Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 13/05/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate)....................................................................... 204 mg

Pour chaque comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 93,22 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe, oblong (dimensions 16,2 mm x 7,2 mm), de couleur blanc à blanc cassé, portant sur une face « 250 » et sur l’autre face « T ».

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 à moins de 12 ans et pesant de 28 kg à moins de 35 kg présentant une résistance aux INTI ou des toxicités empêchant l’utilisation de médicament de première intention.

Chez les patients infectés par le VIH-1 déjà traités par des antirétroviraux le choix d’un traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW doit être basé sur les résultats des tests individuels de résistance virale et/ou sur l’historique du traitement des patients.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

La dose recommandée pour les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 à < 12 ans, pesant de 28 kg à < 35 kg et pouvant avaler des comprimés pelliculés est d’un comprimé de 204 mg à prendre une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture.

Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 123 mg et 163 mg comprimés pelliculés pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 à < 12 ans et pesant de 17 kg à < 22 kg et de 22 kg à < 28 kg, respectivement.

D’autres formes adaptées peuvent être disponibles pour les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à < 12 ans pesant moins de 17 kg ou ne pouvant pas avaler des comprimés pelliculés.

Dose oubliée

Si un patient oublie de prendre une dose de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW et s’en aperçoit dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, il doit prendre TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW et s’en aperçoit plus de 12 heures après, et que l’heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d’une heure après la prise de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, il est inutile qu’il prenne une autre dose.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Si TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants infectés par le VIH-1 âgés de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

La sécurité et l’efficacité du ténofovir disoproxil chez les enfants atteints d’hépatite B chronique âgés de 2 à < 12 ans ou pesant < 35 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Informations générales

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Co-administration d’autres médicaments

· TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.

· TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.

· La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Trithérapie comportant analogues nucléosidiques/analogues nucléotidiques

Des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir, ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour.

Effets rénaux et osseux dans la population adulte

Effets rénaux

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas d’atteinte rénale, d’insuffisance rénale, d’augmentation du taux de créatinine, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l’utilisation du ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

La tolérance rénale du ténofovir n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min).

Effets osseux

Au cours d’une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH, de légères diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à l’initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant le risque de fractures n’a pas été augmenté et il n’a pas été constaté d’anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Il convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.

Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique 4.8).

Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique

Il existe des incertitudes quant aux effets à long terme de la toxicité rénale et osseuse. De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale ne peut être totalement établi. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (notamment la décision d’arrêter le traitement) et de considérer la nécessité d’une supplémentation.

Effets rénaux

Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 2 à moins de 12 ans dans l’étude clinique GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Surveillance rénale

Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) chez tous les patients avant l’initiation du traitement par ténofovir disoproxil et également de la surveiller après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux. Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Prise en charge de la fonction rénale

Si le taux de phosphate sérique s’avère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient pédiatrique recevant du ténofovir disoproxil, l’évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La suspicion ou la détection d’anomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin d’envisager une interruption du traitement par ténofovir disoproxil. L’interruption du traitement par ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation actuelle ou récente d’un médicament néphrotoxique (tels les aminosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2). Si l’administration concomitante du ténofovir disoproxil et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d’effectuer une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été rapporté chez des patients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.

Le ténofovir disoproxil n’a pas été cliniquement évalué chez des patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale, impliquant les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT) 1 et 3 ou la MRP 4 (ex : le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s’ils sont co- administrés. A moins d’être réellement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la même voie d’élimination rénale n’est pas recommandée. Cependant si cette association ne peut être évitée, une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale doit être effectuée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée dans la population pédiatrique présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le traitement par ténofovir disoproxil ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours du traitement.

Effets osseux

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW peut entrainer une diminution de la DMO. Les effets des variations de DMO associées au ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures ne sont actuellement pas connus (voir rubrique 5.1).

La détection ou la suspicion d’anomalies osseuses chez les patients pédiatriques doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.

Co-infection par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique recevant un traitement antirétroviral présentent un risque plus important de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles concernant le traitement anti-VIH pour une prise en charge optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB).

En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit des médicaments concernés.

L’arrêt du traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui arrêtent TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW doivent être étroitement surveillés tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car une exacerbation de l’hépatite post- traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C

Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir augmente les concentrations plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec un traitement contre le VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir en présence d’un potentialisateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co- administration de lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir avec le ténofovir disoproxil administré en association avec un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p. ex., atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir ou sofosbuvir/velpatasvir et le ténofovir disoproxil ainsi qu’un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil.

Maladie hépatique

Le ténofovir et le ténofovir disoproxil ne sont pas métabolisés par les enzymes hépatiques. Une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des patients adultes non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique. Aucune modification significative de la pharmacocinétique n’a été observée chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Des interactions entre le ténofovir et les médicaments métabolisés par le CYP450 ne sont pas attendues, compte tenu des résultats des études in vitro ainsi que des données disponibles concernant le mode d’élimination du ténofovir.

Utilisation concomitante non recommandée

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil.

