiqué dans le groupe placebo (n=1 773) après 2,9 années, alors que 4 cas de cancer de l’endomètre ont été diagnostiqués dans le groupe TIBOLONE CCD (n=1 746). Cela correspond à un diagnostic de 0,8 cas supplémentaire de cancer de l’endomètre sur 1000 femmes ayant utilisé TIBOLONE CCD pendant un an au cours de cette étude (voir rubrique 4.4).

Cancer de l’ovaire

L’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes seuls ou d’œstroprogestatifs est associée à une légère augmentation du risque de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse sur 52 études épidémiologiques a constaté un risque accru de cancer de l'ovaire chez les femmes utilisant actuellement un THS par rapport aux femmes n'en ayant jamais utilisé (RR 1,43 ; IC 95 % 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans sous THS pendant 5 ans, cela équivaut environ à 1 cas supplémentaire sur 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans ne prenant aucun THS, environ 2 femmes sur 2000 présenteront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de 5 ans.

Dans l’étude Million Women Study, 5 années de tibolone ont donné 1 cas supplémentaire sur 2500 utilisatrices (voir rubrique 4.4).

Risque de tromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif 1,3 à 3 fois plus important de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue de ces incidents est plus probable durant la première année de l’utilisation du THS (voir rubrique 4.4).

Le tableau suivant présente les résultats des études WHI.

Tableau 3. Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur une période de 5 ans d’utilisation

Tranche d'âge (ans)

Incidence pour 1000 femmes

dans le bras placebo

sur 5 ans

Rapport de risque (IC 95%)

Cas supplémentaires sur 1000 femmes sous THS

Œstrogènes seuls voie orale (*4)

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Œstroprogestatifs voie orale

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

*4 : Étude réalisée chez des femmes ayant subi une hystérectomie

Risque de maladie coronarienne

Le risque de coronaropathie est légèrement accru chez les utilisatrices d’un THS œstroprogestatif combiné après l’âge de 60 ans (voir rubrique 4.4). Il n’existe aucun élément suggérant que le risque d’infarctus du myocarde avec la tibolone soit différent du risque associé à d’autres THS.

Risque d’accident vasculaire ischémique

· Le risque relatif d’accident vasculaire cérébral ne dépend ni de l’âge ni de la durée d’utilisation, mais vu qu’à la base, ce risque dépend fortement de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral ischémique augmentera avec l’âge chez les femmes utilisant un THS ou la tibolone, voir rubrique 4.4.

· L'utilisation d'œstrogènes seuls et d'œstrogène + progestatif est associée à une augmentation du risque relatif d'accident vasculaire cérébral ischémique de 1.5 fois. Le risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique n’est pas augmenté lors de l'utilisation du THS.

· Une étude randomisée contrôlée d’une durée de 2,9 ans a estimé un risque 2,2 fois plus élevé d’accident vasculaire cérébral chez les femmes (âge moyen 68 ans) ayant utilisé 1,25 mg de TIBOLONE CCD (28/2249), par comparaison avec le placebo (13/2257). La majorité des AVC (80 %) était ischémique.

· À la base, le risque d’accident vasculaire cérébral est fortement corrélé à l’âge. L’incidence sur une période de 5 ans est donc estimée à 3 cas sur 1000 femmes âgées de 50 à 59 ans et à 11 cas sur 1000 femmes âgées de 60 à 69 ans.

· Pour les femmes utilisant TIBOLONE CCD pendant 5 ans, on pourrait s’attendre à environ 4 cas supplémentaires sur 1000 utilisatrices âgées de 50 à 59 ans et 13 cas supplémentaires sur 1000 utilisatrices âgées de 60 à 69 ans.

Tableau 4 Études WHI combinées – Risque supplémentaire d’accident vasculaire ischémique (*5) sur 5 ans d’utilisation

Tranche d'âge

(ans)

Incidence pour

1000 femmes

dans le bras placebo

sur 5 ans

Risque relatif (IC 95 %)

Cas supplémentaires

sur 1000 femmes

sous THS

sur 5 ans

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*5 Aucune différenciation n’a été faite entre AVC ischémique et hémorragique

D'autres effets indésirables ont été signalés en association avec le traitement œstrogène / progestatif:

· Maladie de la vésicule biliaire

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

· Démence probable après l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr..

