Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas adéquatement contrôlée par le ramipril seul ou l'hydrochlorothiazide seul.

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

Il est recommandé de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA une fois par jour, au même moment de la journée, généralement le matin.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise alimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (voir rubrique 5.2).

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA doit être avalé avec du liquide. Il ne doit être ni mâché ni écrasé.

Adultes

La dose sera individualisée selon le profil du patient (voir rubrique 4.4) et le contrôle tensionnel.

L'administration de l'association fixe de ramipril et d'hydrochlorothiazide est généralement recommandée après ajustement posologique de l'un des composants individuels.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA sera débuté à la posologie la plus faible disponible. Si nécessaire, la dose pourra être progressivement augmentée de manière à atteindre la pression artérielle cible ; les doses maximales autorisées sont de 10 mg de ramipril et de 25 mg d'hydrochlorothiazide par jour.

Populations particulières

· Patients traités par diurétiques

Chez les patients traités simultanément par des diurétiques, une hypotension pouvant suivre la mise en route du traitement, il est recommandé de prendre des précautions. La réduction de la dose du diurétique ou l'arrêt du diurétique doivent être envisagés avant la mise en route d'un traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA.

Si l’arrêt n’est pas possible, il est recommandé de débuter le traitement avec la dose la plus faible possible de ramipril en association (1,25 mg par jour). Ensuite, il est recommandé de modifier la dose initiale journalière sans dépasser 2,5 mg de ramipril/12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

· Patients ayant une insuffisance rénale

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère, en raison de son composant hydrochlorothiazide (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une réduction de la dose de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut être nécessaire. Les patients ayant une clairance de la créatinine située entre 30 et 60 ml/min seront traités uniquement par l'association à la dose fixe la plus faible de ramipril et d'hydrochlorothiazide après administration du ramipril seul. Les doses maximales autorisées sont de 5 mg de ramipril et 25 mg d'hydrochlorothiazide par jour.

· Patients ayant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, un traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA sera mis en route sous étroite surveillance médicale, avec des doses maximales quotidiennes de 2,5 mg de ramipril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Les doses initiales seront plus faibles, et l'ajustement ultérieur de la dose sera plus graduel, en raison d'une plus grande probabilité de survenue d'effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés et frêles.

Population pédiatrique

L'utilisation de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans est déconseillée, en raison de données insuffisantes de tolérance et d'efficacité.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications

· Hypersensibilité aux substances actives ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC), à d'autres diurétiques thiazidiques, aux sulfamides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d’angio-œdème (héréditaire, idiopathique ou du fait d'un antécédent d’angio-œdème avec les IEC ou les ARA-II).

· Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique.

· 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min chez un patient non dialysé.

· Troubles électrolytiques cliniquement significatifs susceptibles de s'aggraver après traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance hépatique sévère.

· Encéphalopathie hépatique.

· L’association de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par ramipril/hydrochlorothiazde ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Grossesse

Les IEC tels que le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC/ARA II ne soit considéré comme essentiel, le traitement antihypertenseur des patientes qui envisagent une grossesse doit être modifié pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Populations particulières

Patients à risque particulier d’hypotension

· Patients à système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé sont à risque d'une chute brutale de la pression artérielle et d'une altération de la fonction rénale en raison de l'inhibition de l'enzyme de conversion, en particulier lorsqu'un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois ou lors de la première augmentation de dose.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone est à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de la pression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :

o Patients ayant une hypertension sévère.

o Patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée.

o Patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissage ou à l’éjection du ventricule gauche (par ex. une sténose de la valve aortique ou mitrale).

o Patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec un second rein fonctionnel.

o Patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée (y compris les patients sous diurétiques).

o Patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite.

o Patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant une anesthésie par des agents entraînant une hypotension.

En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chez les patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctrice doit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).

· Patients à risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d'hypotension aiguë

La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicale particulière.

Hyperaldostéronisme primaire

L'association de ramipril + hydrochlorothiazide ne représente pas un traitement de choix pour l'hyperaldostéronisme primaire. Si l'association ramipril + hydrochlorothiazide est utilisée chez un patient souffrant d'hyperaldostéronisme primaire, une surveillance soigneuse de la kaliémie est nécessaire.

Sujets âgés

Voir rubrique 4.2.

Patients souffrant de maladie du foie

Des troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatique chez les patients souffrant de pathologies hépatiques.

Chirurgie

Il est recommandé d'arrêter un traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine tels que le ramipril si possible un jour avant l'intervention.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et la posologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines du traitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Le risque d'altération de la fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale ou avec une maladie réno-vasculaire y compris les patients avec une sténose unilatérale de l’artère rénale hémodynamiquement pertinente.

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant de néphropathies, les thiazidiques peuvent précipiter une urémie. Des effets cumulés du principe actif peuvent se développer chez les patients insuffisants rénaux. En cas de manifestation d'une insuffisance rénale progressive, telle qu'indiquée par une élévation de l'azotémie, une réévaluation soigneuse du traitement est nécessaire, et l'arrêt du traitement diurétique à envisager (voir rubrique 4.3).

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, une détermination périodique des électrolytes sanguins sera réalisée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer avec la prise de diurétiques thiazidiques, le traitement simultané par ramipril pourrait réduire l'hypokaliémie induite par le diurétique. Le risque d'hypokaliémie est le plus élevé chez les patients atteints d'une cirrhose hépatique, les patients ayant une diurèse rapide, les patients recevant un traitement électrolytique inadéquat, et les patients recevant un traitement simultané de corticoïdes ou d'ACTH (voir rubrique 4.5). La première mesure des taux plasmatiques de potassium sera menée au cours de la première semaine de traitement. Si de faibles taux de potassium sont décelés, une correction est requise.

Une hyponatrémie de dilution peut survenir. La réduction des taux de sodium peut initialement être asymptomatique et une vérification régulière est donc nécessaire. Les tests seront plus fréquents chez les patients âgés et cirrhotiques. Les thiazidiques se sont avérés augmenter l'excrétion urinaire du magnésium, avec pour résultat possible une hypomagnésémie.

