Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 15/03/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Quinapril base....................................................................................................................... 20 mg

Sous forme de chlorhydrate de quinapril.

Hydrochlorothiazide............................................................................................................. 12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'une monothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Chaque comprimé contient 20 mg de quinapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Fonction rénale normale :

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale :

· Clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min : la posologie initiale habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.

La baisse physiologique de la fonction rénale due à l'âge doit être prise en compte pour la détermination de la dose initiale.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.

· Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min ou créatininémie supérieure à 250 μmol/l : contre-indication.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

LIEES AU QUINAPRIL

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

· hypersensibilité au quinapril ou à l'un des constituants du médicament,

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,

· 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas :

· d'associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, l'estramustine et le lithium (voir rubrique 4.5) ;

· sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique ;

· hyperkaliémie ;

· 1er trimestre de la grossesse ;

· L’association de QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par quinapril-hydrochlorothiazide ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

· hypersensibilité aux sulfamides ;

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ;

· encéphalopathie hépatique.

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas d'association avec le lithium (et les médicaments non anti-arythmiques donnant des torsades de pointes) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

LIEES AU QUINAPRIL

Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé : des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés à doses élevées, chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Hypersensibilité/Angio-œdème (œdème de Quincke) :

Un angio œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, quinapril inclus. Dans de tels cas, ce médicament doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de quinapril-hydrochlorothiazide. Le traitement par quinapril-hydrochlorothiazide ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Hémodialyse :

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Grossesse :

Les IEC ne doivent pas être débutées au cours de la grossesse. A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Kaliémie:

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Glaucome aigu secondaire à angle fermé et / ou myopie aiguë :

L’hydrochlorothiazide est un sulfamide. Les sulfamides ou les médicaments dérivés des sulfamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique, pouvant conduire à un glaucome aigu secondaire à angle fermé ou une myopie aiguë.

Les symptômes comprennent une apparition brutale d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire survenant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de la vision. Le principal traitement consiste à arrêter la prise du médicament le plus rapidement possible.

Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé. Un antécédent d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé (voir rubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Précautions d'emploi

LIEES AU QUINAPRIL

Toux :

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Populations pédiatriques :

L'efficacité et la tolérance du quinapril chez l'enfant n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque de déplétion hydrosodée, etc...) :

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé) chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route de traitement doit alors être progressive (voir rubrique 4.2).

Sujet âgé :

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurement en fonction de la fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale :

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 80 ml/min), le traitement est initié par une posologie initiale faible, puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponse thérapeutique.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine (cf. rubrique 4.2).

Pathologie hépatique :

Chez les patients atteints d'une cirrhose alcoolique, les concentrations en quinaprilate, métabolite actif du quinapril sont réduites. La métabolisation du quinapril en quinaprilate est normalement dépendante de l'estérase hépatique et chez les patients cirrhotiques alcooliques, la désestérification du quinapril est plus faible.

Sujet ayant une athérosclérose connue :

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faible posologie.

Hypertension rénovasculaire :

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Autres populations à risque :

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie) : l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajoutée au bêtabloquant.

Anémie :

Une anémie ave baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées ; cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Intervention chirurgicale :

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le quinapril.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Equilibre hydro-électrolytique :

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (voir rubrique 4.8 et 4.9).

Kaliémie :

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de trouble du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés est modeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doit être systématique.

Uricémie :

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera alors adaptée en fonction des concentrations d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficace que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par le calcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie).

Chez le patient âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft*, par exemple :

· *Clcr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie

· avec : l'âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Pathologie hépatique :

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, la prescription de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA, de par son association avec l’hydrochlorothiazide, doit être réalisée avec précaution en raison de la possible survenue d'altérations de l'équilibre hydroélectrique pouvant aboutir à un coma hépatique. Si des signes de coma hépatique apparaissent, l'arrêt du traitement doit être immédiat.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

LIEES AU QUINAPRIL ET A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Insuffisance rénale fonctionnelle :

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique :

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite de traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie :

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

LIEES AU QUINAPRIL

Associations déconseillées

+ Diurétiques hyperkaliémiants (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène, seuls ou associés) à l'exception du cas du traitement de l'insuffisance cardiaque (traitée par l'association IEC à faibles doses + diurétique hypokaliémiant à faibles doses), potassium (sel de).

