Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 18/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Quétiaprine (sous forme de fumarate de quétiapine) .............................................................. 400 mg

Pour chaque comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, oblong, portant l’inscription « Q 400 » gravée en creux sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP est indiqué dans :

· le traitement de la schizophrénie ;

· le traitement des troubles bipolaires :

o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans les troubles bipolaires,

o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires,

o dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire et ayant déjà répondu au traitement par la quétiapine ;

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patients présentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM) et ayant répondu de façon insuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avant de débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil de sécurité de la quétiapine (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les schémas posologiques diffèrent suivant l'indication. Il convient donc de bien s'assurer que le patient reçoit une information claire sur la posologie adaptée à son état.

Adultes

Traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérés à sévères dans les troubles bipolaires :

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP doit être pris au moins une heure avant un repas. La posologie quotidienne de départ est de 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour 2. La posologie quotidienne recommandée est de 600 mg, mais elle peut être augmentée jusqu'à 800 mg par jour suivant les besoins cliniques.

La dose sera adaptée dans l'intervalle de doses efficaces allant de 400 à 800 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour le traitement d'entretien de la schizophrénie.

Traitement des épisodes dépressifs dans les troubles bipolaires :

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP doit être pris au moment du coucher. La dose quotidienne totale pendant les 4 premiers jours de traitement est de : 50 mg (jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). La dose recommandée est de 300 mg par jour.

Dans les essais cliniques, aucun bénéfice additionnel n'a été observé dans le groupe de patients traités avec 600 mg par rapport au groupe traité avec 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent tirer bénéfice d'une dose de 600 mg. Des doses supérieures à 300 mg ne doivent être instaurées que par des médecins expérimentés dans le traitement des troubles bipolaires. Les études cliniques ont montré qu'une réduction de la dose à un minimum de 200 mg peut être envisagée en cas de problème de tolérance individuelle.

Prévention des récidives dans les troubles bipolaires :

Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixtes ou dépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu à QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP dans le traitement aigu des troubles bipolaires doivent continuer le traitement par QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP à la même dose administrée au moment du coucher. QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP peut être ajusté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle du patient dans l'intervalle de dose de 300 mg à 800 mg par jour. Il est important d'utiliser la dose minimale efficace pour le traitement de maintien.

Utilisation en traitement adjuvant dans les épisodes dépressifs majeurs du Trouble Dépressif Majeur unipolaire (TDM) :

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP doit être administré avant le moment du coucher. La posologie quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mg aux jours 3 et 4. Un effet antidépresseur a été constaté à des doses de 150 et 300 mg/jour au cours d'essais à court terme en traitement adjuvant (avec l'amitriptyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine, l'escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et la venlafaxine – voir rubrique 5.1) et à la dose de 50 mg/jour lors d'essais à court terme en monothérapie. Le risque d'effets indésirables augmente avec la dose. Le prescripteur doit donc s'assurer que la dose minimale efficace est utilisée pour le traitement, en commençant à la posologie de 50 mg/jour. La nécessité d'augmenter la dose de 150 à 300 mg/jour reposera sur une évaluation individuelle du patient.

Passage de la quétiapine, comprimés à libération immédiate, à QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP, comprimé à libération prolongée :

Les patients, actuellement traités par des prises séparées de quétiapine, comprimés à libération immédiate peuvent, en vue de simplifier la prise, passer à QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP, en prenant une dose quotidienne totale identique en une prise par jour. Des ajustements posologiques individuels peuvent être nécessaires.

Personnes âgées

Comme avec les autres antipsychotiques et antidépresseurs, QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés, en particulier lors de l'instauration du traitement. La vitesse d'ajustement de la dose de QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP peut être plus lente et la dose thérapeutique quotidienne plus faible, que celle utilisée chez des patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est diminuée de 30 à 50 % par comparaison à des patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la dose de départ sera de 50 mg/jour. La dose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu'à l'obtention d'une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle du patient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dans le cadre d'un Trouble Dépressif Majeur (TDM), la posologie initiale sera de 50 mg/jour pour les trois premiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour 4 et 150 mg/jour au jour 8.

La dose minimale efficace devra être utilisée, en commençant avec 50 mg/jour. Si, à titre individuel une augmentation de la dose à 300 mg/jour est cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avant le 22^e jour de traitement.

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été évaluées chez les patients âgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans le cadre de troubles bipolaires.

Population pédiatrique

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP n'est pas recommandé pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pour étayer son utilisation chez ce groupe de patients. Les informations disponibles à partir d'études cliniques contrôlées versus placebo sont présentées dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP doit dès lors être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique connue, en particulier pendant la période d’adaptation posologique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale sera de 50 mg/jour. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu'à obtention d'une posologie efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance de chaque patient.

Mode d’administration

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP doit être administré en une seule prise quotidienne, en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être divisés, mâchés ou écrasés.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Une administration concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés, l'érythromycine, la clarithromycine et la néfazodone, est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Comme QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP est indiqué dans plusieurs indications thérapeutiques, le profil de sécurité devra être considéré en fonction du diagnostic individuel du patient et de la dose reçue.

L’efficacité et la sécurité à long terme d’une utilisation en traitement adjuvant chez des patients présentant un TDM n’ont pas été évaluées. Cependant, l’efficacité et la sécurité à long terme d’une utilisation en monothérapie ont été évaluées chez des patients adultes (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

La quétiapine n’est pas recommandée pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pour étayer son utilisation dans ce groupe d’âge.

Des études cliniques avec la quétiapine ont montré qu’en plus du profil de sécurité connu identifié chez les adultes (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables se produisent à une plus grande fréquence chez les enfants et les adolescents que chez les adultes (augmentation de l’appétit, augmentation de la prolactine sérique, vomissements, rhinite et syncope) ou peuvent avoir des implications cliniques différentes pour les enfants et les adolescents (symptômes extrapyramidaux et irritabilité), et un effet indésirable qui n’avait pas été vu antérieurement dans les études chez l’adulte a été identifié (augmentation de la pression sanguine). Des modifications des tests des fonctions thyroïdiennes ont également été observées chez les enfants et les adolescents.

De plus, les implications sur la sécurité à long terme du traitement par la quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiées au-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développement cognitif et comportemental ne sont pas connues.

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des enfants et des adolescents, la quétiapine était associée à une augmentation de fréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez des patients traités pour schizophrénie, manie bipolaire et dépression bipolaire (voir rubrique 4.8).

Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à une augmentation du risque de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter au tout début du rétablissement.

De plus, les médecins doivent considérer le risque potentiel d’événements de type suicidaire après l’arrêt brutal du traitement par la quétiapine, en raison des facteurs de risque connus pour la maladie traitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels la quétiapine est prescrite peuvent également être associés à une augmentation du risque d’événements liés au suicide. De plus, ces troubles peuvent s’accompagner d’épisodes dépressifs majeurs. Les mêmes mesures de précaution que celles observées lors du traitement des patients présentant des épisodes dépressifs majeurs doivent également être appliquées lors du traitement des patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients qui présentent des antécédents d’événements liés au suicide ou qui présentent un niveau important de pensées suicidaires avant l’instauration du traitement courent un plus grand risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide et doivent être surveillés étroitement pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques, contrôlés versus placebo, portant sur l’utilisation d’antidépresseurs chez des adultes présentant des troubles psychiatriques a mis en évidence une augmentation du risque de comportement suicidaire sous antidépresseurs, par rapport au placebo, chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients à risque élevé, est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout au début du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et les personnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité de détecter la survenue d’une aggravation clinique, d’un comportement suicidaire, ou de pensées suicidaires et de tout changement inhabituel du comportement, et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de ces symptômes.

Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo chez des patients présentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, une augmentation du risque d’événements liés au suicide a été observée chez les jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine par comparaison avec ceux sous placebo (3,0 % versus 0 %, respectivement). Lors d’études cliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence des événements liés au suicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans) était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et 1,3 % (1/75) pour le placebo. Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement des patients avec un trouble dépressif majeur a montré un risque accru d’automutilation et de suicide chez les patients âgés de 25 à 64 ans sans antécédents d’automutilation lors de l’utilisation de la quétiapine avec d’autres antidépresseurs.

Risque métabolique

Étant donné le risque d’aggravation du profil métabolique, y compris les modifications du poids corporel, de la glycémie (voir hyperglycémie) et des lipides, qui a été observé au cours d’études cliniques, les paramètres métaboliques des patients doivent être évalués lors de l’initiation du traitement et les modifications de ces paramètres doivent être régulièrement contrôlées au cours du traitement. Toute aggravation devra être prise en charge de manière cliniquement appropriée (voir aussi rubrique 4.8).

Symptômes extrapyramidaux

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des patients adultes, la quétiapine était associée à une augmentation de la fréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patients traités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires et dans le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associée à l’apparition d’une akathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou inquiétante et la nécessité de bouger souvent liée à une incapacité à rester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement au cours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peut s’avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

Dyskinésie tardive

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par quétiapine devra être envisagé. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Somnolence et sensations vertigineuses

Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et à des symptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8). Lors d’études cliniques relatives au traitement de patients présentant une dépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l’apparition des symptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours du traitement et était principalement d’intensité faible à modérée. Les patients présentant une somnolence d’intensité sévère peuvent nécessiter un suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du début de la somnolence ou jusqu’à amélioration des symptômes ; l’arrêt du traitement peut parfois s’avérer nécessaire.

Hypotension orthostatique

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotension orthostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8) qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la période d’adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue de blessures accidentelles (chute), particulièrement dans la population âgée. Dès lors, les patients doivent être avertis de la nécessité d’être prudents jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets possibles du médicament.

