Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 22/09/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ribavirine............................................................................................................................. 600 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient : jaune orangé S (E110).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé orange, convexe de forme ovale avec une barre de cassure.

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

RIBAVOX est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C et doit être utilisé uniquement en association avec l'interféron alfa-2a. RIBAVOX ne doit pas être utilisé en monothérapie.

L'association de RIBAVOX à l'interféron alfa-2a est indiquée chez des adultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris chez les patients avec cirrhose compensée (voir rubrique 4.4). RIBAVOX, en association à l’interféron alpha-2a, est indiqué chez les patients naïfs et les patients ayant préalablement répondu à l’interféron alpha puis ensuite rechuté après l’arrêt du traitement.

Se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'interféron alfa-2a pour connaître les informations relatives à ce produit.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite chronique C.

Mode d’administration

Les comprimés pelliculés de RIBAVOX sont administrés par voie orale, en deux prises au moment des repas (matin et soir). Compte tenu du risque tératogène de la ribavirine, les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés.

Posologie

RIBAVOX est utilisé en association avec l'interféron alfa-2a.

Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur la posologie et la durée de traitement.

Posologie en association avec l'interféron alfa-2a

Doses à administrer

La posologie recommandée de RIBAVOX en association avec l'interféron alfa-2a en solution injectable dépend du poids du patient (voir Tableau 1).

Durée du traitement

Les patients doivent être traités par l’association avec l'interféron alfa-2a pendant au moins six mois.

Les patients atteints d'infection à VHC de génotype 1 doivent être traités par l'association pendant 48 semaines. Chez les patients infectés par un autre génotype du VHC, la décision de poursuivre le traitement jusqu'à 48 semaines doit être fonction d'autres facteurs pronostiques (tels que charge virale initiale élevée, sexe masculin, âge > 40 ans et fibrose septale avérée).

Tableau 1. Posologie recommandée de RIBAVOX en association avec l'interféron alfa-2a

Poids du patient (kg)

Dose quotidienne de RIBAVOX

Durée du traitement

Nombre de comprimé à 200 mg

<75 kg

1000 mg

24 ou 48 semaines

5 (2 le matin, 3 le soir)

≥75 kg

1200 mg

24 ou 48 semaines

6 (3 le matin, 3 le soir)

Modification de la posologie en cas d’effets indésirables

Se reporter au RCP de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur l'adaptation posologique et l'arrêt du traitement.

Si des effets indésirables sévères ou des anomalies biologiques apparaissent pendant le traitement associant RIBAVOX + interféron alfa-2a, modifier les posologies de chaque produit jusqu'à disparition des effets indésirables. Des recommandations d'adaptation posologique ont été établies durant les essais cliniques (voir rubrique « Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement », Tableau 2).

Si l'intolérance persiste malgré les adaptations posologiques, il peut s'avérer nécessaire d'interrompre l'administration de RIBAVOX ou de l'association RIBAVOX + interféron alfa-2a.

Tableau 2. Recommandations d'adaptation posologique pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement

Constantes biologiques

Réduire la dose de RIBAVOX à 600 mg/jour* si :

Arrêter RIBAVOX si: **

Hémoglobine (patients sans maladie cardiaque)

<10 g/dl

<8,5 g/dl

Hémoglobine (patients avec un antécédent de maladie cardiaque stable)

Diminution ≥ 2 g/dl de l'hémoglobine sur une période de 4 semaines de traitement (diminution définitive de la dose)

<12 g/dl après une période de 4 semaines à dose réduite

* Les patients dont la dose de RIBAVOX a été réduite à 600 mg/jour reçoivent un comprimé à 200 mg le matin et deux comprimés à 200 mg ou un comprimé à 400 mg le soir.

** Si l'anomalie est corrigée, RIBAVOX peut être réadministré à 600 mg/jour, puis augmenté à 800 mg/jour selon l'appréciation du médecin. Toutefois, il est déconseillé de revenir à la posologie initiale.

Populations particulières

Utilisation en cas d'insuffisance rénale

Les posologies recommandées (ajustées en fonction du poids < ou ≥ 75 kg) de ribavirine entraînent des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/min, qu'ils soient hémodialysés ou non, les données sur la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique de la ribavirine sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (voir rubrique 5.2). Par conséquent, la ribavirine ne doit être utilisée chez de tels patients que lorsqu'elle est considérée comme indispensable. Le traitement doit être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) avec une prudence extrême. Un contrôle fréquent du taux d'hémoglobine, impliquant si nécessaire une action corrective, doit être effectué durant toute la période de traitement (voir rubrique 4.4).

Utilisation en cas d'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la ribavirine n’est pas affectée par la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de RIBAVOX chez l'insuffisant hépatique. L'utilisation de l'interféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients présentant une cirrhose décompensée ou d'autres formes d'insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez le patient âgé de plus de 65 ans

L'âge ne semble pas intervenir de façon significative sur la pharmacocinétique de la ribavirine. Toutefois, comme chez les patients plus jeunes, la fonction rénale doit être évaluée avant d'administrer RIBAVOX.

Utilisation chez le patient de moins de 18 ans

L’utilisation de RIBAVOX n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent (en dessous de 18 ans) en raison du manque de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de RIBAVOX en association avec l'interféron alfa-2a dans cette population.

4.3. Contre-indications  

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les contre-indications de l'un ou l'autre de ces produits.

· hypersensibilité à la ribavirine ou à l'un des excipients,

· femmes enceintes (voir rubrique 4.4). RIBAVOX ne doit pas être administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées, dans les six derniers mois,

· insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée,

· hémoglobinopathies (p. ex. thassémie, drépanocytose),

· l'instauration du traitement par peginterféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh ≥ 6, sauf si cela est uniquement dû à une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments tels que l'atazanavir et l'indinavir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Système Nerveux Central (SNC) et manifestations psychiatriques :

Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par RIBAVOX en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a, et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D’autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui comme des idées d’homicides), troubles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alpha. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s’aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d’interrompre le traitement par RIBAVOX et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire.

Patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères :

Si un traitement par RIBAVOX en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a s’avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu’après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l’affection psychiatrique.

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour d'autres mises en garde et précautions d'emploi de l'un ou l'autre de ces produits.

Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayant participé aux études sur l’hépatite chronique C avant leur inclusion. Cependant dans certains cas (c’est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement.

La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées. La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestations extrahépatiques, le risque de transmission, etc...

Risque tératogène : voir rubrique 4.6 Grossesse et allaitement.

Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'un possible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter au paragraphe « Examens de laboratoire ».

