Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/10/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Répaglinide........................................................................................................................... 0,5 mg

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimés.

Les comprimés de REPAGLINIDE SANDOZ sont blancs, ronds.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

REPAGLINIDE SANDOZ est indiqué chez l’adulte dans le traitement du diabète de type 2, lorsque l'hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l'exercice physique et la perte de poids. REPAGLINIDE SANDOZ est également indiqué chez l’adulte dans le traitement du diabète de type 2 pour les patients qui ne sont pas contrôlés de manière satisfaisante par la metformine seule.

Le traitement doit être instauré en complément du régime et de l’exercice physique, afin d’abaisser la glycémie en relation avec les repas.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

REPAGLINIDE SANDOZ doit être administré avant les repas et sa posologie adaptée individuellement afin d'optimiser le contrôle glycémique. En plus de l'autosurveillance du glucose sanguin et/ou urinaire par le patient, la glycémie doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d'hémoglobine glyquée est aussi un indicateur de contrôle de la réponse du patient au traitement. Des contrôles périodiques sont nécessaires afin de détecter un effet hypoglycémiant insuffisant à la dose maximale recommandée (échec primaire) et pour détecter une réduction d'efficacité après une période initiale d'efficacité (échec secondaire).

L'administration à court terme de REPAGLINIDE SANDOZ pourra se révéler suffisante en cas de déséquilibre glycémique transitoire chez les diabétiques de type 2 habituellement bien contrôlés par le régime alimentaire.

Dose initiale

La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient. La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. Une période d’une à deux semaines doit être respectée avant de procéder à l'adaptation éventuelle des doses (déterminée par la réponse glycémique).

Pour les patients antérieurement traités par un autre médicament antidiabétique oral, la dose initiale recommandée est de 1 mg.

Dose d'entretien

La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre aux principaux repas.

La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans.

Insuffisants rénaux

L’excrétion du répaglinide n'est pas affectée en cas d'altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Huit pour cent d'une dose de répaglinide est excrétée par voie urinaire et la clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Comme la sensibilité à l'insuline est par ailleurs augmentée chez les patients diabétiques atteints d’insuffisance rénale, il est conseillé d'être prudent lors de l'adaptation des doses chez ces patients.

Insuffisants hépatiques

Aucune étude clinique n'a été réalisée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique.

Patients affaiblis ou dénutris

Chez les patients affaiblis ou dénutris, la posologie initiale et d'entretien doit être minimale et prudemment adaptée afin d'éviter les hypoglycémies.

Patients prenant d'autres médicaments antidiabétiques oraux

Les patients peuvent passer directement d’un traitement par d’autres antidiabétiques oraux au répaglinide. Cependant, il n'existe aucun rapport de posologie précis entre le répaglinide et les autres médicaments antidiabétiques oraux. La dose initiale maximale recommandée chez les patients passant à un traitement par répaglinide est de 1 mg, à prendre immédiatement avant les repas principaux.

Le répaglinide peut être administré en association avec la metformine, lorsqu’une monothérapie par metformine ne permet pas de contrôler suffisamment la glycémie. Dans ce cas, la dose de metformine doit être maintenue et le répaglinide administré de façon concomitante. La dose initiale de répaglinide est de 0,5 mg, à prendre avant les repas principaux ; l’adaptation de la dose s’effectue en fonction de la réponse glycémique, comme lors de la monothérapie.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du répaglinide chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d’administration

Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administration préprandiale).
Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu’à 30 minutes avant le repas (c’est-à-dire une administration préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas (ou ont un repas supplémentaire) doivent apprendre à supprimer (ou à ajouter) une dose correspondant à ce repas.
En cas d'utilisation concomitante avec d'autres substances actives, se référer aux rubriques 4.4 et 4.5 pour déterminer la posologie.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au répaglinide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· diabète de type 1, peptide C négatif,

· acidocétose diabétique, avec ou sans coma,

· insuffisance hépatique sévère,

· utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Généralités

Le répaglinide ne doit être prescrit que si le mauvais contrôle glycémique et les symptômes de diabète persistent malgré un régime alimentaire adéquat, de l'exercice physique et une perte de poids.