Didanosine

La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et Tableau 1).

Médicaments éliminés par voie rénale

Le ténofovir étant principalement éliminé par les reins, la co-administration de ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique du ténofovir et/ou des médicaments co- administrés.

L’utilisation du ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aminosides, d’amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).

Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil.

Autres interactions

Les interactions entre le ténofovir disoproxil et d’autres médicaments sont listées dans le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour).

Tableau 1 : Interactions entre le ténofovir disoproxil et les autres médicaments

Médicament par classes

Thérapeutiques (dose en mg)

Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de l’ASC, la Cmax, la C_min

Recommandation concernant la co- administration avec 245 mg de ténofovir disoproxil

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir/Ritonavir

(300 q.d./100 q.d./300 q.d.)

Atazanavir :

ASC : ↓ 25%

Cmax : ↓ 28%

Cmin : ↓ 26%

Ténofovir :

ASC : ↑ 37%

Cmax : ↑ 34%

Cmin : ↑ 29%

Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.

L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Lopinavir/Ritonavir

(400 b.i.d./100 b.i.d./300 q.d.)

Lopinavir/Ritonavir :

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir.

Ténofovir :

ASC : ↑ 32%

C_max : ↔

C_min : ↑ 51%

Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.

L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Darunavir/Ritonavir

(300/100 b.i.d./300 q.d.)

Darunavir :

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir.

Ténofovir :

ASC : ↑ 22%

C_min : ↑ 37%

Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.

L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

INTIs

Didanosine

La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine.

La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

L’augmentation de l’exposition systémique à la didanosine peut augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d’augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1, la co-administration d’un plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d’échec virologique.

Adéfovir dipivoxil

ASC : ↔

Cmax : ↔

Le ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil(voir rubrique 4.4).

Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)1

Lédipasvir :

ASC : ↑ 96%

Cmax : ↑ 68%

Cmin : ↑ 118%

Sofosbuvir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

GS-331007² :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↑ 42%

Atazanavir :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↑ 63%

Ritonavir :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↑ 45%

Emtricitabine :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Ténofovir :

ASC : ↔

C_max : ↑ 47%

C_min : ↑ 47%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d’atazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.

La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a pas été établie.

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, lorsqu’il n’existe aucune autre alternative thérapeutique (voir rubrique 4.4).

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)¹

Lédipasvir :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Sofosbuvir :

ASC : ↓ 27%

C_max : ↓ 37%

GS-331007² :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Darunavir :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Ritonavir :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↑ 48%

Emtricitabine :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Ténofovir :

ASC : ↑ 50%

C_max : ↑ 64%

C_min : ↑ 59%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, dont les troubles rénaux.

La sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a pas été établie.

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, lorsqu’il n’existe aucune autre alternative thérapeutique (voir rubrique 4.4).

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Lédipasvir :

ASC : ↓ 34%

C_max : ↓ 34%

C_min : ↓ 34%

Sofosbuvir :

ASC : ↔

C_max : ↔

GS-331007² :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Éfavirenz :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Emtricitabine :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Tenofovir :

ASC ↑ 98%

C_max ↑ 79%

C_min : ↑ 163 %

Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.

L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir disoproxil

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Lédipasvir :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Sofosbuvir :

ASC : ↔

C_max : ↔

GS-331007² :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Emtricitabine :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Rilpivirine :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Ténofovir :

ASC : ↑ 40%

C_max : ↔

C_min : ↑ 91%

Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.

L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Lédipasvir/Sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Dolutégravir (50 mg q.d.) +

Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

GS-331007² :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Lédipasvir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Dolutégravir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Emtricitabine :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Ténofovir :

ASC : ↑ 65%

Cmax : ↑ 61%

Cmin : ↑ 115%

Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.

L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

GS-331007² :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↑ 42%

Velpatasvir :

ASC : ↑ 142%

Cmax : ↑ 55%

Cmin : ↑ 301%

Atazanavir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↑ 39%

Ritonavir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↑ 29%

Emtricitabine :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Ténofovir :

ASC : ↔

Cmax : ↑ 55%

Cmin : ↑ 39%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et d’atazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.

La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a pas été établie.

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir :

ASC: ↓28%

Cmax : ↓ 38%

GS-331007² :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Velpatasvir :

ASC : ↔

Cmax : ↓ 24%

Cmin : ↔

Darunavir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Ritonavir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Emtricitabine :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Ténofovir :

ASC : ↑ 39%

Cmax : ↑ 55%

Cmin : ↑ 52%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.

La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a pas été établie.

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Lopinavir/Ritonavir

(800 mg/200 mg q.d.) +

Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir :

ASC : ↓ 29%

Cmax : ↓ 41%

GS-331007² :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Velpatasvir :

ASC : ↔

Cmax : ↓ 30%

Cmin : ↑ 63%

Lopinavir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Ritonavir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Emtricitabine :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Ténofovir :

ASC : ↔

Cmax : ↑ 42%

Cmin : ↔

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.

La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) n’a pas été établie.

