Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 17/11/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Quétiapine sous forme d’hémifumarate de quétiapine................................................................ 400 mg

Pour un comprimé à libération prolongée

Excipient à effet notoire : 81,40 mg de lactose monohydraté par comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, gravé « I4 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée, est indiqué :

· Pour le traitement de la schizophrénie, notamment :

o la prévention des rechutes chez des patients schizophréniques stabilisés qui reçoivent un traitement d’entretien par QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée (voir rubrique 5.1).

· Pour le traitement du trouble bipolaire :

o pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés au trouble bipolaire.

o pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs associés au trouble bipolaire.

o pour prévenir les rechutes dans le trouble bipolaire chez des patients dont l’épisode maniaque ou dépressif a répondu au traitement par la quétiapine.

· Pour le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patients présentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façon insuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avant d’instaurer un traitement, les cliniciens devront tenir compte du profil de tolérance de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les schémas posologiques diffèrent en fonction de l’indication. Il convient donc de bien s’assurer que les patients reçoivent des informations claires sur la posologie adaptée à leur état.

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être administré une fois par jour, en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans être divisés, mastiqués ou écrasés.

Adultes

Pour le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérés à sévères dans le trouble bipolaire.

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être administré au moins une heure avant un repas. La dose quotidienne au début du traitement est de 300 mg le 1er jour et de 600 mg le 2ème jour. La dose quotidienne recommandée est de 600 mg, toutefois, si cela est justifié sur le plan clinique, cette dose peut être augmentée à 800 mg par jour.

La dose doit être ajustée à l’intérieur de la plage posologique efficace allant de 400 mg à 800 mg par jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. En traitement d’entretien dans la schizophrénie, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Pour le traitement des épisodes dépressifs associés au trouble bipolaire

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être administré au coucher. La dose quotidienne totale pour les 4 premiers jours de traitement est de 50 mg (1er jour), 100 mg (2ème jour), 200 mg (3ème jour) et 300 mg (4ème jour). La dose quotidienne recommandée est de 300 mg. Lors des études cliniques, aucun bénéfice supplémentaire n’a été observé dans le groupe recevant 600 mg par rapport au groupe recevant 300 mg (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent tirer bénéfice d’une dose de 600 mg. Chez certains patients, en cas de problèmes de tolérance, les études cliniques ont indiqué que l’on pouvait envisager de réduire la dose au minimum à 200 mg. Les doses supérieures à 300 mg doivent être instaurées par des médecins ayant l’expérience du traitement du trouble bipolaire.

Pour la prévention des rechutes dans le trouble bipolaire

Pour la prévention des rechutes d’épisodes maniaques, dépressifs ou mixtes dans le trouble bipolaire, les patients qui ont répondu à QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée pour le traitement aigu du trouble bipolaire doivent continuer à prendre QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée à la même dose administrée au coucher. La dose peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de la tolérance de chaque patient, à l’intérieur de la plage posologique comprise entre 300 mg et 800 mg/jour. Il est important d’utiliser la dose efficace la plus faible en traitement d’entretien.

Pour le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs dans le TDM

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être administré avant le coucher. La dose quotidienne en début de traitement est de 50 mg le 1er et le 2ème jour, et de 150 mg le 3ème et le 4ème jour. Un effet antidépressif a été observé à 150 et 300 mg/jour lors des études à court terme en tant que traitement adjuvant (avec l’amitriptyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et la venlafaxine – voir rubrique 5.1) et à 50 mg/jour lors des études de monothérapie à court terme. Il existe un risque accru d’événements indésirables aux doses plus fortes. Les cliniciens devront donc s’assurer d’utiliser la dose efficace la plus faible, en commençant par 50 mg/jour, pour le traitement. Le besoin d’augmenter la dose de 150 à 300 mg/jour devra être basé sur l’évaluation au cas par cas de chaque patient.

Passage des comprimés de quétiapine à libération immédiate à QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée :

En vue d’améliorer l’aspect pratique de la posologie, les patients qui sont actuellement sous traitement par des comprimés de quétiapine à libération immédiate peuvent passer à QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée, à la dose quotidienne totale équivalente prise une fois par jour. Des ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires au cas par cas.

Personnes âgées

Comme avec les autres antipsychotiques et antidépresseurs, QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgées, en particulier au tout début du traitement. Il peut être nécessaire d’adapter plus progressivement la dose, et la dose thérapeutique quotidienne de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée peut être inférieure à celle utilisée chez les patients plus jeunes. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine était diminuée de 30 % à 50 % chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la dose de départ doit être de 50 mg/jour. Cette dose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu’à l’obtention d’une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance de chaque patient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dans le cadre d’un Trouble Dépressif Majeur, la posologie initiale doit être de 50 mg/jour pour les 3 premiers jours, augmentée jusqu’à 100 mg/jour au 4ème jour et jusqu’à 150 mg/jour au 8ème jour. La dose minimale efficace devra être utilisée, en commençant par 50 mg/jour. Si, à titre individuel, il s’avère nécessaire d’augmenter la dose jusqu’à 300 mg/jour, cette augmentation ne doit pas être appliquée avant le 22ème jour de traitement.

L’efficacité et la tolérance n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans le cadre du trouble bipolaire.

Enfants et adolescents

L’utilisation de la quétiapine, comprimé à libération prolongée n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, en raison de l’absence de données justifiant son utilisation dans cette tranche d’âge. Les données disponibles tirées d’études cliniques contrôlées contre placebo avec la quétiapine comprimé à libération prolongée sont présentées aux rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire de procéder à des adaptations posologiques chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique avérée, en particulier pendant la période d’administration initiale. Les patients présentant une insuffisance hépatique avérée doivent débuter le traitement à la dose de 50 mg/jour. Cette dose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu’à l’obtention d’une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle du patient.

Tous les schémas posologiques ne sont pas pratiques/possibles avec les dosages actuels de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée, et d’autres produits autorisés à base de quétiapine sont disponibles.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des composants contenus dans QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée mentionnés à la rubrique 6.1.

L’administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH et VHC, les agents antifongiques azolés, l’érythromycine, la clarithromycine et la néfazodone, est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Etant donné que QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée est indiqué pour le traitement de la schizophrénie, du trouble bipolaire et comme traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez les patients souffrant de TDM, le profil de tolérance doit être envisagé en fonction du diagnostic individuel du patient et de la dose administrée.

L’efficacité et la tolérance à long terme d’une utilisation en traitement adjuvant chez les patients souffrant du TDM n’ont pas été évaluées ; par contre, l’efficacité et la tolérance à long terme de l’utilisation en monothérapie ont été évaluées chez des patients adultes (voir rubrique 5.1).

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

L’utilisation de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, du fait d’une absence de données justifiant son utilisation dans cette population de patients. Les essais cliniques avec la quétiapine, comprimé à libération prolongée ont montré que, en plus du profil de tolérance connu identifié chez l’adulte (voir rubrique 4.8), certains événements indésirables se sont produits à une fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes (augmentation de l’appétit, élévation de la prolactine sérique, vomissements, rhinite et syncope) ou peuvent avoir des implications cliniques différentes pour les enfants et les adolescents (symptômes extrapyramidaux et irritabilité) et un effet indésirable qui n’avait pas été observé chez les adultes a été identifié chez les enfants et les adolescents (augmentation de la pression artérielle). Des changements ont été observés lors de l’exploration de la fonction thyroïdienne chez les enfants et les adolescents.

En outre, les effets du traitement par la quétiapine sur la tolérance à long terme en termes de croissance et de maturation n’ont pas été étudiés au-delà de 26 semaines. On ne connaît pas les implications du traitement pour le développement cognitif et comportemental.

Lors d’études cliniques contrôlées contre placebo menées chez des enfants et des adolescents, la quétiapine a été associée à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux (SEP) par rapport au placebo chez les patients traités pour une schizophrénie et une manie bipolaire (voir rubrique 4.8).

Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à la survenue d’une rémission significative. L’amélioration pouvant ne pas se manifester pendant les quelques premières semaines ou plus du traitement, il convient de surveiller attentivement les patients jusqu’à l’obtention de cette amélioration. L’expérience clinique générale montre que le risque de suicide peut augmenter au tout début du rétablissement.

En outre, les médecins doivent prendre en compte le risque potentiel d’événements de type suicidaire après l’arrêt brutal du traitement par la quétiapine, en raison des facteurs de risque connus de la maladie traitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée est prescrit peuvent aussi être associés à un risque accru d’événements de type suicidaire. En outre, ces troubles peuvent être accompagnés d’épisodes dépressifs majeurs. Les mêmes précautions observées lors du traitement de patients présentant des épisodes dépressifs majeurs doivent donc être observées lors du traitement de patients souffrant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents d’événements de type suicidaire, ou ceux qui présentent un degré significatif de pensées suicidaires avant le commencement du traitement sont connus pour présenter un risque accru de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et devront donc faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d’études cliniques contrôlées contre placebo portant sur l’utilisation de médicaments antidépressifs chez des patients adultes souffrant de troubles psychiatriques a mis en évidence une augmentation du risque de comportement suicidaire avec les antidépresseurs par comparaison au placebo chez les patients âgés de moins de 25 ans.

Le traitement pharmacologique doit être accompagné d’une surveillance attentive des patients et surtout de ceux qui présentent un risque accru, et ce, particulièrement en tout début de traitement et après les changements posologiques. Les patients (et leurs soignants) doivent être avertis du besoin de surveiller l’apparition d’une aggravation clinique, de comportements ou pensées suicidaires et de changements inhabituels du comportement et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de ces symptômes.

Lors d’études cliniques à court terme contrôlées contre placebo menées chez des patients souffrant d’épisodes dépressifs majeurs dans le trouble bipolaire, un risque accru d’événements de type suicidaire a été observé chez des jeunes patients adultes (âgés de moins de 25 ans) qui étaient traités avec de la quétiapine par rapport à ceux traités par le placebo (3,0 % contre 0 %, respectivement). Lors d’études cliniques menées chez des patients souffrant de TDM, l’incidence des événements de type suicidaire observée chez les jeunes patients adultes (âgés de moins de 25 ans) était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et de 1,3 % (1/75) pour le placebo.