La quétiapine doit être administrée avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaire ou tout autre facteur prédisposant à l’hypotension. Il convient d’envisager une réduction de la dose ou une augmentation plus progressive si une hypotension orthostatique se produit, en particulier chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire sous-jacente.

Syndrome d’apnées du sommeil

Le syndrome d’apnées du sommeil a été rapporté chez des patients recevant de la quétiapine. Chez les patients recevant de façon concomitante des dépresseurs du système nerveux central et qui ont des antécédents ou sont à risque de survenue d’apnées du sommeil, tels que les personnes en surpoids/obèses ou les hommes, la quétiapine doit être utilisée avec précaution.

Convulsions

Dans des études cliniques contrôlées, aucune différence de fréquence des convulsions n’a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo. Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des convulsions chez les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patients ayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement par antipsychotiques, y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de la conscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de la créatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doit être arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Neutropénie sévère et agranulocytose

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <0,5 x 10⁹/l) ont été rapportés. Dans la plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dans les deux mois après l’instauration du traitement par la quétiapine. Il n’existait pas de lien évident avec la dose. Des cas fatals ont été rapportés au cours de l’expérience post-commercialisation. Les possibles facteurs de risque de neutropénie comprennent la préexistence d’un nombre peu élevé de globules blancs sanguins et des antécédents de neutropénie induite par des médicaments. Cependant, certains cas ont été rapportés chez des patients n’ayant pas de facteurs de risque préexistants. La quétiapine doit être arrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est <1,0 x 10⁹/l. Ces patients doivent être suivis de près afin de déceler tout signe et symptôme d’infection et le nombre de neutrophiles doit être contrôlé (jusqu’à ce que le nombre dépasse 1,5 x 10⁹/l) (voir rubrique 5.1).

La survenue d’une neutropénie doit être surveillée chez les patients présentant une infection ou de la fièvre, particulièrement en l’absence de facteur(s) de risque connu(s), et doit être prise en charge de manière cliniquement appropriée.

Les patients doivent être informés de rapporter immédiatement l'apparition de signes/symptômes compatibles avec une agranulocytose ou une infection (p. ex., fièvre, faiblesse, léthargie, ou maux de gorge) à tout moment au cours du traitement par QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP. Ces patients doivent avoir une numération des globules blancs et une numération absolue des neutrophiles (ANC) réalisées rapidement, surtout en l'absence de facteurs prédisposants.

Effets anticholinergiques (muscariniques)

La norquétiapine, un métabolite actif de la quétiapine, a une affinité modérée à forte pour plusieurs sous-types de récepteurs muscariniques. Ceci contribue à la survenue d’effets indésirables reflétant les effets anticholinergiques lorsque la quétiapine est utilisée aux doses recommandées, lorsque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avec d’autres médicaments ayant des effets anticholinergiques ou en cas de surdosage. La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des médicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques).

La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un diagnostic actuel ou des antécédents de rétention urinaire, d’hypertrophie de la prostate cliniquement significative, d’obstruction intestinale ou des troubles associés, d’augmentation de la pression intra-oculaire ou de glaucome à angle fermé. (Voir rubriques 4.5, 4.8, 5.1 and 4.9).

Interactions

Voir rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur des enzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminue significativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peut affecter l’efficacité du traitement par la quétiapine.

Chez les patients traités par un inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration du traitement par quétiapine ne doit avoir lieu que si le médecin estime que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur d’enzymes hépatiques. Il est important que tout changement du traitement par inducteur soit graduel et qu’il soit remplacé, si nécessaire, par un médicament non inducteur (p. ex., le valproate sodique).

Poids

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par la quétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le plan clinique de façon appropriée conformément aux recommandations sur l’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabète parfois associée à une céto-acidose ou un coma ont été rarement rapportées, dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée est préconisée conformément aux recommandations sur l’utilisation des antipsychotiques.

Chez les patients traités par un antipsychotique, y compris la quétiapine, la recherche régulière de signes et symptômes d’hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doit être effectuée et les patients présentant un diabète sucré ou des facteurs de risque de diabète sucré doivent être contrôlés régulièrement afin de dépister toute détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être contrôlé régulièrement.

Lipides

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestérol total, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au cours d’études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Ces changements lipidiques devront être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Allongement du QT

Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, la quétiapine n’était pas associée à un allongement persistant de l’intervalle QT en valeur absolue. Après commercialisation, un allongement de l'intervalle QT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux doses thérapeutiques (voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9). Comme c'est le cas pour d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsque la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire ou des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT. La prudence est également recommandée lorsque la quétiapine est prescrite soit avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, soit avec des neuroleptiques, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients avec un syndrome du QT long congénital, en cas d’insuffisance cardiaque congestive, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Cardiomyopathie et myocardite

Une cardiomyopathie et une myocardite ont été rapportées dans les essais cliniques et au cours de l’expérience post-commercialisation (voir rubrique 4.8). Chez les patients suspectés de cardiomyopathie ou de myocardite, l'arrêt de la quétiapine doit être envisagé.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères (RCS), y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), une nécrolyse épidermique toxique (NET) et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) qui peuvent mettre la vie en danger ou être fatales ont été très rarement rapportées avec un traitement par la quétiapine. Les RCS se manifestent généralement par une combinaison des symptômes suivants : éruption cutanée étendue ou dermatite exfoliative, fièvre, lymphadénopathie et éosinophilie possible. Si des signes ou symptômes suggérant ces réactions cutanées sévères apparaissent, la quétiapine doit être arrêtée immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Sevrage

Après un arrêt brutal de la quétiapine, des symptômes aigus de sevrage ont été rapportés tels qu’insomnie, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements, sensations vertigineuses et irritabilité.

Un sevrage progressif sur une période d’au moins une à deux semaines est souhaitable (voir rubrique 4.8).

Mésusage et abus

Des cas de mésusage et d’utilisation abusive ont été rapportés. La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est prescrite chez les patients ayant des antécédents alcooliques ou de toxicomanie.

Patients âgés atteints de psychose liée à une démence

La quétiapine n’est pas approuvée dans le traitement des patients atteints de psychose liée à une démence.

Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur des populations atteintes de démence, le risque d’effets indésirables cérébrovasculaires était presque triplé avec certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être exclue avec d’autres antipsychotiques ou dans d’autres populations de patients. La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychose liée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiques atypiques que sous placebo. Dans deux études contrôlées versus placebo d’une durée de 10 semaines portant sur l’administration de quétiapine à la même population de patients (n=710, âge moyen : 83 ans, extrêmes : 56-99 ans), l’incidence de décès chez les patients traités par la quétiapine a été de 5,5 % contre 3,2 % dans le groupe placebo. Les patients inclus dans ces études sont décédés pour des raisons diverses qui étaient prévisibles dans cette population.

Patients âgés atteints de la maladie de Parkinson (parkinsonisme)

Une étude de population rétrospective de quétiapine pour le traitement des patients avec un TDM a montré un risque accru de décès pendant l’utilisation de la quétiapine chez les patients âgés de plus de 65 ans. Cette association n’était pas présente quand les patients atteints de la maladie de Parkinson ont été retirés de l’analyse. Des précautions doivent être prises si la quétiapine est prescrite à des patients âgés atteints de la maladie de Parkinson.

Dysphagie

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez des patients risquant de développer une pneumonie d’inhalation.

Constipation et obstruction intestinale

La constipation est un facteur de risque d’obstruction intestinale. Des cas de constipation et d’obstruction intestinale ont été rapportés avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Parmi eux, des cas fatals ont été rapportés chez les patients à plus haut risque d’obstruction intestinale, incluant ceux recevant de façon concomitante plusieurs médicaments diminuant la motilité intestinale et/ou ceux ne rapportant pas les symptômes de la constipation. Les patients présentant une obstruction intestinale / un iléus doivent être pris en charge au moyen d’une surveillance étroite et de soins urgents.

Thrombo-embolies veineuses

Des cas de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec des antipsychotiques. Étant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par la quétiapine et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant.

Pancréatites

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques et après commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisation, bien que des facteurs de risque confondants n’aient pas été retrouvés dans tous les cas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition à des pancréatites tels qu’un taux de triglycérides élevés (voir rubrique 4.4), des calculs biliaires et une consommation d’alcool.

Information supplémentaire

Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou le lithium dans le traitement aigu des épisodes maniaques modérés à sévères sont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3^e semaine.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveux central, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avec d’autres médicaments à action centrale ainsi qu’avec l’alcool.

Une prudence doit être observée chez les patients recevant d’autres médicaments ayant des effets anticholinergiques (muscariniques) (voir rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. Dans une étude d’interaction chez des volontaires sains, une administration concomitante de quétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié l’ASC de la quétiapine jusqu’à 5 à 8 fois. Par conséquent, l’administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteurs du CYP3A4 est contre-indiquée. Il est également déconseillé de consommer du jus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant un traitement par la carbamazépine (un inducteur d’enzymes hépatiques connu), la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de la quétiapine de façon significative. Cette augmentation de la clairance réduisait l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’aire sous la courbe (ASC)) jusqu’à en moyenne 13 % de l’exposition correspondant à une administration de quétiapine seule ; néanmoins, chez certains patients un effet plus fort a été observé. Cette interaction peut aboutir à des concentrations plasmatiques plus basses, pouvant affecter l’efficacité du traitement par quétiapine.

L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autre inducteur enzymatique microsomial) a provoqué une forte augmentation de la clairance de la quétiapine d’environ 450 %. Chez les patients traités par un inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration d’un traitement par la quétiapine ne sera possible que si le prescripteur estime que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur enzymatique. Il est important que les changements apportés au traitement par inducteur soient graduels et qu’il soit remplacé, si nécessaire, par un médicament non inducteur (p. ex., le valproate sodique) (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par l’administration concomitante des antidépresseurs que sont l’imipramine (un inhibiteur connu du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteur connu du CYP3A4 et du CYP2D6).

