RASAGILINE ZYDUS 1 mg
Informations pratiques
- Prescription : liste I
- Format : comprimé
- Date de commercialisation : 27/07/2016
- Statut de commercialisation : Autorisation active
- Code européen : Pas de code européen
- Pas de générique
- Laboratoires : ZYDUS FRANCE
Les compositions de RASAGILINE ZYDUS 1 mg
| Format | Substance | Substance code | Dosage | SA/FT |
|---|---|---|---|---|
| Comprimé | BÉSILATE DE RASAGILINE | 50851 | SA | |
| Comprimé | RASAGILINE | 64818 | 1 mg | FT |
* « SA » : principe actif | « FT » : fraction thérapeutique
Les différents formats (emballages) de vente de ce médicament :
plaquette(s) polyamide aluminium PVC-Aluminium de 30 comprimé(s)
- Code CIP7 : 3005041
- Code CIP3 : 3400930050415
- Prix : 37,60 €
- Date de commercialisation : 05/10/2017
- Remboursement : Pas de condition de remboursement
- Taux de remboursement : 65%
Caractéristiques :
ANSM - Mis à jour le : 27/07/2016
RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 1 mg de rasagiline (sous forme de bésilate).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé blanc ou blanc-grisâtre, rond, plat avec un diamètre d’environ 8,0 mm, lisse sur les 2 faces.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
La rasagiline est administrée par voie orale, à la dose de 1 mg par jour en une prise, avec ou sans lévodopa.
Le médicament peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Sujets âgés : aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé.
Population pédiatrique : l’utilisation de RASAGILINE ZYDUS chez l’enfant et l’adolescent n'est pas recommandée compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité.
Patients présentant une insuffisance hépatique : la rasagiline est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Son utilisation doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients dont l’insuffisance hépatique évolue d’un stade léger vers un stade modéré, le traitement par rasagiline doit être interrompu (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale : aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire en cas d’insuffisance rénale.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1).
En association à d'autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (y compris les produits médicamenteux et à base de substances naturelles délivrés sans prescription, comme le millepertuis) ou à la péthidine (voir rubrique 4.5). Un intervalle libre d'au moins 14 jours doit être respecté entre l'interruption de la rasagiline et le début d'un traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.
La rasagiline est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Des troubles du contrôle des pulsions peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou des traitements dopaminergiques. Des cas similaires de troubles du contrôle des pulsions ont également été rapportés après la commercialisation de la rasagiline. Les patients doivent être régulièrement suivis à la recherche de l’apparition de troubles du contrôle des pulsions.
Les patients et leur entourage doivent être informés des symptômes comportementaux des troubles du contrôle des pulsions observés chez les patients traités par rasagiline, incluant la compulsion, les pensées obsessionnelles, le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les comportements impulsifs et les dépenses ou les achats compulsifs.
Comme la rasagiline potentialise les effets de la levodopa, les effets indésirables de la levodopa peuvent être augmentés et les dyskinésies pré-existantes peuvent être exacerbées. Une diminution de la posologie de la levodopa pourrait améliorer ces effets secondaires.
Des cas d’hypotension ont été rapportés lors de prise de rasagiline en association à la levodopa. Les patients atteints de la maladie de Parkinson sont particulièrement vulnérables à l’hypotension à cause de leurs troubles de la marche.
L'association de rasagiline et de dextrométhorphane ou de sympathomimétiques, tels ceux présents dans certains décongestionnants administrés par voie nasale et orale ou les traitements contre le rhume contenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine, n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Lors du développement clinique, la survenue de cas de mélanome a conduit à la recherche d’une éventuelle relation avec la rasagiline. Les données recueillies suggèrent que la maladie de Parkinson est associée à un risque plus élevé de cancer de la peau (pas uniquement de mélanome) sans relation avec un médicament en particulier. Toute lésion cutanée suspecte doit faire l’objet d’une évaluation par un spécialiste.
Le traitement par la rasagiline doit être instauré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Son utilisation doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients dont l’insuffisance hépatique évolue d’un stade léger vers un stade modéré, la rasagiline doit être interrompue (voir rubrique 5.2).