Symptômes extrapyramidaux

Lors d’études cliniques contrôlées contre placebo menées chez des patients adultes, la quétiapine a été associée à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux (SEP) par comparaison au placebo chez des patients traités pour des épisodes dépressifs majeurs dans le trouble bipolaire et le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associé à l’apparition d’une akathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou pénible et un besoin de bouger fréquemment, accompagnés d’une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Ces symptômes sont plus susceptibles de se manifester dans les premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peut s’avérer nocive chez les patients qui développent ces symptômes.

Dyskinésie tardive

En cas d’apparition de signes et symptômes de dyskinésie tardive, on devra envisager de réduire la dose de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée ou d’interrompre le traitement. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent empirer ou même apparaître après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Somnolence et sensations vertigineuses

Le traitement par la quétiapine a été associée à de la somnolence et à des symptômes apparentés, tels que la sédation (voir rubrique 4.8). Lors d’études cliniques portant sur le traitement des patients souffrant de dépression bipolaire et de trouble dépressif majeur, ces symptômes faisaient en général leur apparition dans les 3 premiers jours du traitement et étaient pour la plupart d’intensité légère à modérée.

Les patients souffrant de dépression bipolaire et ceux souffrant d’épisodes dépressifs majeurs dans le TDM, qui présentent une somnolence d’intensité sévère, peuvent nécessiter un contact plus fréquent pendant 2 semaines minimum dès l’apparition de cette somnolence, ou jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent ; on devra peut-être envisager d’interrompre le traitement.

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotension orthostatique accompagnée de sensations vertigineuses apparentées (voir rubrique 4.8) qui, comme la somnolence, font leur apparition pendant la période initiale d’adaptation de la dose. Ces symptômes peuvent augmenter la survenue de blessures accidentelles (dues à des chutes), en particulier chez la population âgée. Il devra donc être conseillé aux patients de faire usage de prudence jusqu’à ce qu’ils se soient habitués aux effets potentiels du médicament.

Système cardiovasculaire

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire, une maladie cérébrovasculaire, ou d’autres affections prédisposant à l’hypotension. La quétiapine peut induire une hypotension orthostatique, en particulier pendant la période initiale d’adaptation posologique et on devra donc envisager de diminuer la dose ou de procéder à une adaptation posologique plus progressive si tel est le cas. Un schéma d’adaptation posologique plus lent devra être envisagé chez les patients souffrant d’une maladie cardiovasculaire sous-jacente.

Convulsions

Lors d’études cliniques contrôlées, il n’a pas été observé de différence au niveau de l’incidence des convulsions chez les patients traités par la quétiapine ou par le placebo. Aucune donnée n’est disponible à propos de l’incidence des convulsions chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques. Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patients ayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé aux traitements antipsychotiques, dont celui par la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques sont notamment : hyperthermie, modification de l’état mental, rigidité musculaire, instabilité autonome, et augmentation de la créatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être interrompu et un traitement médical approprié instauré.

Neutropénie sévère

Des cas peu fréquents de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 X 10⁹/L) ont été rapportés lors des études cliniques avec la quétiapine comprimé à libération prolongée. La plupart de ces cas de neutropénie sévère sont survenus dans les 2 ou 3 premiers mois de traitement par la quétiapine comprimé à libération prolongée. Il n’y a pas de relation apparente avec la dose.

L’expérience recueillie depuis la mise sur le marché du médicament montre que la leucopénie et/ou la neutropénie disparaissent après l’arrêt du traitement par la quétiapine. Les facteurs de risque potentiels de neutropénie sont notamment un nombre faible préexistant de leucocytes et des antécédents de neutropénie induite par des médicaments. Le traitement par la quétiapine doit être interrompu chez les patients qui ont un nombre de neutrophiles < 1,0 X 10⁹/L. Les patients doivent faire l’objet d’une observation en vue de détecter des signes et symptômes d’infection, et les nombres de neutrophiles doivent être surveillés (jusqu’à ce qu’ils dépassent 1,5 X 10⁹/L) (voir rubrique 5.1).

Interactions

Voir aussi la rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur des enzymes hépatiques tel que la carbamazépine ou la phénytoïne diminue considérablement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui pourrait altérer l’efficacité du traitement par la quétiapine. L’instauration d’un traitement par QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée chez les patients recevant un inducteur des enzymes hépatiques ne devra avoir lieu que si le médecin estime que les bénéfices apportés par QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée sont supérieurs au risque lié à l’arrêt du traitement par l’inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que tout changement apporté au traitement par l’inducteur enzymatique soit progressif, et que si nécessaire, ce traitement soit remplacé par un non inducteur (par ex., le valproate de sodium).

Poids

Une prise de poids a été rapportée chez des patients qui avaient été traités par la quétiapine. Celle-ci doit être surveillée et prise en charge sur le plan clinique de manière appropriée et conformément aux recommandations en usage relativement aux antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Hyperglycémie

Des cas rares d’hyperglycémie et/ou d’apparition ou d’exacerbation d’un diabète parfois associés à une acidocétose ou un coma ont été rapportés, dont certains à issue fatale (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une augmentation préalable du poids corporel, pouvant constituer un facteur prédisposant, avait été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est conseillée conformément aux recommandations en usage relatives aux antipsychotiques.

Les patients traités par un agent antipsychotique quelconque, dont la quétiapine, doivent être surveillés en vue de détecter des signes et symptômes potentiels d’hyperglycémie (tels que : polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients souffrant de diabète sucré ou qui présentent des facteurs de risque de diabète sucré doivent être soumis à une surveillance régulière visant à détecter une aggravation éventuelle du contrôle de la glycémie. Le poids doit être régulièrement surveillé.

Lipides

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol-LDL et du cholestérol total, et des diminutions du cholestérol-HDL ont été observées lors des études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les changements lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Risque métabolique

Étant donné les changements observés au niveau du poids, de la glycémie (voir hyperglycémie) et des lipides lors des études cliniques, certains patients (y compris ceux dont les valeurs initiales sont normales) peuvent connaître une aggravation potentielle de leur profil de risque métabolique, ce qui devra être pris en charge de manière cliniquement appropriée (voir aussi rubrique 4.8).

Prolongation de l’intervalle QT

Lors des études cliniques, et dans le cadre d’une utilisation conforme au RCP, la quétiapine n’a pas été associée à une augmentation persistante des intervalles QT absolus. Toutefois, dans les cas de surdosage (voir rubrique 4.9), une prolongation de l’intervalle QT a été observée. Lors de l’expérience recueillie depuis la commercialisation, des cas de prolongation de l’intervalle QT ont été rapportés avec la quétiapine utilisée aux doses thérapeutiques (voir rubrique 4.8) et en cas de surdosage (voir rubriques 4.9). Comme avec les autres antipsychotiques, il convient d’user de prudence lorsque la quétiapine est prescrite à des patients souffrant d’une maladie cardiovasculaire ou ayant des antécédents familiaux de prolongation de l’intervalle QT. La prudence est également de mise lorsque la quétiapine est prescrite avec des médicaments connus pour augmenter l’intervalle QTc et des neuroleptiques concomitants, en particulier chez les patients âgés, et chez les patients qui présentent un syndrome du long QT congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Sevrage

Des symptômes de sevrage aigus tels que : nausées, vomissements, insomnie, céphalées, diarrhées, sensations vertigineuses et irritabilité, ont été décrits après l’interruption brutale du traitement par des doses élevées de quétiapine. Il est conseillé de procéder à un sevrage progressif sur une période d’au moins une à deux semaines (voir rubrique 4.8).

Patients âgés atteints de psychoses liées à une démence

QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée n’est pas approuvé pour le traitement des psychoses liées à une démence.

Lors d’études randomisées contrôlées contre placebo, le risque d’événements indésirables cérébrovasculaires avec certains antipsychotiques atypiques était pratiquement triplé dans la population souffrant de démence. Le mécanisme responsable de ce risque accru n’est pas connu. On ne peut pas exclure la possibilité d’un risque accru pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque élevés d’accident vasculaire cérébral.

Lors d’une méta-analyse portant sur des médicaments antipsychotiques atypiques, il a été rapporté que les patients âgés qui souffrent de psychoses liées à une démence présentent un risque accru de décès par rapport à ceux sous placebo. En revanche, lors de deux études de 10 semaines contrôlées contre placebo portant sur l’utilisation de la quétiapine dans la même population de patients (n=710 ; âge moyen : 83 ans ; intervalle : 56 - 99 ans) l’incidence de la mortalité chez les patients traités par la quétiapine était de 5,5 % contre 3,2 % dans le groupe sous placebo.

Les patients recrutés dans ces études sont décédés pour des raisons diverses qui étaient prévisibles dans cette population à la suite d’une variété de causes qui étaient conformes aux attentes pour cette population. Ces données n’établissent pas une relation de cause à effet entre le traitement par la quétiapine et la mortalité des patients âgés souffrant de démence.

Dysphagie

Des cas de dysphagie (voir rubrique 4.8) ont été rapportés avec la quétiapine. La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un risque de pneumonie d’aspiration.

Lactose

Ce médicament contient du lactose.

Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Pancréatite

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques et après commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisation, bien que des facteurs confondants n’aient pas été retrouvés dans tous les cas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition à des pancréatites tels qu’un taux de triglycérides élevés (voir rubrique 4.4), des calculs biliaires et une consommation d’alcool.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec les médicaments antipsychotiques. Comme les patients traités par des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TVE, il convient d’identifier tous les facteurs de risque potentiels de TVE avant et pendant le traitement par la quétiapine et de prendre toutes les mesures préventives nécessaires.

Informations supplémentaires

Les données portant sur l’utilisation de la quétiapine en association avec le divalproex ou le lithium dans les épisodes maniaques modérés à sévères sont limitées ; toutefois, l’association thérapeutique a été bien tolérée (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données ont montré un effet aditif à la 3ème semaine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Étant donné les effets principaux de la quétiapine sur le système nerveux central, Quétiapine ARROW comprimé à libération prolongée doit être utilisé avec prudence en association avec d’autres médicaments à action centrale et avec l’alcool.