Potentiel carcinogène

La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Hémolyse et système cardiovasculaire

Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par la RIBAVOX 1000/1200 milligrammes en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l’association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque 800 milligrammes de ribavirine a été associée avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à RIBAVOX peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, RIBAVOX doit être administrée avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque pré-existante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.2). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques pré-existantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement.

Des cas de pancytopénie et de myélosuppression pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de ribavirine et d'un peginterféron en association avec l'azathioprine ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique C et de l'azathioprine et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de la ribavirine en association au peginterféron alfa-2a, dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement, n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un re-traitement.

Hypersensibilité aiguë

Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (p. ex. urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) apparaît, le traitement par RIBAVOX doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié mis en œuvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement.

Fonction hépatique

Le traitement associant RIBAVOX et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer RIBAVOX, de préférence en estimant la clairance de la créatinine. A la posologie recommandée, des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est >2 mg/dl ou la clairance de la créatinine <50 ml/minute. Les données sur la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique de RIBAVOX chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (voir rubrique 5.2). A moins qu'il ne soit indispensable, le traitement par RIBAVOX ne doit pas être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) chez ces patients, qu'ils soient hémodialysés ou non.

Une prudence extrême est nécessaire. Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (voir rubrique 4.2.).

Modifications oculaires

RIBAVOX est utilisé en association aux interférons alpha. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des œdèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l’artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés dans de rares cas pendant le traitement par RIBAVOX en association aux interférons alpha. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d’une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par RIBAVOX en association aux interférons alpha. Le traitement combiné avec les interférons alpha doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques.

Transplantation

La tolérance et l'efficacité du peginterféron alfa-2a et de RIBAVOX n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec du peginterféron alfa-2a, seul ou en association avec RIBAVOX.

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante du peginterféron alfa-2a en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3% (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine.

Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères (p.ex. acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite).

Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé lorsqu'ils sont traités par RIBAVOX en association avec des interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants: élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d’hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddI). L’adjonction de RIBAVOX et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution (voir rubrique 4.5).

L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5).

Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices œsophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique.

L'administration concomitante de RIBAVOX et de didanosine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5). De plus, l'administration concomitante de RIBAVOX et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicité mitochondriale.

Examens de laboratoire

Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formule sanguine (NFS), plaquettes, ionogramme sanguin, créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant de commencer le traitement.

Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées comme références avant d'administrer RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a, sont les suivantes:

Hémoglobine : ≥ 12 g/dl (femmes) ; ≥ 13 g/dl (hommes)

Plaquettes : ≥ 90 000/mm³

Neutrophiles : ≥ 1 500/mm³

Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4.

Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique.

Chez les femmes en âge de procréer : Les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.

En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec RIBAVOX, par conséquent les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte.

Affections dentaires et parodontales

Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association de RIBAVOX et de peginterféron alfa-2a. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110, jaune orangé) et peut provoquer des réactions allergiques.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et les antiacides. Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféron alfa-2a.

Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par RIBAVOX, en raison de la longue demi-vie du produit.

Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.

+ Antiacides

La biodisponibilité de 600 milligrammes de ribavirine a été diminuée lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méthicone; l'aire sous la courbe (ASC^tf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative.

+ Analogues nucléosidiques

Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de RIBAVOX avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par RIBAVOX en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de RIBAVOX et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée.

+ Didanosine (ddI)

La co-administration de la ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l’exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5’-triphosphate). Des cas d’insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d’hyperlactatémie symptomatique ou d’acidose lactique ont été rapportés lors de l’utilisation conjointe avec la ribavirine.

+ Azathioprine

La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de RIBAVOX et de peginterféron alfa-2a en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de RIBAVOX avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (voir rubrique 4.4).

Patients co-infectés par le VIH et le VHC

Aucune manifestation apparente d’interaction médicamenteuse n’a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d’une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L’exposition plasmatique à la ribavirine n’a pas semblé être affectée par l’administration concomitante d’inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.4). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux pré-existant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Données précliniques

Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des fœtus et de la descendance était réduite.

Patientes

RIBAVOX est contre-indiqué chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d’une grossesse chez les patientes. Le traitement par RIBAVOX ne doit être débuté qu’après l’obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l’initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le fœtus.

Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines

Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d’une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant RIBAVOX. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l’obligation d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par RIBAVOX et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l’obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l’exposition de leur partenaire à la ribavirine.

Allaitement

L’excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n’est pas connue. En raison du risque d’effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

RIBAVOX a une influence négligeable voire nulle sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a utilisé en association avec RIBAVOX peut avoir un effet. Veuillez-vous reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour de plus amples informations.

4.8. Effets indésirables  

Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour plus d'informations sur les effets indésirables de ces médicaments.

Les évènements indésirables rapportés chez les patients recevant RIBAVOX en association avec l’interféron alfa-2a sont identiques à ceux rapportés avec RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Hépatite chronique C

Les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés avec RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a 180 microgrammes ont été essentiellement d’intensité légère à modérée. La plupart d’entre eux n’ont pas nécessité d’interrompre le traitement.

Hépatite chronique C chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement

Globalement, le profil de tolérance de RIBAVOX en association au peginterféron alfa-2a chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement était similaire à celui des patients naïfs. Dans une étude clinique chez des patients non-répondeurs à un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine, traités soit pendant 48 semaines, soit pendant 72 semaines, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par RIBAVOX pour cause d'effets indésirables ou d'anomalies biologiques était de 6% et 7%, respectivement dans les bras 48 semaines et de 12% et 13%, respectivement dans les bras 72 semaines. De façon similaire pour les patients avec une cirrhose ou évoluant vers une cirrhose, la fréquence d'arrêt du traitement par peginterféron alfa-2a et du traitement par la ribavirine était plus élevée dans les bras traités pendant 72 semaines (13% et 15%) que dans les bras traités pendant 48 semaines (6% et 6%). Les patients qui ont arrêté un précédent traitement par interféron alpha-2b pégylé/ribavirine à cause d'une toxicité hématologique ont été exclus du recrutement dans cette étude.

Dans une autre étude clinique, des patients non-répondeurs avec une fibrose sévère ou une cirrhose (Score d'Ishak de 3 à 6) et une numération plaquettaire initiale basse de 50 000/mm³ ont été traités pendant 48 semaines. Les anomalies hématologiques observées pendant les 20 premières semaines de l'étude ont inclus: une anémie (26% des patients avaient un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), une neutropénie (30% avaient un nombre absolu de neutrophiles < 750/mm³) et une thrombopénie (13% avaient une numération plaquettaire < 50 000/mm³) (voir rubrique 4.4).