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Raltégravir

(400 mg b.i.d) +

Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

GS-331007² :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Velpatasvir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Raltégravir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↓ 21%

Emtricitabine :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Ténofovir :

ASC : ↑ 40%

Cmax : ↑ 46%

Cmin : ↑ 70%

Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.

L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir :

ASC : ↔

Cmax : ↑ 38%

GS-331007² :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Velpatasvir :

ASC : ↓ 53%

Cmax : ↓ 47%

Cmin : ↓ 57%

Éfavirenz :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Emtricitabine :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Ténofovir :

ASC : ↑ 81%

Cmax : ↑ 77%

Cmin : ↑ 121%

L’administration concomitante de sofosbuvir/velpatasvir et d’éfavirenz pourrait diminuer la concentration plasmatique de velpatasvir.

La co-administration de sofosbuvir/velpatasvir avec des associations de traitement contenant de l’éfavirenz n’est pas recommandée.

Sofosbuvir/Velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir disoproxil

(200 mg/25 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

GS-331007² :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Velpatasvir :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Emtricitabine :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Rilpivirine :

ASC : ↔

Cmax : ↔

Cmin : ↔

Ténofovir :

ASC : ↑ 40%

Cmax : ↑ 44%

Cmin : ↑ 84%

Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée.

L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux.

La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir :

ASC : ↔

C_max : ↓ 19%

GS-331007² :

ASC : ↔

C_max : ↓ 23%

Éfavirenz :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Emtricitabine :

ASC : ↔

C_max : ↔

C_min : ↔

Ténofovir :

ASC : ↔

C_max : ↑ 25%

C_min : ↔

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.

¹ Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures d’intervalle) a donné des résultats similaires.

² Principal métabolite circulant du sofosbuvir.

Etudes menées avec d’autres médicaments

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lors de la co- administration du ténofovir disoproxil avec emtricitabine, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir, saquinavir (potentialisé par ritonavir), méthadone, ribavirine, rifampicine, tacrolimus ou l’association contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.

Le ténofovir disoproxil doit être administré avec de la nourriture, pour augmenter la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique 5.2).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). La prescription de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Dans la littérature, il a été montré que l’exposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de l’immunoglobuline de l’hépatite B et du vaccin contre l’hépatite B chez les nourrissons.

Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestation jusqu’à 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu’à 12 mois après l’accouchement. Aucun signal de sécurité n’est ressorti de ces données.

Allaitement

Il a été montré que le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, le ténofovir disoproxil ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leur enfant de manière à éviter la transmission du VIH au nouveau-né.

Fertilité

On dispose de données cliniques limitées relatives à l’effet du ténofovir disoproxil sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du ténofovir disoproxil sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, les patients devront être informés que des vertiges ont été observés au cours du traitement par le ténofovir disoproxil.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité d’emploi

De rares cas d’effets indésirables de type atteinte rénale, insuffisance rénale et des évènements peu fréquents de tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables associés au traitement par le ténofovir disoproxil en association avec d’autres antirétroviraux sont attendus chez environ un tiers des patients traités. Ces effets indésirables sont généralement des troubles gastro-intestinaux légers à modérés. Environ 1% des patients adultes traités par le ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux.

L’arrêt du ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

L’évaluation de la sécurité d’emploi du ténofovir disoproxil est basée sur les données de tolérance issues des études cliniques et de l’expérience acquise depuis la commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le Tableau 2.

L’évaluation de la tolérance issue des données d’études cliniques sur le VIH-1 est basée sur l’expérience acquise au cours de deux études, l’une réalisée chez 653 patients adultes prétraités, recevant pendant 24 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 443) versus placebo (n = 210), et l’autre, étude comparative contrôlée en double aveugle, réalisée chez 600 patients adultes naïfs recevant un traitement par le 245 mg de ténofovir disoproxil (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec la lamivudine et l’éfavirenz pendant 144 semaines.

Les effets indésirables susceptibles d’être liés (au moins possiblement) au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence par classe / organe. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil sur la base de l’expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation.

Fréquence

Ténofovir disoproxil

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent :

hypophosphatémie¹

Peu fréquent :

hypokaliémie¹

Rare :

acidose lactique

Affections du système nerveux :

Très fréquent :

vertiges

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent :

diarrhées, vomissements, nausées

Fréquent :

flatulences

Peu fréquent :

pancréatite

Affections hépatobiliaires :

Fréquent :

augmentation des transaminases

Rare :

stéatose hépatique, hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très fréquent :

rash

Rare:

angiœdème

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Peu fréquent :

rhabdomyolyse¹, faiblesse musculaire¹

Rare :

ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)^{1, 2}, myopathie¹

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent :

élévation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi)

Rare :

insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aigüe)², diabète insipide néphrogénique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent :

asthénie

¹ Cet effet indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n’est pas considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.

² Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées ni dans le cadre du programme d’accès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d’accès étendu (n = 7 319).

Description de certains effets indésirables particuliers

VIH-1 et hépatite B :

Insuffisance rénale

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité d’emploi). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Acidose lactique

Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.