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est l’enzyme principalement responsable du métabolisme de la quétiapine médié par le cytochrome P450. Lors d’une étude d’interaction menée chez des volontaires en bonne santé, l’administration concomitante de quétiapine (présentation de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a donné lieu à une augmentation d’un facteur 5 à 8 de l’ASC de la quétiapine. Par conséquent, l’utilisation concomitante de la quétiapine et des inhibiteurs du CYP3A4, comme le boceprevir ou l’indinavir, est contre-indiquée car cela peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de la quétiapine peut provoquer un coma. Il n’est pas recommandé non plus de consommer du jus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d’une étude portant sur l’administration de plusieurs doses à des patients en vue d’évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine administrée avant et pendant le traitement par la carbamazépine (un inducteur connu des enzymes hépatiques), la coadministration de carbamazépine a significativement augmenté la clairance de la quétiapine.

Cette augmentation de la clairance a entraîné une diminution de l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’ASC) jusqu’à en moyenne 13% de l’exposition due à l’administration de la quétiapine seule ; un effet encore plus marqué a toutefois été observé chez certains patients. Cette interaction peut avoir pour conséquence d’abaisser les concentrations plasmatiques, ce qui pourrait affecter l’efficacité du traitement par Quétiapine ARROW comprimé à libération prolongée. La coadministration de quétiapine et de phénytoïne (un autre inducteur des enzymes microsomiales) a entraîné une augmentation importante de la clairance de la quétiapine se montant à environ 450 %. Chez les patients recevant un inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration d’un traitement par la quétiapine à libération prolongée ne devra avoir lieu que si le médecin estime que les bénéfices tirés de la quétiapine à libération prolongée sont supérieurs aux risques résultant de l’arrêt du traitement par l’inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que tout changement apporté au traitement par l’inducteur soit progressif et si nécessaire, que celui-ci soit remplacé par un non inducteur (par ex., le valproate de sodium) (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par la coadministration d’imipramine (un inhibiteur connu du CYP 2D6) ou de fluoxétine (un inhibiteur connu du CYP 3A4 et du CYP 2D6), deux antidépresseurs.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par la coadministration de rispéridone ou d’halopéridol, deux antipsychotiques. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine a provoqué une augmentation d’environ 70 % de la clairance de la quétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée après coadministration de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée par la coadministration de quétiapine.

Les pharmacocinétiques du valproate de sodium et de la quétiapine n’ont pas été modifiées dans une mesure cliniquement significative par la coadministration de ces composés. Une étude rétrospective menée chez des enfants et des adolescents qui avaient reçu du valproate, de la quétiapine, ou les deux, a mis en évidence une incidence plus élevée de leucopénie et de neutropénie dans le groupe recevant l’association thérapeutique que chez les groupes sous traitement par les monothérapies.

Il n’a pas été mené d’études d’interactions formelles avec les médicaments cardiovasculaires couramment utilisés.

La prudence est de mise lorsque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avec des médicaments connus pour provoquer un déséquilibre électrolytique ou pour augmenter l’intervalle QTc.

Quelques cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors des immunodosages enzymatiques de la méthadone et des antidépresseurs tricycliques chez des patients qui avaient pris de la quétiapine. Il est recommandé d’obtenir la confirmation des résultats douteux de dépistage par immunodosage à l’aide d’une technique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

La sécurité d’emploi et l’efficacité de la quétiapine pendant la grossesse n’ont pas été encore établies chez l’être humain. A ce jour, on n’a pas observé d’effets nocifs lors des tests réalisés chez l’animal, cependant, les effets potentiels sur l’œil fœtal n’ont pas été examinés. Par conséquent, la quétiapine à libération prolongée ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les bénéfices du traitement justifient les risques potentiels. Après des grossesses pendant lesquelles la quétiapine avait été utilisée, des symptômes de sevrage ont été observés chez les nouveau-nés.

Les nouveau-nés exposés à des antipsychotiques (dont la quétiapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage, dont la sévérité et la durée peuvent varier après la naissance. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresses respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été rapportés. Il convient donc de surveiller attentivement les nouveau-nés.

Des cas ont été publiés concernant l’excrétion de la quétiapine dans le lait maternel ; toutefois, le degré d’excrétion était variable. Il doit donc être conseillé aux femmes qui allaitent d’éviter d’allaiter leur enfant pendant le traitement par la quétiapine

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, la quétiapine est susceptible d'interférer dans les activités nécessitant de la vigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle à ce risque n'est pas connue.

4.8. Effets indésirables  

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables de la quétiapine les plus fréquemment rapportés sont : somnolence, sensations vertigineuses, sécheresse buccale, légère asthénie, constipation, tachycardie, hypotension orthostatique et dyspepsie.

Comme avec les autres antipsychotiques, les effets suivants ont été associés à la prise de quétiapine : gain pondéral, syncope, syndrome malin des neuroleptiques, leucopénie, neutropénie et œdème périphérique.

Les incidences des effets indésirables associés au traitement par la quétiapine sont présentées dans le tableau ci-dessous conformément au format recommandé par le Conseil pour les Organisations Internationales des Sciences Médicales (Council for International Organizations of Medical Sciences, Groupe de travail CIOMS III, 1995)

Les fréquences des événements indésirables sont classées en fonction des critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

Diminution du taux d’hémoglobine²³

Fréquent :

Leucopénie ^{1, 29}, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du nombre d’éosinophiles²⁸

Peu fréquent :

Thrombocytopénie, anémie, diminution du nombre de plaquettes sanguines¹⁴

Rare :

Agranulocytose²⁷

Fréquence indéterminée :

Neutropénie ¹

Affections du système immunitaire

Peu fréquent :

Hypersensibilité (dont réactions allergiques cutanées)

Très rare :

Réaction anaphylactique ⁶

Affections endocriniennes

Fréquent :

Hyperprolactinémie¹⁶, diminutions de la T₄ totale²⁵, diminutions de la T₄ libre²⁵, diminution de la T₃ totale²⁵, augmentations de la TSH²⁵

Peu fréquent :

Diminutions de la T₃ libre²⁵, hypothyroïdie²²

Très rare :

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent :

Élévations des taux sériques de triglycérides^{11, 31}

Élévations du cholestérol total (principalement le cholestérol LDL)^{12, 31}

Diminution du cholestérol HDL^{18, 31}, prise de poids^9,31

Fréquent :

Augmentation de l’appétit, augmentation de la glycémie jusqu’à l’hyperglycémie^{7, 31}

Peu fréquent :

Hyponatrémie²⁰, diabète^{1, 5, 6}

Rare :

Syndrome métabolique³⁰

Affections psychiatriques

Fréquent :

Rêves anormaux et cauchemars

Pensées suicidaires et comportements suicidaires²¹

Rare :

Somnambulisme et réactions associées comme parler en dormant et troubles alimentaires liés au sommeil

Affections du système nerveux

Très fréquent :

Sensations vertigineuses^{4, 17}, somnolence^{2, 17}, céphalées

Fréquent :

Syncope^{4, 17}, symptômes extrapyramidaux^1,22, dysarthrie

Peu fréquent :

Convulsions¹, syndrome des jambes sans repos, dyskinésie tardive^1,6

Affections cardiaques

Fréquent :

Tachycardie ⁴, palpitations²⁴

Peu fréquent :

Prolongation de l’intervalle QT^{1, 13, 19}

Affections oculaires

Fréquent :

Vision trouble

Affections vasculaires

Fréquent :

Hypotension orthostatique^{4, 17}

Rare :

Thromboembolie veineuse¹

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent :

Rhinite, dyspnée²⁴

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

Bouche sèche

Fréquent :

Constipation, dyspepsie, vomissements²⁶

Peu fréquent :

Dysphagie ⁸

Rare :

Pancréatite¹

Affections hépatobiliaires

Fréquent :

Élévations des transaminases sériques (ALAT, ASAT)³, élévations des taux de gamma GT³

Rare :

Jaunisse⁶, hépatite ⁶

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare :

Angiœdème ⁶, syndrome de Stevens-Johnson ⁶

Fréquence indéterminée :

Nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare :

Rhabdomyolyse

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Fréquence indéterminée :

Syndrome néonatal de sevrage médicamenteux³²

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent :

Dysfonctionnement sexuel

Rare :

Priapisme, galactorrhée, gonflement mammaire, trouble menstruel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent :

Symptômes de sevrage (arrêt du traitement) ^{1, 10}

Fréquent :

Légère asthénie, œdème périphérique, irritabilité, pyrexie

Rare :

Syndrome malin des neuroleptiques¹, hypothermie

Investigations

Rare :

Elévations de la créatine phosphokinase sanguine ¹⁵

1. Voir rubrique 4.4.

2. Une somnolence peut survenir, normalement pendant les deux premières semaines du traitement, et disparaît en général avec la poursuite du traitement par la quétiapine.

3. Des augmentations asymptomatiques (décalage des valeurs normales jusqu’à > 3 x LSN en toute occasion) des taux de transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou de gamma-GT ont été observées chez certains patients sous quétiapine. Ces élévations étaient en général réversibles avec la poursuite du traitement par la quétiapine.

4. Comme avec les autres antipsychotiques ayant une activité inhibitrice alpha1-adrénergique, la quétiapine peut fréquemment induire une hypotension orthostatique, accompagnée de sensations vertigineuses, de tachycardie, et, chez certains patients, de syncope, en particulier pendant la période initiale d’adaptation posologique (voir rubrique 4.4).

5. De très rares cas d’exacerbation d’un diabète préexistant ont été rapportés.

6. Le calcul de la fréquence pour ces événements indésirables a uniquement pris en compte les données recueillies depuis la mise sur le marché de la présentation de quétiapine à libération immédiate.

7. Glycémie à jeun ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ou glycémie non à jeun ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L), au moins une fois.

8. Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine par rapport au placebo a uniquement été observée lors des études cliniques portant sur la dépression bipolaire.

9. Basé sur une augmentation > 7 % du poids corporel par rapport aux valeurs de base. Se produit principalement pendant les premières semaines du traitement chez les adultes.

10. Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plus fréquemment lors d’études cliniques à court terme contrôlées contre placebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes de sevrage : insomnie, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements, sensations vertigineuses et irritabilité. L’incidence de ces réactions a diminué significativement 1 semaine après l’interruption du traitement.