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La rasagiline ne doit pas être administrée en association avec d'autres inhibiteurs de la MAO (y compris les produits médicamenteux et à base de substances naturelles délivrés sans prescription, comme le millepertuis) dans la mesure où il existe un risque d'inhibition non sélective de la MAO susceptible de provoquer des crises hypertensives (voir rubrique 4.3).
Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administration concomitante de péthidine et d'inhibiteurs de la MAO dont un autre inhibiteur sélectif de la MAO-B. L'association de rasagiline et de péthidine est par conséquent contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Des cas d’interactions médicamenteuses ont été notifiés lors de l'administration simultanée de sympathomimétiques avec des inhibiteurs de la MAO.
Par conséquent, compte tenu de l'activité inhibitrice de la MAO de la rasagiline, l'administration concomitante de rasagiline et de sympathomimétiques, tels ceux présents dans certains décongestionnants administrés par voie nasale ou orale ou les traitements contre le rhume contenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine, n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Des cas d'interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l’administration simultanée de dextrométhorphane et d'inhibiteurs non sélectifs de la MAO. Par conséquent, compte tenu de l'activité inhibitrice de la MAO de la rasagiline, l'administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).
L'administration concomitante de rasagiline et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée (voir rubrique 4.4).
Pour l’utilisation concomitante de rasagiline avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) dans les essais cliniques, voir rubrique 4.8.
Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'ISRS, d’IRSNA, d'antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques et d'inhibiteurs de la MAO. Par conséquent, compte tenu de l'activité inhibitrice de la MAO de la rasagiline, les antidépresseurs doivent être administrés avec précaution.
Lors de l’administration chez des patients atteints de la maladie de Parkinson recevant un traitement au long cours par la lévodopa, aucun effet cliniquement significatif de la lévodopa sur la clairance de la rasagiline n’a été observé.
Les études in vitro sur le métabolisme ont montré que le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est la principale enzyme responsable du métabolisme de la rasagiline. L'administration concomitante de rasagiline et de ciprofloxacine (un inhibiteur de l'isoenzyme CYP1A2) a augmenté l'aire sous la courbe (ASC) de la rasagiline de 83 %. L'administration concomitante de rasagiline et de théophylline (un substrat de l'isoenzyme CYP1A2) n'a modifié la pharmacocinétique d’aucun des deux produits.
Par conséquent, les inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP1A2 sont susceptibles d'altérer les concentrations plasmatiques de rasagiline et doivent être administrés avec précaution.
En raison de l’induction enzymatique du cytochrome CYP1A2 chez les patients fumeurs, les taux plasmatiques de rasagiline peuvent être réduits.
Les études in vitro ont montré que la rasagiline à une concentration de 1 μg/ml (équivalente à un taux 160 fois supérieur à la Cmax moyenne ~ 5,9 - 8,5 ng/ml obtenu chez des patients souffrant de la maladie de Parkinson après l'administration répétée de 1 mg de rasagiline) n'entraînait pas d'inhibition des isoenzymes suivantes du cytochrome P450 : CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A. Ces résultats indiquent qu'il est peu probable que les concentrations thérapeutiques de rasagiline entraînent une interférence cliniquement significative avec les substrats de ces enzymes.
L'administration concomitante de rasagiline et d'entacapone a augmenté la clairance orale de la rasagiline de 28 %.
Interaction entre la tyramine et la rasagiline : Les résultats de cinq études portant sur l'administration d'épreuve de tyramine (chez des volontaires et des patients souffrant de la maladie de Parkinson), ainsi que les résultats d’une surveillance à domicile de la pression artérielle après les repas (chez 464 patients traités par 0,5 ou 1 mg/jour de rasagiline ou par un placebo en association à la lévodopa pendant 6 mois sans restriction de tyramine), et le fait qu'aucun cas d'interaction médicamenteuse entre la tyramine et la rasagiline n'ait été rapporté au cours des études cliniques effectuées sans restriction de tyramine, indique que la rasagiline peut être utilisée de façon sûre sans restriction alimentaire de tyramine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation de la rasagiline chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n’ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l’accouchement, ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).
L’administration de rasagiline chez la femme enceinte devra être faite avec précaution.
