Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 21/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PURINETHOL 50 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Mercaptopurine……………………………………………………………………………………….50 mg

Pour un comprimé.

Excipient(s) à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé, jaune pâle, biconvexe, gravé sur une face : PT au-dessus et 50 en dessous de la barre de cassure.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PURINETHOL est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant.

Il peut être utilisé dans les indications suivantes :

· leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL)

· leucémies aiguës myéloblastiques (LAM)

4.2. Posologie et mode d'administration  

LA 6-MERCAPTOPURINE EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF QUI NE DOIT ÊTRE UTILISÉ QUE SOUS LA SUPERVISION D'UN MÉDECIN EXPÉRIMENTÉ DANS L'ADMINISTRATION DE CES AGENTS.

Posologie

Adultes et Population pédiatrique

Traitement d’entretien des leucémies aiguës :

La dose habituellement préconisée est de 2,5 mg/kg/jour soit 50-75 mg/m² de surface corporelle par jour.

Elle peut atteindre dans certains cas 5 mg/kg/jour.

La dose sera modifiée en fonction des hémogrammes répétés, en cas d’insuffisances hépatique et rénale et en fonction des autres traitements cytostatiques associés.

Les études et les publications réalisées entre 1985 et 1997 sur la pharmacocinétique de la mercaptopurine chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë suggèrent qu’une administration nocturne de mercaptopurine pourrait être associée à une diminution du risque de rechute.

Sujets âgés

Il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale chez ces patients et, en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, d'envisager une réduction de la posologie de 6-mercaptopurine.

Insuffisance rénale

Il peut être envisagé de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques : Populations de patients particulières ; Population en insuffisance hépatique).

Insuffisance hépatique

Il peut être envisagé de réduire la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques : Populations de patients particulières ; Insuffisance hépatique).

Patients avec un déficit en TPMT

Les patients présentant un déficit héréditaire partiel ou total en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) sont exposés à un risque accru de toxicité sévère pour les doses habituelles de 6-mercaptopurine, et nécessitent généralement une réduction substantielle de la dose. Pour les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, la dose de départ optimale n'a pas été établie.

La plupart des patients présentant un déficit hétérozygote en TPMT peuvent tolérer les doses recommandées de 6-mercaptopurine, mais certains peuvent nécessiter une réduction de dose. Des tests génotypiques et phénotypiques de dépistage du déficit en TPMT sont disponibles (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2).

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la 6-mercaptopurine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en œuvre d’un traitement par la 6-mercaptopurine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Mode d’administration

La prise concomitante de produits laitiers doit être évitée. Purinethol peut être administré à distance (une heure avant ou deux heures après) la prise de produits laitiers.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· En association avec les vaccins vivants atténués et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

· En association avec les inhibiteurs de la xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lactose :

Les patients atteints de problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en Lapp lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

La vaccination par un vaccin vivant peut entraîner une infection chez les sujets immunodéprimés. Par conséquent, la vaccination par un vaccin vivant est contre-indiquée chez les patients atteints de LAL ou de LAM. Dans tous les cas, les patients en rémission ne doivent pas recevoir de vaccin vivant avant d'avoir été considérés comme capables de répondre au vaccin. Le délai entre l'arrêt de la chimiothérapie et la restauration de la capacité du patient à répondre au vaccin dépend de l'intensité et du type de médicaments immunosuppresseurs, de la maladie sous-jacente, ainsi que d'autres facteurs.

Précautions de manipulation des comprimés de 6-mercaptopurine

Voir rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Suivi:

Myélosuppression

LA 6-MERCAPTOPURINE ÉTANT FORTEMENT MYÉLOSUPPRESSIVE, DES NUMERATIONS FORMULES SANGUINES COMPLÈTES DOIVENT ÊTRE RÉALISÉES TOUS LES JOURS PENDANT L’INDUCTION D'UNE RÉMISSION. LES PATIENTS DOIVENT ÊTRE ÉTROITEMENT SURVEILLÉS PENDANT LE TRAITEMENT.