Surveillance des électrolytes : Hyperkaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

Les patients à risque de développer une hyperkaliémie incluent ceux ayant un âge > 70 ans, un diabète sucré non contrôlé, ou ceux utilisant des sels de potassium, ou d'autres substances actives augmentant le taux plasmatique du potassium, ou ceux présentant des pathologies telles qu'une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique. Si l'administration simultanée des agents susmentionnés est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.5).

Surveillance des électrolytes : Hyponatrémie

Un syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH), avec une hyponatrémie consécutive, a été observé chez quelques patients traités avec du ramipril. Il est recommandé de surveiller régulièrement les taux de sodium sérique chez les patients âgés et chez les autres patients à risque d’hyponatrémie.

Encéphalopathie hépatique

Les troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatique chez les patients atteints de maladie du foie. Le traitement sera immédiatement stoppé en cas d'encéphalopathie hépatique.

Hypercalcémie

L'hydrochlorothiazide stimule la réabsorption rénale du calcium et peut entraîner une hypercalcémie. Ceci peut interférer avec les tests de la fonction parathyroïdienne.

Hypersensibilité / angio-œdème

Un angio-œdème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril (voir rubrique 4.8).

En cas d'angio-œdème, RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA doit être arrêté.

Un traitement d'urgence sera promptement instauré. Le patient sera maintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré après résolution complète des symptômes.

Un angio-œdème intestinal a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris ramipril/hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements). Les symptômes de l’angio-œdème intestinal ont disparu après l’arrêt du traitement par IEC.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d’un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.3). Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la prise de la dernière dose de ramipril/hydrochlorothiazide. Le traitement par ramipril/hydrochlorothiazide ne doit pas être débuté moins de 36h après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angiœdème (p.ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient déjà sous IEC.

Réactions anaphylactiques au cours d’une désensibilisation

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin d'insecte et à d'autres allergènes sont augmentées lors de l'inhibition de l'enzyme de conversion. Une interruption temporaire de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA sera envisagée avant une désensibilisation.

Neutropénie/agranulocytose

Une neutropénie/agranulocytose a été rarement observée, et une dépression médullaire a également été rapportée. Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire afin de permettre la détection d'une éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée au cours de la phase initiale du traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ceux atteints d'une maladie concomitante du collagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), et ceux traités par d'autres médicaments entraînant des modifications de la formule sanguine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut déclencher une réaction idiosyncratique, qui peut conduire

à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes, qui apparaissent typiquement des heures ou des semaines après le début du traitement, incluent l’apparition brutale d’une diminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire. Un glaucome aigu par fermeture d’angle non traité peut conduire à une perte définitive de la vision. Le premier traitement consiste à arrêter l’hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut être considéré si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque pour développer un glaucome aigu par fermeture d’angle peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Particularités ethniques

Les IEC entraînent un taux plus élevé d’angio-œdème chez les patients noirs que chez les patients non noirs. Comme pour les autres IEC, le ramipril pourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artérielle chez les sujets issus de populations noires que chez les sujets d’autres populations, peut-être en raison d’une prévalence plus élevée de l’hypertension à faible taux de rénine chez la population hypertendue noire.

Athlètes

L'hydrochlorothiazide peut produire un résultat d'analyse positif lors d'un test antidopage.

Effets métaboliques et endocriniens

Un traitement thiazidique peut entraîner une intolérance glucidique. Chez les patients diabétiques, des ajustements posologiques de l'insuline ou des agents hypoglycémiants oraux pourraient être requis. Un diabète sucré latent pourrait devenir manifeste au cours d'un traitement thiazidique.

Des élévations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été associées à un traitement par diurétique thiazidique. Une hyperuricémie peut survenir, ou une crise franche de goutte être précipitée chez certains patients recevant un traitement thiazidique.

Toux

Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Typiquement, la toux est non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentiel d'une toux.

Autres

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'une exacerbation ou d'une activation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Excipient(s)

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations contre-indiquées

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l'hémofiltration utilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes en polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité sur sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est requis, le recours à un type différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d'agents antihypertenseurs doit être envisagé.

+ Sacubitril/valsartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angiœdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de ramipril/hydrochlorothiazide. Le traitement par ramipril/hydrochlorothiazide ne doit être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Associations déconseillées

+ Racécadotril

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par ramipril/hydrochlorothiazide. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de ramipril/hydrochlorothiazide avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du ramipril/hydrochlorothiazide avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Sels de potassium, et autres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (y compris les antagonistes de l'angiotensine II, le tacrolimus)

Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroite du potassium sérique est requise (voir rubrique 4.4).

+ Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substances pouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d'alcool, le baclofène, l'alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, la térazosine)

Une potentialisation du risque d'hypotension est à prévoir (voir rubrique 4.2).

+ Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (épinéphrine) susceptibles de réduire l'effet antihypertenseur du ramipril

Une surveillance de la pression artérielle est recommandée. De plus, l’effet des sympathomimétiques vasopresseurs peut être atténué par l’hydrochlorothiazide.

+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine

Probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).

+ Sels de lithium

L'excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et par conséquent la toxicité du lithium augmentée. Les taux de lithium doivent être surveillés. La prise simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et aggraver le risque déjà élevé de toxicité du lithium avec les IEC. L'association de ramipril et d'hydrochlorothiazide au lithium n'est par conséquent pas recommandée.

+ Agents antidiabétiques, y compris l'insuline

Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. L'hydrochlorothiazide peut atténuer l'effet des médicaments antidiabétiques. Une surveillance glycémique particulièrement étroite est donc recommandée lors de la phase initiale d'administration conjointe.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique

Une réduction de l'effet antihypertenseur de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est à prévoir. En outre, un traitement concomitant d'IEC et d'AINS peut entraîner un risque accru d'aggravation de la fonction rénale ainsi qu'une élévation de la kaliémie.

+ Anticoagulants oraux

L'effet anticoagulant peut être diminué par la prise simultanée d'hydrochlorothiazide.

+ Corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, quantités importantes de réglisse, laxatifs (en cas d'utilisation prolongée), et autres agents kaliurétiques ou hypokaliémiants

Risque accru d'hypokaliémie.

