Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 11/05/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ramipril................................................................................................................................... 5 mg

Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg

Pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 1,52 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimés roses, plats, de forme oblongue, de diamètre 5 x 10 mm, comportant une barre de cassure sur une face et sur les côtés ainsi que la mention « R2 ».

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l’hypertension.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n’est pas adéquatement contrôlée par le ramipril seul ou l’hydrochlorothiazide seul.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

La dose sera individualisée selon le profil du patient (voir rubrique 4.4) et le contrôle tensionnel. L’administration de l’association fixe de ramipril et d’hydrochlorothiazide est généralement recommandée après ajustement posologique de l’un des composants individuels.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG sera débuté à la posologie la plus faible disponible. Si nécessaire, la dose pourra être progressivement augmentée de manière à atteindre la pression artérielle cible ; les doses maximales autorisées sont de 10 mg de ramipril et de 25 mg d’hydrochlorothiazide par jour.

Populations particulières

Patients traités par diurétiques

Chez les patients traités simultanément par des diurétiques, une hypotension pouvant suivre la mise en route du traitement, il est recommandé de prendre des précautions. La réduction de la dose du diurétique ou l’arrêt du diurétique doivent être envisagés avant la mise en route d’un traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG.

Si l’arrêt du traitement est inenvisageable, il est recommandé d’instaurer le traitement à la dose de ramipril la plus faible possible (1,25 mg par jour) en association libre. Une transition ultérieure à une dose quotidienne initiale ne dépassant pas 2,5 mg de ramipril/12,5 mg d’hydrochlorothiazide est recommandée.

Insuffisance rénale

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est contre-indiqué en cas d’insuffisance rénale sévère, en raison de son composant hydrochlorothiazide (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une réduction de la dose de RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG peut être nécessaire. Les patients ayant une clairance de la créatinine située entre 30 et 60 ml/min seront traités uniquement par l’association à la dose fixe la plus faible de ramipril et d’hydrochlorothiazide après administration du ramipril seul. Les doses maximales autorisées sont de 5 mg de ramipril et 25 mg d’hydrochlorothiazide par jour.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, un traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG sera mis en route sous étroite surveillance médicale, avec des doses maximales quotidiennes de 2,5 mg de ramipril et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Sujet âgé

Les doses initiales seront plus faibles, et l’ajustement ultérieur de la dose sera plus graduel, en raison d’une plus grande probabilité de survenue d’effets indésirables, en particulier chez les patients très âgés et frêles.

Population pédiatrique

L’utilisation de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans est déconseillée, en raison de données insuffisantes de tolérance et d’efficacité.

Mode d’administration

Voie orale.

Il est recommandé de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG une fois par jour, au même moment de la journée, généralement le matin.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG peut être pris avant, pendant ou après les repas, la prise alimentaire ne modifiant pas sa biodisponibilité (voir rubrique 5.2).

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG doit être avalé avec du liquide. Il ne doit pas être mâché ni écrasé.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives ou à tout autre inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), à d’autres diurétiques thiazidiques, aux sulfamides ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Antécédents d’angiœdème (héréditaire, idiopathique ou du fait d’un antécédent d’angiœdème avec les inhibiteurs de l’IEC ou les ARA II).

· Traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5).

· Sténose artérielle rénale bilatérale significative, ou sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4. et 4.6).

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min chez un patient non dialysé.

· Troubles électrolytiques cliniquement significatifs susceptibles de s’aggraver après traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG (voir rubrique 4.4).

· Insuffisance hépatique sévère, encéphalopathie hépatique.

· L’association de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Populations particulières

· Patients à risque particulier d’hypotension

o Patients à système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé

Les patients ayant un système rénine-angiotensine-aldostérone fortement activé sont à risque d’une chute brutale de la pression artérielle et d’une altération de la fonction rénale en raison de l’inhibition de l’enzyme de conversion, en particulier lorsque un IEC ou un diurétique concomitant est administré pour la première fois ou lors de la première augmentation de dose.

Une activation significative du système rénine-angiotensine-aldostérone est à prévoir, et une surveillance médicale, y compris le contrôle de la pression artérielle, est nécessaire par exemple en cas de :

· patients ayant une hypertension sévère ;

· patients ayant une insuffisance cardiaque congestive décompensée ;

· patients ayant une obstruction hémodynamique significative au remplissage ou à l’éjection du ventricule gauche (par ex. une sténose de la valve aortique ou mitrale) ;

· patients ayant une sténose artérielle rénale unilatérale avec un second rein fonctionnel ;

· patients ayant ou susceptibles de développer une déplétion hydrosodée (y compris les patients sous diurétiques) ;

· patients ayant une cirrhose hépatique et/ou une ascite ;

· patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou durant une anesthésie par des agents entraînant une hypotension.

En général, il est recommandé de corriger toute déshydratation, hypovolémie ou déplétion sodée avant la mise en route du traitement (chez les patients en insuffisance cardiaque toutefois, une telle action correctrice doit être soigneusement pesée contre le risque de surcharge volumique).

Chirurgie

Il est recommandé d’arrêter un traitement par les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine tels que le ramipril si possible un jour avant l’intervention.

o Patients à risque d’ischémie cardiaque ou cérébrale en cas d’hypotension aiguë

La phase initiale de traitement nécessite une surveillance médicale particulière.

· Hyperaldostéronisme primaire

L’association de ramipril + hydrochlorothiazide ne représente pas un traitement de choix pour l’hyperaldostéronisme primaire. Si l’association ramipril + hydrochlorothiazide est utilisée chez un patient souffrant d’hyperaldostéronisme primaire, une surveillance soigneuse de la kaliémie est nécessaire.

· Patients âgés

Voir rubrique 4.2

· Patients souffrant de maladie du foie

Des troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y compris l’hydrochlorothiazide, peut entraîner une encéphalopathie hépatique chez les patients souffrant de pathologies hépatiques.

Surveillance de la fonction rénale

La fonction rénale sera évaluée avant et durant le traitement, et la posologie ajustée, en particulier au cours des premières semaines du traitement. Une surveillance particulièrement soigneuse est requise chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2). Le risque d’altération de la fonction rénale existe, en particulier chez les patients en insuffisance cardiaque congestive ou après une transplantation rénale ou chez les patients souffrant d’une maladie rénovasculaire, y compris les patients avec une sténose artérielle rénale unilatérale pertinente.

Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant de néphropathies, les thiazidiques peuvent précipiter une urémie. Des effets cumulés de la substance active peuvent se développer chez les patients insuffisants rénaux.

En cas de manifestation d’une insuffisance rénale progressive, telle qu’indiquée par une élévation de l'azotémie, une réévaluation soigneuse du traitement est nécessaire, et l’arrêt du traitement diurétique à envisager (voir rubrique 4.3).

Déséquilibre électrolytique

Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, une détermination périodique des électrolytes sanguins sera réalisée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Bien qu’une hypokaliémie puisse se développer avec la prise de diurétiques thiazidiques, le traitement simultané par ramipril pourrait réduire l’hypokaliémie induite par le diurétique. Le risque d’hypokaliémie est le plus élevé chez les patients atteints d’une cirrhose hépatique, les patients ayant une diurèse rapide, les patients recevant un traitement électrolytique inadéquat, et les patients recevant un traitement simultané de corticoïdes ou d’ACTH (voir rubrique 4.5). La première mesure des taux plasmatiques de potassium sera menée au cours de la première semaine de traitement. Si de faibles taux de potassium sont décelés, une correction est requise.

Une hyponatrémie de dilution peut survenir. La réduction des taux de sodium peut initialement être asymptomatique et une vérification régulière est donc nécessaire. Les tests seront plus fréquents chez les patients âgés et cirrhotiques.

Les thiazidiques se sont avérés augmenter l’excrétion urinaire du magnésium, avec pour résultat possible une hypomagnésémie.

Surveillance des électrolytes : hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par les IEC, y compris ramipril . Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée, un âge > 70 ans, un diabète sucré non contrôlé, un hypoaldostéronisme, ceux présentant des pathologies telles qu’une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, héparine, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5

Surveillance des électrolytes: hyponatrémie

Le syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) et une hyponatrémie subséquente ont été observés chez certains patients traités par le ramipril. Il est recommandé de surveiller régulièrement les taux de sodium sérique chez les personnes plus âgées et chez d’autres patients à risque d’hyponatrémie.

Encéphalopathie hépatique

Les troubles électrolytiques dus à un traitement diurétique, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent entraîner une encéphalopathie hépatique chez les patients atteints de maladie du foie. Le traitement sera immédiatement stoppé en cas d’encéphalopathie hépatique.

Hypercalcémie

L’hydrochlorothiazide stimule la réabsorption rénale du calcium et peut entraîner une hypercalcémie. Ceci peut interférer avec les tests de la fonction parathyroïdienne.

Hypersensibilité/angiœdème

Un angiœdème a été rapporté chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril (voir rubrique 4.8).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de ramipril. Le traitement par ramipril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

En cas d’angiœdème, RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG doit être arrêté.

Un traitement d’urgence sera promptement instauré. Le patient sera maintenu sous observation durant au moins 12 à 24 heures et libéré après résolution complète des symptômes.

Un angiœdème intestinal a été rapporté chez des patients traités par IEC, y compris RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).

Les symptômes d’un angiœdème intestinal disparaissent après l’arrêt du traitement par IEC.

Réactions anaphylactiques au cours d’une désensibilisation

La probabilité et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin d’insecte et à d’autres allergènes sont augmentées lors de l’inhibition de l’enzyme de conversion. Une interruption temporaire de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG sera envisagée avant une désensibilisation.

Neutropénie/agranulocytose

Une neutropénie/agranulocytose a été rarement observée, et une dépression médullaire a également été rapportée. Il est recommandé de surveiller la numération leucocytaire afin de permettre la détection d’une éventuelle leucopénie. Une surveillance plus fréquente est conseillée au cours de la phase initiale du traitement et chez les patients ayant une altération de la fonction rénale, ceux atteints d’une maladie concomitante du collagène (tel le lupus érythémateux ou la sclérodermie), et ceux traités par d’autres médicaments entraînant des modifications de la formule sanguine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Épanchement choroïdien ,Myopie Aiguë et Glaucome à Angle Fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent l’apparition soudaine d’une réduction de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt de l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline.

Différences ethniques

Les IEC entraînent un taux plus élevé d’angiœdème chez les patients de race noire que chez les patients des autres races. Comme pour les autres IEC, le ramipril pourrait être moins efficace en termes de diminution de la pression artérielle chez les sujets de race noire que chez les sujets des autres races, peut-être en raison d’une prévalence plus élevée de l’hypertension à faible taux de rénine dans la population hypertendue noire.

Athlètes

L’hydrochlorothiazide peut produire un résultat d’analyse positif lors d’un test antidopage.

Effets métaboliques et endocriniens

Un traitement thiazidique peut entraîner une intolérance glucidique. Chez les patients diabétiques, des ajustements posologiques de l’insuline ou des agents hypoglycémiants oraux pourraient être requis. Un diabète sucré latent pourrait devenir manifeste au cours d’un traitement thiazidique.

Des élévations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été associées à un traitement par diurétique thiazidique. Une hyperuricémie peut survenir, ou une crise franche de goutte être précipitée chez certains patients recevant un traitement thiazidique.

Toux

Une toux a été rapportée lors de la prise des IEC. Généralement, la toux est non productive, persistante et résolutive après arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.

Grossesse

Les IEC tels que le ramipril, ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC/ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC/ARA II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Autres

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique. La possibilité d’une exacerbation ou d’une activation d’un lupus érythémateux systémique a été rapportée.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir également rubrique 4.8).Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations contre-indiquées

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l’hémofiltration utilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex., les membranes en polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité sur sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si un tel traitement est requis, le recours à un type différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d’agents antihypertenseurs doit être envisagé.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium : Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par ramipril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de ramipril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du ramipril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

Ciclosporine : Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Héparine : Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Agents antihypertenseurs (par ex., les diurétiques) et autres substances pouvant abaisser la pression artérielle (par ex., les nitrates, les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d’alcool, le baclofène, l’alfuzosine, la doxazosine, la prazosine, la tamsulosine, la térazosine) : une potentialisation du risque d’hypotension est à prévoir (voir rubrique 4.2 concernant les diurétiques)

Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (épinéphrine) susceptibles de réduire l’effet antihypertenseur du ramipril : une surveillance de la pression artérielle est recommandée.