Le traitement par 6-mercaptopurine induit la myélosuppression entraînant ainsi une leucopénie, une thrombocytopénie et, moins fréquemment, une anémie. Des numérations de formules sanguines complètes doivent être réalisées tous les jours pendant l'induction de la rémission. Au cours du traitement d'entretien, la numération de la formule sanguine complète, comprenant le taux de plaquettes, doit être effectuée chaque semaine ou plus fréquemment si des doses élevées ont été utilisées ou en cas de trouble rénal et / ou hépatique sévère. La 6-mercaptopurine est également disponible sous forme de suspension orale. Les formes suspension orale et comprimé de la 6-mercaptopurine ne sont pas bio-équivalentes du point de vue du pic plasmatique. Il est donc conseillé d'intensifier la surveillance hématologique du patient lors du changement de formulation pharmaceutique.

Les taux de leucocytes et de plaquettes continuant à baisser après l'arrêt du traitement, il est nécessaire d'arrêter l'administration du traitement lors des premiers signes de leucopénie et de thrombopénie, afin d'éviter l'évolution vers une aplasie médullaire.

Pendant l’induction de la rémission de la leucémie myéloïde aiguë, le patient peut souvent avoir à subir une période de relative aplasie médullaire, et il est important que des locaux adaptés soient disponibles.

Il peut être nécessaire de réduire la dose de 6-mercaptopurine quand cette dernière est combinée avec d'autres médicaments présentant une toxicité principale ou secondaire sur la moelle osseuse (voir rubrique 4.5).

Hépatotoxicité

La 6-mercaptopurine est hépatotoxique et des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés chaque semaine en cours de traitement. Une surveillance plus fréquente peut être conseillée pour les patients souffrant de troubles hépatiques préexistants ou recevant d'autres thérapies potentiellement hépatotoxiques. Le patient doit être informé d’interrompre immédiatement la prise de 6-mercaptoturine en cas d’ictère.

Syndrome de lyse tumorale

Pendant l'induction d'une rémission, lorsque la lyse rapide des cellules se produit, les niveaux d'acide urique dans le sang et l'urine doivent être surveillés, dans la mesure où une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie peuvent se développer, avec un risque de néphropathie urique.

Déficit en TPMT

La 6-mercaptopurine est métabolisée par l'enzyme thiopurine methyltransférase (TPMT). Certaines personnes présentant un déficit héréditaire en enzyme TPMT peuvent être particulièrement sensibles à l'effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine, et sont susceptibles de développer une myélosuppression rapide après l’instauration du traitement par 6-mercaptopurine. La myélosuppression peut-être aggravée par la co-administration de médicaments qui inhibent la TPMT, comme l'olsalazine, la mésalazine ou la sulfasalazine.

Une association possible entre une activité réduite en TPMT et la survenue de leucémies secondaires et de myélodysplasies secondaires a été rapportée chez les personnes recevant de la 6-mercaptopurine en association avec d'autres cytotoxiques (voir rubrique 4.8).

Environ 0,3% (1:300) des patients comptent deux allèles non-fonctionnels (homozygotes déficients) du gène TPMT et ont une activité enzymatique peu ou pas détectable. Environ 10% des patients ont un allèle de TPMT non fonctionnel (hétérozygote) conduisant à une activité TPMT faible ou intermédiaire, et environ 90% des sujets ont une activité TPMT normale avec deux allèles fonctionnels. Un groupe représentant environ 2% des patients présente une activité très élevée de la TPMT. Certains laboratoires proposent des tests de dépistage de déficit en TPMT, mais il n'a pas été démontré que ces derniers permettent d'identifier tous les patients à risque de toxicité sévère. Par conséquent, une surveillance étroite de la numération formule sanguine reste nécessaire.

Patients porteurs d’un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d’intoxication sévère par la 6-mercaptopurine, notamment une leucopénie précoce et une alopécie, avec des doses conventionnelles de traitement par les thiopurines. Ces patients requièrent généralement une réduction de la posologie, en particulier les patients homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.2). La fréquence de la substitution NUDT15 c.415C>T montre une variabilité ethnique d’environ 10% chez les personnes originaires d’Asie de l’Est, 4% chez les Hispaniques, 0,2% chez les Européens et 0% chez les Africains. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Résistance croisée

Une résistance croisée entre la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine existe.

Hypersensibilité

L'azathioprine est une pro-drogue de la 6-mercaptopurine, il n’est pas recommandé aux patients suspectés d'avoir déjà présenté une réaction d'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine d'utiliser l'azathioprine.

L’utilisation d’azathioprine peut être envisagée si un bilan allergologique confirme que le patient présente une hypersensibilité à la 6-mercaptopurine et non à l'azathioprine.