11. Triglycérides ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (patients âgés d’au moins 18 ans) ou ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (patients âgés de moins de 18 ans), au moins une fois.

12. Cholestérol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (patients âgés d’au moins 18 ans) ou ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (patients âgés de moins de 18 ans), au moins une fois. Une augmentation du cholestérol-LDL de ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) a été très fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients qui ont présenté cette augmentation était de 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

13. Voir le texte ci-dessous.

14. Plaquettes ≤ 100 x 109/L, au moins une fois.

15. Basé sur les cas d’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine rapportés lors des études cliniques, qui n’étaient pas associés à un syndrome malin des neuroleptiques.

16. Taux de prolactine (patients âgés de plus de 18 ans) : > 20 μg/L (> 869,56 pmol/L) chez les hommes ; > 30 μg/L (> 1304,34 pmol/L) chez les femmes, à un moment quelconque.

17. Peut provoquer des chutes.

18. Cholestérol-HDL : < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) chez les hommes ; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) chez les femmes, à un moment quelconque.

19. Incidence de patients qui présentaient un décalage du QTc de <450 msec à ≥ 450 msec, avec une augmentation ≥ 30 msec. Lors d’études contrôlées contre placebo avec la quétiapine, le changement moyen et l’incidence des patients qui ont présenté un décalage vers un niveau cliniquement significatif était comparable entre la quétiapine et le placebo.

20. Décalage de > 132 mmol/L à ≤ 132 mmol/L, au moins en une occasion.

21. Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la quétiapine ou peu après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

22. Voir rubrique 5.1

23. Diminution du taux d’hémoglobine à ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) chez les hommes, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) chez les femmes, observée au moins une fois chez 11 % des patients sous quétiapine dans toutes les études y compris les études de prolongation en ouvert. Pour ces patients, la diminution maximale moyenne du taux d’hémoglobine à un moment quelconque était de -1,50 g/dL.

24. Ces cas ont été souvent observés dans une situation de tachycardie, sensations vertigineuses, hypotension orthostatique et/ou maladie cardiaque/ respiratoire sous-jacente.

25. Basé sur des décalages des valeurs normales vers des valeurs potentiellement importantes sur le plan clinique à tout moment après le commencement de l’étude dans toutes les études. Les décalages de T4 totale, T4 libre, T3 totale et T3 libre sont définis comme étant < 0,8 x LIN (pmol/L) et le décalage de la TSH est > 5 mIU/L en toute occasion.

26. Basé sur l’augmentation du taux de vomissements chez les personnes âgées (≥ 65 ans)/

27. Décalage des neutrophiles de ≥ 1,5 x 109/L en toute occasion pendant le traitement.

28. Basé sur des décalages des valeurs initiales normales vers une valeur potentiellement importante sur le plan clinique à tout moment après le commencement de l’étude dans toutes les études. Les décalages des taux d’éosinophiles sont définis comme > 1 x 109 cellules/L en toute occasion.

29. Basé sur des décalages des valeurs initiales normales vers une valeur potentiellement importante sur le plan clinique à tout moment après le commencement de l’étude dans toutes les études. Les décalages des taux de leucocytes sont définis comme ≤ 3 x 109 cellules/L en toute occasion.

30. Basé sur les cas d’effets indésirables relatifs au syndrome métabolique rapportés lors de toutes les études cliniques avec la quétiapine.

31. Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteurs métaboliques suivants : poids, glycémie et lipidémie, a été observée lors des études cliniques (voir rubrique 4.4).

32. Voir rubrique 4.6.

Des cas de prolongation de l’intervalle QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subite inexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont été rapportés avec l’utilisation des neuroleptiques et sont considérés comme des effets de classe.

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Les mêmes événements indésirables décrits ci-dessus pour les adultes doivent être pris en compte pour les enfants et les adolescents. Le tableau suivant récapitule les événements indésirables qui surviennent dans une catégorie de fréquence plus importante chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) que dans la population adulte, ou les événements indésirables qui n’ont pas été identifiés dans la population adulte.

Les fréquences des événements indésirables sont classifiées selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Augmentation de l’appétit

Investigations

Très fréquent

Elévation de la prolactine ¹, augmentation de la pression artérielle ²

Affections du système nerveux

Fréquent

Syncope

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Irritabilité³

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent

Rhinite

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Vomissements

(1) Taux de prolactine (patients âgés de moins de 18 ans) : > 20 ug/L (> 869,56 pmol/L) chez les garçons ; > 26 ug/L (> 1130,428 pmol/L) chez les filles, à un moment quelconque. Moins de 1% des patients ont connu une augmentation jusqu’à un taux de prolactine > 100 ug/L.

(2) Basé sur les décalages au-dessus des seuils cliniquement significatifs (adapté d’après les critères des National Institutes of Health) ou des augmentations > 20 mmHg pour la pression artérielle systolique ou > 10 mmHg pour la pression artérielle diastolique à un moment quelconque lors de deux études cliniques à court terme (3-6 semaines) contrôlées contre placebo menées chez des enfants et des adolescents.

(3) Remarque : la fréquence est cohérente avec ce qui a été observé chez les adultes, mais l’irritabilité pourrait être associée à différentes implications cliniques chez les enfants et les adolescents par comparaison aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

En général, les signes et symptômes rapportés étaient ceux résultant d’une exagération des effets pharmacologiques connus du médicament, c.-à-d., somnolence et sédation, tachycardie et hypotension.

Des cas d’issue fatale ont été rapportés lors des études cliniques après un surdosage aigu à 13,6 grammes, et lors de l’expérience recueillie depuis la commercialisation, à des doses aussi basses que 6 grammes de quétiapine seule. Toutefois, des cas de survie ont aussi été rapportés après des surdosages aigus jusqu’à 30 grammes. Dans l’expérience recueillie depuis la mise sur le marché, de très rares cas de surdosage de quétiapine seule ayant entraîné la mort ou le coma ont été rapportés. En outre, les effets suivants ont été rapportés dans une situation de surdosage par monothérapie avec la quétiapine : prolongation de l’intervalle QT, convulsions, crises d’épilepsies, rhabdomyolyse, dépression respiratoire, rétention urinaire, confusion, délire et/ou agitation.

Les patients qui souffrent d’une maladie cardiovasculaire sévère préexistante peuvent présenter un risque accru de subir les effets d’un surdosage (voir rubrique 4.4).

Prise en charge des surdosages

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour la quétiapine. Dans les cas de signes sévères, on devra envisager la possibilité d’un surdosage par plusieurs médicaments, et il est recommandé d’instaurer des procédures de soins intensifs, notamment d’établir et de maintenir une voie aérienne pour le patient, d’assurer une oxygénation et une ventilation adéquates, et de surveiller et soutenir le système cardiovasculaire.

Bien que la prévention de l’absorption en cas de surdosage n’ait pas été évaluée, le lavage gastrique être indiqué en cas d’empoisonnement sévère et si possible, doit être pratiqué dans l’heure suivant l’ingestion. L’administration de charbon activé devra être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doit être traitée à l’aide de mesures appropriées, telles que l’administration de liquides intraveineux et/ou agents sympathomimétiques (l’adrénaline et la dopamine doivent être évitées car une stimulation bêta peut aggraver l’hypotension dans le cas d’un blocage alpha induit par la quétiapine).

Une supervision et une surveillance médicales attentives devront être poursuivies jusqu’au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antipsychotiques ; diazépines, oxazépines et thiazépines, code ATC : N05AH04.

Mode d’action

La quétiapine est un agent antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine (ou N-désalkyl quétiapine) interagissent avec un large éventail de récepteurs de neurotransmetteurs. La quétiapine et la norquétiapine présentent une affinité pour les récepteurs de la sérotonine cérébrale (5HT2) et pour les récepteurs D1- et D2- dopaminergiques. C’est cette combinaison d’un antagonisme des récepteurs avec une sélectivité plus forte pour les récepteurs 5HT2 par rapport aux récepteurs D2, qui contribuerait aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faible tendance de la quétiapine à libération prolongée à produire des effets extrapyramidaux (SEP). Par ailleurs, la norquétiapine présente une grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT1. La quétiapine et la norquétiapine ont aussi une grande affinité pour les récepteurs histaminergiques et α1-adrénergiques, et une affinité plus faible pour les récepteurs α2-adrénergiques. La quétiapine n’a qu’une affinité négligeable pour les récepteurs muscariniques ou de la benzodiazépine.

Effets pharmacodynamiques

La quétiapine est active dans des tests de l’activité antipsychotique, tels que le test d’évitement conditionné. Elle bloque aussi l’action des agonistes dopaminergiques, effet mis en évidence par des mesures comportementales ou électrophysiologiques, et augmente les concentrations des métabolites de la dopamine, un indice neurochimique de blocage des récepteurs D2.

Lors de tests précliniques prédictifs de SEP, la quétiapine se comporte différemment des antipsychotiques typiques et présente un profil atypique. La quétiapine ne produit pas de supersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2 après une administration chronique. La quétiapine n’entraîne qu’une faible catalepsie aux doses efficaces pour bloquer les récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapine fait preuve de sélectivité à l’égard du système limbique en produisant un blocage de la dépolarisation des neurones contenant de la dopamine mésolimbiques mais pas nigriostriataux, après une administration chronique. Après administration aiguë ou chronique à des singes Cebus sensibilisés ou non à l’halopéridol, la quétiapine entraîne des effets dystoniques minimes (voir rubrique 4.8).

Efficacité clinique

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée lors d’une étude de 6 semaines contrôlée contre placebo, menée chez des patients qui satisfaisaient aux critères DSM-IV de schizophrénie, et lors d’une étude à contrôle actif évaluant le passage de la présentation de quétiapine à libération immédiate à la quétiapine à libération prolongée chez des patients schizophrènes non hospitalisés cliniquement stables.

Le critère d’efficacité principal dans l’étude contrôlée contre placebo était le changement du score total sur l’échelle PANSS lors de l’évaluation finale par rapport à l’évaluation initiale. À toutes les doses étudiées (400 mg/jour, 600 mg/jour et 800 mg/jour), la quétiapine à libération prolongée a entraîné des améliorations statistiquement significatives des symptômes psychotiques par rapport au placebo. L’ampleur de l’effet des doses de 600 mg et 800 mg était plus importante que celle de la dose de 400 mg.

