Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 15/10/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

THAIS 50 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Estradiol............................................................................................................................ 4,00 mg

Pour un dispositif transdermique de 18 cm²

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Dispositif transdermique.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.

L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Appliquer le dispositif transdermique 2 fois par semaine, c'est-à-dire renouveler le système tous les 3 ou 4 jours.

Trois dosages de THAIS sont disponibles : THAIS 25, 50 et 100 μg/24 h.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Le traitement commence en général avec THAIS 25 μg/24 h.

En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée aux besoins individuels : l'apparition d'une sensation de tension des seins et/ou de métrorragies peut indiquer que la dose est trop élevée et doit être diminuée.

Lorsque persistent des signes cliniques évocateurs d'hypoestrogénie (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, sécheresse vaginale, ...), il est possible d'utiliser le dispositif transdermique à la dose supérieure.

THAIS 50 μg/24 h peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :

· Cyclique (discontinu), pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.

· Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.

S'il s'agit d'une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d'un relais d'un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n'importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par THAIS 50 μg/24 h.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène. Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant :

· Si THAIS 50 μg/24 heures est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.

· Si THAIS 50 μg/24 heures est administré de façon continue, il est recommandé de prendre le progestatif pendant au moins 12 jours par mois (continu séquentiel).

Dans les deux cas, des saignements peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose.

L'oubli d'une dose peut favoriser la survenue de spottings et saignements.

Mode d’administration

Une fois le feuillet de protection détaché, le dispositif transdermique doit immédiatement être appliqué sur une peau est propre, sèche, saine (non irritée, ni lésée), et dépourvue de crème, lait ou produit huileux. Choisir un emplacement sur l'abdomen, les fesses ou dans la région lombaire à un endroit ne présentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires.

L'estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé directement au soleil.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur les seins.

Il ne doit pas non plus être appliqué 2 fois de suite au même endroit.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique.

En cas de décollement prématuré du dispositif, il faut utiliser un dispositif neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif conformément au schéma thérapeutique initial.

En cas d’oubli de remplacement de THAIS 50 μg/24 h, un nouveau dispositif transdermique doit être appliqué dès que possible. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial. L'oubli de l'application d'un patch peut favoriser la récurrence des symptômes et la survenue de saignements et de spottings.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédents ou présence de thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Troubles thrombophiliques connus (par ex. déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical/suivi

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), tous les antécédents médicaux de la patiente et de sa famille doivent être examinés. Un examen physique (y compris pelvien et des seins) doit être guidé par cette recherche, ainsi que par les contre-indications et les avertissements liés à l’utilisation. Pendant le traitement, il est recommandé de réaliser des bilans de santé périodiques dont la fréquence et la nature doivent être adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant ou l’infirmière (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens incluant une imagerie appropriée par ex. une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations de dépistage en vigueur, et adaptés au besoin clinique de chaque patiente.

Les femmes doivent être informées que THAIS 50 μg/24 h n’est pas un contraceptif et ne restaure pas la fertilité.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Il convient de prendre en considération que les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par THAIS 50 μg/24 h, dispositif transdermique, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;

· facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous);

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

· hypertension artérielle;

· troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

· diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire:

· lithiase biliaire;

· migraines ou céphalées sévères;

· lupus érythémateux disséminé;

· antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous);

· épilepsie;

· asthme;

· otospongiose.

Allergie de contact

Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare, une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent une sensibilisation de contact à l'un des composants du patch doivent être averties qu'une réaction sévère d'hypersensibilité peut survenir si l'exposition au produit responsable est maintenue.

Motif d’arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants:

· ictère ou altération de la fonction hépatique;

· augmentation significative de la pression artérielle;

· céphalée de type migraine inhabituelle;

· grossesse.

Hyperplasie et carcinome endométriale

· Le risque d'hyperplasie endométriale et de carcinome de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls (voir rubrique 4.8). On rapporte que, parmi les utilisatrices d’œstrogènes seuls, le risque de cancer de l’endomètre augmente de 2 à 12 fois par rapport aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

· Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif administré de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou l’utilisation d’un traitement estroprogestatif combiné continu permet de prévenir le risque supplémentaire associé au THS à base d’œstrogènes seuls.

· La sécurité endométriale de doses quotidiennes supérieures à 50 μg d'estradiol par voie transcutanée, associées à un progestatif, n'a pas été démontrée.

· Des métrorragies et des «spottings» peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de de ceux-ci plusieurs mois après le début du traitement ou leur persistance après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne de l’endomètre

· La stimulation par les estrogènes seuls peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L'ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif ou chez celles prenant un THS à base d’œstrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estroprogestatif combiné

· Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) », et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS œstroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement à base d’œstrogènes seuls

· L’étude WHI n’a révélé aucun risque accru de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d’œstrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L’utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) d’un THS à base d’œstrogènes seuls a été associée à un risque légèrement accru de cancer ovarien (voir rubrique 4.8). Certaines études, dont l’étude WHI, suggèrent que l’utilisation à long terme d’un THS combiné peut comporter un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement est plus courant la première année de THS que dans les suivantes (voir rubrique 4.8.

· Les patientes ayant des affections thrombophiliques connues présentent un risque accru de TEV et le THS peut encore augmenter ce risque. Le THS est donc contre-indiqué chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont: utilisation d’œstrogènes, âge plus avancé, chirurgie majeure, immobilisation prolongée, obésité sévère (IMC > 30 kg/m2), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. Il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thrombo-embolique veineux.