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants).

Décrit pour le captopril, l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants.

La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée pré-existante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée (en particulier, chez les patients récemment traités par diurétiques, en cas de régime hyposodé, chez les hémodialysés), il faut :

· Soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Diurétiques hyperkaliémiants : seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35 % et préalablement traitée par l'association IEC + diurétique de l'anse.

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

Associations à prendre en compte

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-œdème

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-œdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagiptine peut entraîner un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4).

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par quinapril-hydrochlorothiazide. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de quinapril-hydrochlorothiazide avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels quue le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du quinapril-hydrochlorothiazide avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec récaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Associations déconseillées

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, tifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpiride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol), autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire et notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique.

+ Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants.

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisante rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 µmoles/litre) chez l'homme et 12 mg/litre (110 µmoles/litre) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

Associations à prendre en compte

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

LIEES A L'ASSOCIATION

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ AINS et acide acétylsalicylique (aspirine) 3 g/j

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire, par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices, due aux AINS. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Amifostine

Majoration de l'effet antihypertenseur.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Effet antihypertenseur, et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).

+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison).

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Alphabloquants à visée urologique : alfuzosine, prazosine, térazosine, tamsulosine

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majorée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

EFFETS LIES AU QUINAPRIL

L’utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

L’utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2èmes et 3èmes trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

EFFETS LIES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

Le recul d’utilisation de l’hydrochlorothiazide durant la grossesse est limité. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2èmes et 3èmes trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Allaitement

EFFETS LIES AU QUINAPRIL

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration de QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable est déconseillée chez les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets secondaires au niveau cardiovasculaire et rénal et de l'expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration de QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable peut être envisagée chez la femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que l'enfant est surveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.

EFFETS LIES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faibles quantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable durant l’allaitement n’est pas recommandée. Si QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges, particulièrement en début de traitement.

4.8. Effets indésirables  

Au plan clinique

LIES AU QUINAPRIL

Ont été retrouvés :

· céphalées, asthénie, sensations vertigineuses, malaise ;

· hypotension, orthostatique ou non (voir rubrique 4.4), plus rarement douleurs thoraciques, angine de poitrine, syncope ;

· prurit, rash, photosensibilisation ou autres manifestations cutanées, plus rarement pemphigus, augmentation de la sudation ; de très rares cas de dermite exfoliative et d'érythrodermie ont été notifiés avec d'autres IEC ;

· gastralgies, anorexie, nausées, douleurs abdominales, plus rarement pancréatite ;

· une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. ;

· l'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme ;

· exceptionnellement : réactions anaphylactoides/angio-œdème (œdème de Quincke) (voir rubrique 4.4) ;

· pneumopathie ;

· plus rarement : hépatite.

LIES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

· en cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4) ;

· possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant, vascularité nécrosante, syndrome de Lyell exceptionnel ;

· peau et tissus sous-cutanés : peu fréquent : des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4) ; fréquence indéterminée : cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde), d’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1) ;

· nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées, rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction de posologie ;

· exceptionnellement : pancréatite, troubles visuels en début de traitement ;

· Glaucome aigu secondaire à angle fermé et/ou myopie – Fréquence indéterminée.

Au plan biologique

LIES AU QUINAPRIL

· augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement ;

· cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale ;

· en cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie ;

· hyperkaliémie, habituellement transitoire ;

· une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés) ;

· thrombocytopénie.

LIES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

· une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas de diurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations à risque (voir rubrique 4.4) ;

· une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique voire d'un syndrome confusionnel. La perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles ;

· une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement : l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques ;

· une augmentation des lipides plasmatiques à forte dose ;

· des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique ;

· hypercalcémie exceptionnelle.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

LIE AU QUINAPRIL

L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en decubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.

Le quinaprilate, forme active du quinapril, est faiblement dialysable.

LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine associe à un diurétique du segment cortical de dilution, code ATC : C09BA06 : (système cardiovasculaire).