+ Préparations digitaliques, substances actives connues pour allonger l'intervalle QT, et antiarythmiques

Leur toxicité arythmogène peut être accrue ou leur effet antiarythmique diminué en présence de troubles électrolytiques (tels une hypokaliémie, une hypomagnésémie).

+ Méthyldopa

Hémolyse possible.

+ Cholestyramine ou autres échangeurs d'ions administrés par voie entérale

Absorption réduite de l'hydrochlorothiazide. Les diurétiques sulfamides seront pris au moins une heure avant ou quatre à six heures après ces médicaments.

+ Myorelaxants de type curare

Intensification et prolongation possible de l'effet myorelaxant.

+ Sels de calcium et médicaments élevant la calcémie

Une élévation des taux de calcium est à prévoir en cas d'administration simultanée d'hydrochlorothiazide ; par conséquent, une surveillance étroite de la calcémie est requise.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie en raison d'un effet additif avec l'hydrochlorothiazide.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, y compris l'hydrochlorothiazide, il existe un risque accru d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lorsque des doses importantes de produits de contraste iodés sont utilisées.

+ Pénicilline

L'hydrochlorothiazide est éliminé au niveau du tubule distal, et réduit l'excrétion de la pénicilline.

+ Quinine

L'hydrochlorothiazide réduit l'excrétion de la quinine.

+ Héparine

Elévation possible des taux de potassium.

+ Inhibiteurs de la protéine mTOR ou vildagliptine

L’utilisation concomitante d’IEC avec les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

Une prudence particulière devra être observée au début du traitement (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est déconseillé pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4) et est contre-indiqué aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue.

A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur des patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir aussi rubrique 5.3). En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés étroitement à la recherche d’une hypotension, d’une oligurie et d’une hyperkaliémie (voir aussi rubriques 4.3 et 4.4).

L’hydrochlorothiazide, en cas d’exposition prolongée au cours du troisième trimestre de la grossesse, peut entraîner une ischémie fœto-placentaire et un risque de retard de croissance. En outre, de rares cas d’hypoglycémie et de thrombocytopénie ont été rapportés chez des nouveau-nés en cas d’exposition à l’approche du terme. L’hydrochlorothiazide peut réduire le volume plasmatique ainsi que le débit sanguin utéroplacentaire.

Allaitement

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est contre-indiqué durant l’allaitement.

Le ramipril et l’hydrochlorothiazide sont excrétés dans le lait maternel à un degré tel que des effets sur l’enfant allaité sont probables si des doses thérapeutiques de ramipril et d’hydrochlorothiazide sont administrées à la mère qui allaite.

Les informations disponibles concernant l’utilisation du ramipril au cours de l’allaitement sont insuffisantes, et des traitements alternatifs disposant de profils de tolérance mieux établis durant l’allaitement sont préférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un nourrisson prématuré.

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain. La prise de thiazidiques par des femmes allaitantes a été associée à une diminution voire une suppression de la lactation. Une hypersensibilité aux substances actives dérivées des sulfamides, une hypokaliémie ou un ictère nucléaire peuvent survenir.

En raison du potentiel de réactions graves à ces deux substances actives chez les enfants allaités, une décision devra être prise concernant l’arrêt de l’allaitement ou du traitement, en tenant compte de l’importance de ce traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets indésirables (par ex. les symptômes d'une réduction de la pression artérielle tels des étourdissements) peuvent perturber la capacité de concentration et de réaction du patient, et par conséquent constituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent une importance particulière (telles la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine).

Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors du remplacement d'autres traitements. Après la première dose ou des augmentations ultérieures de la dose, il n'est pas conseillé de conduire ni d'utiliser des machines durant plusieurs heures.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de tolérance du ramipril + hydrochlorothiazide comporte des réactions indésirables survenant dans un contexte d'hypotension et/ou de déplétion hydrique due à une diurèse accrue. Le ramipril peut induire une toux sèche persistante, alors que la substance active l'hydrochlorothiazide peut entraîner une aggravation du métabolisme du glucose, des lipides et de l'acide urique. Les deux substances actives ont des effets inverses sur la kaliémie. Les réactions indésirables graves comprennent un angio-œdème ou une réaction anaphylactique, une insuffisance rénale ou hépatique, une pancréatite, des réactions cutanées sévères et une neutropénie/agranulocytose.

Tableau récapitulatif des réactions indésirables

La fréquence des réactions indésirables est définie selon la convention suivante :

Très fréquentes (≥ 1/10) ; fréquentes (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquentes (≥ 1/1000 à <1/100) ; rares (≥ 1/10000 à < 1/1000) ; très rares (< 1/10000) ; de fréquence inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Fréquents

Peu fréquents

Très rares

Fréquence inconnue

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde).

*Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observé (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Troubles du sang et du système lymphatique

Réduction du nombre de leucocytes,
réduction du nombre d'hématies, réduction de l'hémoglobine, anémie hémolytique, réduction du nombre de plaquettes.

Insuffisance médullaire, neutropénie y compris agranulocytose, pancytopénie, éosinophilie.

Hémoconcentration dans un contexte de déplétion hydrique.

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes au ramipril ou à l'hydrochlorothiazide, augmentation de l'anticorps anti-nucléaire.

Affections endocriniennes

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Contrôle inadéquat d'un diabète sucré, diminution de la tolérance glucidique, élévation de la glycémie,
élévation de l'uricémie, aggravation d'une goutte,
élévation de taux sanguin de cholestérol et/ou de triglycérides dus à l'hydrochlorothiazide.

Anorexie, perte d'appétit.

Baisse de la kaliémie, soif dues à l'hydrochlorothiazide.

Elévation de la kaliémie due au ramipril.

Baisse de la natrémie.

Glycosurie, alcalose métabolique, hypochlorémie, hypomagnésémie, hypercalcémie, déshydratation dues à l'hydrochlorothiazide.

Affections psychiatriques

Humeur dépressive, apathie, anxiété, nervosité, troubles du sommeil y compris somnolence.

Etat confus, agitation, trouble de l'attention.