4.9. Surdosage  

Chez l’animal, la toxicité aiguë de la tibolone est très faible. La survenue de symptômes toxiques n'est donc pas escomptée, même si plusieurs comprimés sont pris simultanément. En cas de surdosage aigu, des nausées, des vomissements et des saignements vaginaux peuvent survenir. Il n’y a pas d’antidote spécifique connu. Un traitement symptomatique peut être administré si cela s’avère nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres oestrogènes, code ATC : G03CX01.

Après administration orale, la tibolone est rapidement métabolisée en trois composés, qui contribuent tous au profil pharmacodynamique de TIBOLONE CCD. Deux de ses métabolites (la 3a-OH-tibolone et la 3b-OH-tibolone) ont une activité de type œstrogénique, tandis que le troisième métabolite (isomère 4D de la tibolone) a une activité progestative et de type androgénique.

TIBOLONE CCD se substitue à la production d’œstrogène défaillante chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause. TIBOLONE CCD prévient la perte osseuse engendrée par la ménopause ou l'ovariectomie.

Informations issues des essais cliniques sur TIBOLONE CCD:

Soulagement des symptômes liés au déficit en œstrogènes.

Le soulagement des symptômes ménopausiques survient généralement au cours des premières semaines du traitement.

Effets sur l’endomètre et le profil des saignements.

Des cas d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer de l’endomètre ont été rapportés chez des patientes traitées par TIBOLONE CCD (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Une aménorrhée a été rapportée chez 88 % des femmes utilisant TIBOLONE CCD 2,5 mg après 12 mois de traitement. Des saignements irréguliers et/ou un spotting ont été rapportés chez 32,6 % des femmes pendant les 3 premiers mois du traitement et chez 11,6 % des femmes après 11 à 12 mois d’utilisation.

Prévention de l’ostéoporose.

Le déficit en œstrogènes survenant à la ménopause est associé à un renouvellement osseux augmenté lié à un déclin de la masse osseuse. La protection semble efficace aussi longtemps que le traitement est poursuivi. Après son arrêt, la masse osseuse est perdue à la même vitesse que pour les femmes non traitées.

Dans l'étude LIFT, TIBOLONE CCD a réduit le nombre de femmes (âge moyen 68 ans) ayant de nouvelles fractures vertébrales par rapport au placebo au cours des 3 années de traitement (ITT : rapport de cotes TIBOLONE CCD par rapport au placebo 0,57 ; IC 95 % [0,42 ; 0,78]).

Au bout de 2 ans de traitement par TIBOLONE CCD (2,5 mg), l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau lombaire était de 2,6 ± 3,8 %. Le pourcentage de femmes ayant maintenu ou amélioré leur densité minérale osseuse au niveau lombaire pendant le traitement était de 76 %. Une deuxième étude a confirmé ces résultats.

TIBOLONE CCD (2,5 mg) avait également un effet sur la DMO au niveau des hanches. Dans une étude, l'augmentation au bout de 2 ans était de 0,7 ± 3,9 % pour le col du fémur et de 1,7  3,0 % pour la hanche totale. Le pourcentage de femmes ayant maintenu ou amélioré leur densité minérale osseuse au niveau des hanches pendant le traitement était de 72,5 %. Une deuxième étude a montré que l'augmentation au bout de 2 ans était de 1,3 ± 5,1 % pour le col du fémur et de 2,9 ± 3,4 % pour la hanche totale. Le pourcentage de femmes ayant maintenu ou amélioré leur densité minérale osseuse au niveau des hanches pendant le traitement était de 84,7 %.

Effets sur les seins

Au cours d’études cliniques, la densité mammographique n'était pas augmentée chez les femmes traitées par TIBOLONE CCD par comparaison au placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption et biotransformation

Après administration par voie orale, la tibolone est rapidement et largement absorbée. En raison de son métabolisme rapide, les taux plasmatiques de tibolone sont très faibles. Les taux plasmatiques de l'isomère 4D de la tibolone sont également très bas. En conséquence, certains paramètres pharmacocinétiques n'ont pas pu être déterminés. Les pics de concentration plasmatique des métabolites 3a-OH et 3b-OH sont plus élevés mais sans formation d'une accumulation.

Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques de TIBOLONE CCD (2,5 mg)

Tibolone

Métabolite

3α-OH

Métabolite

3b-OH

Isomère 4D

DU

DM

DU

DM

DU

DM

DU

DM

C_max

(ng/ml)

1,37

1,72

14,23

14,15

3,43

3,75

0,47

0,43

C_moy

-

-

-

1,88

-

-

-

-

T_max (h)

1,08

1,19

1,21

1,15

1,37

1,35

1,64

1,65

T_1/2 (h)

-

-

5,78

7,71

5,87

-

-

-

C_min (ng/ml)

-

-

-

0,23

-

-

-

-

ASC _0-24

(ng/ml.h)

-

-

52,23

44,73

16,23

9,20

-

-

DU=dose unique, DM=doses multiples

Élimination

L'excrétion de la tibolone se produit principalement sous forme de métabolites conjugués (principalement sulfatés). Une partie du composé administré est excrétée dans l'urine, mais la majorité est éliminée par les selles.

La consommation d'aliments n'a pas d'effet significatif sur l'ampleur d'absorption.

Autres populations particulières

Les paramètres pharmacocinétiques de la tibolone et de ses métabolites se sont avérés indépendants de la fonction rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Au cours d’études réalisées chez l’animal, la tibolone a exercé des effets néfastes sur la fertilité et des effets toxiques sur l’embryon, en raison de ses propriétés hormonales. La tibolone n’était pas tératogène chez la souris et le rat. Chez le lapin, elle avait un potentiel tératogène à des posologies proches des doses induisant l'avortement (voir rubrique 4.6). Dans des conditions in vivo, la tibolone n’est pas génotoxique. Même si un effet carcinogène a été observé dans certaines souches de rat (tumeurs hépatiques) et de souris (tumeurs de la vessie), la pertinence clinique de ces observations est incertaine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, mannitol, amidon de pomme de terre, stéarate de magnésium, palmitate d’ascorbyle.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes en PVC transparent-aluminium : boîtes en carton contenant 1, 3 ou 6 plaquettes thermoformées à 28 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRE CCD

48 RUE DES PETITES ECURIES

75010 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 910 0 5 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 28 comprimé(s).

· 34009 300 910 1 2 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 30 comprimé(s).

· 34009 300 910 3 6 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 84 (3 x 28) comprimé(s).

· 34009 300 910 4 3 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 90 (3 x 30) comprimé(s).

· 34009 550 323 9 7 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 168 (6 x 28) comprimé(s).

· 34009 550 324 0 3 : plaquette(s) thermoformée(s) PVC aluminium de 180 (6 x 30) comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[A compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/10/2020

Dénomination du médicament

TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé

tibolone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé et dans quel cas est-il utilisé

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé

3. Comment prendre TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

5. Comment conserver TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : G03CX01

Ce médicament est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient de la tibolone, une substance présentant des effets bénéfiques sur différents tissus de l'organisme, notamment le cerveau, le vagin et les os.

Ce médicament est utilisé chez les femmes ménopausées n’ayant plus de règles naturelles depuis au moins 12 mois.

Ce médicament est utilisé pour :

Traitement des symptômes qui apparaissent après la ménopause

Pendant la ménopause, la quantité d'œstrogènes produite par l'organisme féminin chute, pouvant entraîner des symptômes tels que sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (bouffées de chaleur). TIBOLONE CCD soulage ces symptômes après la ménopause. Votre médecin ne vous prescrira TIBOLONE CCD que si vos symptômes altèrent gravement votre qualité de vie.

Il existe trois types différents de THS :

· THS à base d'œstrogènes seuls

· THS combiné, qui contient deux types d'hormones féminines, à savoir un œstrogène et un progestatif.

· La tibolone.

TIBOLONE CCD est différent des autres THS, car il contient de la tibolone en lieu et place d'hormones proprement dites (comme les œstrogènes et les progestatifs). Votre organisme décompose la tibolone pour fabriquer des hormones.

Ses effets et bénéfices sont semblables à ceux du THS combiné.

Antécédents médicaux et examens réguliers

L'utilisation d'un traitement hormonal substitutif entraîne des risques à prendre en compte lors de la décision de mise en place ou de poursuite de ce traitement.

Les données concernant le traitement des femmes à la ménopause précoce (provoquée par un trouble ovarien ou suite à une intervention chirurgicale) sont limitées. Si vous présentez une ménopause précoce, les risques liés à l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif peuvent être différents. Parlez-en à votre médecin.