De plus, l’effet du sympathomimétique vasopresseur peut être atténué par l’hydrochlorothiazide

Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine : probabilité accrue de réactions hématologiques (voir rubrique 4.4).

Sels de lithium : l’excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et par conséquent la toxicité du lithium augmentée. Les taux de lithium doivent être surveillés. La prise simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter le risque de toxicité du lithium et aggraver le risque déjà élevé de toxicité du lithium avec les IEC. L’association de ramipril et d’hydrochlorothiazide au lithium n’est par conséquent pas recommandée.

Agents antidiabétiques, y compris l’insuline : des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. L’hydrochlorothiazide peut atténuer l’effet des médicaments antidiabétiques. Une surveillance glycémique particulièrement étroite est donc recommandée lors de la phase initiale d’administration conjointe.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et acide acétylsalicylique : une réduction de l’effet antihypertenseur de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est à prévoir. En outre, un traitement concomitant d’IEC et d’AINS peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale ainsi qu’une élévation de la kaliémie.

Anticoagulants oraux : l’effet anticoagulant peut être diminué par la prise simultanée d’hydrochlorothiazide.

Corticoïdes, ACTH, amphotéricine B, carbénoxolone, quantités importantes de réglisse, laxatifs (en cas d’utilisation prolongée), et autres agents kaliurétiques ou hypokaliémiants : risque accru d’hypokaliémie.

Préparations digitaliques, substances actives connues pour allonger l’intervalle QT, et antiarythmiques : leur toxicité arythmogène peut être accrue ou leur effet antiarythmique diminué en présence de troubles électrolytiques (tels une hypokaliémie, une hypomagnésémie).

Méthyldopa : hémolyse possible.

Cholestyramine ou autres échangeurs d’ions administrés par voie entérale : absorption réduite de l’hydrochlorothiazide. Les diurétiques sulfamides seront pris au moins une heure avant ou quatre à six heures après ces médicaments.

Myorelaxants de type curare : intensification et prolongation possible de l’effet myorelaxant.

Sels de calcium et médicaments élevant la calcémie : une élévation des taux de calcium est à prévoir en cas d’administration simultanée d’hydrochlorothiazide ; par conséquent, une surveillance étroite de la calcémie est requise.

Carbamazépine : risque d’hyponatrémie en raison d’un effet additif avec l’hydrochlorothiazide.

Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation induite par les diurétiques, y compris l’hydrochlorothiazide, il existe un risque accru d’insuffisance rénale, en particulier lorsque des doses importantes de produits de contraste iodés sont utilisées.

Pénicilline : l’hydrochlorothiazide est éliminé au niveau du tubule distal, et réduit l’excrétion de la pénicilline.

Quinine : l’hydrochlorothiazide réduit l’excrétion de la quinine.

Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème : L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’utilisation de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4.) et est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubrique 4.3).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic d’une grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire un traitement alternatif débuté.

L’exposition aux IEC/aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir également rubrique 5.3, « Données de sécurité préclinique »). En cas d’exposition aux IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC seront étroitement surveillés à la recherche d’une hypotension, d’une oligurie et d’une hyperkaliémie (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

L’hydrochlorothiazide, en cas d’exposition prolongée au cours du troisième trimestre de la grossesse, peut entraîner une ischémie fœto-placentaire et un risque de retard de croissance. En outre, de rares cas d’hypoglycémie et de thrombocytopénie ont été rapportés chez des nouveau-nés en cas d’exposition à l’approche du terme. L’hydrochlorothiazide peut réduire le volume plasmatique ainsi que le débit sanguin utéroplacentaire.

Allaitement

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est contre-indiqué durant l’allaitement.

Le ramipril et l’hydrochlorothiazide sont excrétés dans le lait maternel à un degré tel que des effets sur l’enfant prenant le sein sont probables si des doses thérapeutiques de ramipril et d’hydrochlorothiazide sont administrées à la mère nourricière.

Les informations disponibles concernant l’utilisation du ramipril au cours de l’allaitement sont insuffisantes, et des traitements alternatifs disposant de profils de tolérance mieux établis durant l’allaitement sont préférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un nourrisson prématuré. L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait humain. La prise de thiazidiques par des femmes donnant le sein a été associée à une diminution voire une suppression de la lactation. Une hypersensibilité aux substances actives dérivées des sulfamides, une hypokaliémie ou un ictère nucléaire peuvent survenir. En raison du potentiel de réactions graves à ces deux substances actives chez les enfants prenant le sein, une décision devra être prise concernant l’arrêt de l’allaitement ou du traitement, en tenant compte de l’importance de ce traitement pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Certains effets indésirables (par ex., les symptômes d’une réduction de la pression artérielle tels que des sensations vertigineuses) peuvent perturber la capacité de concentration et de réaction du patient, et par conséquent constituer un risque dans les situations où ces capacités revêtent une importance particulière (telles la conduite d’un véhicule ou l’utilisation d’une machine).

Ceci peut avoir lieu en particulier au début du traitement, ou lors du remplacement d’autres préparations. Après la première dose ou des augmentations ultérieures de la dose, il n’est pas conseillé de conduire ni d’utiliser des machines durant plusieurs heures.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance du ramipril + hydrochlorothiazide comporte des effets indésirables survenant dans un contexte d’hypotension et/ou de déplétion hydrique due à une diurèse accrue. Le ramipril peut induire une toux sèche persistante, alors que la substance active hydrochlorothiazide peut entraîner une aggravation du métabolisme du glucose, des lipides et de l’acide urique. Les deux substances actives ont des effets inverses sur la kaliémie. Les effets indésirables graves comprennent un angiœdème ou une réaction anaphylactique, une insuffisance rénale ou hépatique, une pancréatite, des réactions cutanées sévères et une neutropénie/agranulocytose.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Fréquent

Peu fréquent

Très rare

Fréquence indéterminée

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Réduction du nombre de leucocytes,

réduction du nombre d’hématies,

réduction de l’hémoglobine,

anémie hémolytique,

réduction du nombre de plaquettes

Insuffisance médullaire,

neutropénie incluant agranulocytose,

pancytopénie,

éosinophilie,

hémoconcentration dans un contexte de déplétion hydrique

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes au ramipril ou à l’hydrochlorothiazide, augmentation de l’anticorps anti-nucléaire