Affections du système nerveux

Céphalées,
étourdissements.

Vertiges, paresthésies, tremblements, trouble de l'équilibre,
sensation de brûlure,
dysgueusie, agueusie.

Ischémie cérébrale, y compris accident vasculaire cérébral ischémique et accident ischémique transitoire,
perturbation des aptitudes psychomotrices, parosmie.

Affections ophtalmologiques

Troubles visuels, y compris vision trouble, conjonctivite.

Xanthopsie, réduction du larmoiement dues à l'hydrochlorothiazide.

Epanchement choroïdien et/ou glaucome aigu secondaire à angle fermé et/ou myopie aiguë dûs à l’hydrochlorothiazide.

Affections auriculaires et labyrinthiques

Acouphènes.

Troubles de l'audition.

Affections cardiaques

Ischémie myocardique, y compris angor,
tachycardie,
arythmies,
palpitations, œdèmes périphériques.

Infarctus du myocarde.

Affections vasculaires

Hypotension, chute de la pression artérielle orthostatique,
syncope, bouffées vasomotrices.

Thrombose dans un contexte de déplétion hydrique sévère,
sténose vasculaire, hypoperfusion, syndrome de Raynaud, vasculite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux irritative non-productive,
bronchite.

Sinusite, dyspnée,
congestion nasale.

Bronchospasme y compris asthme aggravé.

Alvéolite allergique, œdème pulmonaire non cardiogénique dus à l'hydrochlorothiazide.

Affections gastro-intestinales

Inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, gastrite, nausées, constipation.

Gingivite due à l’hydrochlorothiazide.

Vomissement, stomatite, aphteuse, glossite, diarrhée, douleurs abdominales hautes, sécheresse buccale.

Pancréatite (des cas avec issue fatale ont été très exceptionnellement rapportés sous IEC), élévation des enzymes pancréatiques, angio-oedème de l’intestin grêle.

Sialo-adénite due à l’hydrochlorothiazide.

Affections hépatobiliaires

Hépatite cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement d'issue fatale), élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée.

Cholécystite lithiasique due à l'hydrochlorothiazide.

Insuffisance hépatique aiguë, ictère cholestatique, lésions hépato-cellulaires.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Angio-œdème ; très exceptionnellement, une obstruction des voies aériennes résultant d'un angio-œdème peut entraîner une issue fatale ; dermatite psoriasiforme ;
hyperhidrose ; rash, en particulier maculo-papulaire ; prurit, alopécie.

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe,
pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite exfoliante, réaction de photosensibilité, onycholyse,
exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichenoïde, urticaire.

Lupus érythémateux systémique dû à l'hydrochlorothiazide.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie.

Arthralgie, spasmes musculaires.

Faiblesse musculaire, raideur musculo-squelettique, tétanie dues à l'hydrochlorothiazide.

Affections rénales et urinaires

Altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë,
augmentation du volume urinaire, élévation de l'urée sanguine, élévation de la créatininémie.

Aggravation d'une protéinurie préexistante.

Néphrite interstitielle due à l'hydrochlorothiazide.

Affections du système reproductif et des seins

Dysfonction érectile transitoire.

Diminution de la libido, gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue,
asthénie.

Douleur thoracique, pyrexie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus), une bradycardie, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une arythmie cardiaque, des troubles de la conscience y compris un coma, des convulsions cérébrales, des parésies et un iléus paralytique.

Chez les patients prédisposés (par ex. une hyperplasie prostatique), un surdosage en hydrochlorothiazide peut induire une rétention aiguë d'urine.

Prise en charge

Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et de soutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à restaurer la stabilité hémodynamique, y compris l'administration d'agonistes alpha 1 adrénergiques ou l'administration d'angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par une hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Ramipril et diurétiques, code ATC : C09BA05.

Mécanisme d'action

Ramipril

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l'enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de l'angiotensine ; kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l'angiotensine I en une substance vasoconstrictrice active, l'angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice active. Une réduction de la formation d'angiotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.

L'angiotensine II stimulant également la libération de l'aldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d'aldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie d'IEC s'est avérée plus faible chez les patients hypertendus noirs (Afro-Antillais) (généralement une population hypertendue à faible taux de rénine) que chez les patients non noirs.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas entièrement connu. Il inhibe la réabsorption du sodium et du chlorure au niveau du tubule distal. L'excrétion rénale accrue de ces ions s'accompagne d'un volume urinaire augmenté (en raison d'une liaison osmotique de l'eau). L'excrétion du potassium et du magnésium sont augmentées, l'excrétion d'acide urique est diminuée. Les mécanismes possibles de l'action antihypertensive de l'hydrochlorothiazide sont : une homéostasie modifiée du sodium, une réduction du volume de l'eau extracellulaire et du plasma, une modification des résistances vasculaires rénales, ainsi qu'une réponse réduite à la norépinéphrine et à l'angiotensine II.

Effets pharmacodynamiques

Ramipril

L'administration de ramipril entraîne une réduction marquée des résistances artérielles périphériques. En général, on n'observe pas de changements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtration glomérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sans élévation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'une dose unique apparaît 1 à 2 heures après administration orale. La concentration maximale après administration d'une dose unique est généralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L'effet antihypertenseur d'une dose unique dure en général 24 heures.

L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu de ramipril apparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré que l'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement à long terme durant 2 ans.

L'interruption brutale du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.

Hydrochlorothiazide

Avec l'hydrochlorothiazide, le début de la diurèse a lieu dans les 2 heures, et l'effet maximal est obtenu environ 4 heures après la prise, alors que l'action persiste durant environ 6 à 12 heures.

Le début de l'effet antihypertenseur apparaît au bout de 3 à 4 jours et peut persister jusqu'à une semaine après l'arrêt du traitement.

L'effet hypotenseur s'accompagne de discrètes élévations de la fraction de filtration, des résistances vasculaires rénales et de l'activité de la rénine plasmatique.