· Comme c’est le cas chez tous les patients en phase postopératoire, il est nécessaire d’envisager la prise de mesures prophylactiques pour prévenir la survenue d’une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée fait suite à une chirurgie élective, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant la chirurgie. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

· Chez les femmes n’ayant aucun antécédent personnel de TEV mais ayant un parent de premier degré avec des antécédents de thrombose durant le jeune âge, un dépistage peut être proposé après une consultation soigneuse pour en définir les limitations (seule une partie des anomalies thrombophiliques sont identifiées par le dépistage).

· Si l’on identifie une anomalie thrombophilique en présence d’une thrombose chez des membres de la famille, ou si l’anomalie est « sévère » (ex. déficits en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou une association de déficits), le THS est contre-indiqué.

· Les femmes recevant déjà un traitement anticoagulant chronique nécessitent une évaluation soigneuse du rapport risques/bénéfices concernant l’utilisation d’un THS.

· La survenue d'un accident thrombo-embolique au début du traitement impose l'arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d’estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.

Traitement estroprogestatif combiné :

Pendant l’utilisation d’un THS estroprogestatif en association, le risque relatif de coronaropathie est légèrement accru. Étant donné qu’à la base, le risque absolu de coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation de l’association estroprogestative est très faible chez les femmes saines proches de la ménopause, mais ce nombre augmentera avec l’âge plus avancé.

Traitement à base d’œstrogènes seuls :

Des données issues d’études randomisées contrôlées n’ont révélé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

Les traitements estroprogestatifs et à base d’œstrogènes seuls sont associés à un risque jusqu’à 1,5 fois plus élevé d’accident vasculaire cérébral ischémique. Le risque relatif ne se modifie ni avec l’âge ni avec la durée depuis la ménopause. Néanmoins, étant donné qu’à l’état basal, le risque d’accident vasculaire cérébral dépend fortement de l’âge, le risque global d’accident vasculaire cérébral augmentera avec l’âge chez les femmes utilisant un THS (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d'emploi

· Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

· Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant estrogénothérapie substitutive ou hormonothérapie substitutive. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

· La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patientes recevant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes lors d’un traitement par estrogènes (voir rubrique 4.5).

· Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (Thyroid Binding Globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (Protein-Bound Iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (RadioImmunoAssay) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées.

Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (Corticoid Binding Globulin) et la SHBG (Sex-Hormone Binding Globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

· Les estrogènes peuvent déclencher ou amplifier les symptômes d’un angio-œdème, notamment chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire

· Il n'a pas été mis en évidence d'amélioration des fonctions cognitives sous THS. Les résultats de l'étude WHI suggèrent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu d’un THS combiné continu ou à base d’œstrogènes seuls après l’âge de 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

La prise d’estrogènes peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

THAIS 50 μg/24 heures, dispositif transdermique n’est pas recommandé pendant la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par THAIS 50 μg/24 heures, dispositif transdermique impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Allaitement

THAIS 50 μg/24 heures, dispositif transdermique ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8. Effets indésirables  

Plus de 700 patientes ont été traitées avec ce médicament dans le cadre d’essais cliniques.

Au cours des essais cliniques, environ 10 à 17 % des patientes traitées par THAISSEPT ont présenté des effets indésirables systémiques légers et transitoires. Une tension mammaire a été rapportée chez 20 à 35 % des patientes. Des réactions locales au site d'application, consistant pour la plupart en un érythème léger avec ou sans prurit, sont survenues chez 10 à 25 % des patientes.

Les effets indésirables graves associés à l’utilisation du traitement hormonal de substitution sont également mentionnés à la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précaution d’emploi.

Le tableau suivant répertorie les effets indésirables qui ont été signalés chez les utilisatrices d’un traitement hormonal de substitution (THS) conformément à la classification par système organique selon la terminologie MedDRA (MedDRA SOCs).

Catégorie de système organique

Effets indésirables fréquents,

(≥1/100, < 1/10)

Effets indésirables peu fréquents,

(≥1/1,000, < 1/100)

Effets indésirables rares

(< 1/1 000)

Effets indésirables très rares

(< 1/10 000)

Effets indésirables de fréquence indéterminée

Infections et infestations

Vaginite,

Candidose vaginale

Affections du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise ou perte de poids

Diminution de la tolérance aux glucides

Affections psychiatriques

Humeur dépressive

Anxiété,

Augmentation ou baisse de la
libido

Affections du système nerveux

Céphalées

Vertiges

Migraine,

Paresthésie

Chorée

Epilepsie

Affections oculaires

Troubles visuels

Intolérance aux lentilles de contact

Affections cardiaques

Palpitations

angor et infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Augmentation de la pression artérielle

Thrombo-embolie veineuse,

thrombose veineuse profonde de la jambe ou pelvienne et embolie pulmonaire

Accident vasculaire cérébral

Affections gastro-intestinales

Douleurs abdominales, Nausées,

Diarrhée

Dyspepsie

Ballonnements, Vomissements

Pancréatite (chez les femmes ayant des antécédents d’hypertriglicéridémie)

Affections hépatobiliaires

fonction hépatique anormale

Affections de la vésicule biliaire,

Calculs biliaires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption,

Prurit,

Sécheresse cutanée

Érythème noueux, Décoloration cutanée,

Urticaire

Hirsutisme,

Acné,

Alopécie

Nécrose cutanée

Angioedeme

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs dorsales

Crampes musculaires,

Myasthénie

Affections des organes de reproduction et du sein

Saignements utérins/vaginaux, y compris pertes vaginales légères,

Troubles menstruels/métrorrhagies,

Spasmes utérins,

Hyperplasie de l’endomètre

Douleurs mammaires, Tension douloureuse des seins

Dysménorrhée,

Pertes vaginales,

Symptômes de type syndrome prémenstruel,

Grossissement des seins,

Léiomyomes (aggravation) utérins, kystes paratubulaires, polypes endocervicaux

Fibrose kystique du sein

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Cancer du sein

Tumeurs bénignes et malignes oestrogéno-dépendantes, c’est-à-dire, cancer de l’endomètre, cancer de l’ovaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réaction au site d’application ⁽¹⁾

Œdème

Fatigue

Erythème au site d’application avec ou sans prurit

Investigations

Augmentation du taux des transaminases

(1) Les réactions cutanées au site d’application sont moins fréquentes si le dispositif transdermique est appliqué au niveau de la partie supérieure externe des fesses en changeant chaque fois de site d’application.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un effet, ses synonymes et les affections associées.