Lorsqu’un patient stabilisé par un antidiabétique oral subit un stress de type fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, une perte du contrôle glycémique peut survenir. Dans de telles situations, il pourra être nécessaire d’interrompre la prise de répaglinide et d’administrer temporairement de l’insuline.

Hypoglycémie

Le répaglinide peut, comme les autres agents insulino-sécrétagogues, induire une hypoglycémie.

Association avec les insulino-sécrétagogues

L'effet hypoglycémiant des médicaments antidiabétiques oraux s'atténue avec le temps chez de nombreux patients. Ceci peut être dû à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au médicament. Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l'échec primaire, au cours duquel le médicament est inefficace dès sa première utilisation chez un patient donné. La possibilité d'ajustement de la dose et l’observance au régime alimentaire et à l'exercice physique doivent être évalués avant de classer un patient en échec secondaire.

Le répaglinide agit par l'intermédiaire d'un site de fixation spécifique avec une courte durée d'action sur les cellules β. L'utilisation du répaglinide en cas d'échec secondaire d'un autre insulino-sécrétagogue n'a pas été évaluée dans les études cliniques.

Aucune étude évaluant l’association avec d’autres insulino-sécrétagogues n’a été réalisée.

Association avec l’insuline NPH (Neutral Protamine Hagedom) ou avec les thiazolidinediones

Des études en association avec l'insuline NPH (Neutral Protamine Hagedorn) ou les thiazolidinediones ont été réalisées. Cependant, le rapport bénéfice - risque n'est pas établi en comparaison avec d'autres associations thérapeutiques.

Association avec la metformine

Le traitement associé avec la metformine augmente le risque d'hypoglycémie.

Syndrome coronarien aigu

L'utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de l’incidence d’un syndrome coronarien aigu (par exemple l'infarctus du myocarde) (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Utilisation concomitante d'autres substances

Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez des patients prenant des médicaments ayant une action sur le métabolisme du répaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

On sait que certains médicaments influent sur le métabolisme du répaglinide, les interactions possibles doivent donc toujours être prises en compte par le prescripteur :

Les études in vitro montrent que le répaglinide est essentiellement métabolisé par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les données cliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le CYP2C8 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4 jouant un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoins augmenter si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc la clairance du répaglinide, peuvent être modifiés par les médicaments inducteurs ou inhibiteurs des cytochromes P450. Un suivi particulier devra être entrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administrés simultanément avec le répaglinide.

Les études in vitro montrent que le répaglinide semble être un substrat d’un transporteur hépatique (la protéine de transport des anions organiques OATP1B1) permettant sa capture active par le foie. Les médicaments qui inhibent la protéine de transport OATP1B1 peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine (voir ci-dessous).

Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l'effet hypoglycémiant du répaglinide : gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox, clopidogrel, autres substances antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), agents bêtabloquants non sélectifs, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), salicylés, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a multiplié l'aire sous la courbe (ASC) par 8,1 et la C_max du répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de 1,3 heures à 3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l'effet hypoglycémiant du répaglinide, et la concentration plasmatique à 7 heures a, quant à elle, été multipliée par 28,6 par le gemfibrozil. L'utilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L'administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a entraîné une augmentation de l'ASC, de la C_max et du t_1/2 du répaglinide (respectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effets statistiquement significatifs sur la glycémie. Cette absence d'effet pharmacodynamique a été observée avec une dose sub-thérapeutique de répaglinide. Comme le profil de tolérance de cette association n'a pas été étudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg de triméthoprime, l'utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8, agit à la fois comme inducteur et comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la rifampicine (600 mg), suivi par l'administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg) au septième jour a réduit l'ASC de 50 % (résultat de l'action inductrice et inhibitrice combinée). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80 % de l'ASC du répaglinide a été observée (action inductrice seule). L'administration concomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiter un ajustement de la posologie du répaglinide qui doit être basé sur le suivi attentif de la glycémie, non seulement lors de l'initiation du traitement par la rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours du traitement (action inductrice et inhibitrice combinée) et à l'arrêt du traitement (action inductrice seule), et ce, jusqu'à deux semaines environ après l'arrêt de la rifampicine, lorsque l'action inductrice de la rifampicine a disparu. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs comme par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent présenter un effet similaire.

