Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 09/01/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque seringue préremplie contient 300 microgrammes (1500 UI) d’immunoglobuline humaine anti-D*.

Un ml contient 150 microgrammes (750 UI) d’immunoglobuline humaine anti-D.

Le produit contient des protéines plasmatiques humaines à la concentration maximale de 30 mg/ml, dont 10 mg/ml correspondant à de l'albumine humaine comme agent stabilisant. 95 % au moins des autres protéines plasmatiques sont des IgG.

Distribution des sous-classes IgG (valeurs approximatives):

IgG1 84,1 %

IgG2 7,6 %

IgG3 8,1 %

IgG4 1,0%

La teneur en Immunoglobuline A (IgA) ne dépasse pas 5 microgrammes/ml.

*Fabriqué à partir du plasma de donneurs humains

Excipient(s) à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue, c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ». Rhophylac ne contient pas de conservateurs.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

La solution est limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle.

Rhophylac a une osmolalité d’au moins 240 mOsmol/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Prévention de l’allo-immunisation fœtomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D) négatif

· Prophylaxie antepartum

o Prophylaxie antepartum planifiée

o Prophylaxie antepartum suite à des complications de la grossesse incluant :

Avortement/risque d'avortement, grossesse extra-utérine ou môle hydatiforme, mort fœtale intra-utérine, hémorragie transplacentaire secondaire à une hémorragie ante-partum, amniocentèse, biopsie chorionique ou manœuvres obstétricales, telles que version par manœuvre externe, interventions invasives, cordocentèse, traumatisme abdominal brusque ou intervention thérapeutique fœtale.

· Prophylaxie postpartum

o Accouchement d'un bébé Rh(D) positif (D, D^faible, D^partiel)

Une grossesse incompatible Rh(D) est présumée si le fœtus/bébé est Rh(D) positif ou Rh(D) inconnu ou si le père est Rh(D) positif ou Rh(D) inconnu.

Traitement des adultes, enfants et adolescents (0-18 ans) Rh(D) négatif après transfusions incompatibles de sang Rh(D) positif ou d'autres produits contenant des globules rouges, par exemple des concentrés plaquettaires.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose d'immunoglobuline anti-D doit être déterminée en fonction du niveau d'exposition aux globules rouges (GR) Rh(D) positif sachant que 0,5 ml de concentré de GR Rh(D) positif ou 1 ml de sang Rh(D) positif est neutralisé par approximativement 10 microgrammes (50 UI) d'immunoglobuline anti-D.

Les schémas posologiques suivants sont recommandés sur la base des études cliniques réalisées avec RHOPHYLAC. Pour les données cliniques spécifiques, voir rubrique 5.1.

Il convient de respecter les doses et les schémas posologiques d'une immunoglobuline humaine anti-D par voie intramusculaire ou intraveineuse recommandés dans les autres directives officielles.

Prévention de l’allo-immunisation fœtomaternelle Rh(D) chez les femmes Rh(D) négatif

· Prophylaxie antepartum : la dose recommandée est une dose unique de 300 microgrammes (1500 UI), administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire.

o Prophylaxie antepartum planifiée :

Une dose unique de 300 microgrammes à 28-30 semaines de grossesse. Si le besoin d’une prophylaxie antepartum est identifié au-delà de 30 semaines de grossesse. Rhophylac ne doit pas être écarté mais être administré sans attendre.

o Prophylaxie antepartum suite à des complications de la grossesse :

Une dose unique de 300 microgrammes doit être administrée dès que possible dans les 72 heures. Si plus de 72 heures se sont écoulées le produit ne doit pas être écarté mais être administré sans attendre. Si nécessaire la dose peut être répétée à des intervalles de 6-12 semaines tout au long de la grossesse.

· Prophylaxie postpartum : La dose recommandée est une dose unique de 300 microgrammes (1500 UI) administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire. En cas d’administration intraveineuse, une dose de 200 microgrammes peut être suffisante pour éviter une hémorragie fœto-maternelle importante.

Pour une utilisation postpartum, le produit doit être administré à la mère dès que possible dans les 72 heures qui suivent l'accouchement d’un enfant Rh positif (D, D^faible, D^partiel). Si le délai de 72 heures est écoulé, le produit ne doit pas être écarté mais administré sans attendre.

La dose postpartum doit être également administrée même si une prophylaxie antepartum a été administrée et qu’une activité résiduelle de la prophylaxie antepartum peut être démontrée par l'analyse du sérum maternel.