Affections endocriniennes

Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Contrôle inadéquat d’un diabète sucré,

diminution de la tolérance glucidique,

élévation de la glycémie,

élévation de l’uricémie,

aggravation d’une goutte,

élévation de taux sanguin de cholestérol et/ou de triglycérides due à l’hydrochlorothiazide

Anorexie,

perte d’appétit,

baisse de la kaliémie,

soif due à l’hydrochlorothiazide

Elévation de la kaliémie due au ramipril

Baisse de la natrémie,

glycosurie,

alcalose métabolique,

hypochlorémie,

hypomagnésémie,

hypercalcémie,

déshydratation due à l’hydrochlorothiazide

Affections psychiatriques

Humeur dépressive,

apathie,

anxiété,

nervosité,

troubles du sommeil y compris somnolence

Etat confus,

agitation,

trouble de l’attention

Affections du système nerveux

Céphalées,

sensations vertigineuses

Vertige,

paresthésies,

tremblements,

trouble de l’équilibre,

sensation de brûlure,

dysgueusie,

agueusie

Ischémie cérébrale, y compris accident vasculaire cérébral ischémique et accident ischémique transitoire,

perturbation des aptitudes psychomotrices,

parosmie

Affections oculaires

Troubles visuels, y compris vision trouble,

conjonctivite

Xanthopsie,

réduction du larmoiement due à l’hydrochlorothiazide,

glaucome aigu à angle fermé secondaire dû à l’hydrochlorothiazide

épanchement choroïdien (due à l’hydrochlorothiazide)

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Acouphènes

Troubles de l’audition

Affections cardiaques

Ischémie myocardique, y compris angor,

tachycardie,

arythmies,

palpitations,

œdèmes périphériques

Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Hypotension,

chute de la pression artérielle orthostatique,

syncope,

bouffées vasomotrices

Thrombose dans un contexte de déplétion hydrique sévère,

sténose vasculaire,

hypoperfusion,

syndrome de Raynaud,

vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux irritative non-productive,

bronchite

Sinusite,

dyspnée,

congestion nasale

Bronchospasme y compris asthme aggravé,

alvéolite allergique,

œdème pulmonaire non cardiogénique dû à l’hydrochlorothiazide

Affections gastro-intestinales

Inflammation gastro-intestinale,

troubles digestifs,

gêne abdominale,

dyspepsie,

gastrite,

nausées,

constipation,

gingivite due à l’hydrochlorothiazide

Vomissements,

stomatite aphteuse,

glossite,

diarrhée,

douleurs abdominales hautes,

sécheresse buccale

Pancréatite (des cas d’issue fatale ont été très exceptionnellement rapportés sous IEC),

élévation des enzymes pancréatiques,

angiœdème de l’intestin grêle,

sialadénite due à l’hydrochlorothiazide

Affections hépatobiliaires

Hépatite cholestatique ou cytolytique (très exceptionnellement d’issue fatale),

élévation des enzymes hépatiques et/ou de la bilirubine conjuguée,

cholécystite lithiasique due à l’hydrochlorothiazide

Insuffisance hépatique aiguë,

ictère cholestatique,

lésions hépato-cellulaires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Angiœdème ; très exceptionnellement, une obstruction des voies aériennes résultant d’un angiœdème peut entraîner une issue fatale ;

dermatite psoriasiforme,

hyperhidrose,

rash, en particulier maculo-papulaire,

prurit,

alopécie

Nécrolyse épidermique toxique,

syndrome de Stevens-Johnson,

érythème polymorphe,

pemphigus,

psoriasis aggravé,

dermatite exfoliative,

réaction de photosensibilité,

onycholyse,

exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichénoïde,

urticaire,

lupus érythémateux systémique dû à l’hydrochlorothiazide

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Myalgie

Arthralgie,

spasmes musculaires,

faiblesse musculaire,

raideur musculo-squelettique,

tétanie due à l’hydrochlorothiazide

Affections du rein et des voies urinaires

Altération de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë,

augmentation du volume urinaire,

élévation de l’urée sanguine,

élévation de la créatininémie

Aggravation d’une protéinurie préexistante,

néphrite interstitielle due à l’hydrochlorothiazide

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile transitoire

Diminution de la libido,

gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue,

asthénie

Douleur thoracique,

pyrexie

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome :

D'après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir également rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les symptômes associés à un surdosage des IEC peuvent comporter une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus), une bradycardie, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une arythmie cardiaque, des troubles de la conscience y compris un coma, des convulsions cérébrales, des parésies et un iléus paralytique.

Chez les patients prédisposés (par ex., une hyperplasie prostatique), un surdosage en hydrochlorothiazide peut induire une rétention aiguë d’urine.

Le patient sera étroitement surveillé, avec traitement symptomatique et de soutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d’adsorbants) et des mesures visant à restaurer la stabilité hémodynamique, y compris l’administration d’agonistes alpha-1-adrénergiques ou l’administration d’angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et diurétiques, code ATC : C09BA05.

Mécanisme d’action

Ramipril

Le ramiprilate, le métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l’enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de l’angiotensine, kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l’angiotensine I en une substance vasoconstrictrice active, l’angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice active. Une réduction de la formation d’angiotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.

L’angiotensine II stimulant également la libération de l’aldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d’aldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie d’IEC s’est avérée plus faible chez les patients hypertendus de race noire (Afro-Antillais) (généralement une population hypertendue à faible taux de rénine) que chez les patients des autres races.

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n’est pas entièrement connu. Il inhibe la réabsorption du sodium et du chlorure au niveau du tubule distal. L’excrétion rénale accrue de ces ions s’accompagne d’un volume urinaire augmenté (en raison d’une liaison osmotique de l’eau). L’excrétion du potassium et du magnésium sont augmentées, l’excrétion d’acide urique est diminuée. Les mécanismes possibles de l’action antihypertensive de l’hydrochlorothiazide sont : une homéostasie modifiée du sodium, une réduction du volume de l’eau extracellulaire et du plasma, une modification des résistances vasculaires rénales, ainsi qu’une réponse réduite à la norépinéphrine et à l’angiotensine II.

Effets pharmacodynamiques

Ramipril

L’administration de ramipril entraîne une réduction marquée des résistances artérielles périphériques. En général, on n’observe pas de changements majeurs du débit plasmatique rénal ni du débit de filtration glomérulaire. L’administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sans élévation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l’effet antihypertenseur d’une dose unique apparait 1 à 2 heures après administration orale. La concentration maximale après administration d’une dose unique est généralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L’effet antihypertenseur d’une dose unique dure en général 24 heures.