Avant de démarrer ou de recommencer un traitement hormonal substitutif, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux et ceux de votre famille. Votre médecin pourra décider de réaliser un examen physique, notamment un examen des seins et/ou un examen gynécologique, si nécessaire.

Avertissez votre médecin si vous avez des problèmes médicaux ou des maladies.

Examens réguliers

Après avoir démarré le traitement par TIBOLONE CCD, vous devrez consulter votre médecin régulièrement pour le suivi (au moins une fois par an). Au cours de ces visites de contrôle, vous pouvez discuter avec votre médecin des bénéfices et des risques liés à la poursuite du traitement par TIBOLONE CCD.

Pratiquez les examens du sein régulièrement, selon les recommandations de votre médecin.

Veillez à :

· passer un dépistage mammaire et faire analyser des frottis cervicovaginaux régulièrement ;

· contrôler régulièrement vos seins pour remarquer tout changement, comme un capitonnage de la peau, une altération du mamelon, ou des grosseurs sensibles ou visibles.

Ne prenez jamais TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé:

· si vous souffrez ou avez souffert d’un cancer du sein, ou si un cancer du sein est suspecté ;

· si vous présentez un cancer sensible aux œstrogènes, comme un cancer de la muqueuse utérine (endomètre), ou si ce type de cancer est suspecté ;

· si vous présentez des saignements vaginaux inexpliqués ;

· si vous présentez un épaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie de l’endomètre) non traité ;

· si vous avez ou avez eu un caillot de sang dans une veine (thrombose), par exemple au niveau des jambes (thrombose veineuse profonde) ou des poumons (embolie pulmonaire) ;

· si vous présentez un trouble de la coagulation (notamment déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine) ;

· si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par des caillots sanguins dans les artères, comme un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ou une angine de poitrine ;

· si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que votre bilan hépatique fonctionnel n’est pas revenu à la normale ;

· si vous présentez un problème sanguin héréditaire (qui se transmet dans la famille) rare appelé « porphyrie » ;

· si vous êtes allergique à la tibolone ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Si vous avez un doute concernant l’un des points mentionnés ci-dessus, veuillez consulter votre médecin avant de prendre ce médicament.

Si l’une des affections mentionnées ci-dessus apparaît pour la première fois pendant la prise de TIBOLONE CCD, arrêtez tout de suite le traitement et consultez immédiatement votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre de la tibolone.

Bien qu'ayant des bénéfices, le THS présente aussi des risques à prendre en compte lorsque vous décidez de le prendre ou de le poursuivre.

Avant de débuter le traitement, avertissez votre médecin si vous avez déjà eu l’un des problèmes suivants, car ils peuvent réapparaître ou s’aggraver pendant le traitement par TIBOLONE CCD. Si tel était le cas, vous devriez consulter plus souvent votre médecin pour des examens :

· fibromes utérins ;

· développement de la muqueuse utérine à l’extérieur de l’utérus (endométriose) ou antécédents d’épaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie de l’endomètre) ;

· risque accru de développement de caillots sanguins (voir paragraphe « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) ») ;

· risque accru de cancer sensible aux œstrogènes (par exemple mère, sœur ou grand-mère ayant eu un cancer du sein) ;

· tension artérielle élevée ;

· problème au foie, par exemple tumeur bénigne ;

· diabète ;

· calculs biliaires ;

· migraines ou maux de tête importants ;

· maladie du système immunitaire qui touche de nombreux organes du corps (lupus érythémateux disséminé ou LED) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· maladie touchant le tympan et l’audition (otosclérose) ;

· taux très élevé de graisse dans le sang (triglycérides) ;

· rétention de liquide en raison de problèmes cardiaques ou rénaux.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Arrêtez de prendre TIBOLONE CCD et consultez immédiatement un médecin

si vous constatez l'un des éléments suivants lors de la prise du traitement hormonal substitutif :

· tout problème mentionné dans le paragraphe « Ne prenez jamais TIBOLONE CCD» ;

· jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse). Ceci peut être un signe de maladie du foie ;

· élévation importante de la tension artérielle (symptômes possibles : maux de tête, fatigue, étourdissements) ;

· maux de tête de type migraineux, qui surviennent pour la première fois ;

· vous êtes enceinte ;

· vous présentez des signes de caillot de sang, comme :

o gonflement douloureux et rougeur au niveau des jambes ;

o douleur thoracique brutale ;

o difficultés à respirer.