Si une hémorragie fœto-maternelle importante (volume de l’hémorragie > 4 ml de sang fœtal Rh(D) positif) est soupçonnée, par exemple lors d'une anémie fœtale/néonatale ou lors d'une mort fœtale intra-utérine, son intensité peut être estimée par une méthode adéquate tel que le test d'élution acide de Kleihauer-Betke qui détecte l'hémoglobine fœtale (HbF) ou par la technique de la cytométrie de flux qui identifie de manière spécifique les GR Rh(D) positifs. Des doses complémentaires d'immunoglobulines anti-D doivent être administrées en conséquence (10 microgrammes (50 UI) par 0,5 ml de GR fœtaux Rh(D) positifs ou par 1 ml de sang fœtal Rh(D) positif).

Transfusions incompatibles de GR chez les patients Rh(D) négatif

La dose recommandée est de 20 microgrammes (100 UI) d’immunoglobuline anti-D pour 2 ml de sang Rh(D) positif transfusés ou par 1 ml de concentré de GR Rh(D) positif. La dose appropriée doit être déterminée en concertation avec un spécialiste de la transfusion sanguine. Des tests de suivi des GR Rh(D) positif doivent être réalisés toutes les 48 heures et des anti-D doivent être à nouveau administrés jusqu'à ce que tous les GR Rh(D) positif aient disparu de la circulation sanguine. Une dose maximale de 3000 microgrammes (15000 UI) est suffisante si plus de 300 ml de sang Rh(D) positif ou 150 ml de concentré érythrocytaire Rh(D) positif ont été transfusés. Cependant, en raison du risque possible d’hémolyse, il est recommandé de ne pas dépasser la dose de 3000 microgrammes (15000 UI).

La voie intraveineuse est recommandée pour obtenir immédiatement les niveaux plasmatiques adéquats. En cas d’injection intramusculaire, il convient d'administrer la dose élevée sur une période de plusieurs jours.

Les doses recommandées pour la prévention de l'iso-immunisation Rh(D) sont résumées dans le tableau suivant :

Indication

Moment de l’administration

Dose

Prophylaxie antepartum :

Prophylaxie antepartum planifiée

Prophylaxie antepartum après complications de la grossesse

De 28 à 30 semaines de grossesse

Dans les 72 heures suivant la complication

300 microgrammes (1500 UI) en dose unique

300 microgrammes (1500 UI) en dose unique^†

Prophylaxie post-partum :

Dans les 72 heures suivant l’accouchement

300 microgrammes (1500 UI) en dose unique^†

Hémorragie fœto-maternelle importante (> 4 ml)

Dans les 72 heures suivant la complication

300 microgrammes (1500 UI) en dose unique plus :

· 10 microgrammes (50 UI) par 0,5 ml de GR fœtaux Rh(D) positifs

ou

· 10 microgrammes (50 UI) par 1 ml de sang fœtal Rh(D) positif

Transfusions incompatibles

Dans les 72 heures suivant l'exposition

· 10 microgrammes (50 UI) par 0,5 ml de concentré de GR transfusés Rh(D) positifs

ou

· 10 microgrammes (50 UI) par 1 ml de sang transfusé Rh(D) positif

^† La dose de Rhophylac peut devoir être augmentée si le patient est exposé à > 15 ml de GR fœtaux Rh(D) positifs. Dans ce cas, suivre les recommandations posologiques en cas d'hémorragie fœto-maternelle importante.

Population pédiatrique

Comme la posologie en cas de transfusion incompatible dépend du volume de sang Rh (D) positif ou de concentré de GR transfusé, la dose recommandée chez les enfants et adolescents (0-18 ans) n'est pas considérée comme différente de celle des adultes. Toutefois, la posologie doit être déterminée en consultation avec un spécialiste de la transfusion sanguine.

Population âgée

Comme la posologie en cas de transfusion incompatible dépend du volume de sang Rh(D) positif ou de concentré de GR transfusé Rh(D) positif, la dose recommandée chez les patients âgés (≥ 65 ans) n’est pas considérée comme différente de celle des adultes. La posologie doit être déterminée en consultation avec un spécialiste de la transfusion sanguine.

Mode d'administration

Comme avec tous les produits sanguins, les patients doivent être surveillés pendant au moins 20 minutes après l’administration de Rhophylac.

Injecter lentement par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Si un volume important (>2 ml pour les enfants ou >5 ml pour les adultes) est nécessaire et l’injection intramusculaire est choisie, il est conseillé d’injecter des doses fractionnées en différents sites.

Si la voie intramusculaire est contre-indiquée (troubles hémorragiques), Rhophylac doit être administré par voie intraveineuse.

ObésitéChez les patients avec un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30, l’administration intraveineuse doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients de Rhophylac listés en rubrique 6.1.

Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines.

La voie intramusculaire est contre-indiquée chez les sujets présentant une thrombocytopénie sévère ou d'autres troubles de l'hémostase.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

En cas d'utilisation postpartum, l’immunoglobuline anti-Dest destiné à une administration maternelle. Il ne doit pas être administré au nouveau-né.

