Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 23/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 ml de solution contient 1 mg de tréprostinil sous forme de tréprostinil sodique

Chaque flacon de 20 ml de solution contient 20 mg de tréprostinil sous forme de tréprostinil sodique (sel de sodium formé in situ pendant la fabrication du produit fini).

Excipient : sodium : 74,04 mg par flacon de 20 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion (voie sous-cutanée ou intraveineuse).

Solution transparente incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire dans le but d’améliorer la tolérance à l’effort et les symptômes de la maladie chez les patients en classe fonctionnelle III selon la New York Heart Association (NYHA).

4.2. Posologie et mode d'administration  

REMODULIN s’administre en perfusion sous-cutanée ou intraveineuse continue. En raison des risques associés aux cathéters veineux centraux à demeure, en particulier les infections graves systémiques, la perfusion sous-cutanée (non diluée) est le mode d'administration préconisé et la perfusion intraveineuse continue ne devra être envisagée que chez des patients stabilisés par perfusion sous-cutanée de tréprostinil mais qui ne tolèrent plus la voie sous-cutanée et si le niveau du risque encouru par la voie intraveineuse centrale est jugé acceptable.

Le traitement doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hypertension pulmonaire.

Adulte

Initiation du traitement chez les patients non traités antérieurement par prostacyclines :

Le traitement sera initié sous surveillance médicale intensive dans une structure médicale avec possibilité d’assurer des soins de réanimation.

Le débit de perfusion préconisé pour la mise en route du traitement est de 1,25 ng/kg/min. Si cette dose initiale est mal tolérée le débit de perfusion sera réduit à 0,625 ng/kg/min.

Ajustements de la posologie :

Le débit de la perfusion sera augmenté sous surveillance médicale, par paliers de 1,25 ng/kg/min par semaine pendant les quatre premières semaines de traitement, puis de 2,5 ng/kg/min par semaine.

La posologie sera ajustée individuellement et sous contrôle médical de façon à atteindre pour le traitement au long cours la dose assurant l’amélioration des symptômes avec une tolérance acceptable pour le patient.

Dans les principaux essais d’une durée de 12 semaines l’efficacité n’était maintenue qu’avec une augmentation de la dose 3 à 4 fois par mois en moyenne. L’objectif recherché par l’adaptation au long cours de la posologie est d’établir la dose avec laquelle une amélioration des symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire est obtenue tout en minimisant les effets pharmacodynamiques excessifs.

Les effets indésirables tels que rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées sont en général dépendants de la dose de tréprostinil administrée. Ils peuvent disparaître avec la poursuite du traitement, mais s’ils persistent ou sont intolérables pour le patient, le débit de perfusion devra être réduit pour diminuer leur intensité.

Au cours des phases de suivi des essais cliniques, les doses moyennes atteintes ont été de 26 ng/kg/min après 12 mois de traitement, 36 ng/kg/min après 24 mois et 42 ng/kg/min après 48 mois.

Pour les patients obèses (excès de poids ³ 30 % par rapport au poids idéal théorique), la dose initiale et les augmentations de doses suivantes doivent être basées sur le poids corporel idéal.

Un arrêt ou une diminution brutale de la perfusion de REMODULIN peut provoquer un rebond de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il est donc recommandé de ne pas interrompre la perfusion de REMODULIN et de la reprendre dès que possible après une diminution ou une interruption brutale ou accidentelle. Dans ce cas, les modalités pour réinstaurer la perfusion seront déterminées au cas par cas par un personnel soignant qualifié. Dans la majorité des cas, si la durée de l’interruption s’est limitée à quelques heures, la perfusion pourra être reprise avec le même débit. Les interruptions pendant de plus longues périodes peuvent nécessiter une nouvelle phase d’initiation et d’ajustement de la dose.

Personnes âgées

Les études cliniques réalisées avec REMODULIN n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse au traitement est différente chez les sujets âgés. Les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population ont mis en évidence une diminution de 20 % de la clairance plasmatique du tréprostinil chez les sujets âgés. D’une façon générale, en raison de la fréquence d’altération des fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques, de maladies intercurrentes ou de traitements médicamenteux associés, la dose doit être adaptée avec la plus grande prudence chez les sujets âgés.

Enfants et adolescents

Il existe peu de données concernant les patients de moins de 18 ans. Les études cliniques disponibles ne permettent pas d’établir si l’efficacité et la sécurité du schéma posologique préconisé chez l’adulte sont extrapolables aux enfants et adolescents.

Population à risque

Insuffisance hépatique

L’exposition systémique au tréprostinil mesurée par l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques sur une période déterminée (ASC), augmente de 260 % à 510 % chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A à B de la classification de Child-Pugh). Une diminution de la clairance plasmatique du tréprostinil allant jusqu’à 80 % a été observée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. En cas d’insuffisance hépatique, la prudence est recommandée en raison du risque d’augmentation de l’exposition systémique susceptible d’être à l’origine d’une moindre tolérance et d’une augmentation des effets indésirables dose-dépendants.

Par conséquent, la dose d’initiation de REMODULIN sera diminuée à 0,625 ng/kg/min et la plus grande prudence est préconisée à chaque ascension de dose.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Le tréprostinil n'est pas éliminé par dialyse [voir Propriétés pharmacocinétiques (5.2)].

Relais pour un traitement par époprosténol intraveineux

Lorsque le passage à un traitement par époprosténol par voie intraveineuse est nécessaire, la phase de transition de REMODULIN doit être réalisée sous surveillance médicale attentive et adaptée au cas par cas. Le schéma suivant est préconisé à titre indicatif. Dans un premier temps, la perfusion de tréprostinil sera lentement diminuée jusqu’à la limite de 2,5 ng/kg/min. Après maintien pendant une heure minimum à cette nouvelle dose de tréprostinil, le traitement par époprosténol intraveineux pourra être initié à la dose maximale de 2 ng/kg/min. La dose de tréprostinil sera ensuite diminuée à intervalles successifs de 2 heures minimum tout en augmentant progressivement la dose d'époprosténol après avoir maintenu la dose d’initiation pendant une heure minimum.

Mode d’administration

Perfusion sous-cutanée continue

REMODULIN est administré en perfusion sous-cutanée continue par un cathéter sous-cutané à l’aide d’une pompe pour perfusion ambulatoire.

Afin d’éviter l’interruption de l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d’administration.

La pompe ambulatoire utilisée pour l’administration en perfusion sous-cutanée de REMODULIN non dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ 0,002 ml/h,

3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,

4) permettre une précision d’au moins ± 6 % par rapport au débit programmé,

5) fonctionner par pression positive (continue ou pulsatile).

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.

Les patients devront recevoir les instructions adaptées sur le mode d’utilisation et de programmation de la pompe d’administration, ainsi que sur les modalités de branchement et d’entretien du matériel de perfusion.

Le rinçage de la tubulure de la pompe alors que celle-ci est branchée sur le patient peut entraîner un surdosage accidentel.

Les débits de perfusion Ñ (ml/h) sont calculés selon la formule suivante :

Ñ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentration de REMODULIN (mg/ml)]

D = dose prescrite exprimée en ng/kg/min

P = poids corporel du patient exprimé en kg

REMODULIN existe aux concentrations de 1 ; 2,5 ; 5 et 10 mg/ml.

Pour la perfusion sous-cutanée, le contenu des flacons de REMODULIN est administré non dilué selon le débit calculé (ml/h) en fonction du poids corporel du patient (kg), de la dose prescrite (ng/kg/min), et de la concentration du flacon utilisé (mg/ml). La solution du flacon de REMODULIN non diluée introduite dans le réservoir de la pompe à perfusion peut être administrée sur une durée allant jusqu'à 72 heures maximum maintenue à la température de 37 ºC. Le débit de perfusion sous-cutanée est calculé à l'aide de la formule suivante :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h)

=

Dose

prescrite (ng/kg/min)

x

Poids corporel (kg)

x

0,00006*

Concentration du flacon de REMODULIN utilisé (mg/ml)

*Facteur de conversion de 0,00006 = 60 minutes/heure x 0,000001 mg/ng.

Des calculs pour la perfusion sous-cutanée sont donnés ci-dessous à titre d’exemple :

Exemple 1 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose initiale de 1,25 ng/kg/min chez un sujet de 60 kg de poids corporel en utilisant la solution REMODULIN en flacon concentrée à 1 mg/ml :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h)

=

1,25 ng/kg/min

x

60 kg

x

0,00006

= 0,005 ml/h

1 mg/ml

Exemple 2 :

Calcul du débit de perfusion pour une dose prescrite de 40 ng/kg/min chez un sujet de 65 kg de poids corporel en utilisant la solution REMODULIN en flacon concentrée à 5 mg/ml :

Débit de la perfusion sous-cutanée (ml/h)

=

40 ng/kg/min

x

65 kg

x

0,00006

= 0,031 ml/h

5 mg/ml

A titre indicatif, le tableau 1 ci-dessous présente les débits de perfusion sous-cutanée avec les flacons de REMODULIN 1 mg/ml en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 42,5 ng/kg/minute.