De même pour les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité à l'azathioprine, ils doivent bénéficier d'un bilan allergologique confirmant l'absence d'hypersensibilité à la 6-mercaptopurine avant de commencer le traitement par 6-mercaptopurine.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

La prudence est recommandée lors de l'administration de 6-mercaptopurine chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique.

Chez ces patients, la réduction de la posologie doit être envisagée et la fonction médullaire étroitement surveillée (voir rubrique 4.2 Posologie et méthode d'administration, ainsi que la rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques).

Mutagénicité et cancérogénicité

Des augmentations d'aberrations chromosomiques ont été observées au niveau des lymphocytes périphériques de patients leucémiques, chez un patient atteint d'hypernéphrome ayant reçu une dose non précisée de 6-mercaptopurine et chez des patients atteints de troubles rénaux chroniques traités à des doses de 0,4 à 1,0 mg / kg / jour.

Deux cas d'apparition de leucémie aiguë non-lymphatique ont été documentés chez les patients ayant reçu de la 6-mercaptopurine en combinaison avec d'autres médicaments, pour des troubles non néoplasiques. Un seul cas a été rapporté où un patient traité par 6-mercaptopurine pour un idiophagédénisme a développé une leucémie aiguë non-lymphatique. Mais il n'est pas possible de savoir si la 6-mercaptopurine en est réellement la cause.

Un patient souffrant de la maladie de Hodgkin traité par 6-mercaptopurine et par plusieurs agents cytotoxiques supplémentaires a développé une leucémie myéloïde aiguë.

Douze ans et demi après un traitement par 6-mercaptopurine pour la myasthénie grave, une patiente a développé une leucémie myéloïde chronique.

Des cas de lymphome hépatosplénique à cellules T au sein d’une population atteinte d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) (indication non autorisée) ont été rapportés où la 6-mercaptopurine était utilisée en combinaison avec des agents anti-TNF (voir rubrique 4.8).

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris mercaptopurine, ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs et autres malignités, notamment des cancers de la peau (mélanome et non mélanome), des sarcomes (sarcomes de Kaposi et autres) et un cancer du col de l'utérus in situ. Il semblerait que le risque accru soit lié au degré et à la durée de l’immunosuppression. Il a été observé que l’arrêt de l’immunosuppression peut entraîner une régression partielle des syndromes lymphoprolifératifs.

Il convient donc d’être prudent lors de l’utilisation d’un schéma thérapeutique associant plusieurs immunosuppresseurs (y compris les thiopurines), car celui-ci pourrait entraîner des syndromes lymphoprolifératifs, dont certains d’issue fatale.

La prise concomitante de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque de syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV).

Syndrome d'activation macrophagique

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue engageant le pronostic vital, pouvant se développer chez les patients atteints d’affections auto-immunes, en particulier les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) (indication non autorisée). Il pourrait exister une susceptibilité accrue de le développer en cas d’utilisation de la mercaptopurine. En cas de SAM avéré ou suspecté, une prise en charge et un traitement doivent être initiés aussi rapidement que possible et le traitement par mercaptopurine doit être arrêté. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infections par l’EBV ou le cytomégalovirus (CMV), ces virus étant des éléments déclencheurs connus du SAM.

Population pédiatrique

Des cas d'hypoglycémie symptomatique ont été rapportés chez des enfants atteints de LLA recevant de la 6-mercaptopurine (voir rubrique 4.8). Dans la majorité des cas rapportés, il s'agissait d'enfants âgés de moins de six ans, ou présentant un faible indice de masse corporelle.

Infections

Les patients traités par la 6-mercaptopurine seule ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, y compris les corticoïdes, ont montré une augmentation de la sensibilité aux infections virales, fongiques et bactériennes, en particulier des infections sévères ou atypiques, ainsi qu’à une réactivation virale. Les maladies infectieuses et leurs complications peuvent être plus sévères chez ces patients que chez ceux non traités par le médicament.

Une exposition antérieure au virus varicelle-zona ou une infection par celui-ci doit être prise en compte avant le début du traitement. Les directives locales doivent être mises en œuvre, y compris un traitement prophylactique le cas échéant. Un test sérologique avant le début du traitement doit être envisagé pour ce qui concerne l’hépatite B. Dans le cas où il y aurait des résultats positifs confirmés à ces tests sérologiques, les directives locales devront être mises en place, y compris un traitement prophylactique. Des cas de septicémie neutropénique ont été rapportés chez les patients traités par la 6-mercaptopurine pour une LAL.