L’effet antihypertenseur maximal d’un traitement continu de ramipril apparait généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré que l’effet antihypertenseur persiste lors d’un traitement à long terme durant 2 ans.

L’interruption brutale du ramipril n’entraîne pas d’augmentation rapide et excessive avec effet rebond de la pression artérielle.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hydrochlorothiazide

Avec l’hydrochlorothiazide, le début de la diurèse a lieu dans les 2 heures, et l’effet maximal est obtenu environ 4 heures après la prise, alors que l’action persiste durant environ 6 à 12 heures.

Le début de l’effet antihypertenseur apparait au bout de 3 à 4 jours et peut persister jusqu’à une semaine après l’arrêt du traitement.

L’effet hypotenseur s’accompagne de discrètes élévations de la fraction de filtration, des résistances vasculaires rénales et de l’activité de la rénine plasmatique.

Cancer de la peau non mélanome

D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (IC à 95 % : 1,23–1,35) pour le CB et de 3,98 (IC à 95 % : 3,68–4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (IC à 95 % : 1,7–2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0–4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7–10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir également rubrique 4.4).

Administration conjointe de ramipril-hydrochlorothiazide

Lors d’essais cliniques, l’association a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle que l’un ou l’autre produit administré seul. Vraisemblablement via un blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’administration conjointe du ramipril et de l’hydrochlorothiazide tend à inverser la perte potassique associée aux diurétiques. L’association d’un IEC à un diurétique thiazidique produit un effet synergique et diminue également le risque d’hypokaliémie provoqué par le diurétique seul.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Pharmacocinétique et métabolisme

Ramipril

Absorption

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé du tube digestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dans l’heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, l’absorption est d’au moins 56 % et n’est pas significativement influencée par la présence d’aliments dans le tube digestif. La biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et de 5 mg de ramipril est de 45 %.

Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du ramiprilate après une unique prise quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes aux alentours du quatrième jour du traitement.

Distribution

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d’environ 73 %, et celle du ramiprilate d’environ 56 %.

Biotransformation

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucoroconjugués du ramipril et du ramiprilate.

Elimination

L’excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale. Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l’ECA et de sa dissociation lente de l’enzyme, le ramiprilate présente une phase d’élimination terminale prolongée à de très faibles concentrations plasmatiques. Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril, la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate était de 13-17 heures pour les doses de 5-10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de 1,25–2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l’enzyme à se lier au ramiprilate.

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L’excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne une élévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme du ramipril en ramiprilate était retardé en raison de la baisse d’activité des estérases hépatiques, et les taux plasmatiques de ramipril étaient élevés. Les concentrations maximales du ramiprilate chez ces patients n’étaient toutefois pas différentes de celles observées chez les sujets à fonction hépatique normale.

Allaitement

L’administration d’une dose orale unique de 10 mg de ramipril a été suivie d’un taux indétectable dans le lait maternel. Toutefois, l’effet de l’administration répétée n’est pas connu.

Hydrochlorothiazide

Absorption

Après administration orale, environ 70 % de l’hydrochlorothiazide sont absorbés du tube digestif. Les pics de concentration plasmatique sont atteints en 1,5 à 5 heures.

Distribution

La liaison de l’hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 40 %.

Biotransformation

L’hydrochlorothiazide subit un métabolisme hépatique négligeable.

Elimination

L’hydrochlorothiazide est éliminé presque complètement (> 95 %) sous forme inchangée par le rein ; 50 à 70 % d’une dose unique sont éliminés dans les 24 heures. La demi-vie d’élimination est de 5 à 6 heures.

Insuffisance rénale (voir rubrique 4.2)

L’excrétion rénale de l’hydrochlorothiazide est réduite chez les patients insuffisants rénaux, la clairance rénale de l’hydrochlorothiazide est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne des concentrations plasmatiques élevées d’hydrochlorothiazide, qui décroissent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2)

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique, la pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide n’est pas significativement modifiée. La pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide n’a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Ramipril et hydrochlorothiazide

L’administration conjointe de ramipril et d’hydrochlorothiazide n’affecte par leur biodisponibilité. L’association de ces deux substances au sein d’un seul produit peut être considérée bioéquivalente aux produits contenant les composants individuels.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Chez le rat et la souris, l’association de ramipril et d’hydrochlorothiazide n’a présenté aucune activité toxique aiguë jusqu’à 10 000 mg/kg. Les études d’administration de doses répétées menées chez le rat et le singe n’ont révélé que des troubles de l’équilibre électrolytique.

Aucune étude du potentiel mutagène et carcinogène n’a été menée sur l’association, les études des composants individuels ayant montré l’absence de risque.

Les études de la reproduction chez le rat et le lapin ont révélé que l’association était quelque peu plus toxique que l’un ou l’autre des composants seul, mais aucune des études n’a révélé un effet tératogène de l’association.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Bicarbonate de sodium, sulfate de calcium dihydraté, amidon de maïs prégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Plaquettes : à conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 14, 28, 30, 50, 56, 90 ou 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 221 596 3 8 : 10 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 221 598 6 7 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 221 599 2 8 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 221 600 0 9 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 221 601 7 7 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 221 602 3 8 : 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 221 604 6 7 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 582 239 1 4 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 11/05/2021

Dénomination du médicament

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé

Ramipril/hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est une association de deux médicaments appelés ramipril et hydrochlorothiazide.

Le ramipril fait partie d’un groupe de médicaments appelés IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion). Il agit en :

· Diminuant la production par votre organisme de substances susceptibles d’élever votre pression artérielle

· Faisant se relâcher et se dilater vos vaisseaux sanguins

· Facilitant le pompage par votre cœur du sang à travers l’organisme

L’hydrochlorothiazide appartient à un groupe de médicaments appelés « diurétiques thiazidiques ». Il agit en augmentant la quantité d’urine que vous produisez. Ceci diminue votre pression artérielle.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est utilisé pour traiter une pression artérielle élevée. Les deux substances actives œuvrent ensemble à réduire votre pression artérielle. Elles sont utilisées ensemble lorsque votre traitement par une seule d’entre elles n’a pas été efficace.