Pour plus d’informations, veuillez consulter le paragraphe « Caillots sanguins dans une veine (thrombose) ».

Remarque : la tibolone n'est pas un contraceptif. Si moins de 12 mois se sont écoulés depuis vos dernières règles ou si vous êtes âgée de moins de 50 ans, vous pouvez avoir besoin d'utiliser un moyen de contraception supplémentaire pour éviter une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Épaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie de l'endomètre) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l'endomètre)

Des cas d’augmentation de la croissance des cellules ou de cancer de la muqueuse de l’utérus ont été rapportés chez des femmes utilisant de la tibolone. Le risque de cancer de la muqueuse de l'utérus augmente avec la durée de prise du médicament.

Saignements irréguliers

Vous pouvez présenter des saignements irréguliers ou de petites pertes de sang (spotting) pendant les 3 à 6 premiers mois du traitement par TIBOLONE CCD. Si toutefois, ces saignements irréguliers :

· continuent après les 6 premiers mois de traitement ;

· apparaissent après plus de 6 mois de prise de TIBOLONE CCD ;

· continuent après avoir arrêté de prendre TIBOLONE CCD ;

è consultez votre médecin au plus vite.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent que la prise de tibolone augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée d’utilisation de la tibolone. Dans les études effectuées sur le THS, après avoir arrêté le THS, le risque supplémentaire diminue dans le temps mais peut perdurer 10 ans ou plus pour les femmes qui ont suivi un THS pendant plus de 5 ans. Aucune donnée sur la persistance du risque après l’arrêt du traitement n’est disponible pour la tibolone, mais une tendance similaire ne peut être exclue.

Comparatif

Chez les femmes âgées de 50 à 79 ans qui ne prennent pas de traitement hormonal substitutif, en moyenne 9 à 17 sur 1000 auront un diagnostic de cancer du sein sur une période de 5 ans. Parmi les femmes âgées de 50 à 79 ans qui prennent un traitement hormonal substitutif œstroprogestatif pendant plus de 5 ans, le nombre de cas est compris entre 13 et 23 sur 1000 (soit 4 à 6 cas supplémentaires).

Les femmes prenant de la tibolone présentent un risque plus faible que celles utilisant un THS combiné et un risque similaire à celui des femmes utilisant un THS uniquement à base d’un œstrogène.

Palpez vos seins régulièrement. Consultez votre médecin si vous constatez le moindre changement :

· capitonnage de la peau ;

· changement au niveau du mamelon ;

· boules que vous pouvez voir ou sentir.

Vous êtes également vivement invitée à participer à un programme de dépistage par mammographie lorsque vous en avez l'occasion. Lors de la mammographie, vous devez impérativement informer l'infirmière ou le professionnel de santé qui réalise le cliché que vous prenez un THS, car ce traitement peut augmenter la densité de vos seins, ce qui peut modifier le résultat de l'examen. Il est possible que la mammographie ne détecte pas toutes les grosseurs si la densité des seins est augmentée.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est bien plus rare que le cancer du sein. L’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes seuls ou d’œstroprogestatifs est associée à une légère augmentation du risque de cancer de l’ovaire.

Le risque de cancer de l'ovaire varie avec l'âge. Par exemple, chez les femmes âgées de 50 à 54 ans ne prenant aucun THS, environ 2 femmes sur 2000 présenteront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de 5 ans. Parmi les femmes prenant un traitement hormonal substitutif pendant 5 ans, près de 3 cas sont signalés sur 2000 utilisatrices (soit environ 1 cas supplémentaire).

En cas d'utilisation de TIBOLONE CCD, l’augmentation du risque de cancer de l’ovaire est similaire à celle obtenue avec d'autres types de THS.

Effet du THS sur le cœur et la circulation

Caillots sanguins dans une veine (thrombose)

Le risque de caillots sanguins dans une veine est près de 1,3 à 3 fois plus élevé chez les utilisatrices d'un traitement hormonal substitutif que chez les non-utilisatrices, notamment pendant la première année de traitement.

Les caillots sanguins peuvent constituer un problème grave, et si l'un d'eux se déplace jusqu'aux poumons, il peut provoquer une douleur thoracique, un essoufflement, un évanouissement ou même le décès.