Co-infection par les Virus de l’Hépatite chronique C et de l’Immunodéficience Humaine

Chez des patients co-infectés par le VIH et le VHC, le profil des évènements indésirables cliniques rapportés avec le peginterféron alfa-2a, administré seul ou en association avec la ribavirine, a été similaire à celui enregistré chez des patients mono-infectés par le VHC. Chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC traités par RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a, d’autres effets indésirables ont été rapportés chez ≥ 1% à ≤ 2% des patients: hyperlactatémie/acidose lactique, grippe, pneumonie, troubles émotionnels, apathie, acouphènes, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie. Le traitement par peginterféron alfa-2a a été associé à des diminutions du nombre absolu de CD4 dans les 4 premières semaines de traitement, sans entraîner de diminution du pourcentage de CD4. Cette diminution du nombre de CD4 a été réversible à la suite d’une diminution posologique ou de l’arrêt du traitement. Aucun impact négatif sur le contrôle de la virémie VIH n'a été observé pendant le traitement par peginterféron alfa-2a ou durant le suivi. Les données concernant la tolérance chez des patients co-infectés dont le nombre de CD4 est <200/µl sont limitées (voir le RCP du peginterféron alfa-2a).

Le Tableau 3 présente les effets indésirables rapportés chez des patients ayant reçu RIBAVOX et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a.

Tableau 3: Effets indésirables rapportés avec RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC

Système/organe

Très Fréquent
≥1/10

Fréquent
≥1/100, <1/10

Peu fréquent
≥1/1000, <1/100

Rare
≥1/10 000, <1/1000

Très rare
<1/10 000

Infections et infestations

infection respiratoire haute, bronchite, candidose orale, herpès

infection respiratoire basse, infection urinaire, infection cutanée

endocardite, otite externe

Tumeurs bénignes et malignes

tumeur hépatique maligne

Affections hématologiques et du système lymphatique

anémie

thrombocytopénie, lymphadénopathie

pancytopénie

anémie aplasique

Affections du système immunitaire

sarcoïdose, thyroïdite

anaphylaxie, lupus érythémateux aigu disséminé, polyarthrite rhumatoïde

purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombotique thrombocytopénique

Affections endocriniennes

hypothyroïdie, hyperthyroïdie

diabète

Troubles du métabolisme et de la nutrition

anorexie

déshydratation

Affections psychiatriques

dépression, insomnie

altération de l'humeur, troubles de l'affect, anxiété, agressivité, nervosité, diminution de la libido

idées suicidaires, hallucinations, irritabilité

suicide, trouble psychotique

Affections du système nerveux

céphalées, vertiges, difficultés de concentration

troubles de la mémoire, syncope, faiblesse, migraine, hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, tremblements, dysgueusie, cauchemars, somnolence

neuropathie périphérique

coma, convulsions, paralysie faciale

Affections oculaires

vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire, xérophtalmie

hémorragie rétinienne

neuropathie optique, œdème vision papillaire, trouble vasculaire rétinien, rétinopathie, ulcère de la cornée

perte de la vision

Affections de l'oreille et du labyrinthe

vertiges, otalgie

perte d'audition

Affections cardiaques

tachycardie, palpitations, œdème périphérique

infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, angor, tachycardie supraventriculaire, arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite

Affections vasculaires

bouffées vasomotrices

hypertension

hémorragie cérébrale

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

dyspnée, toux

dyspnée d'effort, épistaxis, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion nasale, rhinite, angine

respiration sifflante

pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire

Affections gastro-intestinales

diarrhée, nausée, douleurs abdominales

vomissements, dyspepsie, dysphagie, ulcération buccale, gingivorragie, glossite, stomatite, flatulences, constipation, sécheresse de la bouche

hémorragie digestive, chéilite, gingivite

ulcère gastro-duodénal, pancréatite

Affections hépato-biliaires

dysfonction hépatique

insuffisance hépatique, cholangite, stéatose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

alopécie, dermatite, prurit, sécheresse cutanée

rash, hypersudation psoriasis, urticaire, eczéma, trouble cutané, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes

nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, angioedème, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

myalgies, arthralgies

lombalgie, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs osseuses, cervicalgie, douleur musculosquelettique, crampes musculaires

myosite

Affections des organes de reproduction et du sein

impuissance

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

fièvre, frissons, douleur, asthénie, fatigue, réaction au point d'injection, irritabilité

douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, bouffées de chaleur, soif

Investigations

perte de poids

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

surdosage

Effets indésirables rapportés après la commercialisation

Affections oculaires

Décollement séreux de la rétine: fréquence inconnue.

Des décollements séreux de la rétine ont été rapportés avec la ribavirine en association avec des interférons, incluant le peginterféron alfa-2a.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Erythroblastopénie: fréquence inconnue.

Des cas d'érythroblastopénie ont été rapportés avec la ribavirine en association avec des interférons, incluant le peginterféron alfa-2a.

Affections du système immunitaire

Rejet de greffe de foie et de rein: fréquence inconnue.

Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec le peginterféron alfa-2a, seul ou en association avec la ribavine.

Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada: fréquence inconnue.

Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada ont été rapportés avec la ribavirine en association avec des interférons, incluant le peginterféron alfa-2a.

Affections psychiatriques

Idées d'homicide: fréquence inconnue.

Manie, troubles bipolaires: fréquence inconnue.

Des cas de manie et de troubles bipolaires ont été rapportés avec la ribavirine en association avec des interférons, incluant le peginterféron alfa-2a.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rhabdomyolyse: fréquence inconnue.

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés avec la ribavirine en association avec des interférons, incluant le peginterféron alfa-2a.

Constantes biologiques

Dans les essais cliniques de la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a, la majorité des cas d'anomalies des constantes biologiques a été corrigée par une modification de la posologie (voir rubrique 4.2). Sous traitement par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a, jusqu’à 2 % des patients ont présenté une élévation des ALAT qui a conduit à une modification de la dose ou à l’arrêt du traitement.

L’hémolyse est la toxicité dose-limitante du traitement par la ribavirine. Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux <10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par 1000/1200 milligrammes de ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l’association de RIBAVOX avec l'interféron alfa-2a. Lorsque 800 milligrammes de ribavirine a été associée avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l’hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Dans la plupart des cas, l'hémoglobinémie a baissé dès le début de la période de traitement et s'est ensuite stabilisée, parallèlement à une augmentation compensatoire des réticulocytes.

La plupart des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombopénie étaient peu sévères (grade 1 selon l'OMS). Des anomalies biologiques de grade 2 selon l'OMS ont été rapportées pour l'hémoglobine (4 % des patients), les leucocytes (24 % des patients) et les thrombocytes (2 % des patients). Une neutropénie modérée (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) : 749 - 500 x 10⁶ /l) ou sévère (NAPN : < 500 x 10⁶/l) a été observée respectivement chez 24 % (216/887) et 5 % (41/887) des patients recevant pendant 48 semaines 1000/1200 milligrammes de ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a.