Les données expérimentales indiquent que la rasagiline inhibe la sécrétion de prolactine, et, par conséquent, peut inhiber la lactation. Il n'a pas été établi si la rasagiline était excrétée dans le lait maternel. L’administration de rasagiline chez la femme qui allaite devra être faite avec précaution.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
Les patients doivent être mis en garde concernant l’utilisation de machines dangereuses, dont les véhicules à moteur, jusqu’à avoir la certitude que RASAGILINE ZYDUS n’entraîne pas d’effet délétère chez eux.
Au cours du développement clinique de la rasagiline, au total 1 361 patients ont été traités par la rasagiline soit 3 076,4 patient-année. Au cours des études en double aveugle contrôlées versus placebo, 529 patients ont été traités par la rasagiline à la dose de 1 mg par jour (soit 212 patient-année), et 539 patients ont reçu le placebo (soit 213 patient-année).
Monothérapie
La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo (groupe traité par la rasagiline n = 149, groupe recevant le placebo n = 151). Les effets indésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % par rapport au placebo figurent en italique.
Entre parenthèses est indiquée l'incidence des effets indésirables (en pourcentage de patients) respectivement avec la rasagiline versus le placebo.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Infections et infestations
Fréquent : syndrome grippal (4,7% vs 0,7%).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Fréquent : carcinome cutané (1,3 % vs 0,7 %).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent : leucopénie (1,3 % vs 0 %).
Affections du système immunitaire
Fréquent : réaction allergique (1,3 % vs 0,7 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent : diminution de l’appétit (0,7% vs 0%).
Affections psychiatriques
Fréquent : dépression (5,4 % vs 2 %), hallucinations (1,3 % vs 0,7 %).
Affections du système nerveux
Très fréquent : céphalées (14,1 % vs 11,9 %).
Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,7 % vs 0 %).
Affections oculaires
Fréquent : conjonctivite (2,7 % vs 0,7 %).
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquent : vertiges (2,7 % vs 1,3 %).
Affections cardiaques
Fréquent : angine de poitrine (1,3 % vs 0 %).
Peu fréquent : infarctus du myocarde (0,7 % vs 0 %).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent : rhinite (3,4 % vs 0,7 %).
Affections gastro-intestinales
Fréquent : flatulences (1,3% vs 0 %).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : dermatite (2,0 % vs 0 %).
Peu fréquent : éruption cutanée vésiculobulleuse (0,7 % vs 0 %).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : douleur musculo-squelettique (6,7% vs 2,6%), douleur de la nuque (2,7 % vs 0 %), arthrite (1,3 % vs 0,7 %).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent : miction impérieuse (1,3 % vs 0,7 %).
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquent : fièvre (2,7 % vs 1,3 %), malaise (2 % vs 0 %).
En association
La liste ci-dessous comprend les effets indésirables qui ont été notifiés avec une incidence plus élevée chez les patients recevant 1 mg/jour de rasagiline au cours des études contrôlées versus placebo (groupe traité par la rasagiline n = 380, groupe recevant le placebo n = 388). Entre parenthèses est indiquée l'incidence des effets indésirables (en pourcentage de patients) respectivement avec la rasagiline et le placebo. Les effets indésirables observés avec une différence supérieure d'au moins 2 % versus le placebo figurent en italique.
Les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
Peu fréquent : mélanome cutané (0,5 % vs 0,3 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : diminution de l’appétit (2,4 % vs 0,8 %).
Affections psychiatriques
Fréquent : hallucinations (2,9 % vs 2,1 %), rêves anormaux (2,1 % vs 0,8 %).
Peu fréquent : confusion (0,8 % vs 0,5 %).
Affections du système nerveux
Très fréquent : dyskinésie (10,5 % vs 6,2 %).
Fréquent : dystonie (2,4 % vs 0,8 %), syndrome du canal carpien (1,3% vs 0%), troubles de l’équilibre (1,6% vs 0,3%).
Peu fréquent : accident vasculaire cérébral (0,5 % vs 0,3 %).
Affections cardiaques
Peu fréquent : angine de poitrine (0,5 % vs 0 %).
Affections vasculaires
Fréquent : hypotension orthostatique (3,9 % vs 0,8 %).