L'effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifs puissants du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des sujets sains. L'administration concomitante de 200 mg de kétoconazole et de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 l'ASC et la C_max du répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %. L'administration concomitante de 100 mg d'itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié l'ASC par 1,4. Aucun effet significatif sur la glycémie n'a été observé chez des volontaires sains. Lors d'une étude d'interaction chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 250 mg de clarithromycine, un puissant inhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté l'ASC du répaglinide de 1,4 fois et sa C_max de 1,7 fois, l'ASC incrémentielle moyenne de l'insuline sérique a été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1,6. Le mécanisme exact de cette interaction n'est pas clair.

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'administration concomitante de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (dose répétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois l'ASC du répaglinide et par 1,8 fois la C_max du répaglinide. Bien que cette interaction n'ait pas été établie pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, l'utilisation concomitante de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Dans une étude d'interaction chez des volontaires sains, l'administration concomitante de déférasirox (30 mg / kg / jour, 4 jours), un inhibiteur modéré du CYP2C8 et du CYP3A4, et de répaglinide (dose unique de 0,5 mg) a entraîné une augmentation de l'exposition systémique au répaglinide (ASC) à 2,3 fois (IC 90 % [2,03 à 2,63]) de contrôle, un 1,6 fois (IC 90 % [1,42 à 1,84]) augmentation de la Cmax, et une petite diminution significative des valeurs de glycémie. Que cette interaction n'ait pas été établie pour des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide, l'utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si l'association apparaît nécessaire, une surveillance clinique et de sang prudent glucose doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de clopidogrel (dose de charge de 300 mg), un inhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition au répaglinide (ASC0–∞) de 5,1 fois et une administration continue (dose journalière de 75 mg) a augmenté l’exposition au répaglinide (ASC0-∞) de 3,9 fois. Une faible diminution significative des valeurs glycémiques a été observée.

Les médicaments β-bloquants peuvent masquer les symptômes d'hypoglycémie.

L'administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d'estrogènes ou de simvastatine, tous substrats du CYP3A4, avec le répaglinide, n'a pas affecté de façon significative les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide.

Le répaglinide n'a aucun effet clinique significatif sur les propriétés pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine, lorsqu’il est administré à des volontaires sains. Ainsi, aucun ajustement de la posologie de ces substances n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de répaglinide.

Les substances suivantes peuvent réduire l'effet hypoglycémiant du répaglinide : contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, thiazidiques, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.

En cas d'administration ou d’interruption de ces médicaments chez un patient prenant du répaglinide, le patient doit être surveillé étroitement afin de détecter toute modification du contrôle glycémique.

Lorsque le répaglinide est administré avec d'autres médicaments excrétés principalement par voie biliaire comme le répaglinide, une interaction potentielle doit être envisagée.

Population pédiatrique

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'y a pas d'étude sur le répaglinide chez la femme enceinte. REPAGLINIDE SANDOZ doit être évité pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’existe aucune étude chez les femmes qui allaitent. REPAGLINIDE SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Fertilité

Les données issues des études menées chez l’animal évaluant les effets sur le développement embryo-foetal et le développement de la descendance ainsi que l’excrétion dans le lait sont décrites à la rubrique 5.3.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le répaglinide n’a pas d’effet direct sur la conduite de véhicules et l’utilisation de machines mais peut entrainer une hypoglycémie.

Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier ceux chez qui les symptômes annonciateurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou ceux qui ont de fréquents épisodes d'hypoglycémie. La capacité à conduire un véhicule doit être mise en question dans ces circonstances.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profile de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des changements des taux de glucose dans le sang, c'est-à-dire l'hypoglycémie. La survenue de tels effets dépend de facteurs individuels comme les habitudes alimentaires, la posologie, l'exercice physique et le stress.

Liste tabulée des effets indésirables

L'expérience acquise avec le répaglinide et les autres médicaments antidiabétiques a mis en évidence les effets indésirables suivants. La fréquence est définie comme suit : fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques*

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie

Fréquent

Coma hypoglycémique et perte de connaissance hypoglycémique

Fréquence indéterminée

Affections oculaires

Troubles de la réfraction*

Très rare

Affections cardiaques

Maladie cardiovasculaire

Rare

Affections gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Diarrhée

Vomissements, constipation

Nausées

Fréquent

Très rare

Fréquence indéterminée

Affections hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques *

Très rare

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Hypersensibilité *

Fréquence indéterminée

* voir ci-dessous la rubrique Description des effets indésirables

Description des effets indésirables

Réactions allergiques

Réactions d'hypersensibilité généralisées (par exemple réaction anaphylactique), ou réactions immunologiques comme des vascularites.

Troubles de la réfraction

Les variations de la glycémie sont connues pour causer des troubles de la vision transitoires, en particulier au début du traitement. Ces troubles n'ont été observés que dans quelques rares cas après le début du traitement avec le répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces cas n'a imposé l'interruption du traitement par le répaglinide.

Des cas isolés d’enzymes hépatiques augmentées ont été observés lors du traitement avec le répaglinide. La plupart de ces cas étaient modérés et transitoires et seuls quelques rares patients ont dû cesser le traitement en raison de l’augmentation des enzymes hépatiques. Dans de très rares cas, des troubles hépatiques sévères ont été rapportés.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de la peau peuvent apparaître de type érythème, démangeaison, éruption cutanée et urticaire. Rien ne permet de suspecter une allergie croisée avec les sulfonylurées en raison de la différence de structure chimique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire des doses de 4 à 20 mg, quatre fois par jour sur une période de 6 semaines. Aucun problème de sécurité ne s'est posé. Lors de cette étude, l'hypoglycémie était prévenue par augmentation de l'apport calorique. Un surdosage relatif peut donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéré avec apparition de symptômes d'hypoglycémie (vertiges, sueurs, tremblements, maux de tête, etc.). En cas de survenue de tels symptômes, des mesures adaptées doivent être prises pour corriger l'hypoglycémie (prise de glucides par voie orale). Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions, perte de connaissance ou coma doivent être traitées par administration intraveineuse de glucose.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : médicaments antidiabétiques, médicaments hypoglycémiants (à l’exclusion des insulines), code ATC : A10BX02.

Mécanisme d’action

Le répaglinide est un sécrétagogue oral à action rapide. Le répaglinide abaisse fortement la glycémie en stimulant la sécrétion d'insuline par le pancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement des cellules β des îlots pancréatiques.

Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membrane des cellules β via une protéine cible différente des autres sécrétagogues. Les cellules β sont ainsi dépolarisées et les canaux calciques s'ouvrent. L'entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d'insuline par les cellules β.

Effets pharmacodynamiques

Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas est survenue 30 minutes après la prise orale d'une dose de répaglinide. Ceci s'est traduit par un effet hypoglycémiant sur toute la durée du repas. La forte concentration d'insuline n'a pas persisté au-delà de la stimulation liée au repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement et des faibles concentrations plasmatiques de ce médicament ont été relevées chez les patients diabétiques de type 2, 4 heures après l'administration.

Efficacité et sécurité clinique

Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidence chez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu des doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg.

Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide avait une efficacité optimale quand il était administré avant chaque repas principal (administration préprandiale).