L’administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ou halopéridol n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de la quétiapine. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine a augmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de la quétiapine.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium en association avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placebo en association avec de la quétiapine à libération prolongée chez des patients adultes atteints de manie aiguë, des effets extrapyramidaux (en particulier, tremblements), une somnolence et une prise de poids ont été observés avec une plus grande fréquence dans le groupe lithium que dans le groupe placebo (voir rubrique 5.1).

Les profils pharmacocinétiques du valproate sodique et de la quétiapine ne subissent pas de modification cliniquement significative en cas d’administration concomitante. Une étude rétrospective chez des enfants et des adolescents traités par du valproate, de la quétiapine ou les deux associés a montré une incidence plus élevée de leucopénie et de neutropénie dans le groupe recevant l’association par rapport à ceux traités par monothérapie.

Aucune étude formelle d’interaction avec les médicaments cardiovasculaires couramment prescrits n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utilisée simultanément avec des médicaments susceptibles de perturber la balance en électrolytes ou d’allonger l’intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosages par méthode immuno-sérologique de la méthadone et des antidépresseurs tricycliques chez les patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandé de confirmer les résultats de tests de screening immunologiques douteux par une technique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Premier trimestre

Le nombre modéré de données publiées sur l’exposition durant la grossesse (entre 300 et 1 000 grossesses), incluant des rapports individuels et certaines études observationnelles, ne suggèrent pas une augmentation du risque de malformation due au traitement. Cependant, d’après toutes les données disponibles, une conclusion définitive ne peut être tirée. Des études chez l’animal ont montré une toxicité de reproduction (voir rubrique 5.3). Dès lors, l’administration de quétiapine durant la grossesse ne devrait être envisagée que si les bénéfices escomptés prévalent sur les risques encourus.

Troisième trimestre

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables incluant symptômes extrapyramidaux et/ou symptômes de sevrage qui peuvent varier en termes de sévérité et de durée après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été rapportés. En conséquence, les nouveau-nés doivent être suivis avec attention.

Allaitement

D’après les données très limitées issues de rapports publiés sur l'excrétion de la quétiapine dans le lait maternel humain, l'excrétion de la quétiapine à des doses thérapeutiques ne semble pas être constante. En raison du manque de données robustes, la décision d’arrêter l’allaitement ou le traitement par quétiapine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Chez l’Homme, les effets de la quétiapine sur la fertilité n'ont pas été établis. Des effets liés à une augmentation des taux de prolactine ont été observés chez le rat, bien qu’ils ne soient pas directement transposables à l’Homme (voir la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, la quétiapine est susceptible d'interférer dans les activités nécessitant de la vigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle à ce risque n'est pas connue.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec la quétiapine (>10 %) sont : somnolence, sensations vertigineuses, céphalées, bouche sèche, symptômes de sevrage (à l’arrêt du traitement), augmentation des concentrations sériques de triglycérides, augmentation du cholestérol total (principalement du cholestérol LDL), diminution du cholestérol HDL, prise de poids, diminution du taux d’hémoglobine et symptômes extrapyramidaux.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement par quétiapine sont présentées sous forme de tableau (voir tableau 1 ci-dessous), selon le format recommandé par le « Conseil pour les Organisations Internationales des Sciences Médicales » (groupe de travail CIOMS III, 1995).

Tableau 1 : Effets indésirables associés à un traitement par la quétiapine

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Hémoglobine diminuée²²

Leucopénie^{1, 28}, neutrophiles diminués, éosinophiles augmentés²⁷

Neutropénie¹, thrombocytopénie, anémie, plaquettes diminuées¹³

Agranulocytose²⁶

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité (y compris réactions cutanées allergiques)

Réaction anaphylactique⁵

Affections endocriniennes

Hyperprolactinémie¹⁵, diminution de la T₄ totale²⁴, diminution de la T₄ libre²⁴, diminution de la T₃ totale²⁴, augmentation de la TSH²⁴

Diminution de la T₃ libre²⁴, hypothyroïdie²¹

Sécrétion d’hormone antidiurétique inappropriée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Élévations des taux sériques de triglycérides^{10, 30}, élévations du cholestérol total (principalement du cholestérol LDL)^{11, 30}, diminution du cholestérol HDL^{17, 30}, gain pondéral^8,30

Augmentation de l’appétit, élévation du taux de glucose sanguin jusqu’à des valeurs hyperglycémiques^{6, 30}

Hyponatrémie¹⁹, diabète sucré^{1, 5}, exacerbation d’un diabète préexistant

Syndrome métabolique²⁹

Affections psychiatriques

Rêves anormaux et cauchemars, idées suicidaires et comportement suicidaire²⁰

Somnambulisme et réactions liées, telles que parler pendant le sommeil, et trouble du sommeil lié à l’alimentation

Affections du système nerveux

Sensation vertigineuse^{4, 16}, somnolence^{2, 16}, maux de tête, symptômes extrapyramidaux^1,21

Dysarthrie

Convulsions¹, syndrome des jambes sans repos, dyskinésie tardive^{1, 5}, syncope^4,16

Affections oculaires

Vision voilée

Affections cardiaques

Tachycardie⁴, palpitations²³

Allongement du QT^{1, 12, 18}, bradycardie³²

Cardiomyopathie, myocardite

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique^{4, 16}

Thrombo-embolies veineuses¹

Accident vasculaire cérébral ³³

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée²³

Rhinite

Affections gastro-intestinales

Bouche sèche

Constipation, dyspepsie, vomissement s²⁵

Dysphagie⁷

Pancreatite¹, obstruction intestinale/iléus

Affections hépatobiliaires

Élévations de l’alanine amino-transférase sérique (ALAT)³, élévations des taux de gamma-GT³

Élévations de l’aspartate amino-transférase sérique (ASAT)³

Jaunisse⁵, hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Angio-œdème⁵, syndrome de Stevens- Johnson⁵

Nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme, rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), vascularite cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Rétention urinaire

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux du nouveau-né³¹

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction sexuelle

Priapisme, galactorrhée, gonflement mammaire, trouble menstruel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Symptômes de sevrage (arrêt du traitement)^{1, 9}

Légère asthénie, œdème périphérique, irritabilité, fièvre

Syndrome malin des neuroleptiques¹, hypothermie

Investigations

Élévations du taux de créatine phosphokinase sanguine¹⁴

¹ Voir rubrique 4.4.

² Une somnolence peut apparaître particulièrement pendant les deux premières semaines de traitement, mais disparaît généralement avec la poursuite du traitement par quétiapine.

³ Des élévations asymptomatiques (modifications de la normale à 3 x ULN à un moment quelconque) des transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou des gamma-GT ont été observées chez quelques patients traités par la quétiapine. Ces élévations étaient habituellement réversibles avec la poursuite du traitement par la quétiapine.

⁴ Comme avec d’autres antipsychotiques à action alpha1-adréno-bloquante, la quétiapine peut fréquemment provoquer une hypotension orthostatique associée à des sensations vertigineuses, une tachycardie et, chez certains patients, des syncopes, surtout pendant la période d’adaptation posologique initiale (voir rubrique 4.4).

⁵ Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables a été fait sur la seule base des données post-commercialisation de la forme comprimé à libération immédiate de quétiapine.

⁶ Des glycémies à jeun ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) ou des glycémies non à jeun ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l), au moins une fois.

⁷ Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebo n’a été observée que lors d’études cliniques portant sur la dépression bipolaire.

⁸ Basé sur une augmentation de plus de 7 % du poids corporel par rapport à la valeur de base. Survient principalement pendant les premières semaines de traitement chez les adultes.

⁹ Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plus fréquemment au cours d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes d’arrêt de traitement : insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements, sensations vertigineuses et irritabilité. L’incidence de ces réactions avait significativement diminué une semaine après l’arrêt du traitement.

¹⁰ Triglycérides ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (patients ≥18 ans) ou ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (patients < 18 ans) au moins une fois.

¹¹ Cholestérol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (patients ≥ 18 ans) ou ≥200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (patients < 18 ans) au moins une fois. Une augmentation du cholestérol LDL ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) a été très fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients qui ont présenté cette augmentation était de 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

¹² Voir texte ci-dessous.

¹³ Plaquettes ≤ 100 x 10⁹/l au moins une fois.

¹⁴ D’après la notification d'effets indésirables au cours des études cliniques, l'augmentation de la concentration sanguine de créatine phosphokinase n'est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques.

¹⁵ Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) chez les hommes ; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) chez les femmes, à un moment quelconque.

¹⁶ Peut conduire à des chutes.

¹⁷ Cholestérol HDL : < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) chez les hommes ; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) chez les femmes à un moment quelconque.

¹⁸ Incidence des patients ayant présenté un passage de leur QTc de < 450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Lors d’études contrôlées versus placebo avec la quétiapine, le changement moyen et l’incidence des patients qui ont présenté une modification de leur QT à une valeur cliniquement significative est similaire pour la quétiapine et le placebo.

¹⁹ Modification de > 132 mmol/l à ≤ 132 mmol/l au moins une fois.

²⁰ Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par quétiapine ou juste après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

²¹ Voir rubrique 5.1.

²² Une diminution du taux d’hémoglobine jusqu’à des valeurs ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) chez les hommes, ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) chez les femmes est survenue au moins une fois chez 11 % des patients traités par quétiapine dans tous les essais cliniques, y compris ceux avec une extension en ouvert. Chez ces patients, la diminution maximale moyenne en hémoglobine à un moment quelconque était de -1,50 g/dl.