Affections gastro-intestinales
Fréquent : douleur abdominale (4,2 % vs 1,3 %), constipation (4,2 % vs 2,1 %), nausées et vomissements (8,4 % vs 6,2 %), sécheresse de la bouche (3,4 % vs 1,8 %).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent : éruption cutanée (1,1 % vs 0,3 %).
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent : arthralgie (2,4 % vs 2,1 %), douleur de la nuque (1,3 % vs 0,5 %).
Investigations
Fréquent : perte de poids (4,5 % vs 1,5 %).
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent : chutes (4,7 % vs 3,4 %).
La maladie de Parkinson est associée à des symptômes à type d’hallucinations et de confusion. Au cours du suivi de pharmacovigilance après commercialisation, ces symptômes ont également été observés chez des patients souffrant de maladie de Parkinson traités par la rasagiline.
Des effets indésirables graves connus ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’ISRS, d’IRSNA, d’antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques avec des inhibiteurs de la MAO. Depuis sa commercialisation, des cas de syndrome sérotoninergique associés à de l’agitation, des confusions, de la rigidité, de la fièvre et des myoclonies ont été notifiés chez des patients traités par antidépresseurs/IRSNA en association avec la rasagiline.
Lors des essais cliniques de la rasagiline l’utilisation concomitante de fluoxétine ou de fluvoxamine et de rasagiline n’était pas autorisée, mais les antidépresseurs suivants étaient autorisés aux posologies recommandées : amitriptyline ≤ 50 mg/jour, trazodone ≤ 100 mg/jour, citalopram ≤ 20mg/jour, sertraline ≤ 100 mg/jour, et paroxétine ≤ 30 mg/jour. Aucun cas de syndrome sérotoninergique n’a été notifié au cours du développement clinique de la rasagiline dans lequel 115 et 141 patients ont été exposés respectivement, de façon concomitante à la rasagiline et aux tricycliques ou à la rasagiline et aux ISRS/IRSNA.
Depuis sa commercialisation, des cas d’élévation de la pression artérielle ont été rapportés chez les patients traités par rasagiline, dont de rares cas de crises hypertensives associées à l’ingestion d’une quantité inconnue d’aliments riches en tyramine.
Des cas d’interactions médicamenteuses ont été rapportés lors de l’administration concomitante de médicaments sympathomimétiques et d’inhibiteurs de la MAO.
Depuis sa commercialisation, un cas d’élévation de la pression artérielle a été rapporté chez un patient traité par le vasoconstricteur ophtalmique hydrochlorhydrate de tétryzoline avec de la rasagiline.
Troubles du contrôle des pulsions
Des symptômes tels que : jeu pathologique (compulsion au jeu), augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, hyperphagie boulimique et compulsions alimentaires peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d’autres traitements dopaminergiques. Des troubles similaires incluant des troubles compulsifs, des pensées obsessionnelles et un comportement impulsif, ont été rapportés après la commercialisation de la rasagiline (voir rubrique 4.4.).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Surdosage : les symptômes rapportés lors de surdosage à des posologies comprises entre 3 mg et 100 mg ont inclus de la dysphorie, des états hypomanes, des crises hypertensives et des syndromes sérotoninergiques.
Un surdosage peut être associé à une inhibition significative à la fois de la MAO-A et de la MAO-B.
Au cours d'une étude à dose unique, des volontaires sains ont reçu 20 mg/jour et au cours d'une étude de dix jours, des volontaires sains ont reçu 10 mg/jour. Les événements indésirables ont été légers ou modérés, et n'ont pas été imputables au traitement par la rasagiline. Au cours d'une étude d'augmentation de dose chez des patients sous traitement au long cours par la lévodopa recevant de la rasagiline à la posologie de 10 mg/jour, il a été notifié des effets indésirables cardiovasculaires (comprenant hypertension et hypotension orthostatique) qui ont disparu après l'interruption du traitement. Ces symptômes s'apparentent à ceux observés avec les inhibiteurs non sélectifs de la MAO.
Il n'existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être mis en œuvre.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme d'action
Il a été montré que la rasagiline est un inhibiteur sélectif puissant et irréversible de la MAO-B qui pourrait provoquer une augmentation des concentrations extracellulaires de dopamine dans le striatum.