Lors de l’étude de 6 semaines à contrôle actif évaluant le changement de traitement, le critère d’efficacité principal était le pourcentage de patients chez qui le traitement n’a pas été efficace, c.-à-d., qui ont interrompu le traitement en raison d’un manque d’efficacité, ou dont le score total sur l’échelle PANSS a augmenté de 20 % ou plus lors d’une visite quelconque par rapport à la visite de randomisation. Chez les patients stabilisés sous quétiapine à libération immédiate de 400 mg à 800 mg, l’efficacité a été maintenue lorsque les patients sont passés à une dose quotidienne équivalente de quétiapine à libération prolongée de 400 mg/jour, 600 mg/jour et 800 mg/jour administrée une fois par jour.

Lors d’une étude à long terme menée chez des patients schizophréniques stables qui avaient été maintenus sous quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, ce médicament a été plus efficace que le placebo pour prévenir les rechutes. Les risques de rechute estimés après 6 mois de traitement étaient de 14,3 % pour le groupe de traitement par quétiapine à libération prolongée comparé à 68,2 % pour le placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Il n’y a pas eu de résultats supplémentaires en termes de tolérance relativement au traitement par quétiapine à libération prolongée pendant 9 mois (médiane : 7 mois). Plus précisément, les cas d’événements indésirables liés aux SEP et aux gains de poids n’ont pas augmenté avec l’allongement du traitement par quétiapine à libération prolongée.

Trouble bipolaire

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, la quétiapine a fait preuve d’une efficacité supérieure au placebo pour réduire les symptômes maniaques à 3 et 12 semaines, lors de deux études de monothérapie. On ne dispose d’aucune donnée provenant d’études à long terme qui permettraient de démontrer l’efficacité de la quétiapine dans la prévention des épisodes maniaques ou dépressifs consécutifs. Les données sur la quétiapine en association avec le divalproex ou le lithium dans les épisodes maniaques modérés à sévères sont limitées ; toutefois, l’association thérapeutique a été bien tolérée. Les données ont montré un effet aditif à la 3ème semaine. Une deuxième étude n’a pas mis en évidence d’effet additif à la 6ème semaine.

Lors d’une étude clinique menée chez des patients présentant des épisodes dépressifs dans un trouble bipolaire de type I ou II, la quétiapine à libération prolongée à 300 mg/jour a présenté une efficacité supérieure au placebo pour réduire le score total sur l’échelle MADRS.

Lors de 4 autres études cliniques avec la quétiapine, d’une durée de 8 semaines, menées chez des patients présentant des épisodes dépressifs modérés à sévères dans un trouble bipolaire de type I ou II, la quétiapine à libération prolongée à 300 mg et 600 mg a été significativement supérieure au placebo pour ce qui est des critères d’efficacité pertinents : amélioration moyenne sur l’échelle MADRS et réponse définie par une amélioration d’au moins 50 % du score total sur l’échelle MADRS par rapport à l’évaluation initiale. L’ampleur de l’effet n’a pas été différente entre les patients qui ont reçu la dose de 300 mg et ceux qui ont reçu celle de 600 mg.

Lors de la phase de prolongation dans deux de ces études, il a été démontré que le traitement à long terme des patients qui avaient répondu au traitement par la quétiapine à libération prolongée à 300 mg ou 600 mg, était efficace par rapport au traitement par placebo pour ce qui est des symptômes dépressifs, mais pas en ce qui concerne les symptômes maniaques.

Lors de deux études portant sur la prévention des rechutes, évaluant la quétiapine en association avec des stabilisants de l’humeur, chez des patients présentant des épisodes maniaques, dépressifs, ou mixtes, l’association avec la quétiapine s’est avérée supérieure aux stabilisants de l’humeur en monothérapie pour ce qui est de l’augmentation du délai jusqu’à la récidive d’un événement quelconque se rapportant à l’humeur (épisode maniaque, dépressif ou mixte). La quétiapine a été administrée deux fois par jour, à la dose totale de 400 mg à 800 mg par jour, en association avec du lithium ou du valproate.

Lors d’une étude à long terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluant la prévention des rechutes chez des patients présentant des épisodes maniaques, dépressifs, ou mixtes, la quétiapine a été supérieure au placebo pour ce qui est de l’augmentation du délai jusqu’à la récidive d’un événement quelconque se rapportant à l’humeur (maniaque, dépressif ou mixte), chez des patients souffrant de trouble bipolaire de type I.

Le nombre de patients présentant un événement ayant trait à l’humeur était de 91 (22,5 %) dans le groupe sous quétiapine, de 208 (51,5 %) dans le groupe sous placebo, et de 95 (26,1 %) dans le groupe sous lithium. Chez les patients qui ont répondu à la quétiapine, lorsque l’on a comparé la prolongation du traitement par la quétiapine avec le passage au lithium, les résultats ont indiqué qu’un passage à un traitement par le lithium ne semblait pas être associé à une augmentation du délai jusqu’à récidive d’un épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont recruté des patients qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. La quétiapine à libération prolongée à 150 mg et 300 mg/jour, administrée en tant que traitement adjuvant à un traitement antidépresseur de fond (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine) a fait preuve de supériorité par rapport au traitement antidépresseur seul pour diminuer les symptômes dépressifs tel que mesuré par l’amélioration du score total sur l’échelle MADRS (variation moyenne déterminée par la méthode des moindres carrés de 2 à 3,3 points par rapport au placebo).

L’efficacité et la tolérance à long terme chez les patients souffrant d’un TDM n’ont pas été évaluées en tant que traitement adjuvant ; en revanche, l’efficacité et la tolérance à long terme ont été évaluées chez des patients adultes en monothérapie (voir ci-dessous).

Les études suivantes ont été menées avec la quétiapine à libération prolongée en monothérapie, toutefois, l’utilisation de quétiapine comprimé à libération prolongée est uniquement indiquée en tant que traitement adjuvant :

Lors de 3 études de monothérapie à court terme (jusqu’à 8 semaines) sur 4, menées chez des patients souffrant de trouble dépressif majeur, la quétiapine à libération prolongée à 50 mg, 150 mg et 300 mg/jour a présenté une efficacité supérieure au placebo pour diminuer les symptômes dépressifs, tel que mesuré par l’amélioration du score total sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg (MADRS) (variation moyenne déterminée par la méthode des moindres carrés de 2 à 4 points par rapport au placebo).

· Lors d’une étude de monothérapie portant sur la prévention des rechutes, des patients qui présentaient des épisodes dépressifs et qui avaient été stabilisés sous un traitement en ouvert par quétiapine à libération prolongée pendant au moins 12 semaines ont été randomisés en vue de recevoir soit quétiapine à libération prolongée administré une fois par jour soit un placebo, pendant une période allant jusqu’à 52 semaines. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée pendant la phase randomisée était de 177 mg/jour. L’incidence des rechutes a été de 14,2 % pour les patients traités par la quétiapine à libération prolongée et de 34,4 % pour les patients sous placebo.

· Lors d’une étude à court terme (9 semaines) menée chez des patients âgés non atteints de démence (âgés de 66 à 89 ans) souffrant de trouble dépressif majeur, quétiapine à libération prolongée administré de manière flexible dans la plage posologique comprise entre 50 mg et 300 mg/jour, a présenté une efficacité supérieure au placebo pour diminuer les symptômes dépressifs, tel que mesuré par l’amélioration du score total sur l’échelle MADRS (variation moyenne déterminée par la méthode des moindres carrés de -7,54 par rapport au placebo). Lors de cette étude, les patients randomisés en vue de recevoir quétiapine à libération prolongée ont reçu 50 mg/jour pendant les 3 premiers jours, cette dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour le 4ème jour, à 150 mg/jour le 8ème jour, et jusqu’à 300 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée était de 160 mg/jour. Hormis l’incidence des symptômes extrapyramidaux (voir rubrique 4.8 Effets indésirables et la « Sécurité clinique » ci-dessous) la tolérance de quétiapine à libération prolongée administrée une fois par jour à des patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes (âgés de 18 à 65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ans était de 19 %.

Sécurité clinique

Lors d’études à court terme, contrôlées contre placebo, portant sur la schizophrénie et la manie bipolaire, l’incidence totale des symptômes extrapyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour la quétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour la quétiapine et 11,4 % pour le placebo). Des taux supérieurs de symptômes extrapyramidaux ont été observés chez les patients sous quétiapine par rapport aux patients sous placebo lors d’études cliniques à court terme contrôlées contre placebo, portant sur le TDM et la dépression bipolaire. Lors d’études à court terme, contrôlées contre placebo, portant sur la dépression bipolaire, l’incidence totale des symptômes extrapyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine, comparé à 3,8 % pour le placebo.

Lors d’études cliniques de monothérapie à court terme, contrôlées contre placebo, portant sur le trouble dépressif majeur, l’incidence totale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour quétiapine à libération prolongée et de 3,2 % pour le placebo. Lors d’une étude de monothérapie à court terme contrôlée contre placebo, menée chez des patients âgés présentant un trouble dépressif majeur, l’incidence totale des symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pour quétiapine à libération prolongée et de 2,3 % pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le TDM, l’incidence de chaque événement indésirable a été généralement faible et n’a pas dépassé 4 % dans un groupe de traitement quelconque.

Lors d’études à court terme, à dose fixe (50 mg/jour à 800 mg/jour), contrôlées contre placebo (d’une durée de 3 à 8 semaines), le gain pondéral moyen chez les patients traités par la quétiapine allait de 0,8 kg pour la dose quotidienne de 50 mg jusqu’à 1,4 kg pour la dose quotidienne de 600 mg (avec un gain inférieur pour la dose quotidienne de 800 mg), comparé à 0,2 kg pour les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par la quétiapine qui ont connu un gain de poids corporel ≥ 7 % allait de 5,3 % pour la dose quotidienne de 50 mg jusqu’à 15,5 % pour la dose quotidienne de 400 mg (avec un gain inférieur pour les doses quotidiennes de 600 et de 800 mg), comparé à 3,7 % pour les patients sous placebo.