Tableau 1

Définition du débit de perfusion de la pompe à perfusion sous-cutanée (ml/h) pour REMODULIN pour une concentration du tréprostinil de 1 mg/ml

Poids du patient (kg)

Dose (ng/kg/min)

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

1,25

0,002

0,002

0,003

0,003

0,003

0,004

0,004

0,005

0,005

0,005

0,006

0,006

0,006

0,007

0,007

0,008

2,5

0,004

0,005

0,005

0,006

0,007

0,008

0,008

0,009

0,010

0,011

0,011

0,012

0,013

0,014

0,014

0,015

3,75

0,006

0,007

0,008

0,009

0,010

0,011

0,012

0,014

0,015

0,016

0,017

0,018

0,019

0,020

0,021

0,023

5

0,008

0,009

0,011

0,012

0,014

0,015

0,017

0,018

0,020

0,021

0,023

0,024

0,026

0,027

0,029

0,030

6,25

0,009

0,011

0,013

0,015

0,017

0,019

0,021

0,023

0,024

0,026

0,028

0,030

0,032

0,034

0,036

0,038

7,5

0,011

0,014

0,016

0,018

0,020

0,023

0,025

0,027

0,029

0,032

0,034

0,036

0,038

0,041

0,043

0,045

8,75

0,013

0,016

0,018

0,021

0,024

0,026

0,029

0,032

0,034

0,037

0,039

0,042

0,045

0,047

0,050

0,053

10

0,015

0,018

0,021

0,024

0,027

0,030

0,033

0,036

0,039

0,042

0,045

0,048

0,051

0,054

0,057

0,060

11,25

0,017

0,020

0,024

0,027

0,030

0,034

0,037

0,041

0,044

0,047

0,051

0,054

0,057

0,061

0,064

0,068

12,5

0,019

0,023

0,026

0,030

0,034

0,038

0,041

0,045

0,049

0,053

0,056

0,060

0,064

0,068

0,071

0,075

13,75

0,021

0,025

0,029

0,033

0,037

0,041

0,045

0,050

0,054

0,058

0,062

0,066

0,070

0,074

0,078

0,083

15

0,023

0,027

0,032

0,036

0,041

0,045

0,050

0,054

0,059

0,063

0,068

0,072

0,077

0,081

0,086

0,090

16,25

0,024

0,029

0,034

0,039

0,044

0,049

0,054

0,059

0,063

0,068

0,073

0,078

0,083

0,088

0,093

0,098

17,5

0,026

0,032

0,037

0,042

0,047

0,053

0,058

0,063

0,068

0,074

0,079

0,084

0,089

0,095

0,100

0,105

18,75

0,028

0,034

0,039

0,045

0,051

0,056

0,062

0,068

0,073

0,079

0,084

0,090

0,096

0,101

0,107

0,113

20

0,030

0,036

0,042

0,048

0,054

0,060

0,066

0,072

0,078

0,084

0,090

0,096

0,102

0,108

0,114

0,120

21,25

0,032

0,038

0,045

0,051

0,057

0,064

0,070

0,077

0,083

0,089

0,096

0,102

0,108

0,115

0,121

0,128

22,5

0,034

0,041

0,047

0,054

0,061

0,068

0,074

0,081

0,088

0,095

0,101

0,108

0,115

0,122

0,128

0,135

23,75

0,036

0,043

0,050

0,057

0,064

0,071

0,078

0,086

0,093

0,100

0,107

0,114

0,121

0,128

0,135

0,143

25

0,038

0,045

0,053

0,060

0,068

0,075

0,083

0,090

0,098

0,105

0,113

0,120

0,128

0,135

0,143

0,150

27,5

0,041

0,050

0,058

0,066

0,074

0,083

0,091

0,099

0,107

0,116

0,124

0,132

0,140

0,149

0,157

0,165

30

0,045

0,054

0,063

0,072

0,081

0,090

0,099

0,108

0,117

0,126

0,135

0,144

0,153

0,162

0,171

0,180

32,5

0,049

0,059

0,068

0,078

0,088

0,098

0,107

0,117

0,127

0,137

0,146

0,156

0,166

0,176

0,185

0,195

35

0,053

0,063

0,074

0,084

0,095

0,105

0,116

0,126

0,137

0,147

0,158

0,168

0,179

0,189

0,200

0,210

37,5

0,056

0,068

0,079

0,090

0,101

0,113

0,124

0,135

0,147

0,158

0,169

0,180

0,191

0,203

0,214

0,225

40

0,060

0,072

0,084

0,096

0,108

0,120

0,132

0,144

0,156

0,168

0,180

0,192

0,204

0,216

0,228

0,240

42,5

0,064

0,077

0,089

0,102

0,115

0,128

0,140

0,153

0,166

0,179

0,191

0,204

0,217

0,230

0,242

0,255

Les cases grisées indiquent le débit maximal avec une seringue renouvelée tous les trois jours.

Perfusion intraveineuse continue (avec une pompe ambulatoire externe)

REMODULIN est administré en perfusion intraveineuse continue par un cathéter veineux central à l’aide d’une pompe externe pour perfusion ambulatoire.

De façon temporaire, il peut également être administré par voie veineuse périphérique en utilisant une veine de large calibre. La perfusion veineuse périphérique pendant plus de quelques heures expose à un risque accru de thrombophlébites (voir rubrique 4.8).

Afin d'éviter l’interruption de l’administration du médicament, le patient doit pouvoir avoir accès à une pompe de secours et à un matériel pour perfusion de remplacement en cas de dysfonctionnement du dispositif d’administration.

La pompe externe ambulatoire utilisée pour l'administration par voie veineuse de REMODULIN dilué doit :

1) être de petite taille et de faible poids,

2) permettre des ajustements du débit par paliers d’environ 0,05 ml/heure. Les débits doivent se situer entre 0,4 ml et 2 ml/heure,

3) être munie d’une alarme pour les obstructions, le déchargement de la pile, les erreurs de programmation et les défauts de fonctionnement du moteur,

4) permettre une précision d’au moins ± 6 % de la dose horaire,

5) fonctionner par pression positive.

Le réservoir doit être en chlorure de polyvinyle, en polypropylène ou en verre.

REMODULIN doit être dilué dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou dans une solution du chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion et sera administré en perfusion continue par un cathéter veineux central à demeure mis en place chirurgicalement ou, de façon temporaire, par voie veineuse périphérique, à l'aide d'une pompe pour perfusion intraveineuse.

En utilisant une pompe ambulatoire externe à perfusion munie du réservoir adapté, le débit de perfusion prédéterminé sera sélectionné pour assurer la perfusion dans les délais choisis. La durée maximale d'utilisation de la solution de REMODULIN diluée ne doit pas dépasser 24 heures (voir rubrique 6.3).

Le volume des réservoirs standard des dispositifs pour perfusion intraveineuse sont de 20, 50 ou 100 ml. Après avoir déterminé le débit de perfusion intraveineuse (ml/h) requis, la dose (ng/kg/min) et le poids (kg) du patient, la concentration de REMODULIN intraveineux dilué (mg/ml) peut être calculée en utilisant la formule suivante :

Étape 1

Concentration de REMODULIN dilué intraveineux
(mg/ml)

=

Dose (ng/kg/min)

x

Poids
(kg)

x

0,00006

Débit de perfusion intraveineuse
(ml/h)

La quantité de REMODULIN nécessaire pour obtenir la concentration de la solution diluée destinée à être administrée par voie intraveineuse en fonction de la taille du réservoir peut être calculée en utilisant la formule suivante :

Étape 2

Quantité de REMODULIN
(ml)

=

Concentration de REMODULIN dilué intraveineux
(mg/ml)

x

Volume total de la solution de REMODULIN dilué dans le
réservoir
(ml)

Concentration de REMODULIN en flacon
(mg/ml)

Cette quantité est ensuite versée dans le réservoir dans lequel sera ajouté le volume du diluant (eau stérile pour préparations injectables ou solution de chlorure de sodium à 0,9 % pour perfusion) afin d’obtenir le volume total de solution destinée à être injectée qui sera contenue dans le réservoir.

Exemples de calculs pour la perfusion intraveineuse :

Exemple 3 :

Calcul de la concentration de la solution de REMODULIN dilué pour administration intraveineuse pour un sujet de 60 kg correspondant à une dose de 5 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de 1 ml/h et un réservoir de 50 ml :

Étape 1

Concentration de REMODULIN intraveineux
(mg/ml)

=

5 ng/kg/min

x

60 kg

x

0,00006

= 0,018 mg/ml

(18.000 ng/ml)

1 ml/h

Calcul de la quantité de REMODULIN (en utilisant un flacon de 1 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de REMODULIN dilué de 0,018 mg/ml et un volume total de 50 ml :

Étape 2

Quantité de
REMODULIN
(ml)

=

0,018 mg/ml

x 50 ml = 0,9 ml

1 mg/ml

La concentration de REMODULIN dilué pour perfusion intraveineuse pour le sujet de l'exemple 3 sera donc préparée en ajoutant 0,9 ml de REMODULIN 1 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pour obtenir un volume total de 50 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 1 ml/h.