L'augmentation de la concentration de dopamine et l'accroissement consécutif de l'activité dopaminergique sont vraisemblablement responsables des effets bénéfiques de la rasagiline observés dans des modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.
Le 1-amino-indane, principal métabolite, actif n'est pas un inhibiteur de la MAO-B.
Études cliniques
L'efficacité de la rasagiline a été établie dans trois études : en monothérapie dans l'étude I, et en association à la lévodopa dans les études II et III.
Monothérapie
Dans l'étude I, 404 patients ont été randomisés afin de recevoir soit un placebo (138 patients), soit la rasagiline à la dose de 1 mg/jour (134 patients), ou à la dose de 2 mg/jour (132 patients) ; ils ont été traités pendant 26 semaines, il n’y avait pas de comparateur actif.
Au cours de cette étude, le critère principal d'efficacité a été le changement par rapport aux valeurs initiales du score total de l'Échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Parkinson (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS, parties I-III). La différence entre le changement moyen par rapport aux valeurs initiales à la semaine 26 ou à l’arrêt du protocole (en LOCF : dernière observation reportée) a été statistiquement significative (UPDRS, parties I-III : pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo - 4,2 ; IC à 95 % [- 5,7 ; - 2,7] ; p < 0,0001 ; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo - 3,6 ; IC à 95 % [- 5,0 ; - 2,1] ; p < 0,0001). UPDRS Moteur, partie II : pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo - 2,7 ; IC à 95 % [- 3,87 ; - 1,55] ; p < 0,0001 ; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo - 1,68 ; IC à 95 % [- 2,85 ; - 0,51] ; p = 0,0050). L’effet fut évident bien que d’amplitude modeste dans cette population de patients présentant une maladie légère. L’effet sur la qualité de vie fut significatif et bénéfique (mesure avec l’échelle PD-QUALIF).
En association
Dans l'étude II, les patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (229 patients), soit de la rasagiline à la dose de 1 mg/jour (231 patients), soit un inhibiteur de la catéchol-O-métyl transférase (COMT), l'entacapone, à la dose de 200 mg, administrés en association à des posologies programmées de lévodopa / inhibiteur de la décarboxylase (227 patients), et ont été traités pendant 18 semaines.
Dans l'étude III, les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (159 patients), de la rasagiline à la dose de 0,5 mg/jour (164 patients), ou à la dose de 1 mg/jour (149 patients), et ont été traités pendant 26 semaines. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité a été le changement pendant la période de traitement (par rapport aux valeurs initiales) du nombre moyen d'heures passées en période « OFF » au cours de la journée (déterminé par des agendas sur « 24 heures » complétés à domicile pendant les trois jours précédant chaque visite d'évaluation).
Dans l'étude II, la différence moyenne du nombre d'heures passées en période « OFF » par rapport au placebo a été de - 0,78 h, IC à 95 % [- 1,18 ; - 0,39], p = 0,0001.
La diminution moyenne quotidienne totale du temps OFF a été similaire dans le groupe entacapone (- 0,80 h, IC à 95 % [- 1,20 ; - 0,41], p < 0,0001) à celle observée dans le groupe rasagiline à 1 mg. Dans l'étude III, la différence moyenne par rapport au placebo a été de - 0,94 h, IC à 95 % [- 1,36, -0,51], p < 0,0001. Il a également été observé une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo dans le groupe rasagiline 0,5 mg, bien que l'amplitude de l'amélioration ait été plus faible. La robustesse des résultats pour le critère d'efficacité primaire a été confirmée dans une batterie de modèles statistiques supplémentaires, et a été démontrée dans trois cohortes (en intention de traiter, per protocole et chez les patients ayant complété l'étude).
Les critères secondaires d'efficacité ont inclus les évaluations globales de l'amélioration par l’examinateur, les scores de la sous-échelle des activités de la vie quotidienne (Activities of Daily Living, ADL) pendant les périodes OFF et l'UPDRS symptômes moteurs pendant les périodes ON. La rasagiline a apporté un bénéfice statistiquement significatif par rapport au placebo.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La rasagiline est rapidement absorbée, et atteint sa concentration plasmatique maximale (Cmax) en approximativement 0,5 heure. La biodisponibilité absolue d'une dose unique de rasagiline est d'environ 36 %. L'alimentation n'affecte pas le Tmax de la rasagiline, bien que la Cmax et l'exposition (ASC) soient diminuées respectivement d'environ 60 % et 20 % lorsque le médicament est administré avec un repas riche en graisses. Dans la mesure où l'ASC n'est pas considérablement modifiée, la rasagiline peut être administrée pendant ou en dehors de repas.