Des augmentations de l'acide urique et de la bilirubine non conjuguée associées à une hémolyse ont été observées chez certains patients traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Les valeurs sont revenues à la normale dans les 4 semaines suivant la fin du traitement. Dans de rares cas (2/755), cette observation a été associée à une manifestation clinique (crise de goutte).

Constantes biologiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC

Bien que les troubles hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) aient été plus fréquents chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, la majorité d’entre eux a pu être contrôlée par une modification posologique et/ou l’administration de facteurs de croissance. Ces troubles n’ont que rarement imposé un arrêt prématuré du traitement. Parmi les patients recevant peginterféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine, on a observé une diminution du NAPN en-dessous de 500/mm³ chez respectivement 13 % et 11 %, une diminution des plaquettes en-dessous de 50 000/mm³ chez respectivement 10 % et 8 % et une anémie (hémoglobine < 10g/dl) chez respectivement 7 % et 14 % des patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage de ribavirine n'a été rapporté dans les essais cliniques.

Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximales recommandées.

En raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées par hémodialyse.

La ribavirine n’est pas efficacement éliminée par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Nucléosides et nucléotides (à l'exclusion des inhibiteurs de la transcriptase inverse), code ATC : J05AB04.

Mécanisme d'action

La ribavirine est un analogue nucléosidique de synthèse, qui a montré in vitro une activité à l'égard de certains virus à ADN et à ARN. Le mécanisme par lequel la ribavirine associée à l'interféron alfa-2a exerce ses effets contre le VHC est inconnu.

Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par peginterféron alfa-2a 180 microgrammes, les taux d'ARN du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de peginterféron alfa-2a et elle est suivie d’une seconde phase de déclin qui se prolonge sur les 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa.

Des formulations orales de la ribavirine en monothérapie ont fait l'objet de plusieurs essais cliniques dans le traitement de l'hépatite chronique C. Les résultats de ces études ont montré que la ribavirine en monothérapie ne permettait pas d'éliminer le virus de l'hépatite C (ARN du VHC) ni d'améliorer l'histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Résultats des essais cliniques

Résultats des Etudes chez les patients naïfs

L’étude NV 15801 (1121 patients traités) a comparé l’efficacité de 48 semaines de traitement par peginterféron alfa-2a (180 mcg une fois par semaine) et ribavirine (1000/1200 mg par jour) à l’efficacité de peginterféron alfa-2a utilisé en monothérapie ou de l’association interféron alfa-2b et ribavirine. L’association peginterféron alfa-2a et ribavirine était significativement plus efficace que l’association interféron alfa-2b et ribavirine ou que peginterféron alfa-2a en monothérapie.

Les schémas thérapeutiques, la durée du traitement et les réponses virologiques des patients atteints d’une mono-infection par le VHC sont présentés dans les tableaux 4 et 5.

La réponse virologique est définie par la non-détection d'ARN du VHC avec le test COBAS AMPLICOR VHC, version 2.0 (limite de détection 100 copies/ml, soit l'équivalent de 50 Unités Internationales/ml) et la réponse prolongée est représentée par la non-détection d’ARN du VHC approximativement 6 mois après la fin du traitement.

Tableau 4. Réponses virologiques dans l'ensemble de la population (incluant les patients non-cirrhotiques et cirrhotiques)

Etude NV15801

ribavirine
1000/1200 mg
&
Peginterféron alfa-2a
180 microgrammes
(N = 453)
48 semaines

ribavirine
1000/1200 mg
&
Interféron alfa-2b
3 MUI
(N = 444)
48 semaines

Réponse à la fin du traitement

69 %

52 %

Réponse prolongée tous génotypes

54 % *

45 % *

* L’intervalle de confiance à 95 % est de 3 à 16 % p = 0,003 (Test de Cochran-Mantel-Haenszel)

Les réponses virologiques des patients mono-infectés par le VHC traités par la ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a, en fonction du génotype et de la charge virale initiale sont présentées dans le tableau 5.

Tableau 5. Réponse virologique prolongée en fonction du génotype et de la charge virale initiale après un traitement par ribavirine en association avec le peginterféron alfa-2a

Etude NV15801

ribavirine
1000/1200 mg
&
PEG-IFN
alfa-2a
180 microgrammes
48 semaines

ribavirine
1000/1200 mg
&
Interferon
alfa-2b
3 MUI
48 semaines

Génotype 1

45 % (134/298)

36 % (103/285)

Charge virale faible

53 % (61/115)

44 % (41/94)

Charge virale élevée

40 % (73/182)

33 % (62/189)

Génotype 2/3

71 % (100/140)

61 % (88/145)

Charge virale faible

76 % (28/37)

65 % (34/52)

Charge virale élevée

70 % (72/103)

58 % (54/93)

Génotype 4

77 % (10/13)

45 % (5/11)

Charge virale faible : ≤ 800 000 UI/ml

Charge virale élevée : > 800 000 UI/ml

Ribavirine en association avec l’interféron alfa-2a

L'efficacité thérapeutique de l'interféron alfa-2a seul et en association avec la ribavirine a été comparée dans des essais cliniques chez des patients n'ayant jamais été traités et des patients rechuteurs qui présentaient une hépatite chronique C prouvée sur le plan virologique, biochimique et histologique. Six mois après la fin du traitement, la réponse virologique et biochimique prolongée ainsi que l'amélioration histologique ont été évaluées.

Le taux de réponses virologiques et biochimiques prolongées a été multiplié par 10 (de 4 % à 43 % ; p<0,01) chez les patients rechuteurs (M 23136; N = 99). L'efficacité de l'association thérapeutique a également été confirmée par le taux de réponses en fonction du génotype ou de la charge virale initiale du VHC. Dans les groupes association et interféron seul, les taux de réponses prolongées étaient respectivement de 28 % versus 0 % chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 et de 58 % versus 8 % chez les patients infectés par le VHC de génotype non-1. De plus, l'amélioration histologique était en faveur de l'association thérapeutique.

Une étude publiée sur un petit effectif de patients, n'ayant jamais été traités (N = 40), a donné des résultats significatifs avec l'interféron alfa-2a (3 MUI 3 fois par semaine) et la ribavirine (monothérapie 6 % vs association 48 %, p<0,04).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration orale d'une dose unique de RIBAVOX, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 - 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de RIBAVOX après administration d'une dose unique de ribavirine varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45%-65%, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de RIBAVOX, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de RIBAVOX, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de RIBAVOX (variabilité intra-individuelle ≤ 25 % pour l'ASC comme pour la C_max), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin.