Exemple 4 :

Calcul de la concentration de la solution de REMODULIN dilué pour administration intraveineuse pour un sujet de 75 kg correspondant à une dose de 30 ng/kg/min, avec un débit de perfusion intraveineuse prédéterminé de 2 ml/h et un réservoir de 100 ml :

Étape 1

Concentration de REMODULIN dilué intraveineux
(mg/ml)

=

30 ng/kg/min

x

75 kg

x

0,00006

= 0,0675 mg/ml

(67.500 ng/ml)

2 ml/h

Calcul de la quantité de REMODULIN (en utilisant un flacon de 2,5 mg/ml) nécessaire pour obtenir une concentration totale de REMODULIN dilué de 0,0675 mg/ml et un volume total de 100 ml :

Étape 2

Quantité de
REMODULIN
(ml)

=

0,0675 mg/ml

x 100 ml = 2,7 ml

2,5 mg/ml

La concentration de REMODULIN dilué pour perfusion intraveineuse pour le sujet de l'exemple 4 sera donc préparée en ajoutant 2,7 ml de REMODULIN 2,5 mg/ml dans un réservoir adapté avec un volume de diluant suffisant pour obtenir un volume total de 100 ml dans le réservoir. Dans cet exemple, le débit de la pompe sera de 2 ml/h.

A titre indicatif, le tableau 2 ci-dessous présente pour les flacons de REMODULIN 1 mg/ml, le volume (ml) de REMODULIN à diluer dans les réservoirs de 20 ml, 50 ml ou 100 ml (débit de perfusion de 0,4 ; 1 ou 2 ml/h, respectivement) en fonction du poids corporel du patient et de la dose prescrite jusqu'à 42,5 ng/kg/minute.

Tableau 2

Volume (ml) de REMODULIN 1,0 mg/ml à diluer dans les réservoirs ou seringues

Réservoir de 20 ml (débit de perfusion de 0,4 ml/h), 50 ml (débit de perfusion de 1 ml/h), 100 ml (débit de perfusion de 2 ml/h)

Dose

(ng/

kg/

min)

Poids du patient (kg)

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95

100

1,25

0,094

0,113

0,131

0,150

0,169

0,188

0,206

0,225

0,244

0,263

0,281

0,300

0,319

0,338

0,356

0,375

2,5

0,188

0,225

0,263

0,300

0,338

0,375

0,413

0,450

0,488

0,525

0,563

0,600

0,638

0,675

0,713

0,750

3,75

0,281

0,338

0,394

0,450

0,506

0,563

0,619

0,675

0,731

0,788

0,844

0,900

0,956

1,013

1,069

1,125

5

0,375

0,450

0,525

0,600

0,675

0,750

0,825

0,900

0,975

1,050

1,125

1,200

1,275

1,350

1,425

1,500

6,25

0,469

0,563

0,656

0,750

0,844

0,938

1,031

1,125

1,219

1,313

1,406

1,500

1,594

1,688

1,781

1,875

7,5

0,563

0,675

0,788

0,900

1,013

1,125

1,238

1,350

1,463

1,575

1,688

1,800

1,913

2,025

2,138

2,250

8,75

0,656

0,788

0,919

1,050

1,181

1,313

1,444

1,575

1,706

1,838

1,969

2,100

2,231

2,363

2,494

2,625

10

0,750

0,900

1,050

1,200

1,350

1,500

1,650

1,800

1,950

2,100

2,250

2,400

2,550

2,700

2,850

3,000

11,25

0,844

1,013

1,181

1,350

1,519

1,688

1,856

2,025

2,194

2,363

2,531

2,700

2,869

3,038

3,206

3,375

12,5

0,938

1,125

1,313

1,500

1,688

1,875

2,063

2,250

2,438

2,625

2,813

3,000

3,188

3,375

3,563

3,750

13,75

1,031

1,238

1,444

1,650

1,856

2,063

2,269

2,475

2,681

2,888

3,094

3,300

3,506

3,713

3,919

4,125

15

1,125

1,350

1,575

1,800

2,025

2,250

2,475

2,700

2,925

3,150

3,375

3,600

3,825

4,050

4,275

4,500

16,25

1,219

1,463

1,706

1,950

2,194

2,438

2,681

2,925

3,169

3,413

3,656

3,900

4,144

4,388

4,631

4,875

17,5

1,313

1,575

1,838

2,100

2,363

2,625

2,888

3,150

3,413

3,675

3,938

4,200

4,463

4,725

4,988

5,250

18,75

1,406

1,688

1,969

2,250

2,531

2,813

3,094

3,375

3,656

3,938

4,219

4,500

4,781

5,063

5,344

5,625

20

1,500

1,800

2,100

2,400

2,700

3,000

3,300

3,600

3,900

4,200

4,500

4,800

5,100

5,400

5,700

6,000

21,25

1,594

1,913

2,231

2,550

2,869

3,188

3,506

3,825

4,144

4,463

4,781

5,100

5,419

5,738

6,056

6,375

22,5

1,688

2,025

2,363

2,700

3,038

3,375

3,713

4,050

4,388

4,725

5,063

5,400

5,738

6,075

6,413

6,750

23,75

1,781

2,138

2,494

2,850

3,206

3,563

3,919

4,275

4,631

4,988

5,344

5,700

6,056

6,413

6,769

7,125

25

1,875

2,250

2,625

3,000

3,375

3,750

4,125

4,500

4,875

5,250

5,625

6,000

6,375

6,750

7,125

7,500

27,5

2,063

2,475

2,888

3,300

3,713

4,125

4,538

4,950

5,363

5,775

6,188

6,600

7,013

7,425

7,838

8,250

30

2,250

2,700

3,150

3,600

4,050

4,500

4,950

5,400

5,850

6,300

6,750

7,200

7,650

8,100

8,550

9,000

32,5

2,438

2,925

3,413

3,900

4,388

4,875

5,363

5,850

6,338

6,825

7,313

7,800

8,288

8,775

9,263

9,750

35

2,625

3,150

3,675

4,200

4,725

5,250

5,775

6,300

6,825

7,350

7,875

8,400

8,925

9,450

9,975

10,500

37,5

2,813

3,375

3,938

4,500

5,063

5,625

6,188

6,750

7,313

7,875

8,438

9,000

9,563

10,125

10,688

11,250

40

3,000

3,600

4,200

4,800

5,400

6,000

6,600

7,200

7,800

8,400

9,000

9,600

10,200

10,800

11,400

12,000

42,5

3,188

3,825

4,463

5,100

5,738

6,375

7,013

7,650

8,288

8,925

9,563

10,200

10,838

11,475

12,113

12,750

Instruction des patients traités par perfusion intraveineuse continue avec une pompe ambulatoire externe:

Il convient de s'assurer que le patient est parfaitement entraîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif de perfusion qu’il utilise. Le patient devra donc recevoir les instructions adaptées de façon personnalisée et être assisté par le personnel soignant jusqu’à ce qu’il soit entièrement apte à changer les dispositifs de perfusion, modifier le débit/la dose selon la prescription, et gérer la situation en cas de déclenchement des alarmes de la pompe. Il devra également recevoir toute l’instruction nécessaire pour la préparation de la solution diluée, le remplissage du réservoir de la pompe, le branchement et l’amorçage du circuit de perfusion dans les conditions d’hygiène et d’asepsie rigoureuses. Une documentation relative à l’utilisation de la pompe devra lui être transmise soit par la notice explicative du fabricant de la pompe soit sous la forme de conseils spécifiques rédigés par le médecin prescripteur. La documentation doit retranscrire l’ensemble des manipulations de pratique courante pour l’administration du médicament, les gestes adaptés pour parer à la survenue d’une obstruction du système de perfusion ou autres dysfonctionnements signalés par les alarmes de la pompe ainsi que les coordonnées de la personne à contacter en cas d'urgence.

Mesures de minimisation du risque d'infections systémiques induites par le cathéter lors de l'utilisation d'une pompe ambulatoire externe:

Une attention particulière doit être portée aux recommandations qui figurent ci-après et qui visent à réduire le risque d'infections systémiques induites par le cathéter chez les patients traités par REMODULIN en perfusion intraveineuse lors de l'utilisation d'une pompe ambulatoire externe (voir rubrique 4.4). Ces informations sont issues des recommandations actuellement en vigueur pour l’amélioration des pratiques et la prévention des infections systémiques par cathéter :

Principes généraux

· utilisation d'un cathéter veineux central (CVC) à manchon et tunnelisé possédant un nombre minimal de ports.

· pose du cathéter veineux central dans les conditions rigoureuses d’hygiène et d’asepsie.

· utilisation des techniques adaptées pour la parfaite hygiène des mains et l'asepsie lors de la pose, du remplacement, de l’accès ou des manipulations du circuit de perfusion et du cathéter ou lors de l'examen du site d'insertion du cathéter et/ou l'application du pansement.

· un pansement en gaze stérile (renouvelé tous les deux jours) ou un pansement stérile transparent semi-perméable (renouvelé au moins une fois par semaine) doit être utilisé pour couvrir le site d'insertion du cathéter.

· le pansement doit être changé dès qu'il est humide, se décolle ou semble altéré ou après examen du site d’insertion.