Le produit ne doit pas être utilisé chez les sujets Rh(D) positif, ni chez les personnes déjà immunisées contre l'antigène Rh(D).

Hypersensibilité

Les réactions allergiques à l'immunoglobuline anti-D peuvent survenir même chez les patients qui ont tolérés les administrations précédentes. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité : urticaire, urticaire généralisé, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Le traitement requis dépend de la nature et de la gravité de l’effet secondaire. En cas de choc, la prise en charge médicale standard pour le traitement du choc doit être respectée. Si les symptômes de réactions de type allergique ou anaphylactique apparaissent, l’interruption immédiate de l’administration est nécessaire. La concentration d’IgA contenue dans Rhophylac est inférieure à la limite de détection de 5 microgrammes / ml. Néanmoins, le produit peut contenir des quantités infimes d’IgA.

Bien que l'immunoglobuline anti-D ait été utilisée avec succès pour traiter lespatients présentant un déficit en IgA, celles-ci peuvent développer des anticorps anti-IgA et présenter une réaction anaphylactique après administration de dérivés du sangcontenant des IgA. Le médecin traitant doit évaluer le bénéfice du traitement avec RHOPHYLAC par rapport aux risques potentiels de réactions d'hypersensibilité.

Réactions hémolytiques

Les patients qui ont reçu une transfusion incompatible et à qui des doses très importantes d'immunoglobulines anti-D sont administrées, doivent être suivis sur le plan clinique et du point de vue des paramètres biologiques, en raison du risque de réaction hémolytique.

Obésité

Il a été reporté que l’administration intramusculaire de RHOPHYLAC chez les patients présentant un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 est associée à un risque accru de manque d'efficacité. Par conséquent, chez les patients présentant un IMC ≥ 30, l’administration intraveineuse doit être envisagée.

Excipients

RHOPHYLAC contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue, c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Informations sur la sécurité relative au risque de transmission d’agents infectieux

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation / élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC).

Elles peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tels que le virus de l’hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.

L'expérience clinique avec les immunoglobulines montre l'absence de transmission du VHA ou du parvovirus B19 et laisse également supposer que la présence d'anticorps contribue de façon importante à la sécurité virale.

Il est fortement recommandé lors de chaque administration de RHOPHYLAC à un patient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament, afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Vaccins à base de virus vivants atténués

L'immunisation active avec des vaccins à virus vivant atténué (par exemple, le vaccin contre la rougeole, les oreillons,la rubéole ou la varicelle) doit être reportée jusqu’à 3 mois après la dernière administration de l'immunoglobuline anti-D car l'efficacité du vaccin peut être altérée.

Si l'immunoglobuline anti-D doit être administrée, dans les 2 à 4 semaines qui suivent l'administration d'un vaccin à virus vivant atténué, l'efficacité de cette vaccination peut être altérée.

Interférence avec les tests sérologiques

Après l’injection d’immunoglobuline, l’augmentation transitoire de divers anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut être responsable de résultats faux positifs lors de tests sérologiques.

La transmission passive d’anticorps dirigés contre les antigènes érythrocytaires, tels que les groupes sanguins A ou B, Rh(C), Rh(D), peut interférer avec certains tests sérologiques sur les anticorps desGR, comme le test à l’antiglobuline (ou test de Coombs), en particulier chez les nouveau nés Rh(D) positif dont la mère a reçu une prophylaxie antepartum.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Ce médicament est destiné à être utilisé pendant la grossesse.

Aucun événement indésirable imputable au médicament n'a été rapporté chez les enfants lors d'une étude incluant 432 femmes Rh(D) négatif ayant reçu une injection de RHOPHYLAC 300 microgrammes avant l'accouchement.

Allaitement

Ce médicament peut être utilisé pendant l’allaitement.

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel. Aucun événement indésirable imputable au médicament n'a été rapporté chez les enfants de 256 femmes ayant reçu une administration postpartum de Rhophylac 300 microgrammes, ni chez les enfants de 139 femmes ayant reçu une administration postpartum de Rhophylac 200 microgrammes.

Fertilité

Aucune étude chez l’animal n’a été menée avec Rhophylac. Cependant, l’expérience clinique avec l’immunoglobuline humaine anti-D suggère qu’aucun effet toxique sur la fertilité ne devrait être attendu.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

RHOPHYLAC n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus sévères observées au cours du traitement sont une hypersensibilité ou des réactions allergiques qui peuvent dans de rares cas évoluer vers une chute soudaine de la pression artérielle et un choc anaphylactique, même lorsque le patient n'a pas présenté une hypersensibilité lors d’une précédente administration. Lorsque les immunoglobulines anti-D sont administrées par voie intramusculaire, une douleur locale et une sensibilité peuvent être observées au niveau du site d’injection.