Le transport de la ribavirine dans les compartiments extra-plasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type e_s. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies.

La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1) une voie de phosphorylation réversible, 2) une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.

Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC_12h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extra-plasmatiques.

Effet de la nourriture

La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de RIBAVOX a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC_0-192h et la C_max ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque RIBAVOX était prise avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être prise à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant RIBAVOX avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas.

Fonction rénale

La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≤ 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique. La clairance est réduite d'environ 30 % par rapport à la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude portant sur un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de ribavirine, respectivement de 600 mg et 400 mg, il a été observé une exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) plus élevée comparé à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de ribavirine. Les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de ribavirine de 200 mg ont présenté une exposition à la ribavirine moyenne (ASC) d'environ 80 % de la valeur observée chez les patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de ribavirine de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des évènements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude. Bien qu'il soit nécessaire de diminuer la dose de ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale significative, les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Fonction hépatique

La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains.

Personnes âgées de plus de 65 ans

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale.

Patients de moins de 18 ans

La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluée chez les patients de moins de 18 ans. RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus.

Pharmacocinétique de population

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatifs dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 L/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n’a pas modifié la clairance de la ribavirine.

Passage dans le liquide séminal

Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l’exposition systémique à la ribavirine d’une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.

5.3. Données de sécurité préclinique  

La ribavirine est embryotoxique et/ou tératogène, à des doses très inférieures à celles recommandées chez l'homme, chez toutes les espèces animales chez lesquelles les études ont été conduites. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des fœtus et de la descendance était réduite.

Les hématies ont constitué la cible principale de la toxicité de la ribavirine dans les études chez l'animal en particulier chez le chien et le singe. Une anémie s'observe peu après le début de l'administration, mais est rapidement réversible à l'arrêt du traitement. Une anémie hypoplasique a été observée uniquement chez le rat à la dose élevée de 160 mg/kg/jour dans une étude de toxicité subaiguë.

Une leucopénie et/ou une lymphopénie ont été observées de manière régulière dans les études de toxicité par administration réitérée chez le chien et les rongeurs, et de façon transitoire chez le singe lors d'une étude de toxicité subaiguë. Les études de toxicité par administration réitérée chez le rat ont montré une déplétion lymphocytaire dans le thymus et/ou une déplétion des zones des ganglions lymphatiques mésentériques et des zones spléniques dépendantes du thymus (manchon lymphoïde périartériel, pulpe blanche). Après administration réitérée de ribavirine chez le chien, une augmentation de la dilatation et de la nécrose des cryptes du duodénum a été observée, ainsi qu'une inflammation du petit intestin et une érosion de l'iléon.

Dans les études par administration réitérée conduites chez la souris pour déterminer les effets de la ribavirine sur les testicules et le sperme, des anomalies du sperme ont été observées à des doses très inférieures aux doses thérapeutiques. A l'arrêt du traitement, la toxicité testiculaire de la ribavirine a pratiquement disparu en un ou deux cycles de spermatogenèse.

Les études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine possède une certaine activité génotoxique. La ribavirine a été active sur l'essai de transformation in vitro. Une activité génotoxique a également été observée lors du test du micronoyau chez la souris (in vivo). Un essai de dominant létal chez le rat a été négatif, ce qui indique que si des mutations surviennent chez le rat, elles ne sont pas transmises par les gamètes mâles. La ribavirine est potentiellement cancérogène chez l'homme.

L'administration conjointe de la ribavirine et du peginterféron alfa-2a n'a pas eu d'effet toxique inattendu chez le singe. La principale modification liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont la sévérité était supérieure à celle observée avec chacune des substances utilisées seules.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau

Inuline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry 02F33243 orange (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172), jaune orangé S (E110), indigotine (E132)).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28 ou 56 comprimés en flacon (PEHD) avec un bouchon blanc inviolable (polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

Les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BIOPROJET PHARMA

9 rue Rameau

75002 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 273 274-7 ou 34009 273 274 7 6 : flacon (PEHD) de 28 comprimés.

· 273 275-3 ou 34009 273 275 3 7 : flacon (PEHD) de 56 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle, réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie.

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : le médecin devra mentionner sur l'ordonnance qu'il a donné aux patients comme aux patientes, toutes les informations concernant les risques liés à une éventuelle grossesse, et, pour les femmes traitées, que les tests de grossesse tels que précisés dans le résumé des caractéristiques du produit ont été réalisés.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 22/09/2017

Dénomination du médicament

RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé

Ribavirine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé?

3. Comment prendre RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique

Sans objet.

Indications thérapeutiques

La ribavirine, substance active de RIBAVOX, est un médicament antiviral qui empêche la multiplication de plusieurs types de virus dont le virus de l’hépatite C.

RIBAVOX est utilisé en association avec l’interféron alfa-2a pour traiter les patients adultes atteints d’hépatite chronique C (infection virale du foie). Ce traitement concerne les patients adultes n’ayant jamais été traités et les patients ayant préalablement répondu à l’interféron alpha puis ensuite rechuté après l’arrêt du traitement.

RIBAVOX doit être utilisé uniquement en association avec l’interféron alfa-2a. RIBAVOX ne doit pas être utilisé seul.

Veuillez lire également la notice de l’interféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires.

Ne prenez jamais RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la ribavirine ou à l’un des autres composants contenus dans RIBAVOX,

· si vous êtes enceinte ou si vous allaitez (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

· si vous avez eu une crise cardiaque ou si vous avez présenté au cours des 6 derniers mois un problème cardiaque sévère,

· si vous avez une maladie du foie à un stade avancé (p. ex. votre peau est devenue jaune et vous présentez une augmentation du volume de l'abdomen),

· si vous avez un désordre sanguin tel qu'une anémie chronique (drépanocytose, thalassémie),

· si vous êtes dans la situation suivante : si vous êtes co-infecté par le VIH et le VHC et que vous avez une maladie du foie à un stade avancé, dans certains cas vous ne pourrez pas être traité par RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a. Votre médecin déterminera si c’est votre cas.

Veuillez lire également la notice du peginterféron alfa-2a ou de l’interféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires.