Le répaglinide doit habituellement être administré dans les 15 minutes précédant le repas, mais cet intervalle peut varier de 0 à 30 minutes avant le repas.

Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque de syndrome coronarien aigu chez les patients traités par répaglinide par rapport aux patients traités par sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal si bien que sa concentration plasmatique augmente rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans l'heure qui suit l'administration. Après avoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue rapidement. La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par une biodisponibilité absolue moyenne de 63 % (CV 11 %).

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du répaglinide, lorsque le répaglinide était administré 0, 15 ou 30 minutes avant un repas ou à jeun.

Dans les études cliniques il a été observé une importante variabilité interindividuelle (60 %) de la concentration plasmatique du répaglinide. La variabilité intra individuelle est faible à modérée (35 %) et comme la posologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponse clinique, l'efficacité n'est pas affectée par la variabilité interindividuelle.

Distribution

La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par un faible volume de distribution, de 30 litres (cohérent avec la distribution dans les liquides intracellulaires) et le répaglinide est fortement lié aux protéines plasmatiques chez l'homme (plus de 98 %).

Élimination

Le répaglinide est éliminé rapidement du sang en 4 à 6 heures. La demi-vie d’élimination plasmatique est d'environ une heure.
Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolites à effet hypoglycémiant cliniquement significatif n'a été identifié.

Les métabolites du répaglinide sont principalement excrétés par la bile. Une petite fraction (moins de 8 %) de la dose administrée apparaît dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Moins de 1 % du répaglinide est retrouvé dans les fèces.

Groupes particuliers de patients

L’exposition au répaglinide est augmentée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et chez les patients âgés atteints de diabète de type 2. L'aire sous la courbe (± EC) après une exposition à une dose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de 31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure (228,0) chez les patients insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure (83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2. Après un traitement de cinq jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 20 - 39 ml/min), les résultats montrent une augmentation significative de deux fois de l'exposition (ASC) et de la demi-vie (t_1/2) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Aucune donnée n'est disponible.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Le répaglinide n’a pas montré d’effet tératogène lors des études effectuées chez l’animal. Une embryotoxicité et un développement anormal des membres chez les fœtus et nouveau-nés ont été observés chez des rates exposées à de fortes doses à la fin de la gestation et durant la période d’allaitement. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Glycérol 85 %, méglumine, amidon de maïs, hydrogénophosphate de calcium anhydre, hydroxypropylcellulose, poloxamère 188, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, amberlite (polacrilin potassium) USP/NF, cellulose microcristalline (E460).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Pour les flacons PEHD : durée de conservation après ouverture : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30, 60, 90, 120 ou 270 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

30, 60, 90 ou 250 comprimés en flacons PEHD munis d'un bouchon à vis (PP) contenant un gel de silice comme dessiccant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 492 782 8 2 : 30 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

· 34009 492 783 4 3 : 60 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

· 34009 492 784 0 4 : 90 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

· 34009 492 785 7 2 : 120 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

· 34009 492 791 7 3 : 270 comprimés sous plaquettes (aluminium/aluminium).

· 34009 492 786 3 3 : 30 comprimés en flacons PEHD munis d'un bouchon à vis (PP) contenant un gel de silice comme dessiccant.

· 34009 492 788 6 2 : 60 comprimés en flacons PEHD munis d'un bouchon à vis (PP) contenant un gel de silice comme dessiccant.

· 34009 492 789 2 3 : 90 comprimés en flacons PEHD munis d'un bouchon à vis (PP) contenant un gel de silice comme dessiccant.

· 34009 492 790 0 5 : 250 comprimés en flacons PEHD munis d'un bouchon à vis (PP) contenant un gel de silice comme dessiccant.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/10/2018

Dénomination du médicament

REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé

Répaglinide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : médicaments antidiabétiques, autres médicaments hypoglycémiants (à l’exclusion des insulines), dérivé de l’acide carbamoylméthyl benzoïque - code ATC : A10BX02.