Tableau des effets indésirables :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés à partir des études cliniques menées chez 592 patients et de l'expérience après commercialisation. Le tableau récapitulatif présenté ci-dessous est conforme à la classification du système d'organe MedDRA (catégories standard de fréquence).

La fréquence a été évaluée en utilisant les critères suivants : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Classe de système d'organe MedDRA (SOC)

Effets indésirables (Termes Préconisés, TP, MedDRA)

Fréquence

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité, choc anaphylactique

rare

Affections du système nerveux

Maux de tête

peu fréquent

Affections cardiaques

Tachycardie

rare

Affections vasculaires

Hypotension

rare

Affections respiratoires, thoraciques et mediasténal

Dyspnée

rare

Affections gastro-intestinales

Nausées, vomissements

rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réaction cutanée, érythème, prurit

peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

rare

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Pyrexie, malaise, frissons

peu fréquent

Réaction au site d'injection : gonflement, douleur, érythème, induration, chaleur, prurit, éruption cutanée

rare

Il y a eu des cas spontanés d’hémolyse intravasculaire sévère quand l’anti-D a été administré par voie intraveineuse à des patients Rh(D) positif atteints de thrombocytopénie immune primaire. Une hémolyse accompagnée de décès a été rapportée. L’exacte fréquence de cet effet indésirable n’est pas connue.

Pour une information sur la sécurité virale, voir rubrique 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Aucune donnée n’est disponible concernant un surdosage. Les conséquences d’un surdosage ne sont pas connues.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Immunsérums et immunoglobulines, Immunoglobuline anti-D (Rh), code ATC : J06BB01.

Mécanisme d’action

RHOPHYLAC contient des anticorps spécifiques de type IgG, dirigés contre l’antigène Rh(D) des érythrocytes humains.

Il peut également contenir des anticorps contre d’autres antigènes Rh par exemple anticorps anti-Rh C.

Pendant la grossesse et surtout au moment de l'accouchement, des GR fœtaux peuvent passer dans la circulation maternelle. Si la femme est Rh(D) négatif et que le fœtus est Rh(D) positif, elle peut s'immuniser contre l'antigène Rh(D) et produire des anticorps anti-Rh(D) qui traversent le placenta pouvant provoquer une maladie hémolytique du nouveau-né. L'immunisation passive avec l'immunoglobuline anti-D prévient l'immunisation Rh(D) dans plus de 99 % des cas, à condition qu'une dose suffisante d'immunoglobulines anti-D soit administrée suffisamment tôt après l'exposition aux GR fœtaux Rh(D) positif.

Le mécanisme par lequel l'immunoglobuline anti-D supprime l'immunisation contre les GR Rh(D) positif n'a pas été élucidé. Cette suppression peut être liée à l'élimination des GR de la circulation avant qu'elles n'aient atteint des sites immunocompétents, ou à des mécanismes plus complexes impliquant la reconnaissance de l'antigène étranger et la présentation de cet antigène par les cellules appropriées aux sites compétents, en présence ou absence d'anticorps.

Effets pharmacodynamiques

Prévention de l’isoimmunisation Rh(D)

Chez des volontaires sains, Rh(D) négatif, de sexe masculin, l'administration intraveineuse et intramusculaire de 200 microgrammes (1000 UI) de RHOPHYLAC, 48 heures après l'injection de 5 ml de GR Rh(D) positifs, a entraîné l'élimination quasi-complète des GR Rh(D) positifs en 24 heures. Alors que l'administration intraveineuse de RHOPHYLAC a déclenché instantanément le début de l'élimination des GR Rh(D) positifs, celui observé après l'administration intramusculaire a été retardé, les IgG anti-D devant d'abord être absorbées à partir du point d'injection. Soixante-dix pour cent, en moyenne, des GR Rh(D) positifs injectés ont été éliminés 2 heures après l'administration intraveineuse de RHOPHYLAC. Après une administration intramusculaire, un pourcentage comparable d'élimination des GR Rh(D) positifs a été mesuré après 12 heures.

De plus, l'efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique de RHOPHYLAC sont confirmées par les résultats de trois études cliniques réalisées chez des femmes enceintes. Dans une étude clinique, RHOPHYLAC 200 (1000 UI) a été administré après l'accouchement à 139 sujets « per-protocole ». Dans les deux autres études cliniques, RHOPHYLAC 300 (1500 UI) a été administré avant l'accouchement à 408 sujets « per protocole » et également après l’accouchement à 256 sujets qui ont donné naissance à un enfant Rh(D) positif. Aucune des femmes enceintes incluses dans ces études n'a développé d'anticorps dirigés contre l'antigène Rh(D). Dans les études cliniques avec le Rhophylac 300, 207 sujets « per-protocole » se sont vus administrer une dose de Rhophylac 300 par voie intraveineuse, et 201 sujets « per-protocole » par voie intramusculaire. Dans plus de 99% des cas, le mode d’administration avant et après accouchement était le même.