Avertissements et précautions

Dites à votre médecin

· si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

· si vous êtes un homme et que votre partenaire est en âge d'avoir des enfants (voir rubrique « Grossesse et allaitement »),

· si vous avez un problème cardiaque, vous devez faire l’objet d’une surveillance attentive par votre médecin. Un électrocardiogramme est recommandé avant et pendant le traitement,

· si un problème cardiaque avec une fatigue intense apparaît pendant le traitement. Ce problème peut être dû à une diminution du nombre de globules rouges (anémie) provoquée par RIBAVOX,

· si vous avez déjà eu une anémie (le risque de développer une anémie est plus important chez la femme que chez l’homme en général),

· si vous avez un problème hépatique autre que l'hépatite C,

· si vous avez un problème rénal. Les doses de RIBAVOX peuvent être diminuées ou le traitement arrêté,

· si vous avez eu une greffe d'organe (foie ou rein) ou si vous avez une greffe de prévue prochainement.

· si vous développez des symptômes d’une réaction allergique, tels que difficultés pour respirer, respiration sifflante, gonflement soudain de la peau et des muqueuses (œdème), démangeaisons (prurit) ou éruption cutanée. Le traitement par RIBAVOX doit être arrêté immédiatement et vous devez consulter sans délai un médecin.

· si vous avez déjà eu une dépression ou si vous développez des signes de dépression (c. à d. sentiment de tristesse, mélancolie…) au cours du traitement par RIBAVOX (voir rubrique 4),

· si vous avez moins de 18 ans. L’efficacité et la sécurité de RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a n’ont pas été suffisamment évaluées chez des patients de moins de 18 ans.

· si vous êtes co-infecté par le VIH et traité par des médicaments anti-VIH.

· si vous avez suspendu un précédent traitement de l’hépatite C à cause d’une anémie ou d’une numération globulaire basse.

Avant le début du traitement, vous bénéficierez d'un contrôle de votre fonction rénale et des analyses de sang seront réalisées. Ces analyses doivent être répétées après 2 et 4 semaines de traitement puis selon la fréquence définie par votre médecin.

Si vous êtes une femme en âge d'avoir des enfants, vous devez également effectuer un test de grossesse avant le début du traitement par RIBAVOX, tous les mois pendant le traitement, et pendant les 4 mois qui suivent l'arrêt du traitement (voir rubrique « Grossesse et allaitement »).

Des affections dentaires et des gencives, pouvant entraîner un déchaussement des dents, ont été rapportées chez des patients recevant RIBAVOX en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, la sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et les muqueuses de la bouche lors d'un traitement à long terme avec l'association RIBAVOX / peginterféron alfa-2a. Vous devez vous brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, veillez ensuite à vous rincer soigneusement la bouche.

Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E110, jaune orangé) et peut provoquer des réactions allergiques.

Autres médicaments et RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé

Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou si vous avez pris récemment un autre médicament, même s’il s’agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

Patients présentant également une infection à VIH (virus de l'immunodéficience humaine) : informez votre médecin si vous prenez un traitement anti-VIH.

L’acidose lactique (formation d’acide lactique dans l’organisme entraînant une acidité du sang) et l'aggravation de la fonction hépatique sont des effets indésirables associés à un traitement antirétroviral anti-VIH. Si vous prenez un traitement antirétroviral, l’addition de RIBAVOX au peginterféron alfa-2a ou à l’interféron alfa-2a peut augmenter le risque de survenue d’acidose lactique ou d’insuffisance hépatique. Votre médecin surveillera l'apparition des signes et symptômes correspondants.

Les patients prenant de l'azathioprine en association avec RIBAVOX et du peginterféron sont exposés à un risque accru de développer des troubles sanguins graves.

Si vous prenez de la zidovudine ou de la stavudine pour traiter une infection par le VIH, il est possible que RIBAVOX puisse entraîner une diminution de l’effet de ces médicaments. De ce fait, des analyses de sang régulières seront effectuées pour s’assurer que l’infection par le VIH ne s’aggrave pas. En cas d’aggravation, votre médecin décidera s'il doit interrompre votre traitement par RIBAVOX. De plus, les patients recevant de la zidovudine en association à RIBAVOX et aux interférons alpha ont un risque augmenté de développer une anémie.

La prise concomitante de RIBAVOX et de la didanosine (traitement anti-VIH) n’est pas recommandée. Cette association peut entraîner une augmentation de la fréquence de certains effets indésirables de la didanosine (tels que problèmes hépatiques, fourmillements et douleurs dans les bras et/ou aux pieds, pancréatite).

Assurez-vous d’avoir lu la notice du peginterféron alfa-2a ou de l’interféron alfa-2a pour bien connaître les médicaments que vous pouvez également prendre avec l'un ou l'autre de ces médicaments.

La ribavirine peut rester dans votre organisme jusqu’à deux mois. Par conséquent, vous devez parler à votre médecin ou votre pharmacien avant de commencer un traitement avec tout autre médicament mentionné dans cette notice.

RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

Les comprimés pelliculés de RIBAVOX sont généralement administrés en deux prises par jour (matin et soir) avec de la nourriture et doivent être avalés entiers.

Grossesse

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

RIBAVOX peut être très dangereux pour l'enfant à naître ; il pourrait entraîner une anomalie congénitale. Par conséquent, si vous êtes une femme, il est très important d’éviter toute grossesse durant le traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. RIBAVOX peut altérer le sperme et être dangereux pour l’enfant à naître. Par conséquent, si vous êtes un homme, il est très important que votre partenaire évite toute grossesse durant votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt.

Si vous êtes une fille ou une femme en âge d'avoir des enfants, traitée par RIBAVOX, vous devez présenter un test de grossesse négatif avant de débuter le traitement, tous les mois pendant la durée du traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous devez utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 4 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. Veuillez lire la rubrique "si vous êtes un homme" si votre partenaire est traité par RIBAVOX.

Si vous êtes un homme traité par RIBAVOX, n'ayez pas de rapport sexuel non protégé par préservatif avec une femme enceinte. Ceci diminuera le risque d’exposition à la ribavirine chez votre partenaire. Si votre partenaire féminine n'est pas actuellement enceinte mais en âge d'avoir des enfants, elle doit effectuer un test de grossesse tous les mois pendant la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous ou votre partenaire devez utiliser une méthode de contraception efficace durant toute la durée de votre traitement et pendant les 7 mois suivant son arrêt. Vous pouvez en discuter avec votre médecin. Veuillez lire la rubrique "si vous êtes une femme" si votre partenaire est traitée par RIBAVOX.

Allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

En l’absence de données sur le passage du médicament dans le lait maternel et en raison de sa possible nocivité pour l’enfant, l’allaitement est contre-indiqué. Si un traitement par RIBAVOX se révèle nécessaire, l’allaitement devra être arrêté.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

RIBAVOX a un très faible effet sur votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par contre, le peginterféron alfa-2a ou l’interféron alfa-2a (utilisé en association) peuvent induire une somnolence, une fatigue ou une confusion. En conséquence, ne conduisez pas de véhicule ou n’utilisez pas de machine si vous présentez l’un de ces symptômes au cours du traitement.

RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé contient du jaune orangé S (E110).

Respectez toujours la posologie de RIBAVOX indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin vous prescrira la dose adaptée à votre poids et type de virus.

La posologie usuelle est de :

800 mg/jour, vous prendrez 1 comprimé pelliculé de RIBAVOX 400 mg le matin et 1 comprimé pelliculé le soir.

1000 mg/jour, vous prendrez 2 comprimés pelliculés de RIBAVOX 200 mg le matin et 3 comprimés pelliculés le soir.

1200 mg/jour, vous prendrez 1 comprimé pelliculé de RIBAVOX 600 mg le matin et 1 comprimé pelliculé le soir.

Avalez les comprimé pelliculés entiers avec de la nourriture.

Le traitement dure normalement de 24 à 48 semaines selon le type de virus qui vous a infecté, et la présence de facteurs pronostiques de réponse. Veuillez vérifier avec votre médecin et suivre la durée de traitement recommandée.

Si vous avez un problème rénal, RIBAVOX doit être utilisé avec prudence et sous surveillance de votre médecin.

Si vous avez un problème hépatique, vous devez consulter votre médecin avant de débuter le traitement par RIBAVOX.

Si vous êtes âgé de plus de 65 ans, vous devez consulter votre médecin avant d'utiliser RIBAVOX.

L'utilisation de RIBAVOX n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Comme la ribavirine peut entraîner des malformations chez l'enfant à naître, les comprimés doivent être manipulés avec précaution et ne doivent pas être cassés ou écrasés. En cas de contact accidentel avec des comprimés endommagés, se laver abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les yeux, bien se rincer les yeux avec de l'eau stérile ou avec de l'eau du robinet si l'on ne dispose pas d'eau stérile.

Si vous avez l'impression que l'effet de RIBAVOX est trop fort ou trop faible, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien.

Si des effets indésirables apparaissent pendant le traitement, votre médecin adaptera la dose ou arrêtera votre traitement.

RIBAVOX est administré en association avec l'interféron alfa-2a.

Veuillez lire également la notice de l'interféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires.

Si vous avez pris plus de RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez et prenez la suivante comme prévu.

Si vous arrêtez de prendre RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé

Seul votre médecin peut décider de la poursuite ou de l’arrêt de votre traitement. N’arrêtez jamais le traitement de votre propre initiative car la maladie pour laquelle vous êtes traité pourrait réapparaître ou s’aggraver.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Une dépression peut survenir chez certaines personnes traitées par RIBAVOX, comprimé pelliculé en association à un interféron, et certains patients peuvent présenter des idées suicidaires ou un comportement agressif (parfois dirigé contre autrui, comme des pensées d'atteinte à la vie d'autrui). Certains patients sont allés jusqu'au suicide. Si vous vous sentez déprimé(e) ou avez des idées suicidaires, ou si vous observez des modifications de votre comportement, consultez d'urgence un médecin. Vous pouvez demander à un membre de votre famille ou à un proche de vous aider à surveiller d’éventuels signes de dépression ou des modifications de votre comportement.

Pendant le traitement, votre médecin vous prescrira régulièrement une prise de sang afin de surveiller toute modification de vos cellules sanguines (de vos globules blancs qui combattent les infections, de vos globules rouges qui transportent l’oxygène et de vos plaquettes qui permettent la coagulation du sang), de votre fonction hépatique ou de tout autre paramètre biologique.

Contactez immédiatement votre médecin si l’un des effets indésirables suivants survient : des douleurs intenses dans la poitrine, une toux persistante, un rythme cardiaque irrégulier, une difficulté à respirer, une confusion, une dépression, des douleurs d’estomac sévères, la présence de sang dans les selles (ou selles noires), un saignement de nez important, de la fièvre ou des frissons, des troubles de la vision. Ces effets indésirables peuvent survenir lorsque vous prenez RIBAVOX, comprimé pelliculé en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. Ces effets indésirables peuvent être graves et vous pouvez avoir besoin d'une prise en charge médicale d'urgence.

Les effets indésirables très fréquents avec l'association du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a et de la ribavirine (survenant chez plus de 10 patients sur 100) sont :

Affections du sang : anémie (diminution des globules rouges).

Troubles métaboliques : perte d’appétit.

Affections psychiatriques : humeur dépressive (se sentir déprimé, négatif à propos de soi ou sans espoir), troubles du sommeil.

Affections du système nerveux : maux de tête, difficulté de concentration et étourdissements.

Affections respiratoires : toux, essoufflement.

Affections gastro-intestinales : diarrhée, nausées, douleurs abdominales.

Affections de la peau : chute des cheveux et réactions cutanées (comprenant démangeaisons, dermatite et sécheresse cutanée).

Affections des muscles et des articulations: douleurs musculaires et articulaires.

Troubles généraux : fièvre, faiblesse, fatigue, frissons, douleur, irritation au site d’injection et irritabilité (être facilement contrarié).

Les effets indésirables fréquents avec l’association du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a et de la ribavirine survenant chez plus de 1 patient sur 100 sont :

Infections : infection respiratoire haute, bronchite, mycose de la bouche et herpès (une infection virale fréquente récidivante affectant les lèvres, la bouche).

Affections du sang : diminution du nombre des plaquettes (perturbant la capacité de coagulation) et augmentation de la taille de certains ganglions.

Affections endocriniennes : hyperthyroïdie et hypothyroïdie.

Affections psychiatriques : changements d’humeur et troubles affectifs, anxiété, agressivité, nervosité, diminution de la libido.

Affections du système nerveux : troubles de mémoire, perte brève de connaissance, force musculaire diminuée, migraine, engourdissements, fourmillements, sensation de brûlure, tremblements, altération du goût, cauchemars, somnolence.

Affections oculaires : vision floue, douleur oculaire, inflammation oculaire et sécheresse oculaire.

Affections de l’oreille : vertiges, douleur de l’oreille.

Affections cardiaques : accélération du rythme cardiaque, palpitations, gonflement des extrémités.

Affections vasculaires: bouffées de chaleur

Affections respiratoires : essoufflement pendant une activité, saignement de nez, rhinopharyngite, infections du nez et des sinus (espaces remplis d'air dans les os de la tête et de la face), écoulement nasal, angine.

Affections gastro-intestinales : vomissements, indigestion, difficulté à avaler, ulcération de la bouche, saignements des gencives, inflammation de la bouche et de la langue, flatulences (quantité d'air ou de gaz en excès), constipation, sécheresse de la bouche.