VIH-1 :

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à < 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines, en association avec d’autres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés lors des études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).

Des baisses de densité minérale osseuse (DMO) ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1, les Z-scores de DMO observés chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les patients qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans l’étude GS-US-104-0352, 4 sur 89 des patients pédiatriques exposés au ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 312 semaines) ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables évocateurs d’une tubulopathie rénale proximale. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de la filtration glomérulaire (DFG) estimé comprises entre 70 et 90 mL/min/1,73 m2. Parmi eux, deux patients ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé qui s’est améliorée après l’arrêt du ténofovir disoproxil.

Autre(s) population(s) particulière(s)

Patients présentant une insuffisance rénale

L’utilisation du ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Exacerbation de l’hépatite après l’arrêt du traitement

Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB, des signes cliniques et biologiques d’hépatite ont été observés après l’arrêt du traitement par ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Symptômes

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations toxiques (voir rubriques 4.8 et 5.3) et un traitement adapté de soutien standard devra être mis en œuvre.

Prise en charge

Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse ; la clairance médiane du ténofovir par hémodialyse est de 134 ml/min. On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AF07

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil.

Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation dans l’ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases cellulaires α, β et γ. Le ténofovir s’est également avéré sans effet sur la synthèse de l’ADN mitochondrial ou sur la production d’acide lactique lors des tests in vitro, pour des concentrations allant jusqu’à 300 µmol/l.

Données relatives au VIH

Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CE50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s’élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIHBaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE50 de 4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.

Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir : Efficacité et sécurité cliniques). Le ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique 4.4). Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité au ténofovir.

Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l’activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg.

Efficacité et sécurité cliniques

Les effets du ténofovir disoproxil chez des patients adultes infectés par le VIH-1 prétraités et naïfs de traitement ont été démontrés au cours d’études cliniques d’une durée respective de 48 et 144 semaines.

Dans l’étude GS-99-907, 550 patients adultes prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg pendant 24 semaines. A l’initiation du traitement, le taux de CD4 moyen était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. L’analyse génotypique d’isolats de VIH obtenus à l’initiation du traitement chez 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale par rapport à la charge virale à l’initiation du traitement (DAVG24) était respectivement de -0,03 log10 copies/ml et -0,61 log10 copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg en terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG24) par rapport à l’initiation du traitement, du taux de CD4 (+13 cellules/mm3 dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg contre -11 cellules/mm3 dans le groupe placebo, p = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG48 a été de -0,57 log10 copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41% et 18%). Huit, soit 2% des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.

L’étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg versus la stavudine chacun en association avec la lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3, le taux plasmatique initial moyen d’ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml, 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d’ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39% avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.

L’analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était respectivement de 80% et 76%, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 84% et 80% dans le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg comparé à 64% et 63% dans le bras stavudine.

La variation moyenne du taux d’ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg et stavudine). Une réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg a été observée, quels que soient le taux initial d’ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.

La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7% contre 0,7%). La résistance à l’éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg, 7 pendant les 48 premières semaines de l’essai et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s’est développée jusqu’à 144 semaines. Une mutation du génome viral K70E a été rapportée chez un patient inclus dans le bras ténofovir disoproxil. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n’ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.

Données relatives au VHB

L’activité antivirale du ténofovir disoproxil vis-à-vis du virus de l’hépatite B (VHB) a été démontrée in vitro et en clinique chez l’adulte et l’adolescent. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ténofovir disoproxil 245 mg, comprimé pelliculé et ténofovir disoproxil 33 mg/g, granulé.

Population pédiatrique

Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de l’étude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de l’extrapolation des données obtenues chez l’adulte et des données pharmacocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).

Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour l’ensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4%). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour l’ensemble du corps.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d’arrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux d’ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.

Des baisses de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à l’initiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour l’ensemble du corps.

Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027 pour l’ensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour l’ensemble du corps était plus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4%) de DMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour l’ensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO n’ont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 4 sur 89 des patients pédiatriques exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement du fait d'effets indésirables évocateurs d’une tubulopathie rénale proximale (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 104 semaines).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en cas d’infection par le VIH-1 et d’hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le ténofovir disoproxil est une prodrogue et un ester hydrosoluble rapidement transformé, in vivo, en ténofovir et en formaldéhyde.

Le ténofovir subit une transformation intracellulaire en ténofovir monophosphate et en ténofovir diphosphate, la substance active.

Absorption

Après administration orale de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. Les valeurs moyennes (% CV) de la C_max, de l’ASC et de la C_min, du ténofovir, obtenues chez des patients infectés par le VIH après administration de doses multiples de ténofovir disoproxil, étaient respectivement égales à 326 (36,6%) ng/ml, 3 324 (41,2%) ng•h/ml et 64,4 (39,4%) ng/ml. Les concentrations sériques maximales de ténofovir sont observées dans l’heure de l’administration chez les sujets à jeun et dans les deux heures si le médicament est pris avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les sujets à jeun est d’environ 25%. L’administration de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisse augmente la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l’ASC du ténofovir d’environ 40% et de la C_max d’environ 14%. Après la première prise de ténofovir disoproxil chez un patient avec un repas, la C_max sérique médiane est comprise entre 213 et 375 ng/ml. Cependant, l’administration de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l’état d’équilibre est estimé à environ 800 ml/kg. Après administration orale de ténofovir disoproxil, le ténofovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant atteintes dans les reins, le foie et l’intestin (études précliniques). La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2% respectivement, dans l’intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.