Ne prenez jamais RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé :

· si vous êtes allergique au ramipril, à l’hydrochlorothiazide ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous êtes allergique à tout autre médicament semblable à RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG (autres IEC ou sulfamides). Les signes d’une réaction allergique peuvent inclure une éruption cutanée (rash), des problèmes de déglutition ou de respiration, un gonflement de vos lèvres, de votre visage, de votre gorge ou de votre langue ;

· si vous avez déjà présenté une réaction allergique grave appelée « angiœdème ». Les signes comportent des démangeaisons, une urticaire, des marques rouges sur les mains, les pieds et la gorge, un gonflement de la gorge et de la langue, un gonflement autour des yeux et des lèvres, des difficultés à respirer et à avaler ;

· si vous subissez une dialyse ou tout autre type de filtration sanguine. En fonction de la machine utilisée, RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG pourrait ne pas vous convenir ;

· si vous avez des problèmes hépatiques sévères ;

· si vous avez des quantités anormales de substances salées (calcium, potassium, sodium) dans votre sang ;

· si vous avez des problèmes rénaux du fait de la réduction de l’apport sanguin à votre rein (sténose de l’artère rénale) ;

· au cours des 6 derniers mois de la grossesse (voir rubrique ci-après « Grossesse et allaitement ») ;

· si vous allaitez (voir rubrique ci-après « Grossesse et allaitement ») ;

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.

· Si vous avez pris ou prenez actuellement l’association sacubitril/valsartan, un médicament utilisé pour traiter un type d’insuffisance cardiaque au long cours (chronique) chez l’adulte, car le risque d’angio-oedème (gonflement rapide sous la peau dans une région telle que la gorge) est accru.

Ne prenez pas RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG si l’un ou l’autre des cas ci-dessus vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr(e), parlez-en à votre médecin avant de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG :

· si vous souffrez de problèmes cardiaques, hépatiques ou rénaux ;

· si vous avez perdu une grande quantité de sels ou de fluides corporels (si vous vomissez, avez la diarrhée, suez de manière inhabituelle, suivez un régime pauvre en sel, prenez des diurétiques depuis longtemps ou avez subi une dialyse) ;

· si vous allez suivre un traitement pour réduire votre allergie aux piqûres d’abeille ou de guêpe (désensibilisation) ;

· si vous allez recevoir un anesthésique. Celui-ci pourrait vous être donné pour une intervention chirurgicale ou des soins dentaires. Il pourrait s’avérer nécessaire d’arrêter votre traitement par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG un jour avant ; demandez conseil à votre médecin ;

· si votre taux sanguin de potassium est élevé (d’après les résultats de vos tests sanguins) ;

· si vous prenez l’un des médicaments suivants, le risque d’angiœdème (gonflement rapide sous la peau dans une zone telle que la gorge) peut être accru :

o Le racécadotril, un médicament utilisé pour traiter la diarrhée.

o Des médicaments utilisés pour prévenir le rejet d’un organe transplanté et pour traiter le cancer (p. ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus).

o La vildagliptine, un médicament utilisé pour traiter le diabète.

· si vous souffrez d’une maladie vasculaire du collagène telle qu’une sclérodermie ou un lupus érythémateux systémique ;

· si vous êtes noir(e) car ce médicament pourrait avoir moins d’effet sur votre pression artérielle et provoquer plus d’effets indésirables ;

· si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

o un « antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II » (ARA II) (aussi connu sous le nom de sartans par exemple valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.

o aliskiren »

· si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex., du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé ».

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être enceinte (ou susceptible de le devenir). RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est déconseillé au cours des 3 premiers mois de la grossesse et peut gravement nuire à votre bébé au-delà de 3 mois de grossesse (voir rubrique ci-après « Grossesse et allaitement »).

La substance active, l’hydrochlorothiazide, peut provoquer une réaction inhabituelle, entraînant une diminution de la vision et une douleur dans les yeux. Ces symptômes peuvent être dus à une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou à une augmentation de la pression dans les yeux et peuvent apparaître dans les heures voire les semaines après la prise de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG. Si elle n’est pas traitée, cela peut conduire à une perte permanente de la vision particulièrement chez les patients ayant des antécédents d’allergie à la pénicilline ou aux sulfonamides.

Enfants et adolescents

L’utilisation de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG est déconseillée chez l’enfant et l’adolescent âgé de moins de 18 ans, aucune information n’étant disponible chez cette population.

Si l’un ou l’autre des cas ci-dessus vous concerne (ou si vous n’en êtes pas sûr(e)), parlez-en à votre médecin avant de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG.

Autres médicaments et RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament car RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG peut avoir une incidence sur certains autres médicaments. Par ailleurs, certains médicaments peuvent avoir une incidence sur RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG.

Veuillez informer votre médecin si vous prenez l’un ou l’autre des médicaments suivants. Ils peuvent rendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG moins efficace :

· Les médicaments utilisés pour soulager les douleurs et l’inflammation (par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels l’ibuprofène ou l’indométacine et l’acide acétylsalicylique)

· Les médicaments utilisés pour le traitement d’une pression artérielle basse, d’un collapsus, d’une insuffisance cardiaque, d’un asthme ou d’allergies, tels que l’éphédrine, la noradrénaline ou l’adrénaline. Votre médecin devra alors vérifier votre pression artérielle.

Veuillez informer votre médecin si vous prenez l’un ou l’autre des médicaments suivants. Ils peuvent augmenter la probabilité de survenue d’effets secondaires si vous les prenez avec RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG :

· Les médicaments utilisés pour soulager les douleurs et l’inflammation (par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), tels l’ibuprofène ou l’indométacine et l’acide acétylsalicylique)

· Les médicaments susceptibles d’abaisser la quantité de potassium dans votre sang. Ceux-ci incluent les médicaments pour la constipation, les diurétiques, l’amphotéricine B (utilisé pour les infections fungiques), l’ACTH (utilisé pour tester si vos glandes surrénales fonctionnent correctement)

· Des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. la spironolactone, le triamtérène, l’amiloride) et d’autres médicaments qui peuvent augmenter la quantité de potassium dans le sang (p. ex. le triméthoprime et le cotrimoxazole pour traiter des infections causées par des bactéries ; la ciclosporine, un médicament immunosuppresseur utilisé pour prévenir le rejet d’un organe transplanté ; et l’héparine, un médicament utilisé pour fluidifier le sang afin d’éviter la formation de caillots)