Risque de cancer du sein

· On rapporte un risque jusqu’à 2 fois plus élevé de diagnostic de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif combiné pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’œstrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations œstroprogestatives.

· Le degré de risque dépend de la durée de l’utilisation (voir rubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

- Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Age au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-54 ans)^*

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 5 ans

THS par estrogènes seuls

50

13,3

1,2

2,7

Association oestroprogestative

50

13,3

1,6

8,0

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

- Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m2)

Age au début du THS (ans)

Incidence pour 1 000 patientes n’ayant jamais pris de THS sur une période de 5 ans (50-59 ans)^*

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS après 10 ans

THS par estrogènes seuls

50

26,6

1,3

7,1

Association oestroprogestative

50

26,6

1,8

20,8

* Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etude WHI aux Etats-Unis : risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

Age (ans)

Incidence pour 1 000 femmes

non utilisatrices de THS

Sur 5 ans *

Risque relatif

Nombre de cas supplémentaires pour 1 000 utilisatrices de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogènes seuls (Estrogènes conjugués équins)

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 – 0) *

Association estro-progestative CEE+ MPA §

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0-9)

* L’étude WHI chez des femmes hystérectomisées, n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein

§ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation de risque au cours des 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisatrices

Risque de cancer de l'endomètre

Femmes ménopausées non hystérectomisées

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4)

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dépendait de la durée de traitement à base de d’estrogènes seuls et de la dose d’estrogènes et variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir cette augmentation de risque. Dans l’étude « Million Women Study », l’utilisation pendant 5 ans d’un TSH combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

Risque de cancer ovarien

L’utilisation à long terme d’un THS à base d’œstrogènes seuls et d’un THS estroprogestatif combiné a été associée à un risque légèrement accru de cancer ovarien. Au cours de l’étude MWS, un THS de 5 ans donnait lieu à 1 cas supplémentaire par 2 500 utilisatrices.

Risque d’accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d’un accident thromboembolique veineux, c’est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI : risque additionnel d’accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

Age

(ans)

Incidence

pour 1000 femmes

dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif

(IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires

pour 1000 utilisatrices de THS

Estrogènes seuls par voie orale *

50-59

7

1.2 (0.6-2.4)

1 (-3 – 10)

Association estro-progestative orale

50-59

4

2.3 (1.2 – 4.3)

5 (1 - 13)

* Etude chez des femmes hystérectomisées

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatif au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque ne dépend pas de l’âge ni de la durée de traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d’AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – risque additionnel d’AVC ^* sur 5 ans de traitement

Age

(ans)

Incidence

pour 1000 femmes

dans le bras placebo sur 5 ans

Risque relatif

(IC 95%)

Nombre de cas supplémentaires

pour 1000 utilisatrices de THS sur 5 ans

50-59

8

1.3 (1.1-1.6)

3 (1-5)

* il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques

D’autres effets indésirables ont été signalés avec le traitement par estrogènes/ progestatifs :

· Pathologie de la vésicule biliaire.

· Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème multiforme, érythème noueux, purpura vasculaire.

· Démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les études de toxicité aiguë n’ont pas indiqué de risque d’effets indésirables aigus en cas de prise multiple accidentelle de la dose thérapeutique quotidienne.

Le surdosage est improbable avec une application transdermique. Des nausées, des vomissements ainsi que des hémorragies de privation peuvent se produire chez certaines femmes. Il n’y a pas d’antidote particulier et le traitement doit être symptomatique. Le ou les dispositif(s) doivent être retirés.

Les effets d'un surdosage sont habituellement une sensation de tension mammaire, un gonflement abdomino-pelvien, une anxiété, une irritabilité, somnolence, sensation vertigineuse. Ces symptômes disparaissent au retrait du dispositif

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ESTROGENES, code ATC : G03CA03

Le principe actif, 17-β estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes de la ménopause.

Le dispositif transdermique libère de l'estradiol, sous forme inchangée et en quantité physiologique dans la circulation sanguine.

Le dispositif transdermique élève la concentration d'estradiol à un niveau similaire à celui obtenu dans les phases folliculaires précoce et moyenne.

Information sur les études cliniques

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La quantité moyenne d'estradiol absorbée par 24 heures est de 25 μg pour THAIS 25 μg/24 h, 50 μg pour THAIS 50 μg/24 h et 100 μg pour THAIS 100 μg/24 h.

Des concentrations sériques physiologiques d'estradiol proportionnelles à la quantité administrée sont atteintes dès la 8ème heure après l'application.

24 heures environ après l'application, les concentrations sériques d'estradiol atteignent des pics moyens respectivement de 37, 61 et 117 pg/ml. Les taux sériques moyens d'estradiol restent ensuite pratiquement constants pendant toute la durée de l'application (3-4 jours) et sont respectivement de 23; 40 et 79 pg/ml après l'application de THAIS 25 μg/24 h, 50 μg/24 h et 100 μg/24 h.

Toutefois, il convient de noter que des variations inter-individuelles importantes des taux sériques d'estradiol peuvent être observées comme lors de toute administration transcutanée (voir rubrique 4.4).

Le taux sérique d'estradiol revient à la valeur de base dans les 12 heures suivant le retrait du dispositif.