· ne pas appliquer de pommades ou de crèmes antibiotiques topiques qui peuvent favoriser les infections locales fongiques et la colonisation par les bactéries résistantes.

Durée d'utilisation de la solution de REMODULIN dilué :

· la durée maximale d'utilisation du produit dilué ne doit pas dépasser 24 heures.

Utilisation d'un filtre en ligne de 0,2 micron :

· un filtre de 0,2 micron doit être placé entre la tubulure de perfusion et l'embase du cathéter, et doit être changé toutes les 24 heures lors du remplacement du réservoir de perfusion.

Deux autres recommandations concernant la manipulation de l’embase du cathéter s’ajoutent spécifiquement pour la prévention des infections à germes Gram négatif par contamination d'origine hydrique :

Utilisation d'un système clos avec embase à septum préfendu

· l'utilisation d'un système clos (avec embase à septum pré-fendue plutôt qu’à valve anti-retour), doit permettre l’obturation de la lumière du cathéter chaque fois que le système de perfusion est déconnecté. Ceci a pour but de minimiser le risque de contamination microbienne.

· le système clos à septum préfendu doit être remplacé tous les 7 jours.

Branchements du Luer Lock du système de perfusion

Le risque de contamination par des germes Gram négatif d'origine hydrique est susceptible d'augmenter si le connecteur Luer Lock est mouillé lors du remplacement du circuit de perfusion ou du système clos. Par conséquent :

· baignade et submersion du branchement du système de perfusion au niveau du cathéter doivent être fortement déconseillées.

· lors du remplacement du système clos, il ne doit pas y avoir d'eau visible sur les branchements du Luer Lock.

· la ligne de perfusion ne sera débranchée du système clos qu'une fois toutes les 24 heures, à l’occasion de son renouvellement

Administration par perfusion intraveineuse continue (avec une pompe implantable entièrement interne) avec l'utilisation prévue de l'administration intraveineuse de Remodulin.

Remodulin peut être administré par perfusion intraveineuse continue via un cathéter veineux central à l'aide d'une pompe à perfusion implantable entièrement interne placée chirurgicalement et destinée à l'administration intraveineuse de Remodulin, équipée d'une alarme (intégrant une alerte d'occlusion et de batterie faible), et d'un filtre interne de 0,22 µm pour limiter le risque d'infection de la circulation sanguine. Les pompes implantables à débit fixe sont disponibles avec différentes options/ modèles de volume de réservoir pour permettre la perfusion des doses individuelles appropriées et éviter les situations de surdosage ou de sous-dosage. La durée de vie du septum doit être, au minimum, de 500 ponctions pour le port de remplissage, 250 ponctions pour le port du cathéter.

Se référer strictement au manuel du fabricant de la pompe pour les instructions spécifiques concernant la préparation, l'implantation, la surveillance et les remplissages de la pompe.

Sur la base des données expérimentales de stabilité disponibles, il est préférable, si possible, d'utiliser une concentration supérieure à 0,5 mg/ml pour remplir le réservoir de la pompe implantable (voir section 6.3). Les détails complets des calculs tenant compte du poids et des caractéristiques de la pompe sont fournis dans le manuel du fabricant de la pompe.

La perfusion intraveineuse continue à l'aide d'une pompe implantable doit être réservée à des patients sélectionnés qui sont capables de tolérer la procédure elle-même et dont il a été démontré précédemment qu'ils tolèrent le tréprostinil, qui sont stabilisés sous perfusion de tréprostinil et qui deviennent intolérants, inadaptés ou réticents à accepter la voie sous-cutanée ou l'administration intraveineuse externe.

La dose initiale avec la pompe implantable est la même que la dose stable administrée avec les pompes à perfusion externes au moment de la transition. La pompe implantable n'est pas conçue pour l'ajustement de la dose initiale.

La pompe à perfusion doit être implantée uniquement par des médecins qualifiés et formés au fonctionnement et à l'utilisation du système de perfusion.

La pompe ne doit être remplie que dans les hôpitaux par des professionnels de santé qualifiés, formés au fonctionnement et à l'utilisation du système de perfusion conformément au mode d'emploi du fabricant et préparés à gérer les complications qui pourraient survenir en cas d'injection ou de fuite accidentelle de tréprostinil dans l'espace sous-cutané entourant la pompe.

Les pompes à perfusion implantables à débit fixe peuvent présenter une déviation du débit de perfusion au cours de leur utilisation. L'utilisation clinique sûre de la pompe implantée est assurée en comparant le débit clinique réel mesuré par un professionnel de la santé familiarisé avec l'utilisation de la pompe à chaque remplissage, en tenant compte du volume de médicament résiduel restant dans la pompe. Le manuel du fabricant de la pompe doit être suivi lors de chaque recharge pour déterminer l'action appropriée à effectuer.

Le patient doit être informé qu'il doit immédiatement contacter l'hôpital traitant en cas d'alerte d'occlusion.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité connue au tréprostinil ou à l’un des excipients.

· Hypertension artérielle pulmonaire liée à une maladie veino-occlusive.

· Insuffisance cardiaque congestive due à un dysfonctionnement sévère du ventricule gauche.

· Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh stade C).

· Ulcère gastro-intestinal en évolution, hémorragie intracrânienne, traumatisme récent ou autre état clinique susceptible d’entraîner un saignement.

· Anomalies valvulaires congénitales ou acquises avec retentissement cardiaque indépendamment de l’hypertension artérielle pulmonaire elle-même.

· Cardiopathie ischémique sévère ou angor instable ; infarctus du myocarde survenu dans les six derniers mois ; insuffisance cardiaque décompensée non contrôlée médicalement ; arythmies sévères ; lésions cérébro-vasculaires (telles que : accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral) survenues dans les trois derniers mois.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La décision d’entreprendre un traitement par REMODULIN doit prendre en considération la probabilité élevée de devoir maintenir une perfusion continue pendant une période prolongée. Ainsi il conviendra d’évaluer soigneusement l’aptitude du patient à accepter et à surveiller un cathéter et une pompe de perfusion à demeure.

Le tréprostinil est un puissant vasodilatateur pulmonaire et systémique. Chez les sujets présentant une pression artérielle systémique basse, le traitement par tréprostinil peut majorer le risque d’hypotension systémique. Il est recommandé de ne pas initier le traitement chez des patients si la pression artérielle systolique est inférieure à 85 mmHg.

Lors de chaque modification de la dose, il est recommandé de surveiller la pression artérielle systémique et le rythme cardiaque. La perfusion sera arrêtée en cas d’hypotension systémique symptomatique ou de pression artérielle systolique inférieure ou égale à 85 mmHg.

L’arrêt brutal ou la réduction importante et soudaine des doses de REMODULIN peut provoquer un rebond de l’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.2).

En cas d’apparition d’œdème pulmonaire lors du traitement par REMODULIN, la possibilité d’une maladie veino-occlusive pulmonaire associée doit être envisagée. Le traitement doit alors être arrêté.

Les patients obèses (IMC supérieur à 30 kg/m²) ont une clairance du tréprostinil plus faible.

Le bénéfice du traitement par REMODULIN n’est pas établi pour les patients aux stades les plus sévères de l’hypertension artérielle pulmonaire (stade IV de la classification fonctionnelle de NYHA).

Le rapport efficacité/sécurité de REMODULIN n’a pas été étudié dans les hypertensions artérielles pulmonaires associées à un shunt cardiaque gauche-droit, une hypertension portale, une infection VIH.

La dose sera adaptée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

La prudence est recommandée en cas de saignements en raison du risque hémorragique augmenté par l’effet anti-agrégant plaquettaire du tréprostinil.

Ce médicament contient 74,04 mg de sodium par 20 ml, ce qui équivaut à 3,8 % de l'apport maximal quotidien de 2 g de sodium recommandé par l'OMS pour un adulte.

L’administration simultanée d’un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex., gemfibrozil) peut augmenter l’exposition systémique (C_max et ASC) du tréprostinil ; ce qui peut accroitre le risque de survenues d’événements indésirables liés à l’administration du tréprostinil. Une diminution de la dose de tréprostinil doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

L’administration simultanée d’un inducteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8 (par ex., rifampicine) peut diminuer l’exposition systémique du tréprostinil. Une baisse de l’exposition systémique est susceptible de réduire l’efficacité clinique. Une augmentation de la dose de tréprostinil doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Événements indésirables liés au système d'administration par voie intraveineuse :

Des bactériémies et des septicémies liées au cathéter veineux central ont été rapportées chez des patients recevant REMODULIN par perfusion intraveineuse. Ces risques sont imputables au système d'administration du médicament. Une étude rétrospective a été réalisée par les CDC (Centers for Disease Control) dans sept centres aux États-Unis qui utilisaient REMODULIN par voie intraveineuse avec une pompe ambulatoire externe pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire. Les résultats de cette étude ont retrouvé un taux d'incidence des infections systémiques liées au cathéter de 1,10 événement pour 1000 jours-cathéter. Compte tenu du risque de contamination par un large spectre de germes Gram négatif ou Gram positif avec REMODULIN solution diluée administrée par voie veineuse centrale au long cours, le mode d’administration en perfusion continue de REMODULIN non dilué par voie sous-cutanée doit être privilégié.