REPAGLINIDE SANDOZ est un médicament antidiabétique oral contenant du répaglinide qui aide votre pancréas à produire plus d'insuline et donc à réduire votre taux de sucre (glucose) dans le sang.

Le diabète de type 2 est une maladie dans laquelle votre pancréas ne produit pas suffisamment d'insuline pour réguler le taux de sucre dans le sang ou au cours de laquelle votre corps ne répond pas normalement à l'insuline qu'il produit.

REPAGLINIDE SANDOZ est utilisé pour contrôler le diabète de type 2 chez l’adulte en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique : le traitement est généralement initié lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la perte de poids ne permettent pas à eux-seuls de contrôler (ou de réduire) votre taux de sucre dans le sang. REPAGLINIDE SANDOZ peut aussi être pris en association avec la metformine, un autre médicament pour traiter le diabète.

Il a été démontré que REPAGLINIDE SANDOZ diminuait les taux de sucre dans le sang, ce qui permet de prévenir les complications liées à votre diabète.

Ne prenez jamais REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au répaglinide ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous avez un diabète de type 1,

· si le taux d'acide dans votre sang est augmenté (acidocétose diabétique),

· si vous avez une maladie sévère du foie,

· si vous prenez du gemfibrozil (un médicament utilisé pour diminuer le taux élevé de graisses dans le sang).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé :

· si vous avez des problèmes hépatiques. REPAGLINIDE SANDOZ n'est pas recommandé chez les patients ayant une maladie hépatique modérée. REPAGLINIDE SANDOZ ne doit pas être utilisé si vous avez une maladie hépatique sévère (voir Ne prenez jamais REPAGLINIDE SANDOZ),

· si vous avez des problèmes rénaux. REPAGLINIDE SANDOZ doit être pris avec prudence,

· si vous allez subir une intervention chirurgicale importante ou si vous avez récemment souffert d'une infection ou maladie grave. Dans ces situations, le contrôle de votre diabète peut ne pas être assuré,

· si vous avez moins de 18 ans ou plus de 75 ans, l'utilisation de REPAGLINIDE SANDOZ n'est pas recommandée. REPAGLINIDE SANDOZ n'a pas été étudié dans ces tranches d'âge.

Si l'une des situations mentionnées ci-dessus vous concerne, parlez-en à votre médecin. REPAGLINIDE SANDOZ peut ne pas vous convenir. Votre médecin pourra vous conseiller.

Enfants et adolescents

Ne prenez pas ce médicament si vous êtes âgé de moins de 18 ans.

Si vous avez une hypo (faible taux de sucre dans le sang)

Vous pouvez faire une hypo (c’est le diminutif pour hypoglycémie) si votre taux de sucre dans le sang est trop bas. Cela peut arriver :

· si vous prenez trop de REPAGLINIDE SANDOZ,

· si vous faites plus d'efforts physiques que d'habitude,

· si vous prenez d'autres médicaments ou si vous souffrez de troubles rénaux ou hépatiques (voir les autres rubriques de 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre répaglinide).

Les signes qui annoncent une hypo peuvent apparaître brutalement et peuvent inclure : sueurs froides, pâleur et froideur de la peau, maux de tête, rythme cardiaque rapide, nausées, sensation de faim excessive, troubles visuels passagers, somnolence, fatigue et faiblesse inhabituelles, nervosité ou tremblement, anxiété, confusion, difficultés de concentration.

Si votre taux de sucre dans le sang est trop bas ou si vous sentez une hypo arriver : avalez des morceaux de sucre ou un encas ou une boisson riche en sucre, puis reposez-vous.

Lorsque les signes d'hypoglycémie ont disparu ou lorsque votre taux de sucre dans le sang s'est stabilisé, continuez votre traitement par REPAGLINIDE SANDOZ.

Dites aux personnes de votre entourage que vous êtes diabétique et que si vous vous évanouissez (perdez connaissance) à cause d'une hypo, elles doivent vous allonger sur le côté et appeler immédiatement un médecin. Elles ne doivent rien vous donner à manger ni à boire. Cela pourrait vous étouffer.