L'estradiol est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites les plus importants sont l'estriol, l'estrone et leurs conjugués (glucuronates, sulfates); ils sont beaucoup moins actifs que l'estradiol.

La plupart des métabolites sont excrétés dans l'urine sous forme de glucuronates et de sulfates. La demi-vie d'élimination de l'estradiol dans le plasma est d'environ 1 heure. La clairance plasmatique varie de 650 à 900 l/j/m2. Les métabolites estrogéniques subissent également un cycle entéro-hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le profil toxicologique de l'estradiol est connu. Il n'y a pas de donnée préclinique pertinente pour le prescripteur autre que celles mentionnées dans les autres rubriques du résumé des caractéristiques du produit (RCP).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Copolymère d'acrylates (DUROTAK 387-2353), copolymère d'acrylates et vinylacétate (DUROTAK 387-2287).

Feuillet de support:

Polyéthylène téréphtalate (HOSTAPHAN RN 15).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Dispositif transdermique en sachet (Aluminium/SURLYN); boîte de 8.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL

3, rue du Bourg l'Abbe

75003 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 340 908-9: dispositif transdermique en sachet (Aluminium/SURLYN); boîte de 8.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 15/10/2020

Dénomination du médicament

THAIS 50 microgrammes/24 heures, dispositif transdermique

Estradiol

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que THAIS et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser THAIS ?

3. Comment utiliser THAIS ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver THAIS ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique ESTROGENES - code ATC : G03CA03

La substance active de THAIS est le 17-β estradiol, la même hormone œstrogène que celle naturellement présente dans l’organisme.

THAIS est un traitement hormonal de substitution (THS). Il contient du 17-β estradiol. THAIS est utilisé chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datent d’au moins 6 mois.

THAIS est utilisé pour soulager les symptômes après la ménopause

Pendant la ménopause, la quantité d’œstrogènes produits par l’organisme féminin chute. Ceci peut causer une sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (« bouffées de chaleur »). THAIS soulage les symptômes de la ménopause. THAIS vous sera prescrit uniquement si vos symptômes affectent sérieusement votre vie quotidienne.

Antécédents médicaux et bilans médicaux réguliers

L’utilisation d’un THS présente des risques dont il faut tenir compte lorsque vous décidez de commencer ce traitement ou de continuer à le suivre.

L’expérience de ce traitement chez les femmes présentant une ménopause précoce (due à une insuffisance ovarienne ou à une opération chirurgicale) est limitée. Si vous présentez une ménopause précoce, les risques induits par la prise d’un THS peuvent être différents. Parlez-en avec votre médecin.

Avant que vous ne commenciez (ou que vous ne recommenciez) un THS, votre médecin vous interrogera sur vos antécédents médicaux et ceux de votre famille. Si nécessaire, votre médecin peut décider de réaliser un examen clinique, incluant un examen de vos seins et/ou un examen interne.

Après avoir commencé un traitement par THAIS, vous devez consulter votre médecin pour des bilans de santé réguliers (au moins une fois par an). Lors de ces bilans de santé, celui-ci pourra aborder avec vous les avantages et les risques liés à la poursuite du traitement par THAIS.

Veillez à réaliser régulièrement des mammographies dépistage, selon les recommandations de votre médecin.

N’utilisez jamais THAIS :

· si vous êtes allergique à l’estradiol ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous souffrez, avez souffert ou suspectez un cancer du sein ;

· si vous souffrez ou suspectez un cancer connu pour être sensible aux œstrogènes, comme le cancer de la paroi de l’utérus (endomètre) ;

· si vous avez des saignements vaginaux d’origine indéterminée ;

· si vous avez un épaississement du revêtement de l’utérus (hyperplasie de l’endomètre) qui n’est pas traité ;

· si vous avez ou avez eu un caillot de sang dans une veine (thrombose) de votre jambe (thrombose veineuse profonde) ou de vos poumons (embolie pulmonaire) ;

· si vous avez des affections de la coagulation sanguine, (p.ex. déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine) ;

· si vous avez ou avez récemment eu une maladie causée par un caillot sanguin dans une artère, tels que crise cardiaque, accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine ;

· si vous avez ou avez eu une maladie du foie et que vos tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale ;

· si vous avez une maladie sanguine rare, appelée « porphyrie », qui est transmise d’une génération à une autre (maladie héréditaire) ;

Si l’une de ces affections apparaît pour la première fois pendant votre traitement, arrêtez d’utiliser THAIS et consultez immédiatement votre médecin.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser THAIS si vous avez présenté les affections suivantes car l’utilisation de THAIS peut provoquer leur réapparition ou leur aggravation. Le cas échéant, vous devrez être examinée plus souvent par votre médecin :

· fibromes utérins ;

· croissance de la paroi de l’utérus en dehors de l’utérus (endométriose) ou antécédent de développement excessif de la paroi de l’utérus (hyperplasie endométriale) ;

· risque accru de développer des caillots sanguins (voir «Caillots sanguins dans une veine (thrombose)»);

· risque accru de développer un cancer sensible aux œstrogènes (par exemple si votre mère, votre sœur ou votre grand-mère a eu un cancer du sein) ;

· hypertension artérielle ;

· dysfonctionnement du foie, tel qu’une tumeur bénigne du foie ;

· diabète ;

· calculs biliaires ;

· migraines ou céphalées sévères ;

· maladie du système immunitaire atteignant plusieurs organes (lupus érythémateux disséminé, LED) ;

· épilepsie ;

· asthme ;

· maladie affectant le tympan et l’audition (otosclérose) ;

· taux sanguins de lipides (triglycérides) très élevés ;

· rétention de liquide due à des problèmes cardiaques ou rénaux.