Le risque d'infections, y compris d'infections du sang, est nettement plus faible avec la pompe implantable entièrement interne qu'avec la pompe ambulatoire externe.

L'équipe soignante devra s'assurer que le patient est parfaitement entraîné et maîtrise entièrement la manipulation et le fonctionnement du dispositif de perfusion qu’il utilise (voir rubrique 4.2).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations à prendre en compte

+ Les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou autres vasodilatateurs :

L’administration concomitante de REMODULIN avec les diurétiques, les agents antihypertenseurs ou d’autres vasodilatateurs majore le risque d’hypotension systémique.

+ Agents anti-agrégants plaquettaires, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et anticoagulants :

Le tréprostinil peut exercer un effet inhibiteur sur la fonction plaquettaire. L’administration concomitante de REMODULIN avec des agents anti-agrégants plaquettaires, y compris les AINS, les agents dits « donneurs de monoxyde d’azote (NO) » ou les anticoagulants, peut majorer le risque hémorragique. Les patients sous anticoagulants devront être régulièrement contrôlés selon les modalités conventionnelles de la pratique médicale en matière de surveillance de ces traitements. L’utilisation concomitante d’anti-agrégants plaquettaires supplémentaires doit être évitée chez les patients traités par anticoagulants. La perfusion sous-cutanée de REMODULIN n’a pas eu d’impact sur les propriétés pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques d’une dose unique (25 mg) de warfarine. Aucune donnée n’est disponible sur le risque hémorragique potentiel en cas d’administration concomitante de tréprostinil et de médicaments dits « donneurs de monoxyde d’azote ».

+ Furosémide

La clairance plasmatique du tréprostinil peut être légèrement réduite chez les patients traités par furosémide.

Cette interaction s’explique probablement par certaines communautés de métabolisation entre les deux molécules (glycuroconjugaison au niveau de leur groupement carboxylate).

+ Inducteurs/inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozil — Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme avec le diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l’administration simultanée de gemfibrozil, qui est un inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 2C8, augmente l’exposition systémique (C_max et ASC) du tréprostinil d’un facteur 2. Le retentissement de l’association d’un inhibiteur du CYP2C8 sur l’efficacité et la sécurité de Remodulin par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse) n’a pas été établi. Si un inhibiteur du CYP2C8 (par ex., gemfibrozil, triméthoprime et déférasirox) est ajouté ou interrompu lors d’un traitement en cours par Remodulin, il convient d’envisager un ré-ajustement de la dose de tréprostinil.

Rifampicine – Les études pharmacocinétiques menées chez l’homme avec le diolamine de tréprostinil par voie orale ont montré que l’administration simultanée de la rifampicine, qui est un inducteur du cytochrome CYP2C8, diminue l’exposition systémique du tréprostinil (d’environ 20 %). Le retentissement de l’association de la rifampicine sur la sécurité et l’efficacité d’un traitement par Remodulin par voie parentérale (sous-cutanée ou intraveineuse) n’a pas été établi. Si la rifampicine est ajoutée ou interrompue lors d’un traitement en cours par Remodulin, il convient d’envisager un ré-ajustement de la dose de tréprostinil.

Les inducteurs du CYP2C8 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) peuvent réduire l’exposition systémique du tréprostinil. Si un inducteur du CYP2C8 est ajouté ou interrompu lors d’un traitement en cours par Remodulin, il convient d’envisager un ré-ajustement de la dose de tréprostinil.

+ Bosentan

Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec le bosentan (250 mg/jour) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le bosentan.

+ Sildénafil

Lors d’une étude pharmacocinétique menée chez l’homme avec le sildénafil (60 mg/jour) et le diolamine de tréprostinil (dose orale de 2 mg/jour), aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre le tréprostinil et le sildénafil.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’usage du tréprostinil chez la femme enceinte. Les études conduites chez l’animal sont insuffisantes pour déterminer les effets sur la grossesse (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’espèce humaine est inconnu. REMODULIN ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si les bénéfices attendus contrebalancent les risques potentiels pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Une contraception est recommandée en cas de traitement par REMODULIN.

Allaitement

En l’absence de données sur le passage du tréprostinil dans le lait maternel, il est conseillé aux femmes traitées par REMODULIN d’interrompre l’allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’initiation du traitement ou les phases d’ajustement de la posologie peuvent être accompagnées d’effets indésirables tels qu’une hypotension systémique symptomatique ou des sensations vertigineuses pouvant altérer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables observés avec le tréprostinil dans les études contrôlées contre placebo et lors de l’expérience acquise après la mise sur le marché sont classés en fonction de leur fréquence au moyen de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau des effets indésirables

Classe de système d’organe

Effet indésirable

Fréquence

Affections du système nerveux

Céphalées

Très fréquent

Sensation vertigineuses

Fréquent

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque à haut débit

Fréquence indéterminée

Affections vasculaires

Vasodilatation, bouffées vasomotrices

Très fréquent

Hypotension

Fréquent

Accident hémorragique^§

Fréquent

Thrombophlébite*

Fréquence indéterminée

Affections gastro-intestinales

Diarrhées, nausées

Très fréquent

Vomissements

Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruptions cutanées

Très fréquent

Prurit

Fréquent

Éruptions cutanées généralisées (de nature maculaire ou papuleuse)

Fréquence indéterminée

Affections musculosquelettiques et systémiques

Douleurs de la mâchoire

Très fréquent

Myalgie

Fréquent

Arthralgie

Fréquent

Douleur aux extrémités

Fréquent

Douleurs osseuses

Fréquence indéterminée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleurs au site de perfusion, réaction locale au site de perfusion, saignement ou hématome.

Très fréquent

Œdème

Fréquent

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie

Fréquence indéterminée

Infections et infestations

Infection systémique liée au cathéter veineux central, septicémie, bactériémie**

Fréquence indéterminée

Infection au site de perfusion, abcès au site d’injection de la perfusion sous-cutanée

Fréquence indéterminée

Cellulite

Fréquence indéterminée

* Des cas de thrombophlébite associée à la perfusion intraveineuse périphérique ont été rapportés

** Des cas menaçant le pronostic vital et mortels ont été rapportés

§ Voir la rubrique « Description d’événements indésirables sélectionnés »

Description d’événements indésirables sélectionnés

Accidents hémorragiques

Les accidents hémorragiques ont été fréquents, compte tenu du nombre important de patients traités par anticoagulants. Néanmoins, les effets de REMODULIN sur l’agrégation plaquettaire peuvent être à l’origine d’une augmentation du risque hémorragique comme cela a été observé par l’augmentation de l’incidence des évènements à type d’épistaxis et de saignements d’origine digestive (incluant hémorragies gastro-intestinales, rectales, gingivales et méléna) dans les essais cliniques contrôlés. Des hémoptysies, des hématémèses et des hématuries ont également été rapportées, mais avec une fréquence inférieure ou égale à celle des groupes traités par placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les symptômes d’un surdosage de REMODULIN sont similaires aux effets susceptibles de limiter l’augmentation des doses, tels que : rougeurs, céphalées, hypotension, nausées, vomissements et diarrhées. En cas de survenue de symptômes de surdosage, le traitement devra être diminué ou arrêté selon la sévérité des symptômes observés, et ceci jusqu’à leur disparition. Le produit sera réadministré avec prudence et sous contrôle médical en surveillant étroitement la réapparition des effets indésirables.

Aucun antidote n’est connu.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents anti-agregants plaquettaires, heparine exclue, code ATC : B01AC21.

Mécanisme d’action : le tréprostinil est un analogue de la prostacycline.

Il exerce un effet vasodilatateur direct au niveau de la circulation artérielle pulmonaire et systémique ainsi qu’un effet inhibiteur de l’agrégation plaquettaire.

Chez l’animal, les effets vasodilatateurs réduisent la post-charge des ventricules droit et gauche tout en augmentant le débit cardiaque et le volume d’éjection systolique. Chez l’animal, l’effet du tréprostinil sur le rythme cardiaque dépend de la dose et il n’a pas été observé d’effet notable sur la conduction cardiaque.