Des études à plus long terme portant sur la prévention des rechutes comportaient une période en ouvert (allant de 4 à 36 semaines) durant laquelle les patients étaient traités par la quétiapine, suivie d’une période de sevrage randomisée durant laquelle les patients ont été randomisés en vue de recevoir la quétiapine ou le placebo. Pour les patients qui ont été randomisés en vue de recevoir la quétiapine, la prise de poids moyenne durant la période en ouvert a été de 2,56 kg, et à la 48ème semaine de la période randomisée, la prise de poids moyenne a été de 3,22 kg, par rapport à la période initiale en ouvert. Pour les patients qui ont été randomisés en vue de recevoir le placebo, le gain de poids moyen durant la période en ouvert a été de 2,39 kg, et à la 48ème semaine de la période randomisée, le gain de poids moyen a été de 0,89 kg, par rapport à la période initiale en ouvert.

Lors d’études contrôlées contre placebo, menées chez des patients âgés souffrant de psychoses liées à la démence, l’incidence d’événements indésirables cérébrovasculaires pour 100 années-patient n’a pas été plus élevée chez les patients sous quétiapine que chez les patients sous placebo.

Lors d’études de monothérapie à court terme contrôlées contre placebo, menées chez des patients ayant un nombre initial de neutrophiles ≥ 1,5 X 10⁹/L, l’incidence d’au moins un événement dans lequel il a été observé un décalage vers un nombre de neutrophiles < 1,5 X 10⁹/L, a été de 1,9 % chez les patients traités par la quétiapine comparé à 1,3 % chez les patients sous placebo. L’incidence des décalages vers des valeurs comprises entre > 0,5 et <1,0 X10⁹/L a été la même (0,2 %) chez les patients traités par la quétiapine et chez ceux traités par le placebo. Lors de toutes les études cliniques (contrôlées contre placebo, en ouvert, avec comparateur actif ; patients ayant un nombre initial de neutrophiles ≥ 1,5 X 10⁹/L), l’incidence d’au moins un événement dans lequel il a été observé un décalage vers un nombre de neutrophiles < 1,5 X 10⁹/L a été de 2,9 % et vers un nombre de neutrophiles < 0,5 X 10⁹/L, a été de 0,21 % chez les patients traités par la quétiapine.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions des taux d’hormones thyroïdiennes liées à la dose. Les incidences des décalages du taux de TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine, comparé à 2,7 % pour le placebo. Les cas de décalages réciproques, potentiellement significatifs sur le plan clinique, observés pour les taux de T3 ou de T4 et de TSH lors de ces études ont été rares, et les changements observés en termes de concentrations en hormone thyroïdienne n’ont pas été associés à une hypothyroïdie cliniquement symptomatique. La diminution des taux de T4 totale et libre a été maximale dans les six premières semaines du traitement par la quétiapine, sans diminution supplémentaire lors du traitement au long cours. Dans environ les 2/3 des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a été associé à une inversion des effets sur la T4 totale et libre, quelle que soit la durée du traitement.

Cataractes/opacifications du cristallin

Lors d’une étude clinique visant à évaluer le potentiel cataractogène de la quétiapine (200-800 mg/ jour) par rapport à la rispéridone (2-8 mg/jour) chez des patients souffrant de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif, le pourcentage de patients présentant une augmentation du degré d’opacification du cristallin n’a pas été supérieur avec la quétiapine (4 %) par comparaison à la rispéridone (10 %), chez les patients traités pendant au moins 21 mois.

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Efficacité clinique

L’efficacité et la tolérance de la quétiapine ont été évaluées lors d’une étude de 3 semaines contrôlée contre placebo pour le traitement des manies (n = 284 patients des États-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Environ 45 % de la population de patients avait reçu par ailleurs un diagnostic de TDAH. En outre, une étude de 6 semaines contrôlée contre placebo pour le traitement de la schizophrénie (n = 222 patients, âgés de 13 à 17 ans) a été menée. Lors de ces deux études, les patients qui n’avaient pas répondu à la quétiapine ont été exclus. Le traitement par la quétiapine a été instauré à 50 mg/jour, et au 2ème jour, la dose a été augmentée à 100 mg/jour, par la suite, la dose a été progressivement augmentée par paliers de 100 mg/jour jusqu’à une dose cible (pour la manie à 400 - 600 mg/jour ; pour la schizophrénie, à 400 – 800 mg/jour) administrée deux ou trois fois par jour.

Lors d’une étude portant sur la manie, la différence moyenne (déterminée par la méthode des moindres carrés) de score total sur l’échelle YMRS par rapport à l’évaluation initiale (actif après déduction du placebo) a été de -5,21 pour quétiapine à libération prolongée à 400 mg/jour et de -6,56 pour quétiapine à libération prolongée à 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs (amélioration ≥ 50 % sur l’échelle YMRS) étaient de 64 % pour quétiapine à libération prolongée à 400 mg/jour, de 58 % pour 600 mg/jour et de 37 % dans le bras sous placebo.

Lors de l’étude portant sur la schizophrénie, la différence moyenne (déterminée par la méthode des moindres carrés) de score total sur l’échelle PANSS (actif après déduction du placebo) était de -8,16 pour quétiapine à libération prolongée à 400 mg/jour et de -9,29 pour la quétiapine à 800 mg/jour. Pour ce qui était du pourcentage de patients parvenant à une réponse, définie par une diminution ≥ 30 % du score total sur l’échelle PANSS par rapport à l’évaluation initiale, la quétiapine n’a pas fait preuve d’une efficacité supérieure au placebo, ni à une plus faible dose (400 mg/jour) ni à forte dose (800 mg/jour). Dans la manie et la schizophrénie, les doses plus fortes ont donné lieu à des taux de réponses numériquement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée avec la quétiapine versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire, l’efficacité n’a pas été démontrée.

Il n’y a pas de données sur le maintien de l’effet ou la prévention des rechutes dans cette tranche d’âges.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine et décrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actif vs placebo étaient respectivement de 12,9 % vs 5,3 % dans l’étude schizophrénie, 3,6 % vs 1,1 % dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 % vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥7 % par rapport au poids initial dans le bras actif vs placebo étaient de 17 % vs 2,5 % dans les études schizophrénie et manie bipolaire, et de 12,5 % vs 6 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux d’évènements de type suicidaire dans le bras actif vs placebo étaient de 1,4 % vs 1,3 % dans l’étude schizophrénie, de 1 % vs 0% dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 % vs 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Lors d’une phase de suivi post-traitement de l’étude dépression bipolaire, deux évènements supplémentaires de type suicidaire ont été rapportés chez deux patients, l’un de ces patients étant traité par la quétiapine au moment de l’évènement.

Sécurité à long terme

Une étude de prolongation en ouvert des études à court terme (n = 380 patients) sur 26 semaines, utilisant des posologies flexibles de quétiapine, comprises entre 400 et 800 mg/jour, a fourni des données supplémentaires en matière de tolérance. Des augmentations de la pression artérielle ont été rapportées chez les enfants et les adolescents, et une augmentation de l’appétit, des symptômes extrapyramidaux et des élévations de la prolactine sérique ont été rapportés avec une plus grande fréquence chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à plus long terme, une augmentation d’au moins 0,5 de la déviation standard par rapport à la ligne de base de l’indice de masse corporelle (BMI) a été utilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % des patients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteint ce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La quétiapine est bien absorbée après administration orale. Avec la quétiapine à libération prolongée, les concentrations plasmatiques maximales de quétiapine et de norquétiapine sont atteintes approximativement 6 heures après l’administration (T_max). Les concentrations molaires maximales à l’état d’équilibre du métabolite actif, la norquétiapine, sont 35 % de celles observées pour la quétiapine.

Les pharmacocinétiques de la quétiapine et de la norquétiapine sont linéaires et proportionnelles à la dose pour les doses allant jusqu’à 800 mg administrées une fois par jour. Lorsque la quétiapine à libération prolongée administrée une fois par jour est comparée à la même dose quotidienne totale de fumarate de quétiapine à libération immédiate administrée deux fois par jour, le graphe de l’aire sous la courbe (ASC) en fonction du temps est équivalent, mais la concentration plasmatique maximale (C_max) est inférieure de 13 % à l’état d’équilibre. Lorsque la quétiapine à libération prolongée est comparée à la quétiapine à libération immédiate, l’ASC du métabolite norquétiapine est inférieure de 18 %.

Lors d’une étude examinant les effets de la nourriture sur la biodisponibilité de la quétiapine, un repas riche en graisses s’est avéré produire des augmentations statistiquement significatives de la Cmax et de l’ASC de la quétiapine à libération prolongée, allant approximativement jusqu’à 50 % et à 20 %, respectivement. La possibilité que l’effet d’un repas riche en graisses sur la formulation puisse être plus important ne peut pas être exclue. Par comparaison, un repas léger n’a pas eu d’effet significatif sur la C_max ou sur l’ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre quétiapine comprimé à libération prolongée une fois par jour en dehors des repas

Distribution

La quétiapine se lie à 83 % environ aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine ou les fèces après administration de quétiapine radiomarquée.

Les investigations in vitro ont permis d’établir que le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine faisant intervenir le cytochrome P450. La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (dont la norquétiapine) se sont avérés des inhibiteurs faibles de l’activité des cytochromes P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 in vitro chez l’homme. L’inhibition du CYP in vitro est observée uniquement à des concentrations d’environ 5 à 50 fois supérieures à celles observées dans une plage posologique comprise entre 300 et 800 mg/jour chez l’homme. Sur la base de ces résultats in vitro, il est improbable que la coadministration de quétiapine et d’autres médicaments entraîne une inhibition cliniquement significative par un médicament du métabolisme de l’autre médicament médié par le cytochrome P450. Les études menées chez l’animal semblent indiquer que la quétiapine peut induire les enzymes à cytochrome P450. Cependant, lors d’une étude spécifique d’interaction menée chez des patients psychotiques, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation de l’activité du cytochrome P450 après administration de quétiapine.