Arrêtez de prendre THAIS et prévenez immédiatement votre médecin si vous notez l’apparition des signes suivants lors de l’utilisation d’un THS :

· une des pathologies signalées en rubrique « N’utilisez jamais THAIS » ;

· un jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux. C’est peut-être un signe d’une maladie du foie ;

· une augmentation importante de votre pression artérielle (les symptômes peuvent être mal de tête, fatigue, sensations vertigineuses) ;

· des maux de tête tels qu’une migraine, qui apparaissent pour la première fois ;

· si vous devenez enceinte ;

· si vous remarquez des signes possibles d’un caillot sanguin, tels que :

o Gonflement douloureux dans vos jambes,

o Douleur brutale à la poitrine,

o Difficulté à respirer.

Pour plus d’information, voir rubrique « caillot de sang dans une veine».

Note : THAIS n’est pas un contraceptif. S’il s’est écoulé moins d’un an depuis vos dernières règles, ou si vous avez moins de 50 ans, vous pouvez avoir besoin d’une contraception complémentaire pour éviter une grossesse. Demandez conseil à votre médecin.

THS et cancer

Développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et cancer de la paroi de l’utérus (cancer de l’endomètre)

La prise d’un THS à base d’estrogènes seuls augmentera le risque de développement exagéré de la muqueuse utérine (hyperplasie endométriale) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre).

Pour des THS à base d’estrogènes seuls : la prise d’un progestatif en association à de l’estrogène pendant au moins 12 jours sur chaque cycle de 28 jours vous protège de ce risque supplémentaire. Si vous avez toujours votre utérus, votre médecin vous prescrira donc un progestatif à prendre séparément. Si vous n’avez plus votre utérus (si vous avez eu une hystérectomie), votre médecin vous dira si vous pouvez prendre ce médicament en toute sécurité sans y associer un progestatif.

Chez les femmes qui ont toujours leur utérus et qui ne prennent pas de THS, 5 sur 1000 auront un cancer de l’endomètre diagnostiqué entre 50 et 65 ans.

Chez les femmes de 50 à 65 ans qui ont toujours leur utérus et qui prennent un THS à base d’estrogènes seuls, le nombre de cas supplémentaires peut varier de 5 à 55 sur 1000 utilisatrices selon la dose et la durée du traitement.

Lors d’un traitement continu séquentiel de THS :

Saignements irréguliers

Vous pouvez avoir des saignements irréguliers ou des petites pertes sanguines (spotting) pendant les 3-6 premiers mois de la prise d’THAIS. Toutefois, si ces saignements irréguliers :

· persistent au-delà des 6 premiers mois ;

· débutent alors que vous prenez THAIS depuis plus de 6 mois ;

· persistent après l’arrêt du traitement par THAIS ;

Consultez votre médecin dès que possible.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent que la prise d’un THS oestroprogestatif combiné ou d’un traitement hormonal de substitution (THS) à base d'œstrogènes seuls augmente le risque de cancer du sein. Ce risque supplémentaire dépend de la durée de suivi du THS. Le risque additionnel devient évident au bout de 3 ans d’utilisation.

Après avoir arrêté le THS, le risque additionnel diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez suivi un THS pendant plus de 5 ans.

Comparaison

Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 13 à 17 femmes sur 1 000 après une période de cinq ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d'œstrogènes seuls pendant 5 ans, on dénombrera 16 à 17 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 0 à 3 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS oestroprogestatif pour 5 ans, on dénombrera 21 cas sur 1000 utilisatrices (c'est-à-dire jusqu’à 4 à 8 cas supplémentaires).

Chez les femmes de 50 à 59 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 27 femmes sur 1 000 après une période de dix ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui prennent un THS à base d'œstrogènes seuls pendant 10 ans, on dénombrera 34 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 7 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS œstroprogestatif pendant 10 ans, on dénombrera 48 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 21 cas supplémentaires).

Contrôlez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin si vous remarquez des changements tels que :

· capitons au niveau de la peau ;

· modifications au niveau du mamelon,

· boules éventuelles que vous pouvez voir ou sentir.

Par ailleurs, il vous est conseillé de prendre part aux programmes de mammographie de dépistage qui pourront vous être proposés. Lors des mammographies de dépistage, il est important que vous indiquiez au personnel infirmier/professionnel de santé réalisant la radiographie que vous utilisez un THS car ce traitement peut augmenter la densité de vos seins, ce qui peut affecter les résultats de la mammographie. Lorsque la densité du sein est augmentée, la mammographie peut ne pas détecter toutes les grosseurs.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est rare (beaucoup plus rare que le cancer du sein). L'utilisation d'un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d'estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien. Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l'âge.

Par exemple, chez les femmes âgées de 50 à 54 ans ne prenant pas de THS, 2 femmes sur 2000 en moyenne auront un diagnostic de cancer de l’ovaire après une période de 5 ans. Chez les femmes utilisant un THS depuis 5 ans, il y aura entre 3 cas sur 2000 utilisatrices (c’est-à-dire jusqu’à 1 cas supplémentaire).

Effet des THS sur le cœur et la circulation

Caillots de sang dans une veine (thrombose veineuse)

Le risque de caillots sanguins dans les veines est environ de 1,3 à 3 fois supérieur chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices, particulièrement pendant la première année de traitement.

Ces caillots de sang peuvent être graves, et si l'un d’eux migre vers les poumons, cela peut causer des douleurs dans la poitrine, un essoufflement, un malaise, voire parfois le décès.