Biotransformation

Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Par ailleurs, à des concentrations bien plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo, le ténofovir n’a pas entraîné in vitro d’inhibition du métabolisme des médicaments métabolisés par chacune des principales isoformes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 et CYP1A1/2). A la concentration de 100 µmol/l, le ténofovir disoproxil n’a eu d’effet sur aucune des isoformes du CYP450, à l’exception de la CYP1A1/2, pour laquelle une réduction peu importante (6%), mais statistiquement significative, du métabolisme du substrat de la CYP1A1/2 a été observée. Sur la base de ces données, l’apparition d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre le ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450, reste peu probable.

Élimination

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml/h/kg (environ 300 ml/min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml/h/kg (environ 210 ml/min), ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Les études ont établi que la voie d’élimination par sécrétion tubulaire active du ténofovir correspondait à un influx dans les cellules tubulaires proximales par le biais des transporteurs hOAT (human organic anion transporters) 1 et 3 et par un efflux dans l’urine par le biais de la protéine multirésistante aux medicaments MRP 4 (multidrug resistant protein 4).

Linéarité/non-linéarité

Les valeurs des paramètres pharmacocinétiques du ténofovir étaient indépendantes de la dose de ténofovir disoproxil testée sur l’intervalle de doses compris entre 75 et 600 mg et n’étaient pas affectées par une administration répétée, quelle que soit la dose testée.

Sexe

Les données limitées sur les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir chez la femme n’indiquent aucun effet notoire en relation avec le sexe.

Origine ethnique

La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez 8 patients adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) dont le poids corporel était ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans (voir Tableau 3 ci-dessous). L’exposition au ténofovir chez ces patients pédiatriques recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg ou 6,5 mg de ténofovir disoproxil /kg de poids corporel, jusqu’à une dose maximale de 245 mg, par jour par voie orale était similaire aux expositions atteintes chez les adultes recevant une dose de ténofovir disoproxil de 245 mg une fois par jour.

Tableau 3 : Paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ET) du ténofovir par groupes d’âges chez les patients pédiatriques

Dose et formulation

Comprimés pelliculés, 245 mg

12 à < 18 ans (n = 8)

Granulés, 6,5 mg/kg

2 à < 12 ans (n = 23)

Cmax (μg/ml)

0,38 ± 0,13

0,24 ± 0,13

ASCtau (μg h/ml)

3,39 ± 1,22

2,59 ± 1,06

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des enfants âgés de moins de 2 ans.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d’une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, à 40 patients adultes non infectés par le VIH avec différents degrés d’insuffisance rénale définis en fonction de la clairance de base de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale quand ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère quand ClCr = 50-79 ml/min ; modérée quand ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min). Par comparaison à des patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition moyenne au ténofovir (%CV) a augmenté de 2 185 (12%) ng•h/ml chez les patients ayant une ClCr >80 ml/min à 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml et 15 985 (45%) ng•h/ml chez les patients présentant respectivement une insuffisance légère, modérée et sévère.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes non hémodialysés dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse n’a pas été étudiée.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n’a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques n’est disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu’il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (%CV) de la C_max et de l’ASC_0-∞ du ténofovir étaient de 223 (34,8%) ng/ml et 2 050 (50,8%) ng•h/ml chez les sujets normaux comparées avec respectivement 289 (46,0%) ng/ml et 2 310 (43,5%) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8%) ng/ml et 2 740 (44,0%) ng•h/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère.

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans les cellules mononucléées humaines du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi- vie du ténofovir diphosphate est d’environ 50 heures, alors qu’elle est de 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de l’homme et susceptibles d’avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients pédiatriques ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l’exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit- dépendante de l’absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l’une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifs lors d’un test de synthèse non programmée de l’ADN sur les hépatocytes primaires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas être cliniquement pertinentes chez l’homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.

La substance active, le ténofovir disoproxil, et les principaux produits de sa transformation sont persistants dans l’environnement.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Croscarmellose sodique, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Hypromellose 2910, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), triacétine.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium) ou (PVC/PVdC/Aluminium)

30 ou 90 comprimés pelliculés en flacon blanc, opaque en polyéthylène haute densité (PEHD), avec fermeture de sécurité enfant blanche, opaque en polypropylène, et un déshydratant de gel de silice.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 962 3 9 : Flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 30 comprimés.