Syndrome de Lesch-Nyhan

Des preuves limitées suggèrent que ni la 6-mercaptopurine, ni sa pro-drogue l'azathioprine ne sont efficaces chez les patients atteints du syndrome de Lesch-Nyhan, une maladie héréditaire grave, mais rare, caractérisée par un déficit complet en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase. L'utilisation de 6-mercaptopurine ou d'azathioprine est déconseillée chez ces patients.

Exposition aux UV

Les patients traités par 6-mercaptopurine présentent un risque de photosensibilisation. L'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée, et il est recommandé aux patients de porter des vêtements de protection et d'utiliser un écran solaire avec un indice de protection élevé.

Interactions

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l’olaparib, la phénytoïne ou fosphénytoïne, la ribavirine (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

· Interactions communes aux cytotoxiques

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle et jusqu'à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne, fosphénytoïne

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K (warfarine, fluindione, acénocoumarol)

Augmentation du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral à la mise en route du traitement par mercaptopurine et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseur (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

· Interactions communes aux antipurines

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs de xanthine oxydase (allopurinol, febuxostat)

Insuffisance médullaire éventuellement grave.

Associations déconseillées

+ Ribavirine

Risque majoré d'effets indésirables hématologiques graves, par inhibition du métabolisme de la mercaptopurine par la ribavirine.

Associations à prendre en compte

+ Dérivés de l'acide aminosalicylique (ASA) (mésalazine, olsalazine, para-aminosalicylate de sodium, sulfasalazine) :

Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de la 6-mercaptopurine par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l’ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Il y a peu de données disponibles sur l’impact de la mercaptopurine sur la fertilité.

Des cas de paternité / maternité réussies ont été rapportés pour des patients ayant reçu un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence.

Une oligospermie transitoire a été rapportée suite à l'exposition à la 6-mercaptopurine.

Contraception chez les hommes et les femmes :

Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose.

Grossesse

Les études chez les animaux ont montré un effet tératogène et mutagène (voir rubrique 5.3 Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est en grande partie inconnu.

La 6-mercaptopurine et ses métabolites traversent le placenta.

Il y a peu de données disponibles concernant l’utilisation de la mercaptopurine chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3 Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est en grande partie inconnu.

Purinethol n’est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse et chez la femme potentiellement enceinte ne prenant pas de contraception.

Comme avec toutes les chimiothérapies cytotoxiques, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées si un des partenaires reçoit des comprimés de 6-mercaptopurine, pendant le traitement et pendant au moins six mois après avoir reçu la dernière dose.

En cas de nécessité de traitement en fin de grossesse, compte tenu du profil d'effets indésirables de la mercaptopurine, une surveillance néonatale, en particulier hématologique, doit être envisagée.

Exposition maternelle :

Des enfants normaux sont nés après un traitement par 6-mercaptopurine comme agent de chimiothérapie unique pendant la grossesse, notamment lorsque cette dernière a été administrée avant la conception ou après le premier trimestre de grossesse. Des avortements et des naissances prématurées ont été observés après l’exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été rapportées après un traitement maternel à la 6-mercaptopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Exposition paternelle :

Des anomalies congénitales ont été observées après exposition paternelle à la 6-mercaptopurine.

Allaitement

La mercaptopurine a été détectée dans le lait de patientes traitées par l'azathioprine, pro-drogue de la 6-mercaptopurine. Par conséquent, il est recommandé que les mères recevant de la 6-mercaptopurine n'allaitent pas.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n'existe pas de données sur l'effet de la 6-mercaptopurine sur la conduite ou la capacité à utiliser des machines. Un effet négatif sur ces activités ne peut être prédit à partir de la pharmacologie de ce médicament.

4.8. Effets indésirables  

L'effet indésirable principal du traitement par 6-mercaptopurine est la myélosuppression, entraînant une leucopénie, une thrombocytopénie, une anémie voire une pancytopénie.