Vous avez plus de risque d’avoir un caillot sanguin, lorsque vous vieillissez, et si l’une des situations suivantes s’applique à vous. Signalez à votre médecin si l'une de ces situations s'applique à vous :

· vous ne pouvez pas marcher pendant une longue période en raison d’une chirurgie, blessure ou maladie grave (voir également section 3 « Si vous devez subir une opération chirurgicale ») ;

· vous êtes en surpoids sévère (IMC >30 kg/m²);

· vous avez des problèmes de coagulation sanguine qui nécessitent un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins ;

· un de vos parents proches a déjà eu un caillot de sang dans la jambe, le poumon ou un autre organe ;

· vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED) ;

· vous avez un cancer ;

Pour les signes de caillot sanguin, voir rubrique « arrêtez de prendre THAIS et prévenez immédiatement votre médecin».

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un caillot sanguin veineux survient en moyenne chez 4 à 7 femmes sur 1000 après une période de 5 ans.

Chez les femmes de la cinquantaine prenant un THS estro-progestatif après une période de 5 ans, il y aura 9 à 12 cas sur 1000 utilisatrices (c'est-à-dire 5 cas supplémentaires).

Chez les femmes de la cinquantaine qui n’ont plus leur utérus et qui ont pris un THS contenant uniquement un estrogène pendant plus de 5 ans, il y aura 5 à 8 cas sur 1000 utilisatrices (c’est-à-dire un cas supplémentaire).

Maladie cardiaque (crise cardiaque)

Il n’y a pas de preuve que le THS participe à la prévention d’une crise cardiaque.

Les femmes de plus de 60 ans utilisatrices de THS estro-progestatif ont un risque légèrement plus augmenté de développer une maladie cardiaque que celles qui ne prennent pas de THS.

Pour les femmes qui n’ont plus leur utérus et qui prennent un THS contenant uniquement un estrogène, le risque de développer une maladie cardiaque n’est pas augmenté.

Accident Vasculaire Cérébral (AVC)

Le risque d’avoir un accident vasculaire cérébral est environ 1,5 fois supérieur chez les utilisatrices de THS par rapport aux non-utilisatrices. Le nombre de cas supplémentaires d'AVC liés à l’utilisation d’un THS augmente avec l’âge.

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine ne prenant pas de THS, un AVC est attendu en moyenne chez 8 femmes sur 1000 sur une période de plus de 5 ans. Pour les femmes de la cinquantaine prenant un THS, il y aura 11 cas sur 1000 utilisatrices sur une période de plus de 5 ans (c'est-à-dire 3 cas supplémentaires).

Autres pathologies

Le THS ne prévient pas la perte de mémoire. Le risque de perte de mémoire pourrait être toutefois plus élevé chez les femmes qui commencent à utiliser un THS après l’âge de 65 ans. Demandez conseil à votre médecin.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et THAIS

Certains médicaments peuvent modifier les effets de THAIS. Ceci peut conduire à des saignements irréguliers. Cela concerne :

· les médicaments contre l’épilepsie (comme le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine) ;

· les médicaments contre la tuberculose (par exemple la rifampicine et la rifabutine) ;

· les médicaments contre l’infection par le VIH (par exemple la névirapine, l’éfavirenz, le ritonavir et le nelfinavir) ;

· les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, des produits de phytothérapie ou autres produits naturels.

Analyses en laboratoire

Si vous devez faire une prise de sang, signalez à votre médecin ou au personnel du laboratoire d’analyse que vous prenez THAIS, car ce médicament peut modifier les résultats de certaines analyses.

THAIS avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

THAIS est indiqué chez la femme ménopausée uniquement. Si vous pensez être enceinte, arrêtez le traitement par THAIS et contactez votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

THAIS contient

Sans objet.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Trois dosages de THAIS sont disponibles : THAIS 25, 50 et 75. Votre médecin choisira le dispositif THAIS le mieux adapté à votre cas, bien que la plupart des femmes commencent par le dispositif THAIS 25. Pendant le traitement, votre médecin adaptera la dose du dispositif à vos besoins personnels, mais aussi en fonction de l’efficacité du traitement et de la survenue de certains effets indésirables. En traitement d’attaque et d’entretien, votre médecin choisira la plus faible dose de dispositif efficace pour traiter vos symptômes, pendant la durée la plus courte possible. Si vous trouvez que cette dose est trop forte ou trop faible, parlez-en avec votre médecin.

Posologie

THAIS est habituellement appliqué 2 fois par semaine, c'est-à-dire renouvelé tous les 3 à 4 jours.

Vous pouvez déterminer les jours où vous devez changer le dispositif à partir du tableau ci-dessous, en commençant le premier jour d’utilisation :

Si vous appliquez le premier dispositif un :

Changez-le le :

Changez-le à nouveau le :

Lundi

Jeudi

Lundi

Mardi

Vendredi

Mardi

Mercredi

Samedi

Mercredi

Jeudi

Dimanche

Jeudi

Vendredi

Lundi

Vendredi

Samedi

Mardi

Samedi

Dimanche

Mercredi

Dimanche

Votre médecin pourra vous prescrire le traitement selon 2 modalités :

· Traitement cyclique: le dispositif transdermique doit être appliqué deux fois par semaine pendant une durée de 24 à 28 jours, suivi d'un intervalle de 2 à 7 jours sans traitement.

· Traitement continu: le dispositif transdermique doit être appliqué en traitement continu deux fois par semaine.

Si votre médecin associe à ce traitement un autre médicament hormonal (progestatif) durant au moins les 12 derniers jours de chaque cycle de traitement par THAIS, ce traitement ne devra pas être oublié.

Des saignements évoquant les règles peuvent survenir pendant la période d'interruption. Ces saignements sont normaux et peu abondants. Si des saignements abondants ou irréguliers surviennent, consultez votre médecin.

Quand débuter le traitement ?

Vous pouvez commencer le traitement par THAIS au moment qui vous convient si vous n’êtes pas sous traitement à base d’œstrogènes.