Données d’efficacité chez les adultes atteints d’hypertension artérielle pulmonaire

Etudes cliniques menées avec REMODULIN administré par voie sous-cutanée :

Deux études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ont été réalisées avec REMODULIN administré en perfusion sous-cutanée continue chez des sujets atteints d’hypertension artérielle pulmonaire stable. Ces deux études ont inclus un total de 469 adultes : 270 présentaient une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire (groupe tréprostinil = 134 patients ; groupe placebo = 136 patients), 90 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une connectivite (essentiellement sclérodermie) (groupe tréprostinil = 41 patients ; groupe placebo = 49 patients) et 109 patients présentaient une hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droite (tréprostinil = 58 patients ; placebo = 51 patients). A l’inclusion, la distance moyenne parcourue au test de marche à 6 minutes était de 326 mètres ± 5 dans le groupe recevant le tréprostinil en perfusion sous-cutanée et de 327 mètres ± 6 dans le groupe placebo. La dose des deux traitements comparés était augmentée progressivement au cours de l’étude en fonction des symptômes liés à l’hypertension artérielle pulmonaire et de la tolérance clinique. La dose moyenne atteinte au bout de 12 semaines était de 9,3 ng/kg/min dans le groupe tréprostinil et correspondait à 19,1 ng/kg/min dans le groupe placebo. Après 12 semaines de traitement, la variation moyenne du test de marche à 6 minutes par rapport à la valeur à l'inclusion, calculée sur la population globale des 2 essais, était de – 2 mètres ± 6,61 mètres pour les patients recevant du tréprostinil et de – 21,8 mètres ± 6,18 mètres dans le groupe traité par le placebo. Ces résultats reflétaient un effet moyen du traitement évalué sur le test de marche à 6 minutes de 19,7 mètres (p = 0,0064) par rapport au placebo sur la population globale des deux essais. Les variations moyennes par rapport aux valeurs à l'inclusion des paramètres hémodynamiques (pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)), résistance artérielle pulmonaire (RAP), résistance vasculaire pulmonaire, index cardiaque (IC) ainsi que de la saturation veineuse en oxygène ont été en faveur de REMODULIN par rapport au placebo. L’amélioration des signes et des symptômes d’hypertension pulmonaire (syncope, sensations vertigineuses, douleurs thoraciques, fatigue et dyspnée) a été statistiquement significative (p < 0,0001). De plus, les mesures faites sur les échelles Dyspnée-Fatigue et Score de Dyspnée de Borg ont montré des améliorations chez les patients traités avec REMODULIN après 12 semaines (p < 0,0001). Selon une analyse réalisée sur la population globale de ces 2 études en utilisant un critère combiné associant l’amélioration de la capacité à l’exercice (test de marche à 6 minutes) après 12 semaines d’au moins 10 % par rapport à la valeur de base, l’amélioration après 12 semaines d’au moins une classe de la classification NYHA par rapport à la valeur de base et l’absence de dégradation de l’hypertension pulmonaire ou de décès pendant les 12 semaines de traitement, le nombre de répondeurs au tréprostinil (selon ce critère combiné) était de 15,9 % (37/233) dans le groupe tréprostinil et 3,4 % (8/236) dans le groupe placebo. L’analyse en sous-groupe de la population globale a mis en évidence un effet traitement de REMODULIN par rapport au placebo sur le test de marche à 6 minutes statistiquement significatif dans la sous- population des sujets présentant une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou à transmission héréditaire (p = 0,043) mais pas dans celle des sujets présentant une hypertension artérielle pulmonaire associée à une sclérodermie ou à une cardiopathie congénitale.

L’effet observé sur le critère principal (modification de la distance de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement) était inférieur à celui rapporté par les données historiques chez des patients traités par bosentan, iloprost et époprosténol.

Il n'a pas été réalisé d'étude clinique comparative entre la perfusion de REMODULIN et la perfusion d'époprosténol par voie intraveineuse.

Il n’existe pas de données à partir d’essais cliniques avec REMODULIN ayant utilisé un comparateur actif chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire.

Il n’a pas été réalisé d’étude spécifique avec REMODULIN chez des enfants atteints d’hypertension pulmonaire.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Chez l’homme, l’état d’équilibre des concentrations plasmatiques est généralement atteint entre 15 et 18 heures après le début de la perfusion sous-cutanée ou intraveineuse de tréprostinil. Les concentrations plasmatiques du tréprostinil à l’équilibre sont proportionnelles à la dose pour des débits de perfusion allant de 2,5 à 125 ng/kg/min.

Les administrations sous-cutanée et intraveineuse du REMODULIN se sont montrées bioéquivalentes à l’état d’équilibre avec une dose de 10 ng/kg/min.

Après administration par voie sous-cutanée, la demi-vie moyenne d’élimination apparente est de 1,32 à 1,42 heures après une perfusion de 6 heures ; de 4,61 heures après une perfusion de 72 heures et 2,93 heures après une perfusion d’au moins trois semaines. Le volume de distribution moyen du tréprostinil est situé entre 1,11 et 1,22 l/kg et la clairance plasmatique de 586,2 à 646,9 ml/kg/h. La clairance est plus faible chez les sujets obèses (IMC supérieur à 30 kg/m2).

Dans une étude menée chez le volontaire sain avec du tréprostinil radioactif [14C] injecté par voie sous-cutanée, 78,6 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines et 13,4 % dans les fèces, respectivement sur une période de 224 heures. Il n’a pas été observé de métabolite majoritaire. Cinq métabolites ont été détectés dans les urines, en proportion allant de 10,2 % à 15,5 % de la dose administrée. Ces cinq métabolites représentent une proportion globale de 64,4 %. Trois d’entre eux sont des produits d’oxydation de la chaîne latérale 3-hydroxyloctyl, l’un est un dérivé glucuroconjugué (tréprostinil glucuronide) et le dernier est non identifié. Seulement 3,7 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de produit inchangé.

Dans une étude pharmacocinétique en perfusion sous-cutanée continue pendant 7 jours chez 14 volontaires sains avec des doses de REMODULIN entre 2,5 et 15 ng/kg/min, les concentrations plasmatiques de tréprostinil à l’équilibre ont atteint deux pics (à 1 heure du matin et à 10 heures du matin) et deux creux (à 7 heures du matin et 4 heures de l’après-midi). Les concentrations aux pics étaient environ 20 à 30 % plus élevées que les concentrations aux creux.

Une étude in vitro a révélé l’absence de potentiel inhibiteur du tréprostinil sur les microsomes hépatiques humains, à savoir les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, et CYP3A4).

De plus, l’administration de tréprostinil n’a pas eu d’effet inducteur sur la protéine microsomale hépatique, le contenu total de cytochrome (CYP) P 450 ou l’activité des isoenzymes CYP1A, CYP2B et CYP3A4.

Des études d’interactions médicamenteuses ont été conduites avec le paracétamol (4 g/jour) et la warfarine (25 mg/jour) chez le volontaire sain. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tréprostinil. Une étude réalisée avec la warfarine n’a pas mis en évidence d’interaction pharmacodynamique ni pharmacocinétique entre le tréprostinil et la warfarine.

Le tréprostinil est métabolisé essentiellement par le CYP2C8.

Populations particulières

Altération hépatique :

Chez des patients présentant une hypertension portopulmonaire et une insuffisance hépatique légère (n = 4) ou modérée (n = 5), l’aire sous courbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 24 heures (ASC0-24h) était augmentée respectivement de 260 % et de 510 % par rapport aux valeurs observées chez des sujets sains, après perfusion sous-cutanée de 10 ng/kg/min pendant 150 min. La clairance chez les patients présentant une insuffisance hépatique était diminuée jusqu’à 80 % par rapport à celle observée chez des adultes sains (voir rubrique 4.2).

Altération rénale :

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave nécessitant une dialyse (n=8), l'administration d'une dose unique de 1 mg de tréprostinil par voie orale avant et après la dialyse n'a pas entraîné de modifications significatives de l' ASC0-inf par rapport aux sujets sains.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de 13 et 26 semaines menées chez le rat et le chien, ont mis en évidence des réactions locales au site d’injection après perfusion sous-cutanée continue de tréprostinil sodique à type d’œdème/érythème, indurations/gonflements, douleurs/sensibilité au toucher. Des effets cliniques sévères (hypoactivité, vomissements, diarrhée et œdème au site de perfusion) ainsi que des décès (associés à des invaginations intestinales et à un prolapsus rectal) ont été observés chez les chiens recevant des doses ³ 300 ng/kg/min. Des taux plasmatiques moyens de tréprostinil de 7,85 ng/ml à l’équilibre ont été mesurés chez ces animaux. Des taux plasmatiques de cet ordre peuvent être obtenus chez l’homme traité par des perfusions de REMODULIN > 50 ng/kg/min.

Une exposition continue suffisante au tréprostinil n’ayant pas été prouvée pour les doses testées dans les études de reproduction menée chez le rat, ces études apparaissent insuffisantes pour déterminer les effets possibles sur la fertilité et le développement prénatal et postnatal.

Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène du tréprostinil.

Des études de mutagénicité in vitro et in vivo n’ont pas mis en évidence d’effet mutagène ou clastogène du tréprostinil.

En résumé, les données précliniques issues d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction n’ont pas mis en évidence de danger spécifique pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Citrate de sodium

Acide chlorhydrique

Métacrésol

Hydroxyde de sodium

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, hormis l'eau stérile pour préparations injectables et le chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solution pour perfusion (voir rubrique 6.6).

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans

Après première ouverture : 30 jours (flacon multidose).