Mécanisme de l'action pharmacologique

LIE AU QUINAPRIL

Le quinapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le corte surrénalien, cette inhibition porte sur l'enzyme de conversion plasmatique et sur les enzymes de conversion tissulaires aortique et cardiaque.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du quinapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le quinapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le quinaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

LIEES AU QUINAPRIL

Le quinapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1ère heure, est maximum entre 2 et 4 heures et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de quinapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de quinapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

LIEES AU QUINAPRIL

Par voie orale, le quinapril est rapidement absorbé.

La quantité biodisponible représente 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en quinaprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du quinaprilate est atteint en 2 heures.

Le quinaprilate est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Après administration répétée de quinapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de quinaprilate est atteint en 2 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du quinaprilate est de 2 heures.

La demie vie d'élimination du quinaprilate est biphasique de deux heures et de 26 heures pour la phase terminale.

Le quinapril et son métabolite actif sont éliminés aux 2/3 par le rein. Ils sont faiblement dialysables.

Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, les concentrations plasmatiques de quinaprilate et de la demi-vie augmentent. Le quinapril et le quinaprilate sont très peu dialysables (5,4 % de la dose administrée retrouvées dans le dialysat d'hémodialyse moins de 5 % dans le dialysat de dialyse péritonéale).

L'élimination est également ralentie chez le sujet âgé, ce qui correspond à la baisse physiologique de la fonction rénale chez ce type de patients.

Chez le cirrhotique, le défaut d'hydrolyse du quinapril conduit à des concentrations moindres de quinaprilate.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.

Allaitement :

Après administration d’une dose orale unique de 20 mg de quinapril chez six femmes qui allaitent, le L/P (ratio lait/plasma) du quinapril s’élevait à 0,12. Le quinapril n’a pas été décelé dans le lait 4 heures après la dose. Les taux de quinalaprilate dans le lait étaient indécelables (< 5 μg/L) à n’importe quel moment. Il a été estimé qu’un nouveau-né nourri au lait maternel recevrait environ 1,6 % de la dose maternelle de quinapril adaptée à son poids.

LIEES A L'HYDROCHLOROROTHIAZIDE

Absorption

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est comprise entre 6 et 25 heures.

Elimination

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.

Par défaut d'hydrolyse du quinapril, les concentrations du quinaprilate sont diminuées chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, carbonate de magnésium lourd, croscarmellose sodique, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY rose : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) ou en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène) muni d'un dessicant.

28, 30, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 380 274 0 2 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/ Aluminium).

· 34009 380 275 7 0 : 28 comprimés en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène).

· 34009 380 491 1 4 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/ Aluminium).

· 34009 380 493 4 3 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/ Aluminium).

· 34009 380 494 0 4 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/ Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 15/03/2019

Dénomination du médicament

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

Quinapril base / Hydrochlorothiazide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?

3. Comment prendre QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - Inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine associe à un diurétique du segment cortical de dilution - code ATC : C09BA06 : (système cardiovasculaire).

Ce médicament est l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diurétique.

Il est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle.

Ne prenez jamais QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable :

· si vous êtes allergique à la substance active (quinapril) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous avez un antécédent d'œdème de Quincke lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (gonflement important de la face)

· en cas d’allergie à un médicament de la classe des sulfamides.

· si vous souffrez d’insuffisance rénale sévère,

· si vous souffrez d’encéphalopathie hépatique (trouble neurologique au cours d'atteintes sévères du foie).

· si vous êtes enceinte depuis plus de 3 mois. (Il est également préférable d’éviter de prendre QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable, en début de grossesse, voir rubrique Grossesse et Allaitement).

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.

· si vous avez pris ou prenez actuellement l’association sacubitril/valsartan, un médicament utilisé pour traiter un type d’insuffisance cardiaque au long cours (chronique) chez l’adulte, car le risque d’angio-œdème (gonflement rapide sous la peau dans une région telle que la gorge) est accru.

· Si vous prenez l’un des médicaments qui suivent, le risque d’angio-œdème peut être accru :

o Le racécadotril, un médicament utilisé pour traiter la diarrhée ;

o Des médicaments utilisés pour prevenir le rejet d’un organe transplanté et pour traiter le cancer (par exemple temsirolimus, sirolimus, évérolimus).