Tableau des effets indésirables

Les catégories de fréquence attribuées ci-dessous aux réactions indésirables sont des estimations : pour la plupart des réactions, des données adéquates ne sont pas disponibles pour le calcul. L'incidence des effets indésirables peut différer en fonction de la dose reçue et de l'administration concomitante d'autres médicaments.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences :

Très fréquent ≥ 1/10,

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/1),

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100,

Rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000,

Très rare < 1/10 000,

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Système corporel

Fréquences

Effets indésirables

Infections et infestations

Peu fréquent

Infections bactériennes et virales, infections associées à une neutropénie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Très rare

Leucémie et myélodysplasie secondaire (voir rubrique 4.4) ; lymphome hépatosplénique à cellules T* en cas d'utilisation en combinaison avec des agents anti-TNF (voir rubrique 4.4).

Rare

Néoplasmes y compris les syndromes lymphoprolifératifs, les cancers de la peau (mélanomes et non mélanomes), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et cancer du col de l’utérus in situ (voir rubrique 4.4).

Affections du système sanguin et lymphatique

Très fréquent

Myélosuppression ; leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Rare

Des réactions d'hypersensibilité avec les manifestations suivantes ont été rapportées : arthralgie ; éruption cutanée ; fièvre.

Très rare

Des réactions d'hypersensibilité avec les manifestations suivantes ont été rapportées : œdème du visage.

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées, vomissements, diarrhée, pancréatite*.

Rare

Ulcération buccale ; pancréatite

Très rare

Ulcération intestinale

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Stase biliaire ; hépatotoxicité

Rare

Nécrose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare

Alopécie

Indéterminée

Photosensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent

Anorexie

Indéterminée

hypoglycémie^#

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare

Oligospermie transitoire

Investigations

Indéterminée

Diminution des facteurs de la coagulation

*patients atteints de maladies intestinales inflammatoires (utilisations hors AMM)

^# dans la population pédiatrique

Description des effets indésirables sélectionnés :

· Affections hépatobiliaires

La 6-mercaptopurine est hépatotoxique chez l'animal et chez l'homme. Les explorations histologiques chez l'homme ont mis en évidence une nécrose hépatique et une stase biliaire.

L'incidence de l'hépatotoxicité varie considérablement, et peut apparaître à n'importe quelle dose, et plus souvent lorsque la dose recommandée de 2,5 mg / kg / jour ou de 75 mg / m ² de surface corporelle par jour est dépassée.

La surveillance biologique de la fonction hépatique permet une détection précoce de l'hépatotoxicité. Celle-ci est généralement réversible si le traitement par 6-mercaptopurine est arrêté rapidement. Néanmoins des cas d’atteintes hépatiques fatales ont été rapportés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes et signes cliniques :

Des effets gastro-intestinaux, tels que nausées, vomissements, diarrhées et anorexie sont les symptômes précoces d'un surdosage. Le principal effet toxique se situe au niveau de la moelle osseuse, et il en résulte une myélosuppression. La toxicité hématologique est susceptible d'être plus profonde en cas de surdosage chronique que lors d'une prise unique de 6-mercaptopurine. Des troubles hépatiques et une gastro-entérite peuvent également survenir.

Le risque de surdosage est également augmenté lorsque des inhibiteurs de la xanthine oxydase sont administrés en association avec la 6-mercaptopurine (voir la section 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Traitement :

Il n'existe aucun antidote connu, il faut donc surveiller étroitement la numération formule sanguine et, si nécessaire, mettre en place un traitement symptomatique associé à l'administration de produits sanguins labiles adaptés.

Des mesures interventionnelles, comme l'utilisation de charbon actif et le lavage gastrique, peuvent ne pas être efficaces en cas de surdosage de 6-mercaptopurine si elles n’ont pas été mises en œuvre dans les 60 minutes suivant l'ingestion.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la purine, Code ATC : L01BB02

Mécanisme d’action

La mercaptopurine est une pro-drogue inactive. Pour être cytotoxique, elle doit être transformée dans la cellule, par voie enzymatique, en des métabolites actifs, les nucléotides thioguanidiques ou 6-TGN. Une partie de la mercaptopurine est aussi transformée en d'autres métabolites par la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Lorsque la TPMT est peu ou pas active, en raison d'une mutation du gène, une plus grande quantité de 6-TGN est formée et le patient est exposé à un risque accru de toxicité.

Le dosage de 6-TGN intra-érythrocytaire peut aider au suivi thérapeutique, en particulier pour expliquer une mauvaise tolérance inhabituelle ou une toxicité sévère, pour dépister un déficit en TPMT ou pour résoudre un problème de conformité du traitement.