· 34009 300 962 4 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 300 962 5 3 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 550 338 9 9 : Flacon (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 90 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 13/05/2020

Dénomination du médicament

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé

Ténofovir disoproxil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant que votre enfant ne prenne ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez le médecin ou le pharmacien de votre enfant.

· Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux de votre enfant.

· Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou son pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant ne prenne TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique ; inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse - code ATC : J05AF07.

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW contient une substance active appelée ténofovir disoproxil. Cette substance est un médicament antirétroviral ou antiviral utilisé pour traiter l’infection par le VIH. Le ténofovir est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse généralement appelé INTI et agit en interférant avec le mécanisme d’action d’une enzyme (transcriptase inverse) essentielle à la reproduction du virus. TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW doit toujours être utilisé en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’infection par le VIH.

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé est utilisé pour traiter l’infection par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine).

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé est à usage pédiatrique. Il convient uniquement :

· aux enfants âgés de 6 à moins de 12 ans,

· qui pèsent de 28 kg à moins de 35 kg,

· qui ont déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets indésirables.

Ce médicament ne permet pas de guérir l’infection par le VIH. Pendant son traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, il est possible que votre enfant développe des infections ou d’autres maladies associées à l’infection par le VIH. Votre enfant peut également transmettre le VIH à d’autres personnes. Il est donc important qu’il continue à prendre les précautions nécessaires pour ne pas transmettre ces virus à d’autres personnes.

Ne donnez jamais TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé :

· Si votre enfant est allergique au ténofovir, au ténofovir disoproxil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Si cela s’applique à votre enfant, prévenez immédiatement son médecin et ne lui donnez pas de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW.

Avertissements et précautions

Adressez-vous au médecin ou pharmacien de votre enfant avant de donner TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW à ce dernier.

· TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé convient uniquement aux enfants ayant déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets indésirables.

· Contrôlez l’âge et le poids de votre enfant pour vérifier que TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé est adapté à son cas, voir « Enfants et adolescents ».

· Veillez à ce que d’autres personnes ne soient pas infectées. Votre enfant peut transmettre le VIH même s’il/elle prend ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec le médecin de votre enfant des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres personnes.

· Adressez-vous au médecin ou pharmacien de votre enfant s’il a une maladie rénale ou si des examens ont montré qu’il a des problèmes rénaux. TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW ne doit pas être administré aux enfants présentant des problèmes rénaux. TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW peut avoir un effet sur les reins de votre enfant pendant le traitement. Avant le début du traitement, le médecin de votre enfant peut lui prescrire des tests sanguins afin d’évaluer sa fonction rénale. Le médecin de votre enfant peut également lui prescrire des tests sanguins pendant le traitement afin de surveiller le fonctionnement de ses reins.

Le ténofovir disoproxil n’est habituellement pas prescrit avec d’autres médicaments qui peuvent léser les reins de votre enfant (voir « Autres médicaments et TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW »). Si cela ne peut être évité, le médecin de votre enfant surveillera sa fonction rénale une fois par semaine.

· Problèmes osseux. Certains patients adultes infectés par le VIH prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os). La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si votre enfant ressent l’un de ces symptômes, veuillez l’indiquer à son médecin.

Des problèmes osseux (conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »).

· Veuillez informer le médecin de votre enfant s’il a des antécédents de maladie du foie, y compris une hépatite. Les patients ayant une maladie du foie, y compris une hépatite chronique B ou C et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque plus élevé de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si votre enfant a une hépatite B, son médecin évaluera avec attention le traitement qui lui est le mieux adapté. Si votre enfant a des antécédents de maladie du foie ou une hépatite B chronique, son médecin peut lui prescrire des tests sanguins afin de surveiller sa fonction hépatique.

· Faites attention aux infections. Si votre enfant présente une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et s’il a une infection, il peut développer des symptômes d’inflammation ou d’infection ou aggraver les symptômes de l’infection existante dès le début de son traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration de la réponse immunitaire permettant à l’organisme de combattre l’infection. Veillez aux signes d’inflammation ou d’infection dès que votre enfant commence à prendre TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW. Si vous remarquez des symptômes d’inflammation ou d’infection, veuillez en informer le médecin de votre enfant immédiatement.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début du traitement anti-VIH chez votre enfant. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez chez votre enfant des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer le médecin de votre enfant immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Enfants et adolescents

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé convient uniquement :

· aux enfants âgés de 6 à moins de 12 ans ;

· qui pèsent de 28 kg à moins de 35 kg ;

· qui ont déjà été traités par d’autres médicaments contre le VIH qui ne sont plus totalement efficaces suite au développement d’une résistance ou ayant causé des effets indésirables.

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé ne convient pas aux groupes de patients suivants :

· ne convient pas aux enfants pesant moins de 28 kg ou 35 kg et plus. Contactez le médecin de votre enfant si ce dernier se situe en dehors du poids autorisé ;

· ne convient pas aux enfants et adolescents âgés de moins de 6 ans ou de 12 ans et plus ;

· ne convient pas aux enfants et adolescents infectés par le VHB (virus de l’hépatite B), tous âges confondus.