· La vildagliptine, un médicament utilisé pour traiter le diabète

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE dans les cas suivants :

· si vous prenez du lithium (médicament du système nerveux), certains médicaments donnant des troubles graves du rythme cardiaque, des diurétiques hyperkaliémiants, des sels de potassium ou de l'estramutine (voir Autres médicaments et QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable),

· en cas de rétrécissement des artères rénales ou de rein unique,

· en cas d'hyperkaliémie (taux élevé de potassium dans le sang),

· pendant le 1er trimestre de la grossesse.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable :

· si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez QUINAPRIL / HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA.

Avant de prendre ce médicament, il convient de prévenir votre médecin notamment si vous êtes atteint de collagénose (notamment de lupus érythémateux, d'arthrite rhumatoïde ou de sclérodermie), et/ou vous présentez une insuffisance rénale (maladie des reins), certains médicaments de la même classe que quinapril administrés à doses élevées chez des patients présentant une insuffisance rénale associée à ces maladies et à un traitement immunodépresseur ou leucopéniant (qui favorise la diminution des globules blancs) ayant exceptionnellement entraîné une neutropénie ou agranulocytose (importante diminution de certaines cellules sanguines).

Risque de réactions allergiques et d'œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue ou de la glotte. Dans de tels cas, ce médicament doit être immédiatement arrêté et votre médecin doit être immédiatement prévenu.

Si vous prenez l’un des médicaments suivants, le risque d’angio-oedème (gonflement rapide sous la peau dans des zones telles que la gorge) est augmenté :

· sirolimus, évérolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR (utilisés pour éviter le rejet des organes greffés).

Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu une réaction de photosensibilité (réaction cutanée lors d'une exposition au soleil ou aux UV).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une ré-administration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable est déconseillée en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d’utilisation à partir de ce stade de la grossesse, (voir Grossesse et allaitement).

Glaucome aigu secondaire à angle fermé et /ou myopie aiguë :

L’hydrochlorothiazide appartient à une famille de médicaments appelée sulfamides. Les sulfamides ou les médicaments dérivés des sulfamides peuvent entrainer une réaction d’intolérance de votre organisme variable d’un individu à l’autre et propre à chaque individu.

Cette réaction peut provoquer une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil (glaucome) ou une diminution brutale de l’acuité visuelle (myopie aiguë). Si elle n’est pas traitée, cette réaction peut conduire à une perte définitive de la vision.

Les symptômes incluent une diminution de l’acuité visuelle ou des douleurs oculaires qui surviennent habituellement dans les heures ou les semaines qui suivent le début du traitement. En cas de survenue de ces symptômes, arrêtez votre traitement et informez immédiatement votre médecin pour adapter votre prise en charge et si nécessaire mettre en place un traitement approprié.

Informez votre médecin si vous présentez un antécédent d’allergie aux pénicillines ou aux sulfamides (voir rubrique 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?)

Prévenez également votre médecin si vous devez être hémodialysé et en cas d'atteinte hépatique

Une toux sèche peut se produire, il est impératif dans ce cas de consulter à nouveau votre médecin qui jugera de l'opportunité de poursuivre le traitement.

Prévenir également votre médecin en cas de :

· hypertension artérielle liée à une atteinte rénale (rétrécissement de l'artère rénale),

· insuffisance cardiaque,

· diabète insulinodépendant,

· anémie,

· athérosclérose (maladie des artères coronaires, insuffisance circulatoire cérébrale) ;

· hypotension marquée ;

· suivi d'un régime strictement « sans sel »,

· maladie hépatique (du foie),

· troubles électrolytiques sanguins (sodium, potassium, calcium),

· anomalies de la glycémie (taux de glucose), du taux d'acide urique, de la créatinine.

En cas d'intervention chirurgicale, prévenir l'anesthésiste de la prise de ce médicament ou d'observation d'un régime strictement « sans sel ».

Si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

· un «antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II » (ARA-II) (aussi connu sous le nom de sartans – par exemple valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète,

· aliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable»

Autres médicaments et QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

AFIN D'EVITER D'EVENTUELLES INTERACTIONS ENTRE PLUSIEURS MEDICAMENTS, notamment avec des diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, le sultopride, le lithium et l'estramustine, IL FAUT SIGNALER SYSTEMATIQUEMENT TOUT AUTRE TRAITEMENT EN COURS A VOTRE MEDECIN OU A VOTRE PHARMACIEN.

Ceci s’applique en particulier si vous prenez également :

· Des médicaments qui sont souvent utilisés pour éviter un rejet des organes greffés (sirolimus, évérolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR) voir rubrique « Avertissements et précautions ».