Des études cliniques avec un dosage inférieur à 200 microgrammes (1000 UI) de RHOPHYLAC n'ont pas été effectuées.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de RHOPHYLAC n’ont pas été démontrées dans les études cliniques dans la population pédiatrique après une transfusion incompatible de sang Rh(D) positif ou d’autres produits contenant des GR Rh(D) positifs.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption et distribution

La biodisponibilité de l'immunoglobuline humaine anti-D par voie intraveineuse est complète et immédiate. L’IgG est rapidement distribuée entre le plasma et le liquide extravasculaire.

L'immunoglobuline humaine anti-D pour administration intramusculaire est lentement absorbée dans la circulation des compartiments et atteint un maximum après un délai de 2-3 jours.

Elimination

L'immunoglobuline humaine anti-D a une demi-vie d'environ 3 à4 semaines. Cette demi-vie peut varier individuellement d'un patient à un autre.

Les IgG et les complexes d'IgG sont dégradés par les cellules du système réticulo-endothélial.

5.3. Données de sécurité préclinique  

En raison de l’induction d’anticorps et de leur interférence, les données précliniques pertinentes disponibles sur l'immunoglobuline anti-D sont limitées. Les études de toxicité par administrations répétées et de toxicité embryo-fœtale n'ont pas été effectuées et sont irréalisables. Le potentiel mutagène des immunoglobulines n'a pas été étudié.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Albumine humaine

Glycine

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Le produit ne doit pas être utilisé après la date de péremtion (EXP) imprimée sur l’emballage extérieur.

Conserver la seringue (sous blister) dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

2 ml de solution en seringue préremplie (verre de type I) avec 1 aiguille pour injection dans une boîte unitaire.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

RHOPHYLAC doit être amené à la température ambiante (25°C) avant utilisation.

RHOPHYLAC doit être inspecté visuellement avant administration pour mettre en évidence la présence de particules et/ou un changement de coloration.

Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant un dépôt.

RHOPHYLAC est à usage unique seulement (une seringue – un patient).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CSL BEHRING GMBH

EMIL-VON-BEHRING STRASSE 76

35041 MARBURG

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 363 971-9 : 2 ml (300 microgrammes) de solution en seringue préremplie - boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 09/01/2020

Dénomination du médicament

RHOPHYLAC 300 microgrammes/ 2 ml, solution injectable en seringue préremplie

Immunoglobuline humaine anti-D

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou professionnel de santé. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que RHOPHYLAC et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser RHOPHYLAC ?

3. Comment utiliser RHOPHYLAC ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver RHOPHYLAC ?

6. Informations supplémentaires.

Classe pharmacothérapeutique : Immunsérums et immunoglobulines, Immunoglobuline anti-D (Rh), code ATC : J06BB01.

RHOPHYLAC 300 microgrammes/ 2 ml est

Ce médicament est une solution injectable prête à l’emploi, en seringue préremplie. La solution contient des protéines spécifiques, isolées à partir de plasma humain. Ces protéines appartiennent à la classe des « immunoglobulines », appelées aussi anticorps. Le principe actif de RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml est un anticorps spécifique appelé « immunoglobuline anti-D (Rh) ». Cet anticorps est dirigé contre le facteur Rhésus de type D.

Le facteur Rhésus de type D est

Les facteurs Rhésus sont spécifiques des globules rouges humains. Ce facteur Rhésus de type D (abréviation « Rh(D) ») est présent chez environ 85 % de la population. Ces personnes sont dites Rh(D) positif. Les personnes ne possédant pas le facteur Rhésus de type D sont dites Rh(D) négatif.

L’immunoglobuline anti-D (Rh) est

L’immunoglobuline anti-D (Rh) est un anticorps, actif contre le facteur Rhésus de type D et produit par le système immunitaire. Quand une personne Rh(D) négatif reçoit du sang Rh(D) positif, son système immunitaire reconnaît les globules rouges Rh(D) positif comme « étrangers » et va tenter de les détruire.

Pour cela, le système immunitaire va fabriquer des anticorps spécifiques dirigés contre le facteur Rhésus de type D. Ce mécanisme initial est appelé « immunisation » et dure habituellement un certain temps (2-3 semaines). Lors de ce premier contact, les globules rouges Rh(D) positif ne sont pas détruits, et en général aucun signe ou symptôme n’apparaît. Mais si la même personne Rh(D) négatif reçoit à nouveau du sang Rh(D) positif, ses anticorps sont alors disponibles et son système immunitaire détruit les globules rouges Rh(D) positifs étrangers de façon immédiate.