Si vous êtes sous traitement estroprogestatif cyclique ou séquentiel, vous devez terminer votre cycle de traitement en cours avant de débuter le traitement par THAIS ; le moment approprié pour commencer le traitement par THAIS est le premier jour de l’hémorragie par privation (saignements évoquant les règles).

Si vous êtes déjà sous traitement estroprogestatif combiné continu, vous pouvez passer à THAIS directement.

Comment prendre le progestatif avec THAIS ?

Si vous avez toujours votre utérus (en d’autres termes, si vous n’avez pas subi d’hystérectomie), votre médecin vous prescrira probablement un progestatif à utiliser en même temps que le dispositif THAIS pour éviter tout problème dû à un épaississement de la paroi de l’utérus, c’est-à-dire une hyperplasie de l’endomètre (voir les mises en garde spéciales concernant le cancer de l’endomètre). Vous pouvez l’utiliser de deux manières :

· Traitement cyclique

THAIS est généralement administré pendant 24 à 28 jours, suivis d’une période sans traitement de 7 jours. En général, le médecin prescrit le progestatif pendant 12 à 14 jours du cycle. Vous risquez de subir une « métrorragie » (ressemble aux menstruations) pendant les derniers jours du traitement par progestatif, voire après l’arrêt.

· Traitement séquentiel continu

THAIS est administré sans interruption et il n'y a donc pas de période sans traitement.Le progestatif est généralement prescrit pendant 12 à 14 jours (ou plus) sur chaque cycle de 28 jours. Votre médecin recommandera cette forme de traitement si vous ressentez des symptômes de la ménopause au cours de la période sans traitement. Il est possible que vous présentiez une « hémorragie de privation » (saignements évoquant les règles) pendant les derniers jours du traitement par progestatif, voire après l’arrêt.

Comment appliquer le dispositif ?

Vous devez appliquer le dispositif sur une peau propre et sèche, mais pas au-dessus de coupures, de boutons ou de taches, ni à des endroits où vous venez d’appliquer une crème, un hydratant ou du talc.

Vous ne DEVEZ PAS appliquer les dispositifs THAIS sur ou à proximité des seins.

Votre dispositif THAIS doit être appliqué sur les hanches, les fesses ou le ventre (voir l’illustration 1).

Illustration 1

Les zones en noir correspondent aux endroits où vous pouvez appliquer votre dispositif.

N’appliquez pas le dispositif sur une partie du corps formant des plis pendant les mouvements ou dans des zones où vos vêtements (par ex. ceintures élastiques) peuvent faire tomber le dispositif.

N’appliquez pas les dispositifs toujours au même endroit.

Un dispositif THAIS doit être appliqué sur la peau dès qu’il a été retiré de son sachet, comme suit :

· Tirez sur les pointillés du sachet pour l’ouvrir.

N’utilisez pas de ciseaux (voir l’illustration 2).

Illustration 2

· Tenez le dispositif entre le pouce et l’index, au niveau de l’étiquette de retrait (voir l’illustration 3).

Illustration 3

· Retirez le film protecteur de l’autre main (voir l’illustration 4).

Ne touchez pas le côté collant du dispositif ; sinon, il n’adhèrera pas correctement.

Illustration 4

· Appliquez la partie ouverte du dispositif sur votre peau et retirez l’autre partie du film protecteur.

Appuyez fermement sur toute la surface du dispositif pendant 10 secondes environ. Passez le doigt le long des bords pour vous assurer qu’il est bien collé.

Que faire si le dispositif se détache ?

Si THAIS est appliqué correctement, il est peu probable que le dispositif tombe. Cependant, s’il tombe, remplacez-le par un autre, puis rechangez le dispositif comme d’habitude, le jour suivant normalement prévu.

Votre dispositif doit rester fixé lorsque vous prenez une douche ou un bain, mais il risque de tomber si vous faites une séance de sauna ou que vous prenez un bain très chaud.

Comment enlever le dispositif transdermique ?

Pour retirer le dispositif, il suffit de décoller le bord et de tirer doucement sur le dispositif jusqu’à ce qu’il se détache. Après utilisation, pliez le dispositif en deux, la partie collante vers l’intérieur, puis jetez-le dans une poubelle inaccessible aux enfants.

Le dispositif transdermique provoque-t-il des irritations cutanées ?

Vous pouvez constater des démangeaisons pendant le port ou une certaine rougeur lors de son retrait.

Ces manifestations sont sans gravité et disparaîtront rapidement.

En cas de gêne, placez le dispositif transdermique à un autre endroit (sauf sur les seins).

Si vous avez utilisé plus de THAIS que vous n’auriez dû

Si vous mettez trop de dispositifs par inadvertance, vous risquez de ressentir une tension douloureuse des seins et/ou des saignements vaginaux, une irritabilité, de l’anxiété, des nausées, des vomissements, somnolence, sensation vertigineuse, un gonflement de l’abdomen ou pelvien, des flatulences, une rétention de liquide et une sensation de lourdeur dans les jambes. Les effets d’une utilisation excessive de dispositifs peuvent être neutralisés simplement, en les retirant.

Si vous oubliez d’utiliser le dispositif THAIS

Si vous oubliez de changer le dispositif au bon moment, vous devez le remplacer dès que possible, puis reprendre votre rythme régulier initial pour appliquer le dispositif suivant. Si vous oubliez une dose, vous risquez d’augmenter le risque de métrorragie et de pertes vaginales légères.