Distribution
Le volume moyen de distribution après une administration intraveineuse unique de rasagiline est de 243 l. La liaison aux protéines plasmatiques après administration orale d’une dose unique de rasagiline marquée au 14C est d’environ 60 à 70 %.
Métabolisme : la rasagiline est métabolisée presque complètement dans le foie avant son excrétion. Le métabolisme de la rasagiline est effectué par deux voies principales : une N-désalkylation et/ou une hydroxylation conduisant à la formation des dérivés : 1-amino-indane, 3-hydroxy-N-propargyl-1- amino-indane et 3-hydroxy-1-amino-indane. Les expérimentations in vitro ont indiqué que les deux voies du métabolisme de la rasagiline sont dépendantes du système du cytochrome P450, la principale isoenzyme participant au métabolisme de la rasagiline étant CYP1A2. La conjugaison de la rasagiline et de ses métabolites est également une voie majeure d'élimination, entraînant la formation de glucuronoconjugués.
Excrétion
Après l'administration orale de rasagiline marquée au 14C, l'élimination se fait principalement par voie urinaire (62,6 %), et secondairement par les fèces (21,8 %), avec une récupération totale de 84,4 % de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1 % de la rasagiline est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.
Linéarité / non linéarité
La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire dans un intervalle de dose compris entre 0,5 et 2 mg. Sa demi-vie terminale est de 0,6 - 2 heures.
Populations particulières
Patients présentant une insuffisance hépatique : chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, l'ASC et la Cmax ont été respectivement augmentées de 80 % et de 38 %. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l'ASC et la Cmax ont été respectivement augmentées de 568 % et de 83 % (voir rubrique 4.4).
Patients présentant une insuffisance rénale : les caractéristiques pharmacocinétiques de la rasagiline chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 - 80 ml/mn) et modérée (clairance de la créatinine 30 - 49 ml/mn) ont été similaires à celles des sujets sains.
5.3. Données de sécurité préclinique
La rasagiline n’a pas montré de risque génotoxique ni in vivo, ni dans plusieurs études in vitro sur des bactéries ou des hépatocytes. En cas d’activation métabolique, à des concentrations hautement cytotoxiques qui ne seront pas atteintes lors de l’utilisation clinique, la rasagiline a entraîné une augmentation des aberrations chromosomiques.
La rasagiline ne s’est pas montrée carcinogène chez le rat à des expositions systémiques 84 à 339 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues chez l’homme à la posologie de 1 mg/jour.
Chez la souris, une augmentation des incidences des associations d’adénomes bronchio-alvéolaires et/ou de carcinomes a été observée à des expositions systémiques 144 à 213 fois supérieures aux concentrations plasmatiques attendues chez l’homme à la posologie de 1 mg/jour.
2 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
7, 10, 28, 30, 100 et 112 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium).
7, 10, 28, 30, 100 et 112 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE) avec dessicant CaO/Alu.
Flacon en polyéthylène de haute densité blanc avec ou sans bouchon sécurité enfant contenant 30 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d’exigences particulières
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
ZAC LES HAUTES PATURES
PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS
25, RUE DES PEUPLIERS
92000 NANTERRE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 300 504 7 7 : Flacon (PEHD) de 30 comprimés
· 34009 300 504 2 2 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE)
· 34009 300 504 3 9 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE)
· 34009 300 504 5 3 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE)
· 34009 300 504 6 0 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE)
· 34009 550 183 3 9 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE)
· 34009 550 183 4 6 : 112 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PE)
· 34009 300 503 7 8 : 7 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)
· 34009 300 503 9 2 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)
· 34009 300 504 0 8 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)
· 34009 300 504 1 5 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)
· 34009 550 183 1 5 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)
· 34009 550 183 2 2 : 112 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I. Médicament soumis à prescription médicale.