Durée de conservation pendant l'emploi par administration sous-cutanée continue

La stabilité physico-chimique pendant l'utilisation d'un réservoir (seringue) de REMODULIN non dilué administré par voie sous-cutanée a été démontrée pendant une durée maximale de 72 heures à 37 ºC. Les autres durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Durée de conservation pendant l'emploi par administration intraveineuse continue (avec une pompe ambulatoire externe)

La stabilité physico-chimique et microbiologique pendant l'utilisation d'un réservoir (seringue) en chlorure de polyvinyle, polypropylène et verre d'une solution de REMODULIN dilué administrée par voie intraveineuse a été démontrée pendant une durée maximale de 48 heures à 37 ºC à des concentrations aussi faibles que 0,004 mg/ml. Toutefois, afin de minimiser le risque d'infections de la circulation sanguine, la durée d'utilisation maximale de REMODULIN dilué ne doit pas dépasser 24 heures. Les autres durées et conditions de conservation pendant l'utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur

Durée de conservation pendant l'utilisation de l'administration intraveineuse (avec pompe implantable) avec l'utilisation prévue de l'administration intraveineuse de Remodulin.

La stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d'utilisation de la solution diluée de Remodulin administrée par perfusion intraveineuse a été démontrée jusqu'à 35 jours à 37°C et 40°C à des concentrations aussi faibles que 0,5 mg/ml dans une pompe implantable. Les autres durées et conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de stockages après la première ouverture du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20 ml en flacon de verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc recouvert d’un capuchon jaune (code en couleur) ; boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

REMODULIN ne doit pas être dilué s'il est administré par perfusion sous-cutanée continue (voir rubrique 4.2).

La solution de REMODULIN doit être diluée dans de l'eau stérile pour préparations injectables ou du chlorure de sodium à 0,9 % (p/v), solution pour perfusion s'il est administré par perfusion intraveineuse continue (voir rubrique 4.2).

La solution de Remodulin doit être diluée avec du chlorure de sodium injectable à 0,9 % (p/v), si elle est administrée par perfusion intraveineuse continue via une pompe implantable placée chirurgicalement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

FERRER INTERNACIONAL SA

GRAN VIA CARLOS III, 94

08028 BARCELONA

ESPAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 368 161 5 2 : 20 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en pneumologie ou en cardiologie.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 23/08/2021

Dénomination du médicament

REMODULIN, 1 mg/ml solution pour perfusion

Tréprostinil

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion ?

3. Comment utiliser REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion ?

4. Quels sont les effets Ide dendésirables éventuels ?

5. Comment conserver REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Classe pharmacothérapeutique : AGENTS ANTI-AGREGANTS PLAQUETTAIRES, HEPARINE EXCLUE

Qu’est-ce que Remodulin 1 mg/ml, solution pour perfusion ?

La substance active de REMODULIN est le tréprostinil.

Le tréprostinil appartient à une famille de médicaments qui agit comme les prostacyclines d’origine naturelle. Les prostacyclines sont des substances semblables aux hormones (hormone-like) qui diminuent la pression artérielle en relaxant les vaisseaux sanguins, entraînant leur dilatation, ce qui permet au sang de circuler plus facilement. Les prostacyclines peuvent également avoir un effet empêchant le sang de coaguler.

Pour quelle maladie Remodulin 1 mg/ml, solution pour perfusion est-il utilisé ?

Remodulin est utilisé pour traiter les patients qui présentent des symptômes modérés d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) idiopathique ou à transmission héréditaire. L'hypertension artérielle pulmonaire est une maladie dans laquelle la pression du sang circulant dans les artères situées entre le cœur et les poumons est trop élevée, ce qui peut entraîner un essoufflement, des vertiges, de la fatigue, des évanouissements, des palpitations ou des anomalies des battements cardiaques, une toux sèche, des douleurs thoraciques et un gonflement des chevilles ou des jambes.

Remodulin est initialement administré sous forme de perfusion sous-cutanée (sous la peau) continue. Certains patients ne peuvent plus tolérer cette méthode en raison de la douleur et du gonflement du site local. Votre médecin décidera si Remodulin peut être administré par perfusion intraveineuse continue directement dans une veine avec l'insertion d'un tube veineux central (cathéter) qui est relié à une pompe externe ou, selon votre état, une pompe chirurgicale implantée sous la peau de votre ventre (abdomen). Votre médecin déterminera quelle est la meilleure option pour vous.

Comment Remodulin 1 mg/ml, solution pour perfusion agit-il ?

Remodulin diminue la pression du sang qui circule dans l’artère pulmonaire, en améliorant la circulation sanguine à ce niveau, ce qui réduit la charge de travail que doit exercer le cœur. Cette amélioration favorise les apports en oxygène dans le corps entier tout en diminuant les efforts que doit faire le cœur pour être efficace. Il en résulte une diminution des symptômes associés à l’HTAP et une amélioration de la capacité à l’effort de patients qui sont limités sur le plan de l’activité physique.

N’utilisez jamais REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion :

· Si vous êtes allergique au tréprostinil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

· En cas de maladie veino-occlusive pulmonaire. Il s’agit d’une maladie dans laquelle les vaisseaux sanguins qui transportent le sang à travers vos poumons sont obstrués, ce qui provoque une augmentation de la pression dans les vaisseaux sanguins situés entre le cœur et les poumons.

· Si vous êtes atteint(e) d’une maladie grave du foie (insuffisance hépatique sévère).

· Si vous avez un problème cardiaque tel que :

o infarctus du myocarde survenu au cours des 6 derniers mois

o anomalies graves du rythme cardiaque

o maladie des artères coronaires, angine de poitrine instable

o anomalie d’une valve cardiaque entraînant un dysfonctionnement du cœur

o toutes maladies du cœur non traitées ou instables.

· Si vous présentez des facteurs de risque élevés d’hémorragie tels qu’un ulcère gastro-intestinal non guéri, des blessures non cicatrisées, ou tout autres états hémorragiques.

· Si vous avez eu un accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois, ou toute autre affection ayant conduit à une modification du débit sanguin au niveau cérébral.

Avertissements et précautions

Prendre des précautions particulières avec REMODULIN dans les cas suivants :

Avant de commencer à prendre Remodulin, informez votre médecin :

· si vous avez une maladie du foie,

· si votre poids correspond aux critères médicaux déterminant le seuil de l’obésité (Index de masse corporelle : IMC supérieur à 30 kg/m2),

· si vous êtes infecté(e) par le virus de l’immunodéficience humaine (virus du SIDA),

· si vous présentez une pression sanguine élevée au niveau des veines du foie (hypertension portale),

· si vous présentez une malformation de naissance au niveau du cœur qui altère la manière dont le sang circule à travers le cœur,

Au cours du traitement par Remodulin, informez votre médecin :

· si votre pression artérielle diminue (hypotension).

· si vous éprouvez une aggravation rapide de vos difficultés respiratoires ou une toux persistante (qui peuvent aussi être dues à une affection bronchopulmonaire, à de l'asthme ou à une autre affection), consultez immédiatement votre médecin.

· si vous présentez un saignement anormalement important, car le tréprostinil peut avoir un effet anticoagulant.

· si vous présentez de la fièvre pendant l'administration intraveineuse de REMODULIN ou si la zone d’insertion de la perfusion intraveineuse devient rouge, gonflée et/ou douloureuse au toucher, car cela pourrait être le signe d'une infection.

Mise en garde spéciale

Un flacon de 20 ml de REMODULIN 1 mg/1 ml solution pour perfusion contient 74,04 mg de sodium.

Autres médicaments et REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion

Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Informez votre médecin si vous prenez :

· des médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle (médicaments antihypertenseurs ou autres vasodilatateurs),

· des médicaments utilisés pour augmenter la quantité d’urine (diurétiques), y compris le furosémide,

· des médicaments qui diminuent la coagulation sanguine (anticoagulants) tels que la warfarine, l’héparine ou les agents à base d’oxyde nitrique,

· tout médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) (par ex. acide acétylsalicylique, ibuprofène),

· des médicaments susceptibles d’augmenter ou de diminuer l’effet de REMODULIN (par ex., gemfibrozil, rifampicine, triméthoprime, déférasirox, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, millepertuis), car il peut être nécessaire que votre médecin ajuste votre dose de REMODULIN.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Grossesse

REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion n’est pas recommandé en cas de grossesse ou si vous envisagez une grossesse, sauf avis contraire de votre médecin qui jugera du traitement le mieux adapté à votre cas. La sécurité du traitement par REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion pendant la grossesse n'est pas établie.

Il est recommandé d’utiliser un moyen de contraception lorsque vous êtes traitée par REMODULIN.

Allaitement

L’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement par REMODULIN, sauf avis contraire de votre médecin. Il est recommandé d’interrompre l’allaitement si REMODULIN vous est prescrit, car son passage dans le lait maternel n’est pas connu.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par REMODULIN peut provoquer des hypotensions (baisses de tension) entrainant elles-mêmes des vertiges à l’origine d’évanouissements. Dans ce cas, évitez toute conduite automobile ou utilisation de machine et consultez votre médecin.

RemoduliN 1 mg/ml, solution pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient jusqu'à 74,04 mg de sodium (principal composant du sel de cuisson/sel de table) dans chaque flacon de 20 ml. Cela équivaut à 3,8 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé en sodium pour un adulte.

Le traitement par REMODULIN devra être mis en route à l’hôpital sous surveillance médicale.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute.