Pour la posologie, voir la rubrique 3, « Comment prendre TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé ? ».

Autres médicaments et TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé

Informez le médecin ou pharmacien de votre enfant s’il prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout autre médicament.

· Ne donnez pas TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW à votre enfant s’il prend déjà d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide. Ne lui donnez pas simultanément TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW et des médicaments contenant de l’adéfovir dipivoxil (un médicament utilisé pour traiter l’hépatite B chronique).

· Il est très important d’indiquer au médecin de votre enfant si ce dernier prend actuellement d’autres médicaments qui peuvent endommager ses reins.

Ceux-ci incluent :

o les aminosides, la pentamidine ou la vancomycine (pour le traitement d’une infection bactérienne),

o l’amphotéricine B (pour le traitement d’une mycose),

o le foscarnet, le ganciclovir ou le cidofovir (pour le traitement d’une infection virale),

o l’interleukine-2 (pour le traitement d’un cancer),

o l’adéfovir dipivoxil (pour le traitement du VHB),

o le tacrolimus (pour l’inhibition du système immunitaire),

o les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, pour le soulagement des douleurs osseuses et musculaires).

· Autres médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l’infection par le VIH) : La prise de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW en même temps que d’autres médicaments antiviraux contenant de la didanosine peut augmenter les concentrations de la didanosine dans le sang et peut abaisser le taux de CD4. De rares cas d’inflammation du pancréas, ainsi que d’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) ayant parfois entraîné la mort, ont été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps. Le médecin de votre enfant considérera avec prudence s’il convient de le traiter par une association de ténofovir et de didanosine.

· Il est aussi important que vous informiez votre médecin, si votre enfant prend du lédipasvir/sofosbuvir ou du sofosbuvir/velpatasvir pour traiter une infection par le virus de l’hépatite C.

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Donnez TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW à votre enfant avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).

Grossesse, allaitement et fertilité

Si votre fille est enceinte ou qu’elle allaite, ou si elle pense être enceinte, demandez conseil à son médecin ou pharmacien avant qu’elle ne prenne ce médicament.

· Votre fille ne doit pas prendre TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW pendant une grossesse, sauf si vous en avez spécifiquement discuté avec son médecin. Bien qu’il existe un nombre limité de données cliniques sur l’utilisation de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW chez la femme enceinte, on ne l’utilise habituellement pas pendant la grossesse à moins que ce ne soit indispensable.

· Votre fille doit essayer d’éviter toute grossesse pendant la durée du traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW. Si elle est sexuellement active, elle doit utiliser une méthode de contraception efficace afin d’éviter une grossesse.

· Si votre fille est enceinte, discutez avec son médecin des bénéfices et des risques éventuels du traitement antirétroviral, pour elle et son enfant.

· Si votre fille a pris TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW pendant sa grossesse, son médecin peut demander à voir son enfant régulièrement en consultation afin de surveiller son développement. Ces consultations pourront comporter des tests sanguins et d’autres types de tests. Chez les enfants dont la mère a été traitée par des médicaments tels que TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW (des INTIs) pendant la grossesse, le bénéfice attendu de la protection contre l’infection par le virus est supérieur au risque de survenue d’effets indésirables.

· Votre fille ne doit pas allaiter pendant le traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW. En effet, la substance active de ce médicament passe dans le lait maternel humain.

· D’une manière générale, votre fille ne doit pas allaiter afin d’éviter la transmission du virus au nouveau-né via le lait.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW peut provoquer des vertiges. Si votre enfant a des vertiges pendant son traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, il ne doit pas conduire, ni faire de vélo ou utiliser certains outils ou machines.

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé contient du lactose

Signalez au médecin de votre enfant, avant de lui donner TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, s’il ne tolère pas le lactose ou s’il a une intolérance à certains sucres.

Votre enfant doit toujours veiller à prendre ce médicament en suivant exactement les indications de son médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès du médecin ou pharmacien de votre enfant en cas de doute.

La dose recommandée est de :

· Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans pesant de 28 kg à moins de 35 kg :

1 comprimé par jour avec de la nourriture (par exemple un repas ou une collation).

Le médecin de votre enfant contrôlera son poids.

Votre enfant doit toujours prendre la dose indiquée par son médecin afin de garantir la pleine efficacité de son médicament et de réduire le risque de développement d’une résistance au traitement. Ne modifiez pas la dose sans que le médecin de votre enfant ne vous ait dit de le faire.

Le médecin de votre enfant prescrira TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW avec d’autres médicaments antirétroviraux.

Lisez les notices de ces autres antirétroviraux afin de savoir comment prendre ces médicaments.

Si votre enfant a pris plus de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé qu’il n’aurait dû

Si votre enfant a pris accidentellement trop de comprimés de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, le risque qu’il connaisse des effets indésirables éventuels de ce médicament pourrait être accru (voir rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »). Contactez le médecin de votre enfant ou le service d’urgences le plus proche pour demander conseil. Conservez le flacon des comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que votre enfant a pris.