Notice :
ANSM - Mis à jour le : 27/07/2016
RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé
Rasagiline
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
1. Qu'est-ce que RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé ?
3. Comment prendre RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
Ne prenez jamais RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé :
· si vous êtes allergique (hypersensible) à la rasagiline ou à l'un des autres composants contenus dans RASAGILINE ZYDUS (voir rubrique 6),
· si vous souffrez de troubles hépatiques graves.
Ne prenez pas les médicaments suivants pendant le traitement par RASAGILINE ZYDUS :
· inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (par exemple pour le traitement de la dépression ou de la maladie de Parkinson ou pour toute autre indication), y compris dans les produits médicamenteux ou naturels sans ordonnance, par exemple le millepertuis,
· péthidine (un médicament puissant contre la douleur),
vous devez attendre au moins 14 jours entre l'interruption d'un traitement par RASAGILINE ZYDUS et le début d'un traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.
Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé.
· si vous souffrez de problèmes hépatiques légers à modérés,
· en cas de lésions suspectées de votre peau, parlez-en à votre médecin.
Enfants et adolescents
RASAGILINE ZYDUS n'est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Autres médicaments et RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Demandez conseil à votre médecin avant de prendre un des médicaments suivants avec RASAGILINE ZYDUS :
· certains antidépresseurs (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques),
· la ciprofloxacine : un antibiotique utilisé contre les infections,
· le dextrométhorphane : un antitussif,
· des sympathomimétiques comme ceux contenus dans certains décongestionnants administrés par voie ophtalmique, nasale ou orale et les médicaments contre le rhume contenant de l'éphédrine ou de la pseudo-éphédrine.
L'utilisation de RASAGILINE ZYDUS avec des antidépresseurs contenant de la fluoxétine ou de la fluvoxamine doit être évitée.
Si vous devez commencer un traitement par RASAGILINE ZYDUS, vous devez attendre au moins cinq semaines après l'interruption d'un traitement par la fluoxétine.
Si vous devez débuter un traitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine, vous devez attendre au moins quatorze jours après l'interruption d'un traitement par RASAGILINE ZYDUS.
Contactez votre médecin si vous ou votre entourage constatez un comportement inhabituel durant lequel vous ne pouvez pas résister à la pulsion, à l’envie ou au désir d’effectuer des activités dangereuses ou nuisibles pour vous-même ou votre entourage. Ces réactions sont appelées trouble du comportement des pulsions. Chez les patients traités par rasagiline et/ou d’autres médicaments utilisés pour traiter la maladie de Parkinson, des comportements tels que des impulsions, des pensées obsessionnelles, une addiction aux jeux, des dépenses excessives, un comportement impulsif et une libido augmentée ou une augmentation des pensées ou sentiments sexuels ont été observés. Votre médecin pourra être amené à ajuster ou arrêter votre traitement.
RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé avec des aliments et boissons
Sans objet.
Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.
Sportifs
Sans objet.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Demandez conseil à votre médecin avant de conduire ou d’utiliser des machines.
RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé contient
Sans objet.
Posologie
La dose habituelle de RASAGILINE ZYDUS est 1 comprimé à 1 mg à avaler une fois par jour. RASAGILINE ZYDUS peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Si vous avez pris plus de RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé que vous n’auriez dû :
Si vous pensez avoir pris trop de comprimés de RASAGILINE ZYDUS, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Prenez la boîte ou le flacon de RASAGILINE ZYDUS avec vous pour le montrer au médecin ou au pharmacien.
Si vous oubliez de prendre RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé :
Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose suivante normalement, à l’heure habituelle.
Si vous arrêtez de prendre RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé :
N’arrêtez pas de prendre RASAGILINE ZYDUS sans en avoir parlé à votre médecin avant.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours d’études cliniques contrôlées versus placebo :
Très fréquents (touche plus d’1 utilisateur sur 10) :
· mouvements anormaux (dyskinésie),
· maux de tête.