· Des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium et d’autres médicaments qui peuvent augmenter la quantité de potassium dans le sang (p. ex. le triméthoprime et le cotrimoxazole pour traiter des infections causées par des bactéries ; la ciclosporine, un médicament immunosuppresseur utilisé pour prévenir le rejet d’un organe transplanté ; et l’héparine, un médicament utilisé pour fluidifier le sang afin d’éviter la formation de caillots).

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions :

Si vous prenez un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA-II) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques «Ne prenez jamais QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable dans les cas suivants : » et « Avertissements et précautions »).

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable avec des aliments et boissons.

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable avant d’être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable qui est déconseillé au cours de la grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Allaitement

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter. QUINAPRIL HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable est déconseillé aux femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Sportifs

Attention, cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles anti-dopage.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Une prudence particulière devra être observée lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, en raison du risque de sensation de vertiges, en particulier au début du traitement.

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable contient :

Sans objet.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

La posologie usuelle est de 1 comprimé par jour, en une seule prise.

En cas d'insuffisance rénale modérée, la posologie est réduite à un demi-comprimé par jour.

Fréquence d'administration

La dose journalière est à prendre en une seule prise.

Si vous avez l'impression que l'effet de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable est trop fort ou trop faible, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Durée de traitement

L'hypertension artérielle nécessite un traitement prolongé ; vous devez prendre ce traitement aussi longtemps que votre médecin vous l'a prescrit.

Mode d'administration

Voie orale.

Avaler le comprimé avec un verre d'eau.

Si vous avez pris plus de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable que vous n’auriez dû :

Si vous avez dépassé la dose prescrite, prévenez immédiatement votre médecin afin qu'il vous donne son avis rapidement.

Si vous oubliez de prendre QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable :

Prenez ce médicament chaque jour comme il vous a été prescrit ; toutefois si vous avez oublié de prendre votre médicament, ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre, mais poursuivez votre traitement normalement.

Si vous arrêtez de prendre QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Au plan clinique :

· toux sèche pouvant être persistante,

· réactions de type allergique dont œdème de Quincke (brusque gonflement de la face, de la langue, du pharynx, de la glotte ou des extrémités d'origine allergique),

· maux de tête, fatigue, étourdissements, malaise, hypotension, plus rarement douleurs thoraciques, angine de poitrine, syncope,

· démangeaison, manifestations cutanées,

· réaction cutanée lors d'une exposition au soleil ou aux UV,

· douleurs de l'estomac, manque d'appétit, douleurs du ventre, nausées,

· infection pulmonaire,

· plus rarement : hépatite, pancréatite,

· rarement : fourmillement, constipation,

· possibilité d'aggravation de certaines maladies dermatologiques (lupus, vascularité),

· en cas de maladies sévères du foie, possibilité de troubles neurologiques,

· exceptionnellement : troubles de la vue en début de traitement ;

· diminution de l’acuité visuelle et douleurs oculaires (signes possibles d’une myopie et d’un glaucome aigu à angle fermé (augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil)) - Fréquence indéterminée.

· Fréquence indéterminée : Cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome)

Au plan biologique :

· augmentation de l'urée et de la créatinine sanguines, modifications du taux de potassium dans le sang, hyponatrémie (baisse du sodium dans le sang),

· augmentation du taux d'acide urique, de la glycémie et des lipides dans le sang,

· anémie, baisse du nombre de plaquettes sanguines,

· protéinurie (présence des protéines dans les urines),

· beaucoup plus rarement : autres troubles hématologiques,

· exceptionnellement, augmentation du taux sanguin de calcium.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite, les plaquettes, le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable  

· Les substances actives sont :

Quinapril base................................................................................................................. 20 mg

Sous forme de chlorhydrate de quinapril

Hydrochlorothiazide....................................................................................................... 12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

· Les autres composants sont : hydrogénophosphate de calcium anhydre, carbonate de magnésium lourd, croscarmellose sodique, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY rose : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Qu’est-ce que QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé sécable. Boîte de 28, 30, 84 ou 90.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant  

ACTAVIS

REYKJAVIKURVEGI 78 PO BOX 420

IS-222 HAFNARFJORDUR

ISLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).