Si vous arrêtez d’utiliser THAIS

À l’arrêt du traitement par THAIS, vous risquez de voir réapparaître les symptômes de post-ménopause.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale

En cas d’intervention chirurgicale, dites au chirurgien que vous utilisez THAIS. Il se peut que vous deviez arrêter THAIS durant 4 à 6 semaines avant l’opération afin de diminuer le risque d’un caillot sanguin (voir la rubrique 2 « Caillots sanguins dans une veine »). Demandez conseil à votre médecin pour la reprise du traitement par THAIS.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’information à votre médecin ou votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les maladies suivantes ont été rapportées plus fréquemment chez les femmes utilisant un THS que chez celles qui n’en utilisent pas :

· cancer du sein ;

· épaississement anormal ou cancer de la paroi de l’utérus (hyperplasie endométriale ou cancer de l’endomètre) ;

· cancer des ovaires ;

· caillots sanguins dans les veines des jambes ou des poumons (thromboembolie veineuse) ;

· affections cardiaques ;

· accidents vasculaires cérébraux ;

· perte probable de la mémoire si le THS est commencé après 65 ans.

Pour plus d’informations sur ces effets indésirables, consultez la rubrique 2.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec des THS :

Effets indésirables fréquents (ressentis par plus d’une patiente et moins de 10 sur 100) :

· inflammation du vagin, infection vaginale due à un champignon (candidose vaginale) ;

· variations du poids ;

· nervosité ;

· insomnie ;

· maux de tête ;

· douleurs abdominales ;

· nausées ;

· diarrhée ;

· éruption cutanée (rougeur et inflammation de la peau) ;

· prurit (démangeaisons) ;

· peau sèche ;

· douleurs dorsales ;

· saignements utérins/vaginaux, y compris pertes vaginales légères ;

· spasmes de l’utérus ;

· hyperplasie de l’endomètre ;

· troubles menstruels ;

· réactions au site d’application.

Effets indésirables peu fréquents (ressentis par plus d’une patiente et moins de 10 sur 1 000) :

· réactions d’hypersensibilité ;

· humeur dépressive ;

· vertiges ;

· troubles visuels (vision altérée) ;

· palpitations (battements de cœur irréguliers) ;

· augmentation de la pression artérielle ;

· dyspepsie (digestion difficile ou perturbée) ;

· érythème noueux (nodules douloureux et rougeâtres sous la peau) ;

· décoloration de la peau ;

· urticaire ;

· douleurs mammaires, tension douloureuse des seins ;

· œdème (quantité de liquide anormalement abondante dans le système circulatoire ou dans les tissus) ;

· augmentation des enzymes hépatiques.

Effets indésirables rares (ressentis par plus d’une patiente et moins de 10 sur 10 000) :

· anxiété ;

· modification de la libido ;

· migraine ;

· picotements ou engourdissement dans les mains, les pieds, les bras ou les jambes (paresthésies) ;

· irritation des yeux en cas de port de lentilles de contact ;

· caillot de sang dans une veine (thrombo-embolie veineuse) ;

· ballonnements (ballonnements ou gonflements postprandiaux) ;

· vomissements (nausées) ;

· hirsutisme (croissance excessive des poils sur le visage ou le corps) ;

· perte de cheveux ;

· acné (boutons sur le visage, la poitrine ou le dos) ;

· crampes musculaires ;

· faiblesse musculaire (myasthénie) ;

· dysménorrhée (crampes douloureuses pendant les règles) ;

· pertes vaginales ;

· symptômes de type syndrome prémenstruel (symptômes survenant entre l’ovulation et l’apparition des règles, tels que tension douloureuse des seins, douleur dorsale, crampes abdominales, céphalées et modification de l’appétit, ainsi que symptômes psychologiques d’anxiété, de dépression et d’agitation) ;

· grossissement des seins ;

· léiomyomes utérins ;

· kystes paratubulaires ;

· polypes endo-cervicaux ; fatigue (épuisement physique et/ou mental).

Autres effets indésirables :

· affection de la vésicule biliaire, calcul biliaire

· augmentation du taux de sucre dans le sang (diminution de la tolérance aux glucides) ;

· soubresauts incontrôlables (chorée).

· accident vasculaire cérébral

· caillots sanguins dans les artères (thromboembolisme artériel), angine de poitrine (angor) et infarctus

· gonflement du visage et de la gorge pouvant entraîner des difficultés à respirer (angioedeme)

· léiomyomes utérins (pouvant s’aggraver) ;

· kystes paratubulaires ;

· polypes endo-cervicaux ;

· Cancer du sein, tumeurs malignes ou bénignes pouvant dépendre du taux d’œstrogènes, comme le cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre), cancer de l’ovaire,

· douleur des seins et tissus mammaire grumeleux (fibrose kystique du sein)

Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’utilisation d’autres TSH :

· maladie de la vésicule biliaire ;

· troubles cutanés :

o décoloration de la peau touchant généralement le visage ou le cou connue comme « masque de grossesse » (chloasma) ;

o éruption cutanée sous formes de taches rouges ou de plaies (érythème multiforme) ;

o purpura vasculaire (inflammation des vaisseaux sanguins qui entraîne l’apparition de points ou de taches violacés sur la peau)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament doit être conservé à une température inférieure à 25°C.

THAIS doit être conservé dans son sachet intact.

Après utilisation, pliez le dispositif en deux, la partie collante vers l’intérieur, puis jetez-le dans une poubelle inaccessible aux enfants.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient THAIS  

· La substance active est :

Estradiol...................................................................................................................... 4,00 mg

Pour un dispositif transdermique de 18 cm²

· Les autres excipients sont :

Copolymère d'acrylates (DUROTAK 387-2353), copolymère d'acrylates et vinylacétate (DUROTAK 387-2287).

Polyéthylène téréphtalate (HOSTAPHAN RN 15).

Qu’est-ce que THAIS et contenu de l’emballage extérieur  

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL

3, rue du Bourg l'Abbe

75003 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL

13, rue PERIER

92120 MONTROUGE

Fabricant  

MEDA PHARMA GmbH Co. & KG

Benzstr. 1

61352 Bad Homburg

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).