Administration conjointe de ramipril-hydrochlorothiazide

Lors d'essais cliniques, l'association a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle que l'un ou l'autre produit administré seul. Vraisemblablement via un blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, l'administration conjointe du ramipril et de l'hydrochlorothiazide tend à inverser la perte potassique associée aux diurétiques. L'association d'un IEC à un diurétique thiazidique produit un effet synergique et diminue également le risque d'hypokaliémie provoqué par le diurétique seul.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète sucré de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète sucré de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Ramipril

Absorption

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé au niveau du tube digestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dans l'heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le taux d’absorption est d'au moins 56 % et n'est pas significativement influencée par la présence d'aliments dans le tube digestif. La biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril est de 45 %. Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du ramiprilate après une unique prise quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes aux alentours du quatrième jour du traitement.

Distribution

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 %, et celle du ramiprilate d'environ 56 %.

Biotransformation

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués du ramipril et du ramiprilate.

Élimination

L'excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale. Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l’enzyme de conversion et de la dissociation lente de l'enzyme, le ramiprilate présente une phase d'élimination terminale prolongée à de très faibles concentrations plasmatiques. Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril, la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate est de 13-17 heures pour les doses de 5-10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de 1,25 - 2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l'enzyme à se lier au ramiprilate.

L'administration d'une dose orale unique de ramipril a été suivie d'un taux indétectable de ramipril et de ses métabolites dans le lait maternel. Toutefois, l'effet de l'administration de doses répétées n'est pas connu.

· Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne une élévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

· Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme du ramipril en ramiprilate est retardé en raison de la baisse d'activité des estérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril sont élevés. Les concentrations maximales du ramiprilate chez ces patients ne sont toutefois pas différentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatique normale.

Hydrochlorothiazide

Absorption

Après administration orale, environ 70 % de l'hydrochlorothiazide sont absorbés au niveau du tube digestif. Les pics de concentration plasmatique sont atteints en 1,5 à 5 heures.

Distribution

La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 40 %.

Biotransformation

L'hydrochlorothiazide subit un métabolisme hépatique négligeable.

ÉliminationL'hydrochlorothiazide est éliminé presque complètement (> 95 %) sous forme inchangée par le rein ; 50 à 70 % d'une dose unique sont éliminés dans les 24 heures. La demi-vie d'élimination est de 5 à 6 heures.

· Patients ayant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L'excrétion rénale de l'hydrochlorothiazide est réduite chez les patients insuffisants rénaux, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne des concentrations plasmatiques élevées d'hydrochlorothiazide, qui décroissent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

· Patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'est pas significativement modifiée. La pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Ramipril et Hydrochlorothiazide

L'administration conjointe de ramipril et d'hydrochlorothiazide n'affecte par leur biodisponibilité. L'association de ces 2 substances au sein d'un seul produit peut être considérée bioéquivalente aux produits contenant les composants individuels.

5.3. Données de sécurité préclinique

Chez le rat et la souris, l'association de ramipril et d'hydrochlorothiazide n'a présenté aucune activité toxique aiguë jusqu'à 10 000 mg/kg. Les études d'administration de doses répétées menées chez le rat et le singe n'ont révélé que des troubles de l'équilibre électrolytique.

Aucune étude du potentiel mutagène et carcinogène n'a été menée sur l'association, les études des composants individuels ayant montré l'absence de risque.

Les études de la reproduction chez le rat et le lapin ont révélé que l'association était quelque peu plus toxique que l'un ou l'autre des composants seul, mais aucune des études n'a révélé un effet tératogène de l'association.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Bicarbonate de sodium, sulfate de calcium dihydraté, amidon de maïs prégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique, colorant PB 24823 rose [amidon prégélatinisé, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172)].

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

30 ou 100 comprimés en flacon (PEHD) muni d’un bouchon (PEBD).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 269 485 7 3 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 269 486 3 4 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 269 488 6 3 : 15 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 269 489 2 4 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 269 490 0 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 269 491 7 4 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 269 492 3 5 : 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 269 494 6 4 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 269 495 2 5 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 269 496 9 3 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 269 497 5 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD)

· 34009 584 459 9 6 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium)

· 34009 584 460 7 8 : 100 comprimés en flacon (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 04/06/2020

Dénomination du médicament

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé

Ramipril/Hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : ramipril et diurétiques - code ATC : C09BA05.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est une association de deux médicaments appelés ramipril et hydrochlorothiazide.

Le ramipril fait partie d'un groupe de médicaments appelés IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion). Il agit en :

· diminuant la production par votre organisme de substances susceptibles d'élever votre pression artérielle ;

· faisant se relâcher et se dilater vos vaisseaux sanguins ;

· facilitant le pompage par votre cœur du sang à travers l'organisme.

L'hydrochlorothiazide appartient à un groupe de médicaments appelés « diurétiques thiazidiques ». Il agit en augmentant la quantité d'urine que vous produisez. Ceci diminue votre pression artérielle.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est utilisé pour traiter une pression artérielle élevée. Les deux substances actives œuvrent ensemble à réduire votre pression artérielle. Elles sont utilisées ensemble lorsque votre traitement par une seule d'entre elles n'a pas été efficace.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé ?

Ne prenez jamais RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé :

· si vous êtes allergique au ramipril, à l'hydrochlorothiazide ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous êtes allergique à tout autre médicament semblable à RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA (autres IEC ou sulfamides) ;

· les signes d'une réaction allergique peuvent inclure une éruption cutanée (rash), des problèmes de déglutition ou de respiration, un gonflement de vos lèvres, de votre visage, de votre gorge ou de votre langue ;

· si vous avez déjà présenté une réaction allergique grave appelée « angio-œdème ». Les signes comportent des démangeaisons, une urticaire, des marques rouges sur les mains, les pieds et la gorge, un gonflement de la gorge et de la langue, un gonflement autour des yeux et des lèvres, des difficultés à respirer et à avaler ;

· si vous subissez une dialyse ou tout autre type de filtration sanguine. En fonction de la machine utilisée, RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA pourrait ne pas vous convenir ;

· si vous avez des problèmes hépatiques sévères ;

· si vous avez des quantités anormales de substances salées (calcium, potassium, sodium) dans votre sang ;

· si vous avez des problèmes rénaux du fait de la réduction de l'apport sanguin à votre rein (sténose de l'artère rénale) ;

· au cours des 6 derniers mois de la grossesse (voir rubrique ci-après « Grossesse et allaitement ») ;

· si vous allaitez (voir rubrique ci-après « Grossesse et allaitement ») ;

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle ;

· si vous avez pris ou prenez actuellement l’association sacubitril/valsartan, un médicament utilisé pour traiter un type d’insuffisance cardiaque au long cours (chronique) chez l’adulte, car le risque d’angio-œdème (gonflement rapide sous la peau dans une région telle que la gorge) est accru (voir « Avertissements et précautions » et « Autres médicaments et RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé »).