Affections de la peau : éruption, augmentation de la transpiration, psoriasis, urticaire, eczéma, sensibilité au soleil, sueurs nocturnes.

Affections des muscles et des articulations: douleurs lombaires, inflammation des articulations, faiblesse musculaire, douleur osseuse, douleur cervicale, douleur musculaire, crampe musculaire.

Affections des organes de reproduction : impuissance (incapacité à maintenir une érection).

Troubles généraux : douleur dans la poitrine, syndrome pseudo-grippal, malaise (ne pas se sentir bien), léthargie (état de sommeil profond), bouffées de chaleur, soif, perte de poids.

Les effets indésirables peu fréquents avec l’association du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a et de la ribavirine survenant chez plus de 1 patient sur 1000 sont :

Infections : infection respiratoire basse, infection urinaire, infections de la peau.

Tumeurs bénignes et troubles malins : tumeur du foie.

Affections du système immunitaire : sarcoïdose (inflammation de zones de tissus survenant sur tout le corps), inflammation de la thyroïde.

Affections endocriniennes : diabète (teneur élevée en sucre dans le sang).

Troubles métaboliques : déshydratation.

Affections psychiatriques : idées suicidaires, hallucinations, colère.

Affections du système nerveux : neuropathie périphérique (troubles nerveux affectant les extrémités).

Affections oculaires : saignement de la rétine.

Affections de l’oreille : perte d’audition.

Affections vasculaires : pression sanguine élevée.

Affections respiratoires : respiration sifflante.

Affections gastro-intestinales : saignements digestifs, inflammation des lèvres, inflammation des gencives.

Affections du foie : altérations des fonctions du foie.

Les effets indésirables rares avec l’association du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a et de la ribavirine survenant chez plus de 1 patient sur 10 000 sont :

Infections : infection du cœur, infection de l’oreille externe.

Affections du sang : diminution sévère des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes.

Affections du système immunitaire : réaction allergique sévère, lupus érythémateux disséminé (une affection où le corps attaque ses propres cellules), polyarthrite rhumatoïde (une maladie auto-immune).

Affections psychiatriques : suicide, troubles psychotiques (problèmes sévères de personnalité et troubles du comportement).

Affections du système nerveux : coma (une perte de conscience prolongée), convulsions, paralysie faciale.

Affections oculaires : inflammation et gonflement du nerf optique, inflammation de la rétine, ulcération de la cornée.

Affections cardiaques : crise cardiaque, insuffisance cardiaque, douleur cardiaque, accélération du rythme cardiaque, troubles du rythme ou inflammation de la membrane du cœur.

Affections vasculaires : saignement dans le cerveau.

Affections respiratoires : pneumonie interstitielle (inflammation des poumons avec issue fatale), caillots sanguins dans les poumons.

Affections gastro-intestinales : ulcère de l’estomac, inflammation du pancréas.

Affections du foie : défaillance des fonctions du foie, inflammation des canaux biliaires, stéatose hépatique.

Affections des muscles et des articulations: inflammation des muscles.

Lésions ou intoxications : surdosage.

Les effets indésirables très rares avec l’association du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a et de la ribavirine survenant chez moins de 1 patient sur 10 000 sont :

Affections du sang : anémie aplasique (fabrication insuffisante par la moelle osseuse des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes).

Affections du système immunitaire : purpura thrombocytopénique idiopathique ou purpura thrombotique thrombocytopénique (se traduisant par une augmentation des bleus, des saignements, une diminution des plaquettes, une anémie et une faiblesse extrême).

Affections oculaires : perte de la vision.

Affections de la peau : nécrolyse épidermique toxique/syndrome de Stevens Johnson/­érythème polymorphe (un ensemble d’éruptions avec des degrés variables de gravité qui peuvent être associées à des bulles dans la bouche, le nez, les yeux et d’autres muqueuses), angioedème (gonflement de la peau et des muqueuses).

Effets indésirables de fréquence inconnue:

Affections du sang : érythroblastopénie (une forme sévère d'anémie où la production de globules rouges est diminuée ou arrêtée). L'érythroblastopénie peut entraîner des symptômes comme une sensation de grande fatigue sans énergie.

Affections du système immunitaire : rejets de greffe de foie ou de rein, syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (une maladie rare caractérisée par la perte de la vue, de l'audition et une coloration de la peau).

Affections psychiatriques : manie (épisodes d'enthousiasme excessif) et troubles bipolaires (épisodes d'enthousiasme excessif alternant avec tristesse ou désespoir).

Affections oculaires : forme rare de décollement de la rétine avec liquide dans la rétine.

Affections musculo-squelettiques : lésions graves du muscle et douleur.

Si vous êtes co-infecté par les virus VHC et VIH et que vous recevez un traitement antirétroviral anti-VIH, l’addition de RIBAVOX au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a peut entraîner les effets indésirables suivants : une insuffisance hépatique pouvant être fatale, des neuropathies périphériques (engourdissement, fourmillements et douleurs dans les mains et/ou aux pieds), une pancréatite (symptômes pouvant inclure des douleurs d’estomac, nausées, vomissements), une acidose lactique (formation d’acide lactique dans l'organisme, entraînant une acidité du sang), une grippe, une pneumonie, des troubles émotionnels, une apathie (léthargie), des acouphènes (bourdonnements d’oreille), des douleurs pharyngo-laryngées (mal de gorge), une chéilite (lèvres sèches et gercées), une lipodystrophie acquise (accumulation d’amas graisseux dans la nuque et le haut du dos) et une chromaturie (coloration des urines).

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Veuillez lire également la notice du peginterféron alfa-2a ou de l’interféron alfa-2a pour obtenir des informations complémentaires sur les effets indésirables de ces médicaments.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

N’utilisez pas ce médicament si le flacon ou l’emballage est endommagé.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est :

Ribavirine................................................................................................................. 600,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Noyau

Inuline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry 02F33243 orange (hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172), jaune orangé S (E110), indigotine (E132)).

Qu’est-ce que RIBAVOX 600 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé orange, convexe de forme ovale, avec une barre de cassure.

La barre de cassure n’est pas destinée à briser le comprimé.

Les comprimés ne doivent pas être cassés ni écrasés.

28 ou 56 comprimés en flacon (PEHD) muni d’un bouchon blanc inviolable (polypropylène).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

BIOPROJET PHARMA

9 rue Rameau

75002 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

BIOPROJET PHARMA

9 rue Rameau

75002 PARIS

Fabricant  

SYNERLAB DEVELOPPEMENT

1 RUE CHARLES DE COULOMB

45000 ORLEANS

Ou

HAUPT PHARMA BERLIN GMBH

MOOSROSENSTRASSE 7

12347 BERLIN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).