Elimination

Les demi-vies d’élimination de la quétiapine et de la norquétiapine sont d’environ 7 et 12 heures, respectivement. Approximativement 73 % d’un médicament radiomarqué ont été excrétés dans l’urine et 21 % dans les fèces, avec moins de 5 % de la radioactivité totale représentant le médicament inchangé. La fraction de dose molaire moyenne de quétiapine libre et du métabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine qui est excrétée dans l’urine est < 5 %.

Populations spéciales

Sexe

La pharmacocinétique de la quétiapine est la même chez les hommes et chez les femmes.

Patients âgés

La clairance moyenne de la quétiapine chez les personnes âgées est inférieure approximativement de 30 à 50 % à celle observée chez les adultes âgés de 18 à 65 ans.

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine était diminuée d’environ 25 % chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m²), mais les valeurs individuelles de la clairance sont comprises dans la plage de valeurs normales.

Insuffisance hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d’environ 25 % chez les personnes présentant une insuffisance hépatique avérée (cirrhose alcoolique stable). La quétiapine étant largement métabolisée par le foie, on s’attend à observer des concentrations plasmatiques élevées dans la population insuffisante hépatique. Des ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Les données pharmacocinétiques ont été recueillies chez 9 enfants âgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitement à l’équilibre par 400 mg de quétiapine administrée deux fois par jour. A l’équilibre, les concentrations plasmatiques normalisées en fonction de la dose de la molécule mère, la quétiapine, chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) étaient en général similaires à celles des adultes, même si la C_max chez les enfants était située dans la partie supérieure de la plage observée chez les adultes. L’ASC et la C_max du métabolite actif, la norquétiapine, étaient supérieures, soit approximativement, de 62 % et 49 % chez les enfants (10- 12 ans), respectivement, et de 28 % et 14 % chez les adolescents (13-17 ans), respectivement, par rapport aux adultes.

Aucune donnée n’est disponible à propos de la quétiapineà libération prolongée chez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Une série d’études de génotoxicité in vitro et in vivo n’a pas mis en évidence de génotoxicité. Chez les animaux de laboratoire à des taux d’exposition cliniquement significatifs, les anomalies suivantes ont été observées, sans avoir à ce jour été confirmées par les études cliniques à long terme :

Chez le rat, il a été observé une accumulation de pigment dans la glande thyroïde ; une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes, une diminution des concentrations plasmatiques de T3, une diminution de la concentration d’hémoglobine et une diminution des nombres de globules rouges et de leucocytes ont été observées chez des macaques de Buffon ; enfin, une opacité du cristallin et des cataractes ont été observées chez le chien (pour les cataractes/opacités du cristallin, voir rubrique 5.1).

Au vu de ces observations, il convient d’évaluer les avantages d’un traitement par la quétiapine face aux risques encourus par le patient.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, hypromellose, chlorure de sodium, povidone K-30, talc, stéarate de magnésium.

Pelliculage

Opadry 03B58900 blanc : hypromellose 6 cP, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîtes de 10, 30, 50, 60 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 269 656 6 2 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 269 657 2 3 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 269 658 9 1 : 50 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 269 659 5 2 : 60 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 584 558 7 2 : 100 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 17/11/2016

Dénomination du médicament

QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

Quétiapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée ?

3. Comment prendre QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : Antipsychotiques ; diazépines, oxazépines et thiazépines, N05AH04.

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée contient une substance ayant pour nom la quétiapine. Cette substance appartient à une classe de médicaments appelés les antipsychotiques.

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée peut être utilisé pour traiter plusieurs maladies, telles que :

· la schizophrénie : maladie dans laquelle le patient voit ou entend des choses qui n’existent pas, croit à des choses qui ne sont pas vraies ou se sent inhabituellement méfiant, anxieux, désorienté, coupable, tendu ou déprimé.

· la manie : maladie dans laquelle le patient peut se sentir très excité, euphorique, agité, enthousiaste ou hyperactif, et peut avoir des problèmes de jugement pouvant se manifester par un comportement agressif ou perturbateur.

· la dépression bipolaire et les épisodes dépressifs majeurs dans le trouble dépressif majeur : maladie dans laquelle le patient ressent constamment un sentiment de tristesse ou peut se sentir déprimé, coupable, n’a pas d’énergie, perd l’appétit ou n’arrive pas à dormir.

Lorsque QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée est utilisé pour traiter les épisodes dépressifs majeurs dans le trouble dépressif majeur, il est pris en complément d’un autre médicament utilisé pour traiter cette maladie.

Votre médecin pourra continuer à vous prescrire QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée, même si vous vous sentez mieux.

Ne prenez jamais QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la quétiapine ou à l'un des autres composants contenus dans QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée (voir rubrique 6 : Contenu de l’emballage et autres informations)

· si vous prenez l'un des médicaments suivants :

o certains médicaments pour le VIH et le VHC,

o les médicaments azolés (pour les infections fongiques),

o l'érythromycine ou la clarithromycine (pour les infections),

o la néfazodone (pour la dépression).

Ne prenez pas QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée si l'une des conditions ci-dessus s'applique à votre cas. En cas de doute, parlez à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée :

· si vous avez ou avez eu, ou si quelqu’un de votre famille a ou a eu, des problèmes cardiaques, par exemple, des problèmes de rythme cardiaque, ou si vous prenez des médicaments qui peuvent affecter la manière dont votre cœur bat ;

· si votre pression artérielle est basse ;

· si vous avez eu un accident vasculaire cérébral, en particulier si vous êtes âgé(e) ;

· si vous avez des problèmes hépatiques ;

· si vous avez déjà eu des convulsions (crises d’épilepsie) ;

· si vous savez que vous avez déjà présenté des diminutions du nombre de globules blancs (qui peuvent ou non avoir été provoquées par d’autres médicaments) ;

· si vous êtes diabétique ou êtes à risque de le devenir. Si tel est votre cas, votre médecin pourra vérifier vos concentrations de sucre dans le sang (glycémie) pendant votre traitement par QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée ;

· si vous avez déjà eu ou si quelqu’un de votre famille a déjà eu des caillots sanguins, car un lien a été établi entre les médicaments tels que celui-ci et la formation de caillots sanguins ;

· si vous êtes âgé(e) et que vous souffrez de démence (perte de fonction cérébrale). Si c’est votre cas, vous ne devez pas prendre QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée parce que la classe de médicaments à laquelle ce produit appartient peut augmenter le risque d’accident vasculaire cérébral, ou dans certains cas, le risque de décès, chez les personnes âgées souffrant de démence.

Prévenez immédiatement votre médecin si vous ressentez les symptômes suivants :

· une combinaison de fièvre, raideur musculaire sévère, transpiration ou une détérioration de l’état de conscience (une affection ayant pour nom le « syndrome malin des neuroleptiques »). Un traitement médical immédiat peut être nécessaire ;

· mouvements incontrôlables, principalement au niveau du visage ou de la langue ;

· sensations vertigineuses ou une forte envie de dormir. Ceci peut augmenter le risque de blessure accidentelle (due à une chute) chez les patients âgés ;

· crises d’épilepsie (convulsions) ;

· érection prolongée et douloureuse (priapisme).

Les affections suivantes peuvent être provoquées par ce type de médicaments.

Pensées suicidaires et aggravation de votre dépression

Si vous souffrez de dépression, il est possible que vous ayez des pensées d’automutilation ou de type suicidaire. Ces problèmes peuvent être accentués en début de traitement, car ces médicaments mettent un certain temps à agir, en général deux semaines, mais parfois, plus longtemps. Par ailleurs, il est plus probable que vous ayez ce type de pensées si vous êtes un jeune adulte. Les données tirées des études cliniques ont mis en évidence risque accru de pensées suicidaires et/ou de comportement suicidaire chez les jeunes adultes dépressifs âgés de moins de 25 ans.

Si à tout moment vous pensez que vous voulez vous faire du mal ou que vous voulez vous suicider, contactez sans attendre votre médecin ou rendez-vous sur le champ à l’hôpital le plus proche. Vous trouverez peut-être utile de dire à un membre de votre proche entourage que vous souffrez de dépression, et de lui demander de lire cette notice. Vous pourriez demander à cette personne si elle pense que votre dépression est en train de s’aggraver, ou si elle a observé des changements inquiétants dans votre comportement.

Des prises de poids ont été observées chez des patients prenant QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée. Votre médecin et vous devrez vérifier régulièrement votre poids.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou une un médicament à base de plantes, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ne prenez pas QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée si vous prenez l’un des médicaments suivants :

· certains médicaments pour le VIH et VIH et le VHC qui sont de puissants inhibiteurs du Cytochrome P450 3A4,

· les médicaments azolés (pour les infections fongiques),

· l’érythromycine ou la clarithromycine (pour les infections),

· la néfazodone (pour la dépression).

Prévenez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments suivants :

· médicaments antiépileptiques (tels que la phénytoïne ou la carbamazépine),

· médicaments contre l’hypertension,

· barbituriques (pour traiter les difficultés pour dormir),

· la thioridazine (un autre médicament antipsychotique),

· les médicaments qui ont un effet sur la manière dont le cœur bat, par exemple, des médicaments qui peuvent provoquer un déséquilibre des électrolytes (faibles concentrations de potassium ou de magnésium) tels que les diurétiques ou certains antibiotiques (médicaments permettant de traiter les infections).

· les inhibiteurs de la protéase du VIH et VHC comme le boceprevir ou l’indinavir.

Parlez à votre médecin ou à votre pharmacien avant d’arrêter de prendre vos médicaments.

QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée avec des aliments, boissons et de l’alcool

· L’action de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée pouvant être altérée par la nourriture, vous devez prendre vos comprimés au moins une heure avant un repas ou au moment du coucher.

· Prenez garde à la quantité d’alcool que vous consommez, ceci parce que l’effet combiné de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée et de l’alcool peut entraîner une somnolence.

Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant votre traitement par QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée. Cela pourrait altérer l’action du médicament.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de contracter une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée.

Vous ne devez pas prendre QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée avant d’en avoir parlé à votre médecin.

Vous ne devez pas prendre QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée si vous allaitez.