Comment RHOPHYLAC 300 microgrammes/ 2 ml agit

Si une personne Rh(D) négatif reçoit une quantité suffisante d’immunoglobulines anti-D (Rh), l’iso-immunisation contre le facteur Rhésus de type D peut être évitée. Pour cela, le traitement par RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml doit être initié avant, ou suffisamment tôt après, le premier contact avec les globules rouges Rh(D) positif. Les immunoglobulines anti-D (Rh) contenues dans ce médicament vont détruire les globules rouges étrangers Rh(D) positif immédiatement. Ainsi, le système immunitaire de la personne n’aura pas le temps nécessaire pour fabriquer ses propres anticorps.

Dans quel cas RHOPHYLAC 300 microgrammes/ 2 ml est-il utilisé ?

Ce médicament est utilisé dans 2 cas distincts :

A) Vous êtes une femme enceinte Rh(D) négatif et vous attendez un enfant Rh(D) positif

Dans cette situation particulière, vous pouvez être immunisée par les globules rouges Rh(D) positifs de votre enfant qui passent dans votre propre circulation sanguine. Si cela arrive, le premier enfant n’est généralement pas affecté et en bonne santé. Cependant lors d’une prochaine grossesse d’un enfant Rh(D) positif, vos anticorps peuvent détruire les globules rouges Rh(D) positifs de l’enfant, entraînant des complications dans le développement de votre futur bébé, pouvant aller jusqu’à son décès.

Pour cette raison, vous pouvez recevoir du Rhophylac 300:

· si vous attendez ou venez juste d’accoucher d’un enfant Rh(D) positif ;

· si avez perdu ou vous risquez de perdre un enfant Rh(D) positif (mort fœtale intra-utérine, fausse couche ou menace de fausse couche ou avortement) ;

· si votre grossesse présente des complications sévères (grossesse ectopique ou une grossesse avec un ovule fécondé non viable (môle hydatiforme)) ;

· s’il est probable que les globules rouges Rh(D) positifs de votre enfant soient passés dans votre propre circulation sanguine (hémorragie transplacentaire secondaire à une hémorragie pré-partum), par exemple, lors de saignements vaginaux durant la grossesse ;

· quand votre médecin a besoin de faire des tests pour rechercher une malformation fœtale (amniocentèse, biopsie de villosités choriales, cordocentèse) ;

· quand votre médecin ou la sage-femme a besoin d’essayer de changer la position du fœtus (par ex, version céphalique externe du fœtus ou toute autre manœuvre obstétricale) ;

· si vous avez subi un accident au cours duquel l’abdomen a été touché (traumatisme abdominal).

Ce médicament est également utilisé si vous êtes une femme enceinte Rh(D) négatif et quand on ne sait pas su votre enfant est Rh(D) positif.

B) Vous êtes un adulte, enfant ou adolescent (0-18 ans) Rh(D) négatif, qui a reçu accidentellement du sang (transfusion) Rh(D) positif ou d’autres préparations contenant des globules rouges Rh(D) positifs comme le « concentré plaquettaire » (transfusion incompatible).

Veuillez lire cette rubrique attentivement. Les informations indiquées doivent être prises en considération par vous et votre docteur avant d’utiliser ce médicament.

N'utilisez jamais RHOPHYLAC 300 :

· Si vous êtes allergique (hypersensible) aux immunoglobulines humaines,

o ou à tout autre composant de ce médicament (listé à la rubrique 6).

Avant le traitement, veuillez informer votre médecin ou tout autre professionnel de santé d'une mauvaise tolérance antérieure à un médicament.

· Vous ne devez pas recevoir d'injection dans un muscle, si vous avez:

o une baisse importante du nombre de plaquettes (thrombocytopénie) ou

o tout autre trouble sévère de la coagulation.

Veuillez en informer votre médecin ou tout autre professionnel de santé avant le traitement. Dans ce cas, ce médicament doit alors vous être administré par injection dans une veine.

Avertissements et précautions

Discutez-en avec votre médecin ou professionnel de santé avant que RHOPHYLAC 300 ne vous soit administré :

· Pour protéger les femmes Rh(D) négatif après l'accouchement d'un enfant Rh(D) positif, ce médicament est toujours administré à la mère, pas au nouveau-né.

· Ce médicament n'est pas destiné à être administré aux personnes Rh(D) positif, ni chez les personnes déjà immunisées contre l’antigène Rh(D).

L'arrêt de l'administration peut être nécessaire

· RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml peut entraîner des réactions d'hypersensibilité (réactions allergiques). Dans des rares cas, les réactions allergiques telles qu’une chute soudaine de la pression artérielle ou un choc anaphylactique peuvent survenir (voir aussi rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ?») même si vous avez reçu antérieurement des immunoglobulines humaines et que vous les avez bien tolérées.