Ne prenez pas RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA si l'un ou l'autre des cas ci-dessus vous concerne. Si vous n'êtes pas sûr(e), parlez-en à votre médecin avant de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA :

· si vous souffrez de problèmes cardiaques, hépatiques ou rénaux ;

· si vous avez perdu une grande quantité de sels ou de fluides corporels (si vous vomissez, avez la diarrhée, suez de manière inhabituelle, suivez un régime pauvre en sel, prenez des diurétiques depuis longtemps ou avez subi une dialyse) ;

· si vous allez suivre un traitement pour réduire votre allergie aux piqûres d'abeille ou de guêpe (désensibilisation) ;

· si vous allez recevoir un anesthésique. Celui-ci pourrait vous être donné pour une intervention chirurgicale ou des soins dentaires. Il pourrait s'avérer nécessaire d'arrêter votre traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA un jour avant ; demandez conseil à votre médecin ;

· si votre taux sanguin de potassium est élevé (d'après les résultats de vos tests sanguins) ;

· si vous prenez des médicaments ou avez des affections qui pourraient diminuer le taux de sodium dans votre sang. Votre médecin pourra vous prescrire des analyses de sang régulières, en particulier pour vérifier le taux de sodium dans votre sang, surtout si vous êtes une personne âgée ;

· si vous prenez l’un des médicaments qui suivent, le risque d’angio-œdème (réaction allergique grave) peut être accru :

o le racécadotril, un médicament utilisé pour traiter la diarrhée,

o des médicaments utilisés pour prévenir le rejet d’un organe transplanté et pour traiter le cancer appelés inhibiteurs de la protéine mTOR (par exemple temsirolimus, sirolimus, évérolimus),

o la vildagliptine, un médicament utilisé pour traiter le diabète, les inhibiteurs de la néprilysine (NEP) (comme le racécadotril) ou l’association sacubitril/valsartan. Pour l’association sacubitril/valsartan, voir rubrique 2 « Ne prenez jamais RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé » ;

· si vous souffrez d'une maladie vasculaire du collagène telle qu'une sclérodermie ou un lupus érythémateux systémique ;

· vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est déconseillé pendant les 3 premiers mois de la grossesse et est contre-indiqué si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d’utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir rubrique ci-après « Grossesse et allaitement ») ;

· si votre vue baisse ou si vous avez une douleur à l’œil. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’oeil en particulier si vous êtes allergique aux médicaments contenant de la pénicilline ou un sulfamide. Elles pourraient se produire dans un délai de quelques heures à une semaine après la prise de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN.

· si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

o un « antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II » (ARA-II) (aussi connu sous le nom de sartans – par exemple valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète,

o de l’aliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang. Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA5 mg/12,5 mg, comprimé ».

· si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé.

Enfants et adolescents

L'utilisation de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA est déconseillée chez l'enfant et l'adolescent âgé de moins de 18 ans, aucune information n'étant disponible chez cette population.

Si l'un ou l'autre des cas ci-dessus vous concerne (ou si vous n'en êtes pas sûr(e)), parlez-en à votre médecin avant de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA.

Autres médicaments et RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut avoir une incidence sur certains autres médicaments. Par ailleurs, certains médicaments peuvent avoir une incidence sur RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA.

Informez votre médecin si vous prenez l'un ou l'autre des médicaments suivants. Ils peuvent rendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA moins efficace :

· les médicaments utilisés pour soulager les douleurs et l'inflammation (par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l'ibuprofène ou l'indométacine et l'aspirine) ;

· les médicaments utilisés pour le traitement d'une pression artérielle basse, d'un collapsus, d'une insuffisance cardiaque, d'un asthme ou d'allergies, tels que l'éphédrine, la noradrénaline ou l'adrénaline. Votre médecin devra alors vérifier votre pression artérielle.

Informez votre médecin si vous prenez l'un ou l'autre des médicaments suivants. Ils peuvent augmenter la probabilité de survenue d'effets secondaires si vous les prenez avec RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA :

· l’association sacubitril/valsartan utilisée dans le traitement d’une forme d’insuffisance cardiaque au long cours (chronique) chez l’adulte (voir rubrique 2. Ne prenez jamais RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé) ;

· les médicaments utilisés pour soulager les douleurs et l'inflammation (par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels que l'ibuprofène ou l'indométacine et l'aspirine) ;

· les médicaments susceptibles d'abaisser la quantité de potassium dans votre sang. Ceux-ci incluent les médicaments pour la constipation, les diurétiques, l'amphotéricine B (utilisée pour les infections fongiques) et l'ACTH (utilisée pour tester si vos glandes surrénales fonctionnent correctement) ;

· les médicaments contre le cancer (chimiothérapie) ;

· les médicaments pour les problèmes cardiaques, y compris les problèmes de votre rythme cardiaque ;

· les médicaments prévenant le rejet d'organe après une transplantation, tels que la ciclosporine ;

· les diurétiques tels que le furosémide ;

· des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium et d’autres médicaments qui peuvent augmenter la quantité de potassium dans le sang (p. ex. le triméthoprime et le cotrimoxazole pour traiter des infections causées par des bactéries ; la ciclosporine, un médicament immunosuppresseur utilisé pour prévenir le rejet d’un organe transplanté ; et l’héparine, un médicament utilisé pour fluidifier le sang afin d’éviter la formation de caillots) ;

· les corticoïdes donnés pour une inflammation, tels que la prednisolone ;

· les suppléments calciques ;

· l’allopurinol (utilisé pour abaisser l'acide urique dans votre sang) ;

· le procaïnamide (donné pour les troubles du rythme cardiaque) ;

· la cholestyramine (donnée pour réduire les quantités de lipides dans votre sang) ;

· la carbamazépine (donnée pour l'épilepsie) ;

· l’héparine (utilisée pour fluidifier le sang) ;

· le temsirolimus (utilisé dans le cancer) ;

· le sirolimus, l’évérolimus (utilisés pour la prévention des rejets de greffes) ;

· la vildagliptine (utilisée pour traiter le diabète de type 2 ;

· le racécadotril (utilisé contre la diarrhée).