²³ Ces cas survenaient souvent dans un contexte de tachycardie, vertiges, hypotension orthostatique et/ou maladie cardiaque/respiratoire sous-jacente.

²⁴ D’après des modifications (observées à un moment quelconque dans tous les essais cliniques), de la valeur initiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important. Les modifications en T4 et T3 totales ou libres sont définies comme < 0,8 x la limite inférieure de la normale (pmol/l) et celles en TSH comme > 5 mUI/l à un moment quelconque.

²⁵ D’après une augmentation du taux de vomissements chez les personnes âgées (≥ 65 ans).

²⁶ D’après des modifications du nombre de neutrophiles allant de ≥ 1,5 x10⁹/l en valeur de base à < 0,5 x10⁹/l à un moment quelconque durant le traitement et d’après le nombre de patients ayant présenté une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l) et une infection lors de l’ensemble des essais cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.4).

²⁷ D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après la valeur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en éosinophiles sont définies comme > 1x10⁹ cellules/l à un moment quelconque.

²⁸ D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après la valeur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en globules blancs sont définies comme ≤ 3x10⁹ cellules/l à un moment quelconque.

²⁹ D’après des rapports d’événements indésirables de syndrome métabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.

30 Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteurs métaboliques du poids, du glucose sanguin et des lipides a été observée dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).

³¹ Voir rubrique 4.6.

³² Peut survenir lors ou dans une période proche de l’initiation du traitement et être associée à une hypotension et/ou une syncope. Fréquence calculée d’après les événements indésirables de bradycardie et les événements reliés issus de l’ensemble des essais cliniques avec la quétiapine.

³³ D’après une étude épidémiologique rétrospective non randomisée.

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris le syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique, et un rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportés lors d’un traitement par quétiapine.

Des cas d’allongement du QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subite inexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont été rapportés après l’utilisation de neuroleptiques, et ces effets sont considérés comme des effets de classe.

Population pédiatrique

Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont à considérer chez les enfants et les adolescents.

Le tableau suivant résume les effets indésirables survenant plus fréquemment chez les patients enfants et adolescents (de 10 à 17 ans) que dans la population adulte, ou les effets indésirables qui n’ont pas été identifiés dans la population adulte.

Tableau 2 : Effets indésirables associés à un traitement par la quétiapine survenant à une fréquence plus élevée chez les enfants et adolescents que dans la population adulte, ou qui n’ont pas été identifiés dans la population adulte

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Classes de systèmes d’organes

Très fréquent

Fréquent

Affections endocriniennes

Augmentation de la prolactine¹

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Augmentation de l’appétit

Affections du système nerveux

Symptômes extrapyramidaux^{3, 4}

Syncope

Affections vasculaires

Augmentation de la pression sanguine²

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rhinite

Affections gastro-intestinales

Vomissements

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Irritabilité³

¹ Concentration de prolactine (patients <18 ans) : >20 μg/l (>869,56 pmol/l) chez les sujets de sexe masculin ; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) chez les sujets de sexe féminin, à un moment quelconque. Moins de 1 % des patients ont eu une augmentation de la concentration de prolactine >100μg/l.

² D’après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique (adapté d’après les critères du National Institute of Health - NIH-) ou des augmentations > 20 mmHg pour la pression sanguine systolique ou > 10 mmHg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque au cours de 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versus placebo chez des enfants et des adolescents.

³ Note : la fréquence correspond à celle observée chez les adultes, mais il pourrait y avoir différentes implications cliniques chez les enfants et les adolescents par comparaison aux adultes.

⁴. Voir rubrique 5.1.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

En général, les signes et symptômes rapportés était ceux résultant d’une exagération des effets pharmacologiques connus de la substance active, comme une somnolence et une sédation, une tachycardie, une hypotension et des effets anticholinergiques.

Le surdosage peut induire un allongement du QT, des convulsions, un état de mal épileptique, une rhabdomyolyse, une dépression respiratoire, une rétention urinaire, une confusion, un délire et/ou une agitation, un coma et un décès.

Les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère préexistante peuvent présenter un risque accru d’effets d’un surdosage (voir rubrique 4.4 : Hypotension orthostatique).

Prise en charge du surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas de symptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieurs médicaments doit être envisagée ; des soins intensifs sont recommandés, y compris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir le système cardiovasculaire.

D’après les données de la littérature, les patients présentant un délire, une agitation et un syndrome anticholinergique évident peuvent être traités avec 1 à 2 mg de physostigmine (sous surveillance ECG continue). Ce traitement n’est pas recommandé en tant que traitement de référence, en raison de l’effet négatif potentiel de la physostigmine sur la conduction cardiaque. La physostigmine peut être utilisée en l’absence d’anomalies de l’ECG. La physostigmine ne doit pas être utilisée en cas de dysrythmie, de bloc cardiaque de tout degré ou d’élargissement du complexe QRS.

Bien qu’une prévention de l’absorption lors d’un surdosage n’ait pas été évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosage important et doit, si possible, être pratiqué dans l’heure qui suit la prise. L’administration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doit être traitée par des mesures appropriées telles que remplissage vasculaire et/ou agents sympathomimétiques. L’adrénaline et la dopamine devront être évitées car une stimulation bêta peut aggraver une hypotension induite par un blocage des récepteurs alpha par la quétiapine.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a une sédation maximale ainsi qu’un pouls maximum retardés et une récupération prolongée par rapport à un surdosage en quétiapine à libération immédiate.

En cas de surdosage à la quétiapine en libération prolongée, une formation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostique appropriée est recommandée pour mieux guider la prise en charge du patient. Le lavage gastrique de routine peut ne pas être efficace dans l’élimination du bézoard en raison de la consistance collante de la masse.

L'élimination endoscopique du pharmacobézoard a été réalisée avec succès dans certains cas.

Une surveillance médicale étroite sera poursuivie jusqu’à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : psycholeptiques ; diazépines, oxazépines et thiazépines, code ATC : N05A H04.

Mécanisme d’action

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite plasmatique actif chez l’Homme, la norquétiapine, se lient à un large éventail de récepteurs de neurotransmetteurs.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (5HT₂) et ceux de la dopamine D₁ et D₂. On considère que c’est ce double antagonisme des récepteurs, avec une sélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT₂ par rapport aux récepteurs D₂, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faible tendance de la quétiapine à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) par comparaison aux antipsychotiques typiques.

La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité négligeable pour les récepteurs des benzodiazépines, mais une affinité importante pour les récepteurs histaminergiques et alpha₁ adrénergiques, et une affinité modérée pour les récepteurs alpha₂ adrénergiques. Et la quétiapine a également une affinité faible à nulle pour les récepteurs muscariniques, alors que la norquétiapine a une affinité modérée à importante pour plusieurs récepteurs muscariniques, qui peut expliquer les effets anticholinergiques (muscariniques).

L'inhibition du transporteur de noradrénaline (NAT) et l'action d’agoniste partiel pour les sites de 5HT_1A par la norquétiapine peut contribuer à l'efficacité thérapeutique de la quétiapine comme antidépresseur.

Effets pharmacodynamiques

La quétiapine est active dans les tests portant sur l’activité antipsychotique, tels l’évitement conditionné (« conditioned avoidance »). Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques qu’elle inhibe également l’action des agonistes dopaminergiques et augmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètre neurochimique du blocage des récepteurs D₂.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, la quétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profil atypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pas d’hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D₂. La quétiapine n’engendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteurs dopaminergiques D₂. La quétiapine a montré après administration chronique une sélectivité à l’égard du système limbique en induisant un blocage de la dépolarisation des neurones (contenant de la dopamine) mésolimbiques mais non nigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, la quétiapine a un risque minimum d’incidence de dystonie chez les singes Cébus sensibilisés ou non à l’halopéridol (voir rubrique 4.8).

Efficacité clinique

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre d’une étude contrôlée versus placebo, d’une durée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères de la schizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadre d’une étude versus produit actif, du passage de quétiapine, comprimé à libération immédiate à la quétiapine à libération prolongée chez des patients schizophrènes cliniquement stables, dans un contexte extrahospitalier.

Le critère d’évaluation principal dans l’étude contrôlée versus placebo était la modification du score PANSS total entre l’évaluation initiale et l’évaluation finale. L’administration de la quétiapine à libération prolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de 800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques, par rapport au placebo. L’effet des doses à 600 mg et à 800 mg était plus important que celui de la dose à 400 mg.

Dans l’étude de passage, avec contrôle actif, d’une durée de 6 semaines, le principal critère d’évaluation était le nombre de patients avec un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raison d’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d’au moins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez les patients stables sous 400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate, l’efficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dose quotidienne équivalente de la quétiapine à libération prolongée en 1 prise par jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stables prenant de la quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, la quétiapine à libération prolongée prévenait plus efficacement que le placebo l’apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechutes après 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans le groupe sous quétiapine à libération prolongée, par rapport à 68,2 % sous placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par la quétiapine à libération prolongée n’a été observé pendant 9 mois (durée médiane : 7 mois). Il faut noter que le nombre de cas d’effets indésirables extrapyramidaux et de prises de poids n’avait pas augmenté en cas d’utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant une période plus longue.

Troubles bipolaires

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, la quétiapine, a montré une efficacité supérieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques à 3 et 12 semaines dans les 2 essais en monothérapie.

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée a été démontrée ultérieurement de façon significative par rapport au placebo dans une étude additionnelle de 3 semaines. La quétiapine à libération prolongée a été dosée dans un intervalle de 400 à 800 mg par jour et la dose moyenne était d’approximativement 600 mg par jour. Les données relatives à l’usage de la quétiapine, en association avec le divalproate ou le lithium dans les épisodes maniaques aigus modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées, ce traitement concomitant a cependant été bien toléré. Les données ont montré un effet additif à la 3^e semaine. Une deuxième étude n’a pas montré d’effet additif à la 6^e semaine.