Les caillots sanguins sont plus susceptibles de se former dans les veines en vieillissant, et si vous êtes concernée par l'une des situations suivantes. Indiquez à votre médecin si vous êtes dans l'un des cas suivants :

· vous n'êtes pas capable de marcher longtemps à cause d'une intervention chirurgicale importante, d'une blessure ou d'une maladie (voir aussi rubrique 3, paragraphe « En cas d'intervention chirurgicale ») ;

· vous avez un surpoids important (IMC > 30 kg/m²) ;

· vous avez un problème de coagulation sanguine qui nécessite un traitement au long cours avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguin ;

· l'un de vos proches parents a déjà eu un caillot sanguin au niveau des jambes, des poumons ou d'un autre organe ;

· vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED) ;

· vous avez un cancer.

Pour connaître les signes d’un caillot sanguin, voir rubrique « Arrêtez la prise de TIBOLONE CCD et consultez immédiatement un médecin ».

Comparatif

Si l'on observe les femmes quinquagénaires ne prenant pas de traitement hormonal substitutif, en moyenne 4 à 7 sur 1000 pourraient présenter un caillot sanguin veineux sur une période de 5 ans.

Parmi les femmes quinquagénaires qui prennent un traitement hormonal substitutif œstroprogestatif pendant plus de 5 ans, le nombre de cas est compris entre 9 et 12 sur 1000 utilisatrices (soit 5 cas supplémentaires).

L'augmentation du risque de développer un caillot sanguin dans une veine est plus faible en cas d'utilisation de la tibolone qu’avec les autres types de THS.

Maladie cardiaque (infarctus du myocarde)

Il n’existe aucun élément indiquant que le THS ou le traitement par tibolone aide à prévenir la survenue d’une crise cardiaque.

Les femmes de plus de 60 ans qui utilisent un THS œstroprogestatif ont un risque légèrement plus élevé de développer une maladie cardiaque que celles qui ne prennent pas de THS.

Il n’existe aucun élément suggérant que le risque d’infarctus du myocarde avec la tibolone soit différent du risque associé à d’autres THS.

Accident vasculaire cérébral

Le risque d’accident vasculaire cérébral est environ 1,5 fois plus élevé chez les utilisatrices d’un THS et de tibolone que chez les non-utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaires d’accident vasculaire cérébral provoqué par l’utilisation d’un THS augmente avec l’âge.

Les autres facteurs d’augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral comprennent :

· la tension artérielle élevée ;

· le tabagisme ;

· la consommation d'une quantité excessive d'alcool ;

· des battements cardiaques irréguliers.

Si vous avez des doutes sur l'un de ces éléments, parlez-en à votre médecin pour déterminer si vous devez prendre un THS.

Comparatif

Si l'on observe les femmes quinquagénaires qui ne prennent pas de traitement hormonal substitutif, en moyenne 8 sur 1000 pourraient avoir un accident vasculaire cérébral sur une période de 5 ans. Parmi les femmes quinquagénaires prenant un traitement hormonal substitutif, il devrait y avoir 11 cas sur 1000 utilisatrices sur les 5 ans (soit 3 cas supplémentaires).

Autres maladies

Le traitement hormonal substitutif ne prévient pas des pertes de mémoire. Certaines données semblent montrer un risque plus élevé de pertes de mémoire chez les femmes qui commencent un traitement hormonal substitutif après 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

TIBOLONE CCD n'est pas destiné à un usage contraceptif.

Comme les œstrogènes peuvent entraîner une rétention d'eau, les patientes présentant un trouble de la fonction cardiaque ou rénale doivent être étroitement surveillées.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie avant le traitement doivent être suivies de près pendant le traitement œstrogénique ou hormonal substitutif, car de rares cas d’augmentations importantes des triglycérides plasmatiques ayant entraîné une pancréatite ont été signalés avec le traitement à base d’œstrogènes dans ces conditions.

Autres médicaments et TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé

Certains médicaments peuvent interférer avec l'effet de TIBOLONE CCD et entraîner des saignements irréguliers. Il s’agit des médicaments suivants :

· Médicaments pour traiter l’épilepsie (tels que le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine) ;

· Médicaments contre la tuberculose (comme la rifampicine, la rifabutine) ;

· Médicaments pour traiter l’infection à VIH (tels que la névirapine, l’éfavirenz, le ritonavir et le nelfinavir) ;

· Médicaments empêchant la coagulation sanguine (tels que la warfarine) ;

· Remèdes à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance, des médicaments à base de plantes, ou tout autre produit naturel.