· si elle n'est pas traitée, l'hypoglycémie sévère peut causer des lésions au cerveau (temporaires ou permanentes) et même la mort,

· si vous vous évanouissez à la suite d'une hypo ou si vous avez souvent des hypoglycémies, consultez votre médecin. Il est peut-être nécessaire de modifier votre dose de REPAGLINIDE SANDOZ, votre régime alimentaire ou votre activité physique.

Si votre taux de sucre dans le sang devient trop élevé

Votre taux de sucre dans le sang peut devenir trop élevé (hyperglycémie). Cela peut arriver :

· si vous prenez trop peu de REPAGLINIDE SANDOZ,

· si vous avez une infection ou de la fièvre,

· si vous prenez un repas plus important que d'habitude,

· si vous faîtes moins d'exercice que d'habitude.

Les signes annonciateurs de forts taux de sucre sanguins apparaissent progressivement. Ces symptômes sont les suivants : envie fréquente d'uriner, soif, sécheresse de la peau et de la bouche. Consultez votre médecin. Il est peut-être nécessaire de modifier la dose de REPAGLINIDE SANDOZ, votre régime alimentaire ou votre activité physique.

Autres médicaments et REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Vous pouvez prendre le REPAGLINIDE SANDOZ avec la metformine, un autre médicament pour le diabète, si votre médecin vous le prescrit.

Si vous prenez du gemfibrozil (utilisé pour diminuer un taux de graisses élevé dans le sang) vous ne devez pas prendre REPAGLINIDE SANDOZ.

La réponse de votre corps à REPAGLINIDE SANDOZ peut changer si vous prenez d'autres médicaments, et en particulier les médicaments suivants :

· inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (utilisés dans le traitement de la dépression),

· bêtabloquants (utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle ou de maladies cardiaques),

· inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) (utilisés dans le traitement de maladies cardiaques),

· salicylés (ex : aspirine),

· octréotide (utilisé dans le traitement du cancer),

· anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (un type d'anti-douleur),

· stéroïdes (stéroïdes anabolisants et corticoïdes - utilisés dans le traitement de l'anémie ou d'inflammation),

· contraceptifs oraux (pilules),

· thiazidiques (diurétiques ou médicaments qui favorisent l’élimination d’eau),

· danazol (utilisés dans le traitement des kystes des seins et des endométrioses),

· produits thyroïdiens (utilisés en cas de taux insuffisants d'hormones thyroïdiennes),

· sympathomimétiques (utilisés dans le traitement de l'asthme),

· clarithromycine, triméthoprime, rifampicine (antibiotiques),

· itraconazole, kétoconazole (médicaments antifongiques),

· gemfibrozil (utilisé pour traiter un taux de graisses élevé dans le sang),

· ciclosporine (utilisé pour inhiber le système immunitaire),

· déférasirox (utilisé pour réduire une surcharge ferrique chronique),

· clopidogrel (prévient la formation des caillots sanguins),

· phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital (utilisés dans le traitement de l'épilepsie),

· millepertuis (médicament à base de plantes).

REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé avec des aliments et de l’alcool

L'alcool peut modifier la capacité de REPAGLINIDE SANDOZ à réduire le taux de sucre dans le sang. Faites attention aux signes d'hypo.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, ou pensez que vous pouvez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas prendre REPAGLINIDE SANDOZ si vous êtes enceinte ou prévoyez de l'être.

Vous ne devez pas prendre REPAGLINIDE SANDOZ si vous allaitez.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Votre capacité à conduire ou à utiliser des machines peut être modifiée si votre taux de sucre dans le sang est trop haut ou trop bas. Rappelez-vous que vous pouvez mettre les autres en danger ainsi que vous-même.