Lors d’une étude clinique, chez des patients présentant des épisodes dépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, la quétiapine à libération prolongée à 300 mg par jour a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans la réduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semaines avec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodes dépressifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, la prise de la quétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mg était significativement supérieure au placebo chez les patients traités sur les critères principaux d’efficacité : amélioration moyenne du score MADRS et taux de réponse défini d’au moins 50 % d’amélioration du score total MADRS par rapport à la ligne de base. Aucune différence n’a été observée dans l’amplitude de l’effet entre les patients recevant 300 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de 600 mg.

Dans la phase de continuation de 2 de ces études, il a été démontré qu’un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à 600 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate était efficace comparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas sur les symptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention de la récurrence et évaluant la quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patients présentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l’association avec la quétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie en augmentant le délai avant survenue de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 fois par jour entre 400 et 800 mg par jour et en traitement concomitant avec le lithium ou le valproate.

Lors d’une étude de 6 semaines, randomisée, conduite avec du lithium en association avec de la quétiapine à libération prolongée versus un placebo en association avec de la quétiapine à libération prolongée chez des patients adultes atteints de manie aiguë, la différence d’amélioration moyenne du score YMRS entre le groupe lithium et le groupe placebo était de 2,8 points et la différence en pourcentage du taux de répondeurs (défini comme une amélioration de 50 % du score YMRS par rapport au score initial) était de 11 % (79 % dans le groupe lithium vs 68 % dans le groupe placebo).

Lors d’une étude à long terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluant la prévention de la récurrence chez des patients présentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo sur l’augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un trouble bipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de, respectivement, 91 (22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %) dans le groupe placebo et 95 (26,1 %) dans le groupe traité par du lithium. Si l’on compare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chez les patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’un passage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à une augmentation du délai de survenue d’une récidive d’épisode thymique.

Épisodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. La quétiapine aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administrée en traitement adjuvant d’un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l’antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs, d’après la mesure de l’amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3,3 points comparativement au placebo).

L’efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentant un TDM n’ont pas été évaluées dans l’utilisation en traitement adjuvant. Cependant, elles l’ont été dans l’utilisation en monothérapie chez des patients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine à libération prolongée en monothérapie. Toutefois, la quétiapine à libération prolongée est indiquée uniquement en traitement adjuvant :

· Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à 8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressif majeur, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de 50 mg/j, 150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo sur la diminution des symptômes dépressifs, d’après l’amélioration du score total sur l’échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) (variation moyenne de 2 à 4 points comparativement au placebo).

· Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant des épisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée en monothérapie administrée en ouvert pendant au moins 12 semaines ont été randomisés de façon à recevoir soit la quétiapine à libération prolongée une fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu’à 52 semaines. La dose moyenne de la quétiapine à libération prolongée pendant la phase randomisée était de 177 mg/jour. L’incidence des rechutes était de 14,2 % chez les patients traités par la quétiapine à libération prolongée et de 34,4 % chez les patients sous placebo.

· Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés (66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur, l’administration à dose variable de quétiapine à libération prolongée, dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement les symptômes dépressifs que le placebo, ce qui s’est traduit par une amélioration du score total MADRS (variation moyenne de - 7,54 comparativement au placebo). Dans cette étude, les patients randomisés sous la quétiapine à libération prolongée recevaient 50 mg/jour les jours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à 150 mg/jour au jour 8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée était de 160 mg/jour. Mis à part l’incidence des symptômes extrapyramidaux (voir la rubrique 4.8 et « Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance de la quétiapine à libération prolongée en prise quotidienne unique chez des patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à 65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ans était de 19 %.

Sécurité clinique

Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo dans la schizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour la quétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour la quétiapine et 11,4 % pour le placebo).

Des taux plus élevés de symptômes extrapyramidaux ont été observés chez des patients traités par la quétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo portant sur le TDM et la dépression bipolaire. Lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo portant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine comparée à 3.8 % pour le placebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour la quétiapine comparée à 3,2 % pour le placebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo portant sur le trouble dépressif majeur chez les patients âgés, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pour la quétiapine et de 2,3 % pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables individuels (tels qu’akathisie, troubles extrapyramidaux, tremblements, dyskinésie, dystonie, agitation, contractions involontaires des muscles, hyperactivité psychomotrice et rigidité musculaire) n’excédait pas 4 % dans chacun des groupes traités.

Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à 800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), la prise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de 0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg par jour (avec une prise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à 0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par la quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥7 % du poids corporel allait de 5,3 % pour la dose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg par jour (avec une prise plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3,7 % pour les patients sous placebo.

Une étude randomisée, conduite sur 6 semaines avec du lithium en association avec la quétiapine à libération prolongée versus un placebo en association avec la quétiapine à libération prolongée chez des patients adultes atteints de manie aiguë, a montré que l’association de la quétiapine à libération prolongée avec du lithium engendre plus d’effets indésirables (63 % versus 48 % lorsque la quétiapine à libération prolongée est associé à un placebo). Les résultats de tolérance ont montré une incidence plus élevée de symptômes extrapyramidaux rapportés chez 16,8 % des patients dans le groupe lithium et 6,6 % dans le groupe placebo, la majorité consistant en des tremblements, rapportés chez 15,6 % des patients dans le groupe lithium et 4,9 % dans le groupe placebo. L’incidence de la somnolence était plus élevée dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée était associée à du lithium (12,7 %) que dans le groupe où la quétiapine à libération prolongée était associée au placebo (5,5 %). De plus, un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe lithium (8,0 %) avait une prise de poids ≥7 % à la fin du traitement en comparaison aux patients dans le groupe placebo (4,7 %).

Des essais à plus long terme portant sur la prévention des rechutes comportaient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle les patients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période de sevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de la quétiapine soit du placebo.

Pour les patients randomisés avec la quétiapine, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,56 kg et, à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de 3,22 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte. Pour les patients randomisés avec le placebo, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kg et, à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte.

Lors des études contrôlées versus placebo chez des patients âgés atteints de psychose liée à une démence, l’incidence des effets cérébrovasculaires pour 100 années-patients n’était pas supérieure chez les patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sous placebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placebo avec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre de neutrophiles de base ≥ 1,5 x 10⁹/l, l’incidence d’au moins un événement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur < 1,5 x 10⁹/l était de 1,9 % chez les patients traités par la quétiapine, par rapport à 1,5 % chez les patients sous placebo. L’incidence de modifications jusqu’à des valeurs > 0,5 - < 1,0 x10⁹/l était la même (0,2 %) chez les patients traités par quétiapine comme chez les patients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versus placebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre de neutrophiles de base ≥ 1,5 x 10⁹/l, l’incidence d’au moins un événement dans lequel la modification du nombre de neutrophiles descendait à une valeur < 1,5 x 10⁹/l était de 2,9 % chez les patients traités par la quétiapine. Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 x10⁹/l.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions des concentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose.

L’incidence des modifications de la TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine contre 2,7 % pour le placebo. L’incidence des modifications réciproques en T₃ ou T₄ et TSH avec impact potentiellement significatif sur le plan clinique dans ces essais était rare, et les modifications des taux d’hormones thyroïdiennes observées ne s’accompagnaient pas de symptômes cliniques d’hypothyroïdie.

La réduction de la T₄ totale et de la T₄ libre était maximale dans les 6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réduction supplémentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de la totalité des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a permis le retour à la normale de la T₄ totale et libre, indépendamment de la durée du traitement.

Cataracte / opacification du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine (200-800 mg/jour) à entraîner des cataractes comparé à celui de la rispéridone (2-8 mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troubles schizo-affectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degré de l’opacité du cristallin n’était pas plus important sous quétiapine (4 %) que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins 21 mois.

Population pédiatrique

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de la quétiapine, a été étudiée dans une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 3 semaines pour le traitement de la manie (n= 284 patients originaires des États-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45 % de la population de patients avait un diagnostic additionnel d’ADHD (Attention –Deficit Hyperactivity Disorder).

De plus, une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 6 semaines dans le traitement de la schizophrénie (n= 222 patients âgés de 13 à 17 ans) a été réalisée. Dans ces 2 études, les patients qui présentent une perte de réponse à la quétiapine, ont été exclus. Le traitement par la quétiapine, a été initié à 50 mg et, au 2^e jour, augmenté à une dose de 100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie 400-600 mg/jour ; schizophrénie 400-800 mg/jour) en utilisant des paliers de 100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prises quotidiennes.

Lors d’une étude dans la manie, la différence moyenne de score sur l’échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction du placebo) était de -5,21 pour la quétiapine, 400 mg/jour et -6,56 pour la quétiapine, 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs (amélioration YMRS ≥50 %) étaient de 64 % pour la quétiapine, 400 mg/jour, 58 % pour la quétiapine, 600 mg/jour et 37 % pour le bras placebo.

Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de score sur l’échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction du placebo) était de -8,16 pour la quétiapine, 400 mg/jour et -9,29 pour la quétiapine, 800 mg/jour.

Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie comme une réduction ≥30 % par rapport à la valeur initiale du score total PANSS, la quétiapine n’a pas montré d’efficacité supérieure par rapport au placebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour). Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en des taux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée avec quétiapine à libération prolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire, l’efficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible sur le maintien de l’effet ni sur la prévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine et décrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actif vs placebo étaient respectivement de 12,9 % vs 5,3 % dans l’étude schizophrénie, 3,6 % vs 1,1 % dans l’étude manie bipolaire et de 1,1 % vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥7 % par rapport au poids initial dans le bras actif vs placebo étaient de 17 % vs 2,5 % dans les études schizophrénie et manie bipolaire et de 13,7 % vs 6,8 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux d’événements de type suicidaire dans le bras actif vs placebo étaient de 1,4 % vs 1,3 % dans l’étude schizophrénie, de 1,0 % vs 0 % dans l’étude manie bipolaire et de 1,1 % vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Lors d’une phase de suivi post-traitement de l’étude dépression bipolaire, deux événements supplémentaires de type suicidaire ont été rapportés chez deux patients, l’un de ces patients étant traité par la quétiapine au moment de l’événement.

Sécurité à long terme

L’extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de 26 semaines (n= 380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine, de 400-800 mg/jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression sanguine ont été rapportées chez les enfants et les adolescents, et une augmentation de l’appétit, des symptômes extrapyramidaux et des augmentations de la prolactine sérique ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à plus long terme, une augmentation d’au moins 0,5 de la déviation standard par rapport à la ligne de base de l’indice de masse corporelle (BMI) a été utilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % des patients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteint ce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. La quétiapine à libération prolongée occasionne des pics plasmatiques de quétiapine et de norquétiapine environ 6 h après l'administration (Tmax). Les concentrations molaires maximums à l'équilibre de son métabolite actif, la norquétiapine, s'élèvent à 35 % de celles observées pour la quétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaire et proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 800 mg en une prise quotidienne. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée, administrée 1 fois par jour, à une même dose quotidienne de fumarate de quétiapine, (quétiapine à libération immédiate) administré 2 fois par jour, l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps est équivalente mais la concentration plasmatique maximum (Cmax) est inférieure de 13 % à l'état d'équilibre. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée à la quétiapine, à libération immédiate, l'ASC du métabolite norquétiapine est inférieure de 18 %.

Dans une étude sur les effets de la consommation d'aliments sur la biodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu'un repas riche en graisses induit une augmentation statistiquement significative d'environ 50 % de la Cmax et d'environ 20 % de l'ASC de quétiapine à libération prolongée. Un effet éventuellement plus important d'un repas riche en graisses sur la formulation ne peut être exclu.

Comparativement, un repas léger n'a aucun effet significatif sur la Cmax ou sur l'ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre la quétiapine à libération prolongée une fois par jour, en dehors des repas.

Distribution

La quétiapine se lie pour environ 83 % aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sont excrétés sous forme inchangée dans l'urine ou les fèces après administration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolite norquétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro. L'inhibition in vitro du CYP n'a été observée qu'à des concentrations d'environ 5 à 50 fois supérieures à celles observées chez l'Homme aux doses comprises dans l'intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur la base de ces résultats in vitro, il est peu probable que l'administration concomitante de la quétiapine avec d'autres médicaments se traduise par une inhibition cliniquement significative du métabolisme de l'autre médicament, réglé par le cytochrome P450. Il ressort d'études animales que la quétiapine peut stimuler les enzymes du cytochrome P450. Toutefois, une étude spécifique d'interaction chez des patients psychotiques n'a pas montré d'augmentation de l'activité du cytochrome P450 après administration de quétiapine.

Élimination

Les temps de demi-vie d'élimination de la quétiapine et de son métabolite norquétiapine sont respectivement d'environ 7 et 12 heures. Environ 73 % d'un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et 21 % dans les fèces, dont moins de 5 % de la radioactivité totale provient du médicament sous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de la quétiapine libre et du métabolite plasmatique actif chez l'Homme, la norquétiapine, excrétée dans les urines est inférieure à 5 %.

Populations particulières de patients

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent pas selon le sexe.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés est approximativement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultes de 18 à 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ 25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m²), mais les valeurs individuelles de clairance se situent dans les limites observées chez les sujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d'environ 25 % chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcoolique stable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doit s'attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints de troubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfants âgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitement à l'équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour. À l'équilibre, les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dose du composant parent, la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) étaient en général similaires aux adultes, bien que la Cmax chez les enfants était au niveau de la partie supérieure de l'échelle observée chez les adultes. L'ASC et la Cmax pour le métabolite actif, la norquétiapine, étaient plus grands, respectivement d'approximativement 62 % et 49 % chez les enfants (10-12 ans) et respectivement de 28 % et 14 % chez les adolescents (13-17 ans), par comparaison avec les adultes.

Aucune donnée n'est disponible pour la quétiapine à libération prolongée chez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Différentes études de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont démontré aucune génotoxicité. Des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à un niveau cliniquement significatif, ont montré les anomalies suivantes, qui n’ont à ce jour pas encore été confirmées lors des études cliniques prolongées : chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez le singe Cynomolgus, une hypertrophie folliculaire de la thyroïde, une diminution des valeurs plasmatiques T₃, une diminution de la concentration d’hémoglobine ainsi que du nombre de globules rouges et blancs et chez le chien, une opacité cornéenne ainsi qu’une cataracte. (Pour cataracte et opacité cornéenne, voir rubrique 5.1).

Dans une étude de toxicité embryofœtale menée chez le lapin, l’incidence des courbures du carpe/tarse chez le fœtus était augmentée. Cet effet est survenu en présence de signes maternels évidents tels qu’une diminution de la prise de poids. Ces effets ont été observés à des taux d’exposition maternelle similaires ou légèrement supérieurs aux taux d’exposition chez l’Homme à la dose thérapeutique maximale. La pertinence de ces données chez l’Homme est inconnue.

Dans une étude de fertilité menée chez le rat, une légère diminution de la fertilité des mâles et des pseudogestations, des périodes prolongées de dioestrus, un allongement de l’intervalle précoïtal et une diminution du taux de grossesse ont été observés. Ces effets sont liés à l’augmentation des taux de prolactine et ne sont pas directement transposables à l’Homme en raison des différences du contrôle hormonal de la reproduction entre les espèces.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Hypromellose 2910, hypromellose 2208, cellulose microcristalline, citrate de sodium anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage :

Dioxyde de titane (E171), hypromellose 2910, macrogol 400, polysorbate 80.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Plaquettes : 3 ans

Flacon : 2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Boîte de 10, 30, 60, 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium)

Boîte de 10, 30, 60, 100 comprimés sous plaquettes prédécoupées (PVC/Aclar/Aluminium)

Flacon PEHD de 60 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 300 103 9 6 : 60 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 300 103 5 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 300 103 7 2 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 300 103 6 5 : 30 comprimés sous plaquettes prédécoupées (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 300 103 8 9 : 60 comprimés sous plaquettes prédécoupées (PVC/Aclar/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 18/10/2021

Dénomination du médicament

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

Quétiapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée ?

3. Comment prendre QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : antipsychotiques ; diazépines, oxazépines et thiazépines - code ATC : N05A H04

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP contient une substance qui s'appelle la quétiapine. Cette substance appartient au groupe de médicaments appelés antipsychotiques.

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP peut être utilisé pour traiter diverses maladies telles que :

· la dépression bipolaire et les épisodes dépressifs majeurs dans le trouble dépressif majeur : où vous pouvez avoir un sentiment de tristesse ou vous pouvez trouver que vous êtes déprimé, vous sentir coupable, avoir un manque d'énergie, perdre l'appétit ou ne pas parvenir à dormir ;

· la manie : où vous pouvez vous sentir très excité, exalté, agité, enthousiaste ou hyperactif ou avoir un mauvais jugement incluant le fait d'être agressif ou bouleversé ;

· la schizophrénie : où vous pouvez entendre ou sentir des choses qui ne sont pas présentes, croire des choses qui ne sont pas vraies ou vous sentir inhabituellement suspicieux, anxieux, confus, coupable, tendu ou dépressif.

Lorsque QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP est prescrit pour traiter des épisodes dépressifs majeurs dans le trouble dépressif majeur, il sera pris en complément d'un autre médicament prescrit pour traiter cette maladie.

Votre médecin peut continuer à vous prescrire QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP même lorsque vous vous sentez mieux.

Ne prenez jamais QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée :

· si vous êtes allergique à la quétiapine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous prenez l’un des médicaments suivants :

o certains médicaments contre le VIH ;

o les dérivés azolés (médicaments contre les infections par champignons) ;

o l'érythromycine ou la clarithromycine (contre les infections) ;

o le néfazodone (contre la dépression).

Ne prenez pas QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP si ce qui précède est d'application pour vous. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée, si :

· vous, ou quelqu’un de votre famille, avez ou avez eu des problèmes cardiaques, par exemple des troubles du rythme cardiaque, une faiblesse du muscle cardiaque ou une inflammation du cœur ou si vous prenez des médicaments qui peuvent avoir un impact sur les battements de votre cœur ;

· vous avez une tension artérielle basse ;

· vous avez souffert d’apoplexie, particulièrement si vous êtes âgé ;

· vous avez des problèmes de foie ;

· dans le passé, vous avez eu une attaque (crise d’épilepsie) ;

· vous êtes diabétique ou présentez un facteur de risque de diabète. Dans ce cas, votre médecin peut décider de contrôler le taux de sucre dans le sang pendant votre traitement par QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP ;

· vous savez que vous avez eu par le passé des taux faibles de globules blancs (qui peuvent ou non avoir été causés par d’autres médicaments) ;

· vous êtes une personne âgée atteinte de démence (perte des fonctions cérébrales). Si tel est le cas, QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP ne doit pas être pris parce que le groupe de médicaments auquel appartient QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP peut induire une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral ou, dans certains cas, de décès chez les patients âgés atteints de démence ;

· vous êtes une personne âgée atteinte de la maladie de parkinson/parkinsonisme ;

· vous ou quelqu’un de votre famille avez un antécédent de caillots sanguins, puisque des médicaments comme ceux-ci ont été associés à la formation de caillots sanguins ;

· vous avez ou avez eu de courtes pauses respiratoires lors de votre sommeil (appelées « apnées du sommeil ») et vous prenez des médicaments qui ralentissent l’activité normale du cerveau (« dépresseurs ») ;

· vous avez ou avez été en incapacité de vider complètement votre vessie (rétention urinaire), vous avez une hypertrophie de la prostate, un blocage au niveau intestinal ou une augmentation de la pression dans votre œil. Ces troubles sont parfois dus à des médicaments (appelés « anticholinergiques ») qui affectent le mode de fonctionnement des cellules nerveuses afin de traiter certaines maladies ;

· vous avez eu des problèmes d’alcool ou de drogue.