Si votre enfant oublie de prendre TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé

Il est important de ne pas oublier de dose de TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW. Si votre enfant oublie une dose, déterminez depuis combien de temps il aurait dû l’avoir prise.

· Si cela fait moins de 12 heures que l’heure de prise habituelle est passée, il doit prendre la dose oubliée dès que possible et prendre la dose suivante à l’heure prévue.

· Si cela fait plus de 12 heures que votre enfant aurait dû la prendre, qu’il ne prenne pas la dose oubliée. Attendez et donnez-lui la dose suivante à l’heure prévue. Ne donnez pas de dose double à votre enfant pour compenser le comprimé qu’il a oublié de prendre.

Si votre enfant vomit moins d’une heure après avoir pris TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, donnez-lui un autre comprimé. Votre enfant n’a pas besoin de prendre un autre comprimé s’il a vomi plus d’une heure après avoir pris TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW.

Si votre enfant arrête de prendre TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé

Votre enfant ne doit pas arrêter de prendre TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW sans avoir consulté son médecin. L’arrêt du traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW peut entraîner une diminution de l’efficacité du traitement préconisé par le médecin de votre enfant.

Si votre enfant a le VIH et l’hépatite B, il est très important qu’il n’arrête pas son traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW sans en parler auparavant avec son médecin. Des tests sanguins ou des symptômes ont indiqué qu’une hépatite s’était aggravée chez certains patients après l’arrêt du traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW. Votre enfant pourrait nécessiter des tests sanguins pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients atteints d’une maladie du foie avancée ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l’hépatite chez votre enfant.

· Parlez-en avec le médecin de votre enfant avant que ce dernier n’arrête de prendre TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW pour quelque raison que ce soit, en particulier s’il souffre d’effets indésirables ou d’une autre maladie.

· Informez immédiatement le médecin de votre enfant de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez remarquer après l’arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à l’hépatite B de votre enfant.

· Veuillez contacter le médecin de votre enfant avant que ce dernier ne reprenne son traitement par TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au médecin ou au pharmacien de votre enfant.

Une prise de poids ainsi qu’une augmentation des lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et de votre mode de vie. Concernant l’augmentation des lipides, celle-ci est parfois liée aux médicaments contre le VIH. Le médecin de votre enfant procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves éventuels : prévenez immédiatement le médecin de votre enfant

· L’acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) est un effet indésirable rare (peut affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) mais grave qui peut être fatal. Les effets indésirables suivants peuvent être des signes d’acidose lactique :

o respiration profonde et rapide,

o somnolence,

o envie de vomir (nausées), vomissements et douleur dans le ventre.

Si vous pensez que votre enfant a une acidose lactique, contactez son médecin immédiatement.

Autres effets indésirables graves éventuels

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

· douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du pancréas,

· lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.

Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :

· inflammation rénale, urines très abondantes et sensation de soif,

· modifications de l’urine de votre enfant et douleurs dorsales dus à des problèmes rénaux, y compris insuffisance rénale,

· fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures), pouvant survenir en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales,

· stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie).

Si vous pensez que votre enfant pourrait présenter certains de ces effets indésirables graves, informez-en son médecin.

Effets indésirables les plus fréquents

Les effets indésirables suivants sont très fréquents (peuvent affecter au moins 10 patients sur 100) :

· diarrhées, vomissements, envie de vomir (nausées), vertiges, éruption cutanée, sensation d’affaiblissement.

Des analyses peuvent également montrer :

· diminution du taux de phosphate dans le sang.

Autres effets indésirables éventuels

Les effets indésirables suivants sont fréquents (peuvent affecter jusqu’à 10 patients sur 100) :

· flatulence.

Des analyses peuvent également montrer :

· des problèmes de foie.

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

· altération des muscles, des douleurs ou une faiblesse musculaires.

Des analyses peuvent également montrer :

· diminution du taux de potassium dans le sang,

· augmentation de la créatinine dans le sang,

· des problèmes de pancréas.

L’altération des muscles, la fragilisation osseuse (accompagnée de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures), les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.

Les effets indésirables suivants sont rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :

· douleur dans le ventre (abdomen) due à une inflammation du foie,

· gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge.

Déclaration des effets secondaires

Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou son pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est :

Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate)................................................................. 204 mg

Pour chaque comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé (amidon de maïs) et stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose 2910, lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171) et triacétine.

Qu’est-ce que TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 204 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé biconvexe, oblong, de couleur blanc à blanc cassé, portant sur une face « 250 » et sur l’autre face « T ».

TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW est disponible en boîtes de 30 comprimés sous plaquettes ou en flacons (PEHD) de 30 ou 90 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  

APL SWIFT SERVICES (MALTA) LTD.

HF26, HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE

BIRZEBBUGIA, BBG 3000

MALTE

OU

MILPHARM LTD.

ARES BLOCK, ODYSSEY BUSINESS PARK

WEST END ROAD, RUISLIP HA4 6QD

ROYAUME-UNI

OU

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

FRANCE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants :

Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).