Analyses de laboratoire

Si vous devez subir un test sanguin, avertissez votre médecin ou le personnel du laboratoire que vous prenez TIBOLONE CCD, car ce médicament peut influencer les résultats de certains tests.

TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé avec des aliments et des boissons

Vous pouvez manger et boire normalement pendant que vous prenez TIBOLONE CCD.

Grossesse, allaitement et fertilité

L’utilisation de TIBOLONE CCD n’est destinée qu’aux femmes ménopausées. Si vous tombez enceinte, arrêtez la prise de TIBOLONE CCD et contactez votre médecin.

Sportifs

Cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopages.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La tibolone n’est pas connue pour exercer des effets sur la vigilance et la concentration.

TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé contient du lactose monohydraté

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est d’un comprimé par jour.

La tibolone doit être avalée sans la mâcher avec un peu d'eau.

Prenez votre pilule à la même heure chaque jour.

Les jours de la semaine sont écrits sur les plaquettes de comprimés. Commencez par prendre une pilule sur laquelle figure le jour correct de la semaine. Par exemple, le lundi, prenez un comprimé pour lequel il est écrit « Lu » sur la rangée supérieure de la plaquette. Suivez les flèches jusqu'à ce que la plaquette soit vide. Le jour suivant, démarrez une nouvelle plaquette. Ne faites pas de pause entre les plaquettes.

Votre médecin essaiera de vous prescrire la dose la plus faible nécessaire pour traiter vos symptômes, pendant la durée la plus courte possible. Adressez-vous à votre médecin si vous pensez que cette dose est trop forte ou au contraire insuffisante.

Vous ne devez pas prendre de tibolone moins de 12 mois après vos dernières règles naturelles.

Si votre utérus ou vos ovaires ont été retirés ou si vous êtes sous traitement par des analogues de la gonadolibérine (GnRh), par exemple en cas d'endométriose, vous pouvez commencer immédiatement la prise de tibolone.

Si vous n'avez encore jamais utilisé de THS, vous pouvez commencer immédiatement la tibolone.

Si vous prenez le relais après un autre type de THS

Il existe différents types de THS, sous forme de comprimés, dispositifs transdermiques ou gels. La plupart contiennent des œstrogènes ou des œstrogènes associés à des progestatifs. Avec certains, vous avez des règles, avec d'autres non (THS sans règles).

Si vous prenez ce traitement en relais d'un autre THS avec règles, commencez à prendre la tibolone à la fin de vos règles.

Si vous prenez ce traitement en relais d'un autre THS sans règles, vous pouvez commencer la tibolone sans attendre. Vous pouvez également commencer immédiatement le traitement si vous êtes traitée pour de l'endométriose.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La tibolone ne doit pas être utilisée chez des enfants.

Si vous avez pris plus de TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Il est peu probable que la prise de plus d’un comprimé ait un effet nocif, mais vous pourriez avoir des nausées, vomir ou constater l'apparition de saignements vaginaux.

Si vous oubliez de prendre TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé :

Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous vous en rendez compte, à moins que l'heure de la prise soit dépassée de plus de 12 heures. Dans ce cas, ignorez le comprimé oublié et prenez le comprimé suivant à l'heure habituelle.

Ne prenez pas de dose double.

En cas d'intervention chirurgicale

Si vous devez subir une opération, avertissez le chirurgien que vous prenez TIBOLONE CCD. Vous devrez peut-être arrêter de prendre TIBOLONE CCD environ 4 à 6 semaines avant l’opération pour réduire le risque de formation de caillots sanguins (voir rubrique 2, « Caillots sanguins dans une veine »). Demandez à votre médecin quand recommencer à prendre TIBOLONE CCD.

Si vous arrêtez de prendre TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé:

N’arrêtez jamais de prendre la tibolone parce que vous vous sentez mieux, sans en parler d’abord à votre médecin. Il est important de prendre ce médicament pendant la durée indiquée par votre médecin, sinon le problème peut se reproduire.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les maladies suivantes sont signalées plus souvent chez les femmes utilisant un THS que chez les non-utilisatrices :

· cancer du sein ;

· croissance anormale ou cancer de la muqueuse utérine (hyperplasie ou cancer de l’endomètre) ;

· cancer de l’ovaire ;

· caillots sanguins dans une veine des jambes ou des poumons (thromboembolie veineuse) ;

· maladie cardiaque ;

· accident vasculaire cérébral ;

· pertes de mémoire probables si le THS est instauré après l’âge de 65 ans.