Informez immédiatement votre médecin si l’un de ces symptômes survient après la prise de QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP :

· avoir un rythme cardiaque rapide et irrégulier, même au repos, des palpitations, des problèmes respiratoires, des douleurs thoraciques ou une fatigue inexpliquée. Votre médecin devra contrôler votre cœur et, si nécessaire, vous référer immédiatement à un cardiologue.

· association de fièvre, rigidité musculaire sévère, sueurs ou niveau de conscience diminué (un trouble appelé « syndrome malin des neuroleptiques »). Un traitement médical immédiat peut être nécessaire ;

· mouvements incontrôlables, particulièrement au niveau du visage ou de la langue ;

· sensations vertigineuses ou une sensation de somnolence intense. Cela pourrait augmenter le risque de lésions accidentelles (chute) chez les patients âgés ;

· convulsions ;

· érection prolongée et douloureuse (priapisme).

Ce type de médicament peut occasionner ces affections.

Informez dès que possible votre médecin si vous avez :

· une fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, une gorge douloureuse, ou toute autre infection, car ils pourraient être dus à un très faible nombre de globules blancs. Dans ce cas, votre médecin pourrait envisager d’arrêter votre traitement par QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP et/ou vous donner un traitement pour ces symptômes.

· une constipation associée à une douleur abdominale persistante, ou une constipation qui n’a pas répondu à un traitement, car elles pourraient évoluer vers une obstruction plus grave de l’intestin.

Pensées suicidaires et aggravation de votre dépression

Si vous souffrez de dépression, vous pouvez parfois avoir des pensées d’automutilation ou de suicide. Ces manifestations peuvent être augmentées en début de traitement, car ce type de médicaments n’agit pas tout de suite mais habituellement après 2 semaines de traitement ou parfois davantage. Ces pensées peuvent aussi être plus fortes si vous stoppez brusquement votre médicament.

Vous êtes plus susceptible de présenter ce type de manifestations si vous êtes un jeune adulte. L’information provenant d’études cliniques a montré que le risque de pensées suicidaires et/ou de comportement suicidaire était accru chez les jeunes adultes âgés de moins de 25 ans souffrant de dépression.

Si vous avez des pensées suicidaires ou d’automutilation à un moment donné, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous directement à l’hôpital.

Vous pouvez vous faire aider par un ami ou un parent, en lui expliquant que vous êtes dépressif et lui demander de lire cette notice. Vous pouvez lui demander de vous signaler s’il pense que votre dépression s’est aggravée ou s’il s’inquiète de changements dans votre comportement.

Réactions cutanées sévères (RCS)

Des réactions cutanées sévères (RCS) qui peuvent mettre la vie en danger ou être fatales ont été très rarement rapportées avec le traitement par ce médicament. Elles se manifestent généralement par :

· syndrome de Stevens-Johnson (SJS), éruption cutanée généralisée avec cloques et une desquamation de la peau, particulièrement autour de la bouche, du nez, des yeux et des organes génitaux ;

· nécrolyse épidermique toxique (NET), une forme plus sévère provoquant un décollement étendu de la peau ;

· réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), consistant en des symptômes pseudo-grippaux avec une éruption cutanée, de la fièvre, des ganglions enflés et des résultats anormaux de tests sanguins (y compris une augmentation des globules blancs (éosinophilie) et des enzymes hépatiques).

Arrêtez de prendre QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP si vous développez ces symptômes et contactez votre médecin ou cherchez un avis médical immédiatement.

Prise de poids

Une prise de poids a été observée chez les patients prenant de la quétiapine. Vous ou votre médecin devra vérifier votre poids régulièrement.

Enfants et adolescents

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci est aussi applicable aux médicaments obtenus sans ordonnance et aux médicaments à base de plantes.

Ne prenez pas QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP si vous prenez l’un des médicaments suivants :

· certains médicaments contre le VIH ;

· les dérivés azolés (médicaments contre les infections par champignons) ;

· l’érythromycine ou la clarithromycine (contre les infections) ;

· le néfazodone (contre la dépression).

Informez votre médecin si vous utilisez l’un des médicaments suivants :

· médicaments destinés à l’épilepsie (tels que la phénytoïne ou la carbamazépine) ;

· médicaments destinés à l'hypertension ;

· les barbituriques (contre l’insomnie) ;

· la thioridazine ou le lithium (autres médicaments antipsychotiques) ;

· médicaments qui ont un impact sur les battements de votre cœur : par exemple, des médicaments qui peuvent entraîner une perturbation en électrolytes (faibles taux de potassium ou de magnésium) tels que les diurétiques (comprimés favorisant l’élimination de l’eau) ou certains antibiotiques (médicaments pour traiter les infections) ;

· médicaments pouvant induire une constipation ;

· médicaments (appelés « anticholinergiques ») qui affectent le mode de fonctionnement des cellules nerveuses afin de traiter certaines maladies.

Consultez d’abord votre médecin avant d’interrompre la prise de l’un de vos médicaments.

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée avec des aliments, boissons et de l’alcool

· La nourriture peut avoir une influence sur QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP et c'est la raison pour laquelle vous devez prendre vos comprimés au moins une heure avant un repas ou avant le moment du coucher ;

· Vous devez faire attention à la quantité d'alcool que vous buvez. L'effet combiné de QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP et de l'alcool peut induire de la somnolence.

· Ne buvez pas de jus de pamplemousse lorsque vous prenez QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP car il peut influencer l'activité du médicament.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ne prenez pas QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP pendant la grossesse, à moins que vous n’en ayez parlé à votre médecin. Vous ne devez pas prendre QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP si vous allaitez.

Des symptômes de sevrage peuvent survenir chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par la quétiapine au cours du dernier trimestre de leur grossesse (trois derniers mois de la grossesse) : tremblements, rigidité et/ou faiblesse musculaires, somnolence, agitation, détresse respiratoire et troubles de l’alimentation. Si votre bébé développe l’un de ces symptômes, contactez votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ces comprimés peuvent vous rendre somnolent. Ne conduisez pas de véhicule ou n'utilisez pas d'outils ou de machines avant de savoir quel effet ces comprimés auront sur vous.

Effets sur les tests urinaires de contrôle antidopage

Si vous devez subir un test urinaire de contrôle antidopage, sachez qu’avec certaines méthodes de test utilisées, la quétiapine peut parfois induire des résultats positifs de présence de méthadone ou de certains antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (TCA), même si vous ne prenez pas ces médicaments. Si cela survenait, un test plus spécifique devra être réalisé.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin décidera de la dose initiale. La dose d'entretien (dose journalière) dépendra de votre maladie et de vos besoins, mais la dose se situe généralement entre 150 et 800 mg.

· Vous devez prendre vos comprimés en une prise unique par jour.

· Ne cassez pas le comprimé, ne le mâchez pas et ne l'écrasez pas.

· Avalez vos comprimés en entier avec de l'eau.

· Prenez vos comprimés sans nourriture (au moins une heure avant un repas ou au moment du coucher, votre médecin vous dira à quel moment prendre vos comprimés).

· Ne buvez pas de jus de pamplemousse lorsque vous prenez QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP. Il peut influencer l'activité du médicament.

· N'arrêtez pas la prise de vos comprimés, même si vous vous sentez mieux, à moins que votre médecin ne vous le dise.

Problèmes hépatiques

Si vous avez des problèmes hépatiques, votre médecin peut changer votre dose.

Personnes âgées

Si vous êtes âgé(e), votre médecin peut changer votre dose.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus de QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée que vous n’auriez dû

Si vous avez pris plus de QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP que votre médecin ne vous en a prescrit, vous pouvez vous sentir somnolent, pris de vertiges et avoir un pouls anormal. Contactez immédiatement votre médecin ou l'hôpital le plus proche. Gardez vos comprimés de QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP avec vous.

Si vous oubliez de prendre QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. S'il est presque temps de prendre le comprimé suivant, attendez jusqu'à ce moment-là.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

Si vous arrêtez soudainement de prendre QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP, vous pourriez être incapable de dormir (insomnies), ou vous sentir mal (nausées) ou souffrir de maux de tête, de diarrhées, de vomissements, de vertiges ou d’irritabilité. Votre médecin pourra vous proposer de réduire progressivement la dose avant d’arrêter le traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Très fréquent (peut toucher plus d’une personne sur 10) :

· vertiges (pouvant conduire à des chutes), maux de tête, bouche sèche ;

· somnolence (celle-ci peut disparaître après quelque temps lorsque vous continuez de prendre votre médicament) (pouvant conduire à des chutes) ;

· symptômes d’interruption du traitement (symptômes qui apparaissent lorsque vous arrêtez de prendre votre médicament) incluant : être incapable de dormir (insomnies), se sentir mal (nausées), maux de tête, diarrhées, être mal (vomissements), vertiges et irritabilité. Un sevrage progressif sur une période d’au moins 1 à 2 semaines est souhaitable ;

· prise de poids ;

· mouvements musculaires anormaux. Il peut s’agir de difficultés à mettre les muscles en mouvement, de tremblements, d’agitation ou de raideurs musculaires non douloureuses ;

· changements dans la quantité de certaines graisses (triglycérides et cholestérol total).