· Les médicaments contre le cancer (chimiothérapie)

· Les médicaments pour les problèmes cardiaques, y compris les problèmes de votre rythme cardiaque

· Les diurétiques tels que le furosémide

· Les corticoïdes donnés pour une inflammation, tels la prednisolone

· Les suppléments calciques

· L’allopurinol (utilisé pour abaisser l’acide urique dans votre sang)

· Le procaïnamide (donné pour les troubles du rythme cardiaque)

· La choléstyramine (donnée pour réduire les quantités de lipides dans votre sang)

· La carbamazépine (donnée pour l’épilepsie)

· Le temsirolimus (donné pour le cancer)

· L’évérolimus (donné pour la prévention de rejet de greffe)

· Les médicaments le plus souvent utilisés pour éviter les rejets d’organes transplantés (sirolimus, évérolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR). Voir rubrique « Avertissements et précautions »

· La vildagliptine - un médicament pour le diabète.

Veuillez informer votre médecin si vous prenez l’un ou l’autre des médicaments suivants. Ils pourraient être affectés par RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG :

· Les médicaments pour le diabète tels que les antidiabétiques oraux et l’insuline. RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG pourrait abaisser le taux de sucre dans votre sang (glycémie). Surveillez étroitement votre glycémie lorsque vous prenez RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG

· Le lithium (donné pour des problèmes de santé mentale). RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG pourrait augmenter la quantité de lithium dans votre sang (lithiémie). Votre lithiémie devra être étroitement surveillée par votre médecin.

· Les médicaments donnés pour relâcher vos muscles.

· La quinine (donnée pour le paludisme)

· Les médicaments contenant de l’iode, pouvant être utilisés avant de passer un scanner ou une radiographie à l’hôpital

· La pénicilline (donnée pour des infections)

· Les médicaments donnés pour fluidifier le sang et pris par la bouche (anticoagulants oraux) tels que la warfarine.

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions :

Si vous prenez un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé » et « Avertissements et précautions »).

Si l’un ou l’autre des cas ci-dessus vous concerne (ou si vous n’en êtes pas sûr(e)), parlez-en à votre médecin avant de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG.

Tests

Vérifiez auprès de votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre votre médicament :

· Si vous devez passer un test de la fonction parathyroïdienne. RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG pourrait affecter les résultats du test

· Si vous êtes une personne sportive devant passer un test antidopage. RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG pourrait donner un résultat positif.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé avec des aliments, boissons et de l’alcool

· La prise d’alcool avec RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG peut vous donner des vertiges, des étourdissements ou une sensation de tête légère. Si vous vous préoccupez de savoir la quantité d’alcool que vous pouvez boire alors que vous prenez RAMIPRIL/ HYDROCHLOROTHIAZIDE EG, discutez-en avec votre médecin, les médicaments utilisés pour réduire la pression artérielle et l’alcool pouvant avoir des effets additifs.

· RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Vous ne devez pas prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG au cours des 12 premières semaines de la grossesse, et vous ne devez pas le prendre du tout au-delà de la 13^e semaine, son utilisation au cours de la grossesse pourrait être nuisible au bébé.

Si vous tombez enceinte alors que vous prenez RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG, informez-en immédiatement votre médecin. Un passage à un traitement alternatif convenable doit être réalisé à l’avance en cas de grossesse planifiée.

Vous ne devez pas prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG si vous allaitez.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous pourriez ressentir des étourdissements en prenant RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG. La survenue de ces étourdissements est plus probable lorsque vous débutez la prise de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG ou commencez à prendre une dose plus élevée. Dans ce cas, ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ni de machines.

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Comment prendre ce médicament

· Prenez ce médicament par voie orale, au même moment de la journée chaque jour, en général le matin.

· Avalez les comprimés entiers avec un liquide.

· N’écrasez pas et ne mâchez pas les comprimés.

Combien en prendre

Traitement d’une pression artérielle élevée

Votre médecin ajustera la quantité à prendre jusqu’à ce que votre pression artérielle soit contrôlée.

Sujet âgé

Votre médecin réduira la dose initiale et ajustera votre traitement plus lentement.

Si vous avez pris plus de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé que vous n’auriez dû

Informez-en un médecin ou allez immédiatement au service des urgences de l’hôpital le plus proche. Ne conduisez pas jusqu’à l’hôpital, faites-vous emmener par quelqu’un ou appelez une ambulance. Prenez la boîte de médicaments avec vous pour que le médecin sache ce que vous avez pris.

Si vous oubliez de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé

· Si vous oubliez une dose, prenez votre dose suivante à l’heure habituelle.

· Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez de prendre RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un ou l’autre des effets secondaires graves suivants : vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical urgent :

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· Gonflement du visage, des lèvres ou de la gorge rendant difficile la déglutition ou la respiration, ainsi que des démangeaisons et des éruptions cutanées. Ceci pour être le signe d’une réaction allergique grave à RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG

· Réactions cutanées sévère y compris une éruption, des ulcères buccaux, une aggravation d’une maladie de peau préexistante, une rougeur, des vésicules ou une desquamation de la peau (tel que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique ou l’érythème polymorphe).

Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez :

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· Un rythme cardiaque rapide, irrégulier ou fortement ressenti (palpitations), une douleur dans la poitrine, une contraction de la poitrine ou des problèmes plus graves, y compris une crise cardiaque et un accident vasculaire cérébral

· Un essoufflement, une toux ou une fièvre durant plus de 2 ou 3 jours. Ceux-ci pourraient être des signes de problèmes pulmonaires, y compris une inflammation

· Des ecchymoses apparaissant facilement, un saignement inhabituellement prolongé, tout saignement manifeste (par ex., saignement des gencives), des taches pourpres ou des rougeurs sur la peau, ou des infections inhabituellement faciles à contracter, un mal de gorge et une fièvre, une sensation de fatigue, de défaillance, d’étourdissement, ou une pâleur cutanée. Ceux-ci pourraient être les signes de problèmes sanguins ou de moelle osseuse.