Veuillez informer votre médecin ou professionnel de santé immédiatement si de telles réactions apparaissent. Il ou elle arrêtera l'administration du produit et initiera un traitement en fonction de la nature et de la sévérité de l'effet secondaire.

Votre médecin ou professionnel de santé sera particulièrement vigilant.

· Si vous présentez un faible taux d'immunoglobulines de type IgA, vous êtes plus susceptible d’avoir une réaction d’hypersensibilité.

Veuillez informer votre médecin ou professionnel de santé si vous présentez un faible taux d’IgA. Il ou elle évaluera alors très minutieusement le bénéfice du traitement avec ce médicament par rapport à l'augmentation du risque de réactions d'hypersensibilité.

o Si vous êtes traité avec ce médicament après une transfusion incompatible, vous devez recevoir une assez grande quantité du produit (jusqu'à 3000 microgrammes, équivalent à 30 ml ou 15 seringues). Dans ce cas, une réaction hémolytique peut survenir. Ceci résulte de la destruction attendue des globules rouges étrangers Rh(D) positif. Pour cette raison votre médecin ou tout autre professionnel de santé vous surveillera attentivement et peut avoir besoin de faire certains tests sanguins.

o Si votre indice de masse corporelle (IMC) est supérieur ou égal à 30 (calculé en divisant votre masse par le carré de votre taille), l'injection de Rhophylac dans un muscle ne peut être pleinement efficace. Dans ce cas, votre médecin ou professionnel de santé devrait plutôt injecter ce médicament dans une veine.

Informations sur la sécurité par rapport aux infections

Ce médicament est fabriqué à partir de plasma humain (c'est la partie liquide du sang).

Quand des médicaments sont fabriqués à partir de sang ou de plasma humain, certaines mesures sont mises en place pour la prévention des infections pouvant être transmises aux patients. Celles-ci comprennent :

· une sélection rigoureuse des donneurs de sang et de plasma pour être certain d'exclure ceux risquant d'être porteurs d'infections, et

· le contrôle de chaque don et des mélanges de plasma pour la présence de virus/d'infection.

o l’inclusion d’étapes capables d'éliminer ou d'inactiver les virus au cours du procédé de fabrication.

§ Malgré ces mesures, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission de maladies infectieuses ne peut être totalement exclu. Ceci s'applique également à tous les virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

§ Les mesures prises 2sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés comme le virus de l'immunodéficience humaine (VIH, virus du SIDA), le virus de l'hépatite B et le virus de l'hépatite C.

§ Ces mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis de certains virus non-enveloppés comme le virus de l'hépatite A et le parvovirus B19.

§ L'expérience clinique avec les immunoglobulines 2montre l'absence de transmission du virus de l'hépatite A ou du parvovirus B19, probablement parce que les anticorps présents contre ces infections dans ce produit, sont protecteurs.

§ Il est fortement recommandé de noter le nom et le numéro de lot du produit à chaque administration, afin de garder un enregistrement de tous les lots utilisés.

Tests sanguins

Veuillez informer votre médecin ou professionnel de santé que vous avez été traité avec RHOPHYLAC 300 dans le cas où il vous prescrirait à vous-même ou à votre nouveau-né un test sanguin (test sérologique).

Après l'administration de ce médicament, les résultats de certains tests sanguins peuvent être modifiés pendant un certain temps. Si vous avez reçu ce médicament avant d’accoucher, les résultats de certains tests sanguins de votre nouveau-né peuvent également être modifiés.

Autres médicaments et RHOPHYLAC 300

Veuillez toujours indiquer à votre médecin ou tout autre professionnel de santé si vous prenez, avez pris récemment ou que vous pourriez prendre un autre médicament. Ceci s'applique aussi aux médicaments obtenus sans ordonnance.

Vaccinations

Avant le traitement, veuillez informer votre médecin ou professionnel de santé si vous avez été vacciné au cours des 2-4 semaines précédentes.

Après le traitement, informez également le médecin qui vous a vacciné. Il pourrait alors prévoir de vérifier l’efficacité de votre vaccination.

Ce médicament peut entraver l'efficacité de la vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants, tels que les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole ou la varicelle.

De telles vaccinations ne doivent donc pas être faites pendant trois mois après la dernière administration de RHOPHYLAC 300.

Aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Ce médicament est destiné à une utilisation pendant la grossesse ou juste après l'accouchement.

Les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel. Lors des études cliniques, 432 femmes ont reçu ce médicament avant l'accouchement et 256 d’entre elles à nouveau après l’accouchement, et aucun effet indésirable n'a été observé chez leur enfant.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Rien ne suggère que RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

RHOPHYLAC contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue, c’est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

Posologie

Ce médicament peut être administré par votre médecin ou tout autre professionnel de santé dans un muscle ou directement dans une veine.