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions : si vous prenez un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé » et « Avertissements et précautions »).

Informez votre médecin si vous prenez l'un ou l'autre des médicaments suivants. Ils pourraient être affectés par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA :

· les médicaments pour le diabète tels que les antidiabétiques oraux et l'insuline. RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA pourrait abaisser le taux de sucre dans votre sang (glycémie). Surveillez étroitement votre glycémie lorsque vous prenez RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA ;

· le lithium (donné pour des problèmes de santé mentale). RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA pourrait augmenter la quantité de lithium dans votre sang (lithiémie). Votre lithiémie devra être étroitement surveillée par votre médecin ;

· les médicaments donnés pour relâcher vos muscles ;

· la quinine (donnée pour le paludisme) ;

· les médicaments contenant de l'iode, pouvant être utilisés avant de passer un scanner ou une radiographie à l'hôpital ;

· la pénicilline (donnée pour des infections) ;

· les médicaments donnés pour fluidifier le sang et pris par la bouche (anticoagulants oraux) tels que la warfarine.

Si l'un ou l'autre des cas ci-dessus vous concerne (ou si vous n'en êtes pas sûr(e)), parlez-en à votre médecin avant de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA.

Tests

Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre votre médicament :

· si vous devez passer un test de la fonction parathyroïdienne. RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA pourrait affecter les résultats du test ;

· si vous êtes une personne sportive devant passer un test antidopage. RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA pourrait donner un résultat positif.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé avec des aliments et de l’alcool

La prise d'alcool avec RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut vous donner des vertiges ou des étourdissements.

Si vous vous préoccupez de savoir la quantité d'alcool que vous pouvez boire alors que vous prenez RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, discutez-en avec votre médecin, les médicaments utilisés pour réduire la pression artérielle et l'alcool pouvant avoir des effets additifs.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous ne devriez pas prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA pendant les 12 premières semaines de la grossesse, et vous ne devez pas du tout prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA à partir de la 13ème semaine, car son utilisation au cours de la grossesse pourrait nuire gravement à votre enfant.

Si vous apprenez que vous êtes enceinte alors que vous prenez RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA, informez-en votre médecin immédiatement.

Un passage à un traitement alternatif convenable doit être réalisé à l’avance en cas de grossesse planifiée.

Vous ne devez pas prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA si vous allaitez.

Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous pourriez ressentir des étourdissements en prenant RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA. La survenue de ces étourdissements est plus probable lorsque vous débutez la prise de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA ou commencez à prendre une dose plus élevée. Dans ce cas, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ni de machines.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé contient du sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. COMMENT PRENDRE RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Comment prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé

Prenez ce médicament par voie orale, au même moment de la journée chaque jour, en général le matin.

Avalez les comprimés entiers avec un liquide.

N'écrasez pas et ne mâchez pas les comprimés.

Combien en prendre

Traitement d'une pression artérielle élevée

Votre médecin ajustera la quantité à prendre jusqu'à ce que votre pression artérielle soit contrôlée.

Sujet âgé

Votre médecin réduira la dose initiale et ajustera votre traitement plus lentement.

Si vous avez pris plus de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Informez-en un médecin ou allez immédiatement au service des urgences de l'hôpital le plus proche. Ne conduisez pas jusqu'à l'hôpital, faites-vous emmener par quelqu'un ou appelez une ambulance. Prenez la boîte de médicaments avec vous pour que le médecin sache ce que vous avez pris.

Si vous oubliez de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé :

Si vous oubliez une dose, prenez votre dose suivante à l'heure habituelle.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un ou l'autre des effets secondaires graves suivants : vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent :

· gonflement du visage, des lèvres ou de la gorge rendant difficile la déglutition ou la respiration, ainsi que des démangeaisons et des éruptions cutanées. Ceci pourrait être le signe d'une réaction allergique grave à RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA ;

· réactions cutanées sévères y compris une éruption, des ulcères buccaux, une aggravation d'une maladie de peau préexistante, une rougeur, des vésicules ou une desquamation de la peau (tel que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou l'érythème polymorphe).

Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez :

· un rythme cardiaque rapide, irrégulier ou fortement ressenti (palpitations), une douleur dans la poitrine, une contraction de la poitrine ou des problèmes plus graves, y compris une crise cardiaque et un accident vasculaire cérébral ;

· un essoufflement, une toux, une fièvre durant plus de 2 ou 3 jours, la sensation d’avoir moins faim. Ceux-ci pourraient être des signes de problèmes pulmonaires, y compris une inflammation ;

· des ecchymoses apparaissant facilement, un saignement inhabituellement prolongé, tout saignement manifeste (par ex. saignement des gencives), des taches pourpres ou des rougeurs sur la peau, ou des infections contractées plus facilement que d’habitude, un mal de gorge et une fièvre, une sensation de fatigue, de défaillance, d'étourdissement, ou une pâleur cutanée. Ceux-ci pourraient être les signes de problèmes sanguins ou de moelle osseuse ;

· des douleurs à l'estomac sévères pouvant atteindre le dos. Ceci pourrait être le signe d'une pancréatite (inflammation du pancréas) ;

· une fièvre, des frissons, une fatigue, une perte d'appétit, des douleurs d'estomac, des nausées, une coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse). Ceux-ci pourraient être les signes de problèmes hépatiques tels qu'une hépatite (inflammation du foie) ou de lésions hépatiques ;

· diminution de la vision ou douleur sévère à l’œil, vision trouble ou vision de halos autour des sources de lumière, maux de tête, larmoiement abondant ou nausée et vomissement qui peuvent être les symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’une maladie appelée glaucome ; baisse de la vue, diminution de la vision de loin, qui peuvent être les symptômes d’une myopie.