REMODULIN est administré par perfusion continue, soit :

· par voie sous-cutanée (sous la peau) par l’intermédiaire d’une canule (petit tuyau) introduite sous la peau de votre abdomen ou de votre cuisse ; soit :

· par voie intraveineuse par l'intermédiaire d'une tubulure (cathéter) insérée généralement au niveau du cou, du thorax ou de l'aine.

Dans les deux cas, Remodulin est propulsé dans la tubulure au moyen d'une pompe portable placé hors de votre corps (extérieure).

Avant de quitter l’hôpital ou la clinique, le médecin vous indiquera comment préparer REMODULIN et la vitesse à laquelle la pompe doit administrer Remodulin. On vous fournira également une documentation sur l’utilisation adéquate de la pompe, et sur ce qu’il convient de faire si elle s'arrête de fonctionner. Ces informations doivent également comporter les coordonnées de la personne à joindre en cas d’urgence.

Le rinçage du circuit de perfusion pendant qu’il est branché peut provoquer un surdosage accidentel avec le médicament.Remodulin peut également être administré par voie intraveineuse au moyen d'une pompe à perfusion implantable, généralement insérée chirurgicalement sous la peau de votre ventre (abdomen). Dans ce cas, la pompe et la tubulure se trouvent toutes deux à l'intérieur de votre corps (interne), et vous devrez vous rendre périodiquement à l'hôpital (par exemple toutes les 4 semaines) pour faire remplir le réservoir interne.

REMODULIN est dilué uniquement s'il est administré par voie intraveineuse avec une perfusion intraveineuse continue :

En cas de perfusion intraveineuse avec pompe portable externe : vous devez diluer la solution REMODULIN soit avec de l'eau stérile pour préparations injectables soit avec du chlorure de sodium à 0,9 %, solution pour perfusion (fourni par votre médecin) uniquement.

En cas de une perfusion intraveineuse avec une pompe à perfusion implantable : Vous devez vous rendre périodiquement (par exemple, toutes les 4 semaines) à l'hôpital où le prestataire de soins de santé doit diluer votre solution de Remodulin avec du chlorure de sodium injectable à 0,9 % et remplir le réservoir interne.Patients adultes

Remodulin se présente sous la forme d’une solution pour perfusion de 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml ou 10 mg/ml. Votre médecin déterminera la vitesse de perfusion et la dose appropriée à votre situation.

Patients en surpoids

Si vous présentez un surpoids (poids 30 % ou plus au-dessus de votre poids corporel idéal), votre médecin déterminera la dose initiale et les suivantes sur la base de votre poids corporel idéal. Veuillez également consulter la rubrique 2 « Avertissements et précautions».

Personnes âgées

Votre médecin déterminera la vitesse de perfusion et la dose appropriées à votre situation.

Enfants et adolescents

Les données disponibles concernant les enfants et les adolescents sont limitées.

Adaptation de la dose

La vitesse de perfusion de votre traitement sera diminuée ou augmentée uniquement sous contrôle médical.

La vitesse de perfusion est adaptée afin d’obtenir le débit de perfusion avec lequel les symptômes d’hypertension artérielle pulmonaire sont soulagés tout en minimisant le risque de survenue d'un effet indésirable.

Si vos symptômes s’aggravent, si votre état physique vous impose le repos complet, ou une activité restreinte avec un alitement ou le maintien d’une position assise, si vous êtes gêné(e) par la moindre activité physique, ou si les symptômes apparaissent même au repos, n’augmentez pas la dose du traitement sans demander l'avis du médecin. Il se peut que Remodulin ne soit plus suffisant pour traiter votre maladie et un autre traitement peut être nécessaire.

Comment peut-on prévenir les infections de la circulation sanguine pendant le traitement par REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion par voie intraveineuse ?

Comme pour tous les traitements par voie intraveineuse de longue durée, il existe un risque d'infection de la circulation sanguine. Votre médecin vous apprendra comment l'éviter.

Si vous avez utilisé plus de Remodulin 1 mg/ml, solution pour perfusion que vous n'auriez dû:

Dans l’éventualité d’un surdosage, peuvent apparaître des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une baisse de votre pression artérielle avec sensations vertigineuses, étourdissements, évanouissements, des rougeurs au niveau du visage, des maux de tête.

Si l’un de ces effets devient grave, il faut contacter immédiatement votre médecin ou l’hôpital. Votre médecin pourra considérer qu’il est nécessaire de diminuer ou d’arrêter la perfusion jusqu'à la disparition de vos symptômes. La solution de REMODULIN sera ensuite réintroduite avec une dose et un débit de perfusion qui seront déterminés par votre médecin.

Si vous arrêtez d’utiliser Remodulin 1 mg/ml, solution pour perfusion :

Utilisez toujours Remodulin comme indiqué par votre médecin ou votre spécialiste hospitalier. N’arrêtez pas d’utiliser Remodulin sauf si votre médecin vous l'a conseillé.

Un arrêt brutal ou une diminution soudaine de la dose de Remodulin peuvent entraîner une réapparition de l'hypertension artérielle pulmonaire, avec éventuellement une détérioration rapide et grave de votre état.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10)

· vasodilatation (élargissement des vaisseaux sanguins) accompagnée de rougeur de la peau.

· douleur ou sensibilité au toucher à l'endroit de la perfusion.

· anomalie de la coloration de la peau ou ecchymose à l'endroit de la perfusion.

· maux de tête.

· éruptions sur la peau.

· nausées.

· diarrhées.

· douleur à la mâchoire.

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à1 personne sur 10)

· étourdissements.

· vomissements.

· sensations vertigineuses ou évanouissement en raison d’une faible pression artérielle.

· démangeaisons ou rougeurs de la peau.

· gonflement au niveau des pieds, des chevilles, des jambes ou rétention d'eau.

· épisodes hémorragiques tels que saignements de nez, crachats de sang, sang dans l’urine, saignements des gencives, sang dans les selles.

· douleurs articulaires.

· douleurs musculaires.

· douleur aux jambes et/ou bras

Autres effets indésirables éventuels (Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles))

· infection au niveau de la perfusion.

· abcès à l'endroit de la perfusion.

· diminution du taux de cellules de la coagulation (plaquettes) dans le sang (thrombocytopénie).

· saignement à l'endroit de la perfusion.

· douleurs osseuses.

· éruptions sur la peau avec décoloration ou indurations.

· infection des tissus sous la peau (cellulite).

· l'augmentation du travail du coeur pour pomper le sang peut entraîner essoufflement, fatigue, oedèmes des jambes et de l’abdomen en raison d’une accumulation de liquide, toux persistante.

Effets indésirables supplémentaires associés à la voie d'administration intraveineuse

· inflammation de la veine (thrombophlébite).

· infection bactérienne de la circulation sanguine (bactériémie)* (voir rubrique 3).

· septicémie (infection bactérienne grave du sang).

* Des cas d’infection bactérienne de la circulation sanguine mettant la vie en danger, voire fatals, ont été signalés.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

· Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

· N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon.

· La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

· Pas de précautions particulières de conservation.

· La durée de conservation après ouverture du flacon est de 30 jours.

· Pendant une perfusion sous-cutanée continue, le réservoir (seringue) de REMODULIN non dilué doit être utilisé dans les 72 heures.

· Pendant une perfusion intraveineuse continue utilisant des pompes externes portables, le réservoir (seringue) de REMODULIN dilué doit être utilisé dans les 24 heures.

· Lors d'une perfusion intraveineuse continue à l'aide de pompes à perfusion implantables, le Remodulin diluée introduit dans le réservoir de la pompe doit être utilisée dans un délai maximum de 35 jours. Le professionnel de santé de l'hôpital vous indiquera la durée de l'intervalle avant chaque prochain remplissage du réservoir.

· Toute solution diluée restante doit être éliminée.

· Veuillez consulter la rubrique 3 « Comment utiliser REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion ? » pour les consignes d'utilisation.

· Ne pas utiliser REMODULIN si vous remarquez une altération du flacon, une décoloration ou d'autres signes de dégradation.

· Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion  

· La substance active est :

Le tréprostinil à raison de 1 mg/ml

· Les autres composants sont :

Citrate de sodium, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, métacrésol, eau pour préparations injectables

Qu’est-ce que REMODULIN 1 mg/ml, solution pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

· Remodulin 1 mg/ml, solution pour perfusion se présente sous la forme de solution pour perfusion limpide incolore à jaunâtre en flacon en verre blanc de 20 ml avec un bouchon de caoutchouc et un capuchon de caoutchouc jaune.

· Chaque boîte contient un flacon.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

FERRER INTERNACIONAL SA

GRAN VIA CARLOS III, 94

08028 BARCELONA

ESPAGNE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

BIOPROJET PHARMA

9 RUE RAMEAU

75002 PARIS

FRANCE

Fabricant  

MCGREGOR CORY LIMITED

MIDDLETON CLOSE

BANBURY

OXFORDSHIRE OX16 4RS

ROYAUME-UNI

OU

FERRER INTERNACIONAL SA

JOAN BUSCALLÀ, 1-9

08173 - SANT CUGAT DEL VALLÈS (BARCELONA)

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Sans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).