Consultez votre médecin pour savoir si vous pouvez conduire une voiture si vous :

· avez souvent des hypos,

· avez peu ou pas de signes annonciateurs d'hypoglycémie.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin vous définira votre dose.

La dose initiale habituelle est de 0,5 mg à prendre avant chaque repas principal. Avalez les comprimés avec un verre d'eau immédiatement avant ou jusqu'à 30 minutes avant chaque repas principal.

La dose peut être augmentée par votre médecin jusqu'à 4 mg à prendre immédiatement avant ou jusqu'à 30 minutes avant chaque repas principal. La dose journalière maximale recommandée est de 16 mg.

Ne prenez pas plus de REPAGLINIDE SANDOZ que la dose recommandée par votre médecin.

Si vous avez pris plus de REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous prenez trop de comprimés, cela pourra faire baisser exagérément votre taux de sucre dans le sang et induire une hypo. Voir Si vous avez une hypo pour comprendre ce qu’est une hypoglycémie et comment la traiter.

Si vous oubliez de prendre REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous arrêtez de prendre REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé :

Si vous arrêtez de prendre REPAGLINIDE SANDOZ vous n'obtiendrez pas l'effet attendu du médicament. Votre diabète pourra empirer. Si votre traitement nécessite un changement, consultez d'abord votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Hypoglycémie

L'effet indésirable le plus fréquent est l'hypoglycémie qui peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 (voir Si vous avez une hypo à la section 2). Les réactions hypoglycémiques sont généralement légères / modérées, mais peuvent parfois se transformer en perte de connaissance hypoglycémique ou coma. Si cela se produit, une assistance médicale est immédiatement nécessaire.

Allergie

L'allergie est très rare (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000). Les symptômes tels que le gonflement, des difficultés à respirer, un rythme cardiaque rapide, des étourdissements et des sueurs pourraient être des signes d'une réaction anaphylactique.
Consultez immédiatement un médecin.

Autres effets indésirables

Fréquents (pouvant toucher 1 patient sur 10)

· douleurs abdominales,

· diarrhées.

Rares (pouvant toucher 1 patient sur 1000)

· syndrome coronarien aigu (cet effet n'est peut-être pas dû au médicament).

Très rares (pouvant toucher 1 patient sur 10 000)

· vomissements,

· constipation,

· troubles visuels,

· problèmes hépatiques sévères, dysfonctionnement hépatique telle qu’une augmentation des enzymes hépatiques dans votre sang.

Fréquence indéterminée

· hypersensibilité (telle que éruption cutanée, démangeaisons de la peau, rougeurs de la peau, gonflement de la peau),

· nausées.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Durée de conservation après ouverture des flacons : 6 mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé  

· La substance active est :

Répaglinide..................................................................................................................... 0,5 mg

Pour un comprimé.

· Les autres composants sont :

Glycérol 85 %, méglumine, amidon de maïs, hydrogénophosphate de calcium anhydre, hydroxypropylcellulose, poloxamère 188, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, amberlite (potassium polacrilin) USP/NF, cellulose microcristalline (E460).

Qu’est-ce que REPAGLINIDE SANDOZ 0,5 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur ?  

Les comprimés sont blancs, ronds.

REPAGLINIDE SANDOZ est disponible sous plaquettes contenant 30, 60, 90, 120 ou 270 comprimés, ou en flacons PEHD contenant 30, 60, 90 ou 250 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS PERRET CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS PERRET CEDEX

Fabricant  

SALUTAS PHARMA GMBH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

OU

SALUTAS PHARMA GMBH

DIESELSTRASSE 5

70839 GERLINGEN

ALLEMAGNE

OU

LEK PHARMACEUTICALS D.D.

VEROVSKOVA 57

1526 LJUBLJANA

SLOVENIE

OU

LEK S.A.

UI. DOMANIEWSKA 50 C,

02-672 WARSZAWA

POLOGNE

OU

SANDOZ S.R.L.

STR. LIVEZENI NR. 7A

540472 TARGU-MURES

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).