Pour de plus amples informations sur ces effets indésirables, voir rubrique 2.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La plupart des effets indésirables sont légers.

Effets indésirables graves – consultez immédiatement un médecin

Si vous pensez présenter des signes d’un effet indésirable grave, consultez immédiatement un médecin.

Il est possible que vous deviez arrêter la prise de TIBOLONE CCD :

· si votre tension artérielle augmente ;

· si votre peau ou le blanc de vos yeux deviennent jaunes (jaunisse) ;

· si vous avez des maux de tête de type migraineux d’apparition brutale (voir rubrique 2 ci-dessus) ;

· si vous avez des signes de présence d’un caillot sanguin (voir rubrique 2 ci-dessus) ;

· si vous présentez l’un des problèmes mentionnés à la rubrique 2 «Ne prenez jamais TIBOLONE CCD».

Autres effets indésirables

Fréquent (peut toucher jusqu'à 1 femme sur 10) :

· douleur mammaire

· douleur à l’estomac ou dans le bassin

· croissance anormale des poils

· saignements vaginaux ou petits saignements (spotting).

Il n’y a généralement aucune raison de s’inquiéter si ces saignements surviennent pendant les premiers mois de prise du THS. Si les saignements continuent ou débutent alors que vous prenez le THS depuis un moment, voir rubrique 2 « Saignements irréguliers ».

· problèmes vaginaux tels qu’une augmentation des sécrétions, des démangeaisons, une irritation

· inflammation de la vulve et du vagin (vulvovaginite)

· muguet (c.-à-d. candidose)

· épaississement de la muqueuse de l’utérus ou de la muqueuse du col de l’utérus

· modification du tissu du col de l'utérus

· frottis de col anormal

· prise de poids

Peu fréquent (peut toucher jusqu'à 1 femme sur 100) :

· gonflement des mains, des chevilles ou des pieds (signe de rétention d’eau)

· troubles gastriques

· acné

· douleur au niveau des mamelons ou sensation d’inconfort au niveau des seins

· infections vaginales (mycose)

· infection fongique

Peu fréquent (peut toucher jusqu'à 1 femme sur 1000) :

· démangeaisons cutanées

Certaines femmes prenant TIBOLONE CCD ont également rapporté :

· dépression, étourdissements, maux de tête

· douleur dans les articulations ou les muscles

· problèmes de peau tels qu’une éruption ou des démangeaisons

· perte de vision ou vision floue

· modifications des tests hépatiques

Des cas de cancer du sein et d’augmentation de la croissance des cellules ou de cancer de la muqueuse de l’utérus ont été rapportés chez des femmes utilisant TIBOLONE CCD.

è Avertissez votre médecin si l’un des effets indésirables mentionnés ci-dessus persiste ou devient gênant.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec d'autres THS :

· maladie de la vésicule biliaire

· problèmes cutanés divers :

o coloration de la peau, en particulier au niveau du visage ou du cou, connue sous le nom de « masque de grossesse » (chloasma)

o nodules cutanés rouges douloureux (érythème noueux)

o éruption cutanée avec lésion ou rougeur en cocarde ou en cible (érythème polymorphe)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la plaquette et la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé  

· La substance active est :

Tibolone............................................................................................................................... 2,5 mg

Pour un comprimé.

· Les autres composants sont : lactose monohydraté, mannitol, amidon de pomme de terre, palmitate d'ascorbyle et stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que TIBOLONE CCD 2,5 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

Les comprimés de TIBOLONE CCD sont des comprimés ronds de 6 mm de diamètre, blancs à blanc cassé, à bord biseauté, sans gravure. Ils se présentent en boîtes de 1, 3 et 6 plaquettes de 28 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

LABORATOIRE CCD

48 RUE DES PETITES ECURIES

75010 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

LABORATOIRE CCD

48 RUE DES PETITES ECURIES

75010 PARIS

Fabricant  

CENEXI

17, RUE DE PONTOISE

95520 OSNY

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).