Votre médecin décidera quelle quantité de RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml vous devez recevoir et quelle voie d'administration est appropriée. Par exemple, si votre indice de masse corporelle (IMC) est supérieur ou égal à 30, il/elle devrait plutôt injecter ce médicament directement dans une veine (voir aussi rubrique 2).

La seringue doit être amenée à température ambiante (25°C) avant l'administration.

Une seringue doit être utilisée pour un patient seulement (même s'il reste du produit).

Vous devrez être surveillé pendant au moins 20 minutes après avoir reçu RHOPHYLAC.

Si vous avez utilisé plus de RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml, solution injectable en seringue préremplie que vous n'auriez dû :

Les conséquences d’un surdosage ne sont pas connues.

Comme tous les médicaments, ce médicament est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. De tels effets secondaires peuvent apparaître même si vous avez déjà reçu des immunoglobulines humaines et que vous les avez bien tolérées.

Des réactions allergiques (réactions d’hypersensibilité) ont été observées rarement (survient chez 1 à 10 utilisateurs sur 10000).

Les premiers signes peuvent apparaître comme des petites bulles de démangeaisons sur la peau (urticaire) ou sur tout le corps (urticaire généralisée). Ils peuvent évoluer vers des réactions d'hypersensibilité / anaphylactiques sévères, comme une chute soudaine de la pression artérielle ou un choc (par exemple, vous pouvez ressentir des étourdissements, des vertiges, défaillir en position debout, froid dans les mains et les pieds, un rythme cardiaque anormal ou une douleur thoracique, une oppression thoracique, une respiration sifflante ou une vision floue) même si vous n'avez pas présenté d'hypersensibilité sur les administrations précédentes.

Veuillez informer votre médecin ou professionnel de santé immédiatement si vous notez de tels signes pendant l’administration de RHOPHYLAC. Il ou elle décidera d’arrêter l’administration complétement et commencera un traitement adapté.

Si on vous administre ce médicament dans un muscle, vous pouvez ressentir une douleur locale et une sensibilité au site d'injection.

Les effets indésirables suivants sont peu fréquents (survient chez 1 à 10 utilisateurs sur 1000) :

· fièvre et sensation de froid (tremblements),

· impression de se sentir souffrant (malaise),

· maux de tête,

· réactions cutanées, rougeur de la peau (érythème), démangeaisons (prurit).

Les effets indésirables suivants sont rares (survient chez 1 à 10 utilisateurs sur 10000) :

· réactions allergiques, choc anaphylactique

· nausées et/ou vomissements,

· faible tension artérielle (hypotension),

· battements cardiaques ou pouls rapides (tachycardie),

· douleur articulaire (arthralgie),

· difficulté à respirer (dyspnée).

· réactions au site d’injection.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur l'emballage extérieur et sur l'étiquette de la seringue après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver la seringue dans l'emballage extérieur (emballage en plastique scellé) à l'abri de la lumière.

N'utilisez pas ce médicament si vous constatez que la solution est trouble ou contient des dépôts.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien comment éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l'environnement.

Ce que contient RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml, solution injectable en seringue préremplie  

· La substance active est l'immunoglobuline humaine normale anti-D (Rh) (anticorps de type IgG contre le facteur Rhésus de type D)

· Les autres composants sont l’albumine humaine, la glycine, le chlorure de sodium et l’eau pour préparations injectables.

Le produit contient au maximum 30 mg/ml de protéines plasmatiques humaines dont 10 mg/ml d'albumine humaine utilisée comme stabilisant. Au moins 95 % des autres protéines plasmatiques humaines sont des immunoglobulines (anticorps) de type IgG. RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml ne contient pas plus de 5 microgrammes/ml d'immunoglobulines (anticorps) de type IgA.

RHOPHYLAC ne contient pas de conservateurs.

Qu’est-ce que RHOPHYLAC 300 microgrammes/2 ml, solution injectable en seringue préremplie et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament est une solution injectable limpide ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. Rhophylac 300 est fourni dans une seringue en verre préremplie de 2 ml de solution stérile prête à l’emploi contenant 300 microgrammes (1500 UI) d'immunoglobulines anti-D.

Chaque boîte contient une seringue préremplie et une aiguille pour injection, le tout dans un conditionnement transparent (récipient en plastique clair scellé par une feuille de papier).

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

CSL BEHRING GMBH

EMIL-VON-BEHRING STRASSE 76

35041 MARBURG

ALLEMAGNE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

CSL BEHRING SA

7/11 QUAI ANDRE CITROEN

TOUR CRISTAL

75015 PARIS

FRANCE

Fabricant  

CSL BEHRING GMBH

EMIL-VON-BEHRING STRASSE 76

35041 MARBURG

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{MM/AAAA}

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).