Fréquents (touche jusqu’à 1 utilisateur sur 10) :
· douleur abdominale,
· chute,
· allergie,
· fièvre,
· syndrome grippal,
· sensation de malaise,
· douleur de la nuque,
· douleur thoracique (angine de poitrine),
· chute de la tension artérielle lors du passage à la position debout avec des symptômes comme une sensation vertigineuse/ un étourdissement (hypotension orthostatique),
· diminution de l’appétit,
· constipation,
· sécheresse de la bouche,
· nausées et vomissements,
· flatulence,
· résultats anormaux des tests sanguins (leucopénie : diminution des globules blancs),
· douleurs des articulations (arthralgies),
· douleurs musculo-squelettiques,
· inflammation des articulations (arthrite),
· engourdissement et faiblesse musculaire de la main (syndrome du canal carpien),
· perte de poids,
· rêves anormaux,
· coordination musculaire difficile (ataxie),
· dépression,
· vertiges,
· contractions musculaires prolongées (dystonie),
· nez qui coule (rhinite),
· irritation de la peau (dermatite),
· éruption,
· yeux rouges (conjonctivite),
· besoins fréquents et incontrôlables d’uriner.
Peu fréquents (touche jusqu’à 1 utilisateur sur 100) :
· attaque cérébrale (Accident Vasculaire Cérébral),
· crise cardiaque (infarctus du myocarde),
· formation de cloques sur la peau (éruption vésiculo-bulleuse).
Par ailleurs, des cas de cancer de la peau ont été rapportés chez environ 1 % des patients inclus dans les études cliniques contrôlées versus placebo. Toutefois, les données scientifiques suggèrent que la maladie de Parkinson est associée à un risque plus élevé de cancer de la peau (pas uniquement de mélanome), sans relation avec un médicament en particulier. Vous devez informer votre médecin de toute modification suspecte de l’aspect de votre peau.
La maladie de Parkinson est associée à des symptômes de type hallucinations et confusion.
Ces symptômes ont également été observés chez des patients souffrant de maladie de Parkinson traités par rasagiline depuis la commercialisation des spécialités contenant de la rasagiline.
Il y a eu des cas de patients traités par un ou plusieurs médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, qui ne pouvaient pas résister à la pulsion, à l’envie ou à la tentation de faire une action pouvant être dangereuse pour eux ou leur entourage. Ces troubles sont appelés troubles du comportement des pulsions. Chez les patients traités par rasagiline et/ou d’autres médicaments utilisés dans le traitement de la maladie de Parkinson, les effets suivants ont été observés :
· pensées obsessionnelles ou comportement impulsif,
· forte pulsion à jouer (de l’argent) de façon excessive en dépit de sérieuses conséquences personnelles ou familiales,
· altération ou augmentation de l’intérêt sexuel et comportement préoccupant pour eux ou leur entourage, par exemple, une augmentation de la libido,
· achats ou dépenses excessifs et incontrôlables.
Parlez-en à votre médecin si vous ressentez un de ces comportements, afin que vous discutiez de la façon de contrôler ou de réduire ces symptômes.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.
Ce que contient RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé
· La substance active est rasagiline.
Chaque comprimé contient 1 mg de rasagiline (sous forme de bésilate).
· Les autres composants sont :
Hydrogénophosphate de calcium anhydre, amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, acide stéarique.
Qu’est-ce que RASAGILINE ZYDUS 1 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur
Ce médicament se présente sous forme de comprimé blanc ou blanc-grisâtre, rond, plat avec un diamètre d’environ 8,0 mm, lisses sur les 2 faces.
Boîte de 7, 10, 28, 30, 100 ou 112 comprimés ou dans un flacon avec ou sans bouchon sécurité enfant contenant 30 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
ZAC LES HAUTES PATURES
PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS
25, RUE DES PEUPLIERS
92000 NANTERRE
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
ZYDUS FRANCE
PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS
25, RUE DES PEUPLIERS
92000 NANTERRE
ZAC LES HAUTES PATURES
PARC D’ACTIVITES DES PEUPLIERS
25, RUE DES PEUPLIERS
92000 NANTERRE
CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES
ZAC DES SUZOTS
35 RUE DE LA CHAPELLE
63450 SAINT-AMANT-TALLENDE
IDIFARMA DESARROLLO FARMACEUTICO, S.L.
POLIGONO MOCHOLI
C/NOAIN
31110 NOAIN, NAVARRE
ESPAGNE
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[À compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).