Autres effets indésirables éventuels :

Veuillez informer votre médecin si l’un ou l’autre des symptômes suivants s’aggravait ou durait plus de quelques jours.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· maux de tête, sensation de faiblesse ou de fatigue ;

· sensation de vertiges. Ceci est plus susceptible de se produire au début de la prise de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA ou au début de la prise d'une dose plus forte ;

· toux sèche irritative ou bronchite ;

· examen sanguin montrant une élévation inhabituelle de la quantité de sucre dans votre sang. Si vous êtes diabétique, ceci pourrait aggraver votre diabète ;

· examens sanguins montrant une élévation inhabituelle de vos taux sanguins d'acide urique ou de lipides ;

· douleurs, rougeurs et gonflement des articulations.

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· éruption cutanée avec ou sans zone surélevée ;

· rougeurs du visage, défaillance, hypotension (pression artérielle anormalement basse), en particulier lorsque vous vous levez ou vous asseyez dans votre lit rapidement ;

· problèmes d'équilibre (vertiges) ;

· démangeaisons et sensations cutanées inhabituelles telles que des sensations d'engourdissement, de picotements, de piqûres d'aiguilles, de brûlure ou de fourmillement (paresthésies) ;

· perte ou modification du goût des aliments ;

· problèmes de sommeil ;

· sentiment de dépression, d'anxiété, nervosité ou se sentir inhabituellement flageolant ;

· nez bouché, inflammation des sinus (sinusite), essoufflement ;

· inflammation des gencives (gingivite), gonflement de la bouche ;

· rougeur, démangeaison, gonflement ou larmoiement des yeux ;

· bourdonnement d'oreilles ;

· vision trouble ;

· chute de cheveux ;

· douleur dans la poitrine ;

· douleurs musculaires ;

· constipation, douleurs gastriques ou intestinales ;

· indigestion ou nausées ;

· augmentation de la quantité d'urine dans la journée ;

· transpiration plus importante ou sensation de soif inhabituelle ;

· diminution ou perte d'appétit (anorexie) ;

· rythme cardiaque accéléré ou irrégulier ;

· gonflement des bras et des jambes. Ceci pourrait être un signe de rétention d'eau inhabituelle ;

· fièvre ;

· incapacité sexuelle chez l'homme ;

· examens sanguins montrant une diminution du nombre de globules rouges, de globules blancs ou de plaquettes, ou du taux d'hémoglobine ;

· examens sanguins montrant des modifications de la fonction hépatique, pancréatique ou rénale ;

· examens sanguins montrant une quantité inhabituellement basse de potassium dans votre sang.

Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· nausées, diarrhée ou brûlures d’estomac ;

· rougeur et gonflement de la langue, bouche sèche ;

· examens sanguins montrant une quantité inhabituellement élevée de potassium dans votre sang.

Autres effets indésirables rapportés

Informez votre médecin si l'un ou l'autre des symptômes suivants s'aggravait ou durait plus de quelques jours :

· difficulté de concentration, sensation d'agitation ou de confusion ;

· changement de couleur des doigts et des orteils lorsque vous avez froid, avec picotements ou sensations douloureuses lorsque vous vous réchauffez. Ceci pourrait être un syndrome de Raynaud ;

· augmentation de la taille des seins chez l'homme ;

· caillots sanguins ;

· trouble de l'audition ;

· diminution de la quantité de larmes ;

· coloration des objets en jaune ;

· déshydratation ;

· gonflement, douleur ou rougeur de la joue (inflammation d'une glande salivaire) ;

· gonflement intestinal appelé « angio-œdème intestinal », se présentant par des symptômes tels que des douleurs abdominales, des vomissements et une diarrhée ;

· sensibilité inhabituelle au soleil ;

· écaillement ou pelage sévères de la peau, éruption cutanée avec démangeaisons et grosseurs, ou autres réactions cutanées telles qu'une éruption rouge du visage ou du front ;

· éruption ou ecchymoses cutanées ;

· taches rouges sur la peau et froideur des extrémités ;

· problème au niveau des ongles (ex. détachement ou chute d'un ongle) ;

· raideur musculo-squelettique ou incapacité à bouger la mâchoire (tétanie) ;

· faiblesse ou crampes musculaires ;

· réduction de la libido chez l'homme ou la femme ;

· sang dans les urines. Ceci pourrait être un signe de problème rénal (néphrite interstitielle) ;

· augmentation inhabituelle de la quantité de sucre dans les urines ;

· augmentation du nombre de certains globules blancs du sang (éosinophilie) découverte lors d'un test sanguin ;

· examens sanguins montrant un nombre insuffisant de cellules sanguines (pancytopénie) ;

· examens sanguins montrant une modification de la quantité des sels tels que le sodium, le calcium, le magnésium et le chlorure dans votre sang ;

· urines concentrées (de couleur foncée), nausées ou vomissements, crampes musculaires, confusion et crises pouvant s’expliquer par une sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique (ADH). Si vous développez ces symptômes, veuillez contacter votre médecin au plus vite ;

· réactions ralenties ou perturbées ;

· modification des odeurs ;

· difficulté respiratoire ou aggravation d'un asthme ;

· cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé

· Les substances actives sont :

ramipril.......................................................................................................................... 5,00 mg

hydrochlorothiazide...................................................................................................... 12,50 mg

pour un comprimé.

· Les autres composants sont :

bicarbonate de sodium, sulfate de calcium dihydraté, amidon de maïs prégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique, colorant PB 24823 rose [amidon prégélatinisé, oxyde de fer noir (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172)].

Qu’est-ce que RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 5 mg/12,5 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur

Ce médicament se présente sous forme de comprimé oblong, plat, rose, avec une barre de cassure sur une face et marqué « R » et « 2 » de part et d’autre de cette barre.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

Boîte de 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 ou 100 comprimés et flacon de 30 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Fabricant