Les symptômes suivants peuvent se manifester chez les enfants nouveau-nés de mères qui ont utilisé QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée au cours du dernier trimestre (trois derniers mois) de la grossesse : tremblements, rigidité et/ou faiblesse musculaire, somnolence, agitation, problèmes respiratoires et difficultés d’alimentation. Si votre bébé développe l’un quelconque de ces symptômes, contactez votre médecin.

Sportifs

Effet sur les tests urinaires de dépistage de drogues

Si vous vous soumettez à un test urinaire de dépistage de drogues, le fait de prendre QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée peut donner lieu à des résultats faux positifs pour la méthadone ou certains médicaments pour la dépression appelés les antidépresseurs tricycliques (ATC) lorsque certaines méthodes d’analyse sont utilisées, même si vous ne prenez pas de méthadone ou d’ACT. Si cela se produit, il est possible d’utiliser une méthode d’analyse plus spécifique.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament peut vous donner envie de dormir. Ne conduisez pas de véhicule et n’utilisez pas d’outils ou de machines tant que vous ne savez pas quel effet ce médicament aura sur vous.

QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée contient du lactose qui est un type de sucre. Si votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin décidera de votre dose initiale.

La dose d’entretien (dose quotidienne) va dépendre de votre maladie et de vos besoins, mais elle sera habituellement comprise entre 150 mg et 800 mg.

· Vous prendrez vos comprimés une fois par jour.

· Avalez vos comprimés entiers avec un verre d’eau.

· Ne divisez pas, ne mastiquez pas ou n’écrasez pas les comprimés.

· Prenez vos comprimés en dehors des repas (au moins une heure avant un repas ou au moment du coucher, votre médecin vous précisera quand prendre vos comprimés).

· N’arrêtez pas de prendre vos comprimés même si vous vous sentez mieux, sauf indication contraire de votre médecin.

· Ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant que vous prenez QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée car cela peut altérer l’action du médicament.

Problèmes hépatiques

Si vous souffrez de problèmes hépatiques, votre médecin pourra décider de changer votre dose.

Personnes âgées

Si vous avez des problèmes hépatiques, votre médecin pourra décider de modifier votre dose.

Utilisation chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée ne doit pas être utilisé par les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Si vous avez pris plus de QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée que vous n’auriez dû :

Si vous avez pris plus de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée que ce que vous a prescrit votre médecin, vous pourrez ressentir les symptômes suivants : somnolence, sensations vertigineuses et battements cardiaques anormaux. Consultez immédiatement votre médecin ou rendez-vous sur le champ à l’hôpital le plus proche. Prenez QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée avec vous.

Si vous oubliez de prendre QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rappelez. S’il est presque temps de prendre la dose suivante, attendez jusqu’à ce moment-là. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée :

Si vous arrêtez brutalement de prendre QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée, vous pourrez ressentir les symptômes suivants : nausées ou vomissements ou difficultés pour dormir ou mouvements saccadés, ou bien votre maladie originale pourrait revenir. Votre médecin pourra vous suggérer de diminuer progressivement la dose avant d’arrêter le traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Toutes les posologies ne peuvent pas être obtenues avec les dosages actuels de QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée ; d’autres produits autorisés à base de quétiapine sont disponibles.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très fréquent (affecte plus d’1 patient sur 10) :

· sensations vertigineuses (peuvent entraîner des chutes), maux de tête, bouche sèche,

· envie de dormir (ceci peut disparaître avec le temps, en poursuivant votre traitement par QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée) (peut entraîner des chutes),

· symptômes de sevrage (symptômes qui surviennent lorsque vous arrêtez de prendre la quétiapine), notamment : incapacité à dormir (insomnie), mal au cœur (nausées), maux de tête, diarrhées, vomissements, sensations vertigineuses et irritabilité. Il est conseillé de procéder à un sevrage progressif sur une période de 1 à 2 semaines,

· prise de poids,

· mouvements musculaires anormaux. Il peut s’agir de difficultés à mettre les muscles en mouvement, de tremblements, d’agitation ou de raideurs musculaires non douloureuses.

Fréquent (affecte moins d’ 1 patient sur 10) :

· battements cardiaques rapides,

· sensation que votre cœur bat très fort, très vite ou de façon irrégulière,

· congestion nasale,

· constipation, maux d’estomac (indigestion),

· sensation de faiblesse, évanouissement (peut entraîner des chutes),

· gonflement des bras ou des jambes,

· diminution de la pression artérielle lors du passage à la position debout. Cet effet peut vous donner l’impression d’avoir des vertiges ou que vous allez vous évanouir (peut entraîner des chutes),

· augmentation des taux de sucre dans le sang (hyperglycémie),

· vision trouble,

· rêves anormaux et cauchemars,

· sensation d’avoir plus faim que d’habitude,

· sensation d’irritation,

· troubles de la parole ou du langage,

· pensées suicidaires et aggravation de votre dépression,

· essoufflement,

· vomissements (principalement chez les personnes âgées),

· fièvre.

Peu fréquent (affecte moins d’ 1 patient sur 100) :

· convulsions ou crises d’épilepsie,

· réactions allergiques qui peuvent se manifester notamment par : boutons, gonflement de la peau et gonflement autour de la bouche,

· sensations désagréables dans les jambes (aussi appelées syndrome des jambes sans repos),

· difficultés pour déglutir,

· mouvements non contrôlés, principalement au niveau du visage ou de la langue,

· dysfonctionnement sexuel,

· aggravation d’un diabète préexistant,

· changement de l’activité électrique du cœur observée sur l’électrocardiogramme (prolongation de l’intervalle QT).

Rare (affecte moins d’1 patient sur 1000) :

· une combinaison de température élevée (fièvre), transpiration, raideur musculaire, somnolence extrême ou sensation que vous allez vous évanouir (un trouble ayant pour nom le « syndrome malin des neuroleptiques »),

· jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse),

· inflammation du foie (hépatite),

· érection de longue durée et douloureuse (priapisme),

· gonflement des seins et production inattendue de lait (galactorrhée),

· trouble menstruel,

· caillots sanguins dans les veines particulièrement au niveau des jambes (les symptômes en sont notamment : gonflement, douleur et rougeur dans la jambe), qui peuvent se déplacer dans les vaisseaux sanguins pour arriver jusqu’aux poumons, où ils provoquent des douleurs thoraciques et des difficultés pour respirer. Si vous remarquez l’un de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin,

· marcher, parler, manger ou autres activités pendant que vous dormez (somnambulisme),

· diminution de la température corporelle (hypothermie),

· inflammation du pancréas.

Très rare (affecte moins d’1 patient sur 10 000 patients) :

· éruption cutanée sévère, cloques ou taches rouges sur la peau,

· une réaction allergique sévère (appelée anaphylaxie) qui peut entraîner des difficultés pour respirer ou un état de choc,

· gonflement rapide de la peau, en général autour des yeux, des lèvres et de la gorge (angiœdème),

· sécrétion inappropriée d’une hormone qui contrôle le volume d’urine,

· dégradation des fibres musculaires et douleurs dans les muscles (rhabdomyolyse).

Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) :

· éruption cutanée avec des boutons rouges irréguliers (érythème polymorphe),

· une réaction allergique sévère soudaine accompagnée de symptômes tels que : fièvre et cloques sur la peau et desquamation de la peau (nécrolyse épidermique toxique),

· neutropénie,

· syndrome de sevrage médicamenteux chez le nouveau-né.

La classe de médicaments à laquelle appartient QUETIAPINE ARROW LP comprimé à libération prolongée peut entraîner des problèmes de rythme cardiaque, qui peuvent être graves et dans les cas sévères, avoir une issue fatale.

Certains effets indésirables sont uniquement observés lors d’une analyse de sang. Il s’agit notamment de changements au niveau de la quantité de certaines graisses (triglycérides et cholestérol total) ou des taux de sucres dans le sang (glycémie), de diminutions du nombre de certains types de cellules sanguines, d’une diminution de la quantité de sodium dans le sang et d’augmentations de la quantité d’une hormone, la prolactine, dans le sang. Les augmentations du taux de prolactine pourraient dans de rares cas provoquer les symptômes suivants :

· chez les hommes et les femmes, gonflement des seins et production inattendue de lait,

· chez les femmes, arrêt des règles ou règles irrégulières.

Votre médecin pourra donc vous prescrire des analyses de sang de temps en temps.

Enfants et adolescents

Les mêmes effets indésirables observés chez les adultes peuvent aussi être présents chez les enfants et les adolescents.

Les effets indésirables suivants ont uniquement été observés chez les enfants et les adolescents :

Très fréquent (affecte plus d’1 patient sur 10) :

· augmentation de la pression artérielle.

Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment chez les enfants et les adolescents :

Très fréquent : (affecte plus d’1 patient sur 10) :

· augmentation de la quantité d’une hormone, la prolactine, dans le sang. Les augmentations du taux de prolactine pourraient dans de rares cas provoquer les symptômes suivants :

o chez les garçons et les filles, gonflement des seins et production inattendue de lait,

o chez les filles, arrêt des règles ou règles irrégulières,

o augmentation de l’appétit.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette, l’emballage et la plaquette thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée  

· La substance active est :

Quétiapine sous forme d’hémifumarate de quétiapine.......................................................... 400 mg

Pour un comprimé à libération prolongée

· Les autres composants sont : lactose monohydraté, hypromellose, chlorure de sodium, povidone K-30, talc, stéarate de magnésium, hypromellose 6 cP, dioxyde de titane (E171), macrogol 400.

Qu’est-ce que QUETIAPINE ARROW LP 400 mg, comprimé à libération prolongée et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous la forme d’un comprimé pelliculé blanc, rond, biconvexe, gravé « I4 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

Plaquette (PVC/PVDC-Alu). Boîtes de 10, 30, 50, 60 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

Fabricant  

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, NORTH HARROW,

MIDDLESEX, HA1 4 HF

ROYAUME-UNI

ou

CEMELOG BRS LTD

H2040 BUDAÖRS,

VASUT U. 13.

HONGRIE

ou

PHARMACARE PREMIUM LTD

HHF 003, HAL FAR INDUSTRIAL ESTATE,

BIRZEBBUGIA, BBG 3000

MALTE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).