· Des douleurs à l’estomac sévères pouvant atteindre le dos. Ceci pourrait être le signe d’une pancréatite (inflammation du pancréas)

· Une fièvre, des frissons, une fatigue, une perte d’appétit, des douleurs d’estomac, des nausées, une coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse). Ceux-ci pourraient être les signes de problèmes hépatiques tels qu’une hépatite (inflammation du foie) ou de lésions hépatiques

· Urines concentrées (de couleur foncée), nausées ou vomissements, crampes musculaires,

· confusion et crises convulsives pouvant s’expliquer par une sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique

Autres effets indésirables éventuels :

Veuillez informer votre médecin si l’un ou l’autre des symptômes suivants s’aggravait ou durait plus de quelques jours.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

· Maux de tête, sensation de faiblesse ou de fatigue

· Sensation de vertiges. Ceci est plus susceptible de se produire au début de la prise de RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG ou au début de la prise d’une dose plus forte

· Toux sèche irritative ou bronchite

· Examen sanguin montant une élévation inhabituelle de la quantité de sucre dans votre sang. Si vous êtes diabétique, ceci pourrait aggraver votre diabète

· Examens sanguins montrant une élévation inhabituelle de vos taux sanguins d’acide urique ou de lipides

· Douleurs, rougeurs et gonflement des articulations

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

· Eruption cutanée avec ou sans zone surélevée

· Rougeurs du visage, défaillance, hypotension (pression artérielle anormalement basse), en particulier lorsque vous vous levez ou vous asseyez dans le lit rapidement

· Problèmes d’équilibre (vertiges)

· Démangeaisons et sensations cutanées inhabituelles telles que des sensations d’engourdissement, de picotements, de piqûres d’aiguilles, de brûlure ou de fourmillement (paresthésies)

· Perte ou modification du goût des aliments

· Problèmes de sommeil

· Sentiment de dépression, d’anxiété, nervosité ou se sentir inhabituellement flageolant

· Nez bouché, inflammation des sinus (sinusite), essoufflement

· Inflammation des gencives (gingivite), gonflement de la bouche

· Rougeur, démangeaison, gonflement ou larmoiement des yeux

· Bourdonnement d’oreilles

· Vision trouble

· Chute de cheveux

· Douleur dans la poitrine

· Douleurs musculaires

· Constipation, douleurs gastriques ou intestinales

· Indigestion ou nausées

· Augmentation de la quantité d’urine dans la journée

· Transpiration plus importante ou sensation de soif inhabituelle

· Diminution ou perte d’appétit (anorexie)

· Rythme cardiaque accéléré ou irrégulier

· Gonflement des bras et des jambes. Ceci pourrait être un signe de rétention d’eau inhabituelle

· Fièvre

· Incapacité sexuelle chez l’homme

· Examens sanguins montrant une diminution du nombre de globules rouges, de globules blancs ou de plaquettes, ou du taux d’hémoglobine

· Examens sanguins montrant des modifications de la fonction hépatique, pancréatique ou rénale

· Examens sanguins montrant une quantité inhabituellement basse de potassium dans votre sang

Très rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)

· Nausées, diarrhée ou brûlures épigastriques

· Rougeur et gonflement de la langue, bouche sèche

· Examens sanguins montrant une quantité inhabituellement élevée de potassium dans votre sang

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· Difficulté de concentration, sensation d’agitation ou de confusion

· Changement de couleur de doigts et des orteils lorsque vous avez froid, avec picotements ou sensations douloureuses lorsque vous vous réchauffez. Ceci pourrait être un syndrome de Raynaud

· Augmentation de la taille des seins chez l’homme

· Caillots sanguins

· Trouble de l’audition

· Diminution de la quantité de larmes

· Coloration des objets en jaune

· Déshydratation

· Gonflement, douleur ou rougeur de la joue (inflammation d’une glande salivaire)

· Gonflement intestinal appelé « angiœdème intestinal », se présentant par des symptômes tels que des douleurs abdominales, des vomissements et une diarrhée

· Sensibilité inhabituelle au soleil

· Ecaillement ou pelage sévères de la peau ; éruption cutanée avec démangeaisons et grosseurs, ou autres réactions cutanées telles qu’une éruption rouge du visage ou du front

· Eruption ou ecchymoses cutanées

· Taches rouges sur la peau et froideur des extrémités

· Problème au niveau des ongles (par ex., détachement ou chute d’un ongle)

· Raideur musculo-squelettique ou incapacité à bouger la mâchoire (tétanie)

· Faiblesse ou crampes musculaires

· Réduction de la libido chez l’homme ou la femme

· Sang dans les urines. Ceci pourrait être un signe de problème rénal (néphrite interstitielle)

· Augmentation inhabituelle de la quantité de sucre dans les urines

· Augmentation du nombre de certains globules blancs du sang (éosinophilie) découvert lors d’un test sanguin

· Examens sanguins montrant un nombre insuffisant de cellules sanguines (pancytopénie)

· Examens sanguins montrant une modification de la quantité des sels tels que le sodium, le calcium, le magnésium et le chlorure dans votre sang

· Réactions ralenties ou perturbées

· Modification des odeurs

· Difficulté respiratoire ou aggravation d’un asthme

· Diminution de la vision ou douleur au niveau des yeux en raison d’une pression élevée (signes éventuels d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou de glaucome aigu à angle fermé)

· cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome).

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Plaquettes : à conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé  

· Les substances actives sont :

Ramipril............................................................................................................................. 5 mg

Hydrochlorothiazide....................................................................................................... 12,5 mg

Pour un comprimé

· Les autres composants sont :

Bicarbonate de sodium, sulfate de calcium dihydraté, amidon de maïs prégélatinisé, fumarate de stéaryle sodique, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune.

Qu’est-ce que RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

RAMIPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE EG 5 mg/12,5 mg, comprimé se présente sous forme de comprimés roses, plats, de forme oblongue, de diamètre 5 x 10 mm, comportant une barre de cassure sur une face et sur les côtés ainsi que la mention « R2 ».

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Les comprimés sont disponibles en boîtes de 20, 50 ou 100 comprimés sous plaquettes en Alu/Alu.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 – 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

Fabricant  

STADA ARZNEIMITTEL AG

STADASTRASSE 2-18

61118 BAD VILBEL

ALLEMAGNE

OU

ACTAVIS LTD.

B16, BULEBEL INDUSTRIAL ESTATE

ZEJTUN ZTN 08

MALTE

OU

CORIPHARMA EHF

REYKJAVIKURVEGUR 78

IS-220 HAFNARFJORDUR

ISLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).