Fréquent (peut toucher jusqu’à une personne sur 10) :

· battements de cœur accélérés ;

· sensation d’avoir le cœur battant très fort, très vite ou de façon irrégulière ;

· constipation, estomac indisposé (indigestion) ;

· sensation de faiblesse ;

· gonflements des bras ou des jambes ;

· chute de tension en se levant. De ce fait, vous pouvez être pris de vertiges ou vous évanouir (pouvant conduire à des chutes) ;

· augmentation du taux de sucre dans le sang ;

· vision voilée ;

· rêves anormaux et cauchemars ;

· augmentation de l’appétit ;

· sensation d’être irrité ;

· trouble de l’élocution et du langage ;

· pensées suicidaires et aggravation de votre dépression ;

· souffle court ;

· vomissements (principalement chez les personnes âgées) ;

· fièvre ;

· changements de la quantité d'hormones thyroïdiennes dans le sang ;

· diminution du nombre de certains types de cellules sanguines ;

· augmentation de la quantité d'enzymes hépatiques mesurées dans le sang ;

· augmentation de la quantité de l'hormone prolactine dans le sang. L'augmentation de cette hormone prolactine pourrait, dans de rares cas, conduire à :

o un gonflement des seins et une production inattendue de lait chez les hommes et les femmes,

o des menstruations irrégulières ou une absence de menstruations chez les femmes.

Peu fréquent (peut toucher jusqu’à une personne sur 100) :

· attaques ou crises épileptiques ;

· réactions allergiques telles que boursouflures (marbrures), gonflement de la peau et gonflement autour de la bouche ;

· une association de fièvre, symptômes pseudo-grippaux, gorge douloureuse, ou toute autre infection accompagnée d’un nombre très faible de globules blancs et appelée neutropénie ;

· inconfort au niveau des jambes (également connu comme syndrome des jambes sans repos) ;

· difficulté à avaler ;

· mouvements incontrôlables, principalement au niveau du visage ou de la langue ;

· dysfonction sexuelle ;

· diabète ;

· modification de l’activité électrique du cœur visible à l’électrocardiogramme (allongement du QT) ;

· une diminution du rythme cardiaque pouvant survenir à l’initiation du traitement et pouvant être associée à une tension artérielle plus faible et une syncope ;

· difficulté à uriner ;

· syncope (pouvant conduire à des chutes) ;

· nez bouché ;

· diminution de la quantité de globules rouges ;

· diminution de la quantité de sodium dans le sang ;

· aggravation d’un diabète préexistant.

Rare (peut toucher jusqu’à une personne sur 1 000) :

· une association des symptômes suivants : température élevée (fièvre), transpiration, muscles rigides, se sentir très somnolent ou proche de l’évanouissement (cet ensemble constitue un trouble appelé « syndrome malin des neuroleptiques ») ;

· coloration jaune de la peau et des yeux (jaunisse) ;

· inflammation du foie (hépatite) ;

· érection prolongée et douloureuse (priapisme) ;

· gonflement des seins et production inattendue de lait (galactorrhée) ;

· perturbation des menstruations ;

· caillots sanguins dans les veines surtout dans les jambes (ces symptômes incluent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent voyager au travers des vaisseaux sanguins jusqu’aux poumons, en causant des douleurs dans la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous notez l’un de ces symptômes, demandez conseil immédiatement à votre médecin ;

· marcher, parler, manger ou toute autre activité tout en étant endormi ;

· diminution de la température corporelle (hypothermie) ;

· inflammation du pancréas ;

· un état (appelé « syndrome métabolique ») caractérisé par l’association de 3 ou plus des symptômes suivants : une augmentation de la graisse au niveau de votre abdomen, une diminution du « bon cholestérol » (HDL-C), une augmentation d’un type de graisse dans votre sang appelé triglycérides, une tension artérielle élevée et une augmentation du taux de sucre dans votre sang ;

· obstruction intestinale ;

· augmentation de la créatine phosphokinase sanguine (substance dans les muscles).

Très rare (peut toucher jusqu’à une personne sur 10 000) :

· éruption cutanée sévère, vésicules ou taches rouges sur la peau ;

· réaction allergique sévère (nommée anaphylaxie), pouvant provoquer des difficultés respiratoires ou un choc ;

· gonflement rapide de la peau, généralement autour des yeux, des lèvres et de la gorge (angio-œdème) ;

· une maladie grave qui se traduit par des cloques sur la peau, la bouche, les yeux et les parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson). Voir rubrique 2 ;

· trouble de la sécrétion de l’hormone contrôlant le volume urinaire ;

· dégradation des fibres musculaires et douleurs musculaires (rhabdomyolyse).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :

· éruption cutanée avec taches rouges irrégulières sur la peau (érythème multiforme) ;

· réaction allergique sévère d’apparition soudaine accompagnée de symptômes tels que fièvre, cloques sur la peau et décollement de la peau (nécrolyse épidermique toxique). Voir rubrique 2 ;

· symptômes de sevrage pouvant survenir chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par quétiapine au cours de sa grossesse ;

· rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS). Éruption cutanée généralisée, température corporelle élevée, élévations des enzymes hépatiques, anomalies sanguines (éosinophilie), hypertrophie des ganglions lymphatiques et autres atteintes organiques (rash médicamenteux cutané avec éosinophilie et symptômes systémiques, également appelée syndrome DRESS ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse). Voir rubrique 2. Cessez d'utiliser la quétiapine si vous développez ces symptômes et contactez votre médecin ou cherchez immédiatement un avis médical ;

· accident vasculaire cérébral avec des symptômes incluant : évanouissement, engourdissement ou faiblesse des bras ou des jambes, maux de tête, étourdissement, confusion, troubles visuels, difficultés à avaler ou difficultés pour parler, telles que troubles de l'élocution ou perte de la parole ;

· Trouble du muscle cardiaque (cardiomyopathie) ;

· Inflammation du muscle cardiaque (myocardite) ;

· Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite), souvent accompagnée d'une éruption cutanée avec de petites taches rouges ou violettes.

Le groupe de médicaments auquel appartient la quétiapine peut provoquer des problèmes au niveau du rythme cardiaque. Ceux-ci peuvent être sévères et dans certains cas graves, fatals.

Certains effets indésirables ne se remarquent que dans les analyses de sang. Il peut s’agir de changements des taux sanguins de certaines matières grasses (triglycérides et cholestérol total) ou de sucres, de modifications des taux sanguins des hormones thyroïdiennes, d’une augmentation des enzymes hépatiques, d’une diminution du nombre de certains types de cellules sanguines, d’une diminution du nombre de globules rouges, d’une augmentation du taux de créatine phosphokinase (une substance présente dans les muscles), d’une diminution du taux sanguin de sodium et d’une augmentation du taux sanguin d’une hormone appelée prolactine.

Il se peut que votre médecin vous demande de subir de temps en temps un prélèvement sanguin.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Les mêmes effets indésirables survenant chez les adultes peuvent se produire également chez les enfants et les adolescents.

Les effets indésirables suivants ont été observés plus souvent chez les enfants et les adolescents ou n’ont pas été observés chez les adultes :

Très fréquent (peut toucher plus d’une personne sur 10)

· augmentation de la quantité d’une hormone appelée prolactine, dans le sang. Des augmentations de l’hormone prolactine peuvent dans de rares cas conduire à :

o un gonflement des seins et une production inattendue de lait chez les garçons et les filles,

o des menstruations irrégulières ou une absence de menstruations chez les filles ;

· augmentation de l’appétit ;

· vomissements ;

· mouvements musculaires anormaux. Il peut s’agir de difficultés à mettre les muscles en mouvement, de tremblements, d’agitation ou de raideurs musculaires non douloureuses ;

· augmentation de la pression sanguine.

Fréquent (peut toucher jusqu’à une personne sur 10)

· sensation de malaise, évanouissement (pouvant conduire à des chutes) ;

· nez bouché ;

· sensation d’irritabilité.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée  

· La substance active est : la quétiapine.

Quétiapine (sous forme de fumarate de quétiapine) ............................................................... 400 mg

Pour chaque comprimé à libération prolongée

· Les autres composants sont :

Noyau :

Hypromellose 2910, hypromellose 2208, cellulose microcristalline, citrate de sodium anhydre, stéarate de magnésium.

Enrobage :

Dioxyde de titane (E171), hypromellose 2910, macrogol 400, polysorbate 80.

Qu’est-ce que QUETIAPINE MYLAN PHARMA LP 400 mg, comprimé à libération prolongée et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimé pelliculé blanc oblong, portant l’inscription « Q 400 » gravée en creux sur une face.

Boîte de 10, 30, 60, 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium)

Boîte de 10, 30, 60, 100 comprimés sous plaquettes prédécoupées (PVC/Aclar/Aluminium)

Flacon PEHD de 60 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Fabricant  

MERCKLE GmbH

LUDWIG-MERCKLE-STRASSE 3,

89143 BLAUBEUREN

ALLEMAGNE

OU

TEVA PHARMA S.L.U

C/ C, Nº 4. POLÍGONO INDUSTRIAL MALPICA

ZARAGOZA, 50016 ZARAGOZA

ESPAGNE

OU

MYLAN HUNGARY KFT

MYLAN UTCA 1

KOMAROM 2900

HONGRIE

OU

McDERMOTT LABORATORIES T/A GERARD LABORATORIES T/A MYLAN DUBLIN

UNIT 35/36

BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE

GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).