Effets pharmacodynamiques

L'effet cytotoxique de la 6-mercaptopurine peut être lié à des niveaux de nucléotides thioguanine dérivés de 6-mercaptopurine dans les globules rouges, mais pas à une concentration plasmatique de 6-mercaptopurine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La biodisponibilité orale de la 6-mercaptopurine indique une considérable variabilité interindividuelle. Administrée à une dose de 75 mg / m² à sept patients en pédiatrie, la biodisponibilité moyenne est de 16% avec des disparités de 5 à 37%. Cette variabilité de la biodisponibilité résulte probablement du métabolisme d'une partie importante de la 6-mercaptopurine lors du premier passage hépatique.

Après administration par voie orale de 6-mercaptopurine à 75 mg / m² à 14 enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë, la C_max moyenne était de 0.89μM, avec une disparité de 0,29 à 1.82μM et la T_max était de 2,2 heures avec une disparité de 0,5 à 4 heures.

La prise concomitante de nourriture ne modifie pas significativement la biodisponibilité de la 6-Mercaptopurine. Purinethol peut donc être administré avec ou sans nourriture. Toutefois, compte-tenu de la variabilité intra-individuelle importante pouvant être associée à la consommation de lait, la prise concomitante de produits laitiers doit être évitée. Purinethol peut être administré à distance (une heure avant ou deux heures après) de prise de produits laitiers(voir rubrique 4.2).

Distribution

Après administration de la 6-mercaptopurine par voie orale ou par voie intraveineuse, les concentrations de 6-mercaptopurine dans le liquide céphalorachidien (LCR) sont faibles voire négligeables (CSF : ratios plasmatiques de 0,05 à 0,27). Les concentrations dans le LCR sont plus élevées après une administration par voie intrathécale.

Métabolisme

La 6-mercaptopurine est largement métabolisée par de nombreuses voies multi-étapes en métabolites actifs et inactifs. Du fait de la complexité du métabolisme, l'inhibition d'une seule enzyme ne peut pas expliquer le manque d'efficacité et/ou la myélosuppression observée. Les enzymes prédominantes responsables du métabolisme de la 6-mercaptopurine ou de ses métabolites en aval sont : l'enzyme polymorphe thiopurine S-méthyltransférase (TPMT), la xanthine oxydase, l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), et l’hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase (HPRT). Les enzymes additionnelles liées à la formation de métabolites actifs et inactifs sont : la guanosine monophosphate synthétase (BPF qui forme les TGN) et la pyrophosphatase triphosphate inosine (ITPase). Il existe aussi plusieurs métabolites inactifs formés par d'autres voies.

Il existe des cas de polymorphismes dans les gènes codant pour les différents systèmes enzymatiques impliqués dans le métabolisme de la 6-mercaptopurine qui peuvent permettre de prédire les effets indésirables d'une thérapie par 6-mercaptopurine. Par exemple, les personnes avec déficit en TPMT développent des concentrations hautement cytotoxiques de nucléotide de thioguanine (voir rubrique 4.4).

Excrétion

Dans une étude portant sur 22 patients adultes, la clairance moyenne de 6-mercaptopurine et la demi-vie après une perfusion en intraveineuse étaient respectivement de 864 ml/min/m² et de 0,9 heures. La clairance rénale moyenne rapportée pour 16 de ces patients était de 191 mL/min/m². Environ 20% seulement de la dose est excrétée dans les urines sous forme inchangée après administration par voie intraveineuse. Dans une étude sur 7 patients pédiatriques, les valeurs moyennes de la clairance et de la demi-vie de la 6-mercaptopurine après perfusion IV valaient respectivement 719 (± 610) ml/min/m² et 0,9 (± 0,3) heure.

Populations de patients particuliers

· Population âgée

Aucune étude spécifique n'a été réalisée auprès des personnes âgées (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d'administration).

· Insuffisance rénale

Les études menées sur une pro-drogue de la 6-mercaptopurine n'ont montré aucune différence de pharmacocinétique entre des patients urémiques et des patients transplantés rénaux. Les données sont limitées concernant l’action des métabolites actifs de la 6‑mercaptopurine en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

La 6-mercaptopurine et/ou ses métabolites sont éliminés par hémodialyse, avec environ 45% des métabolites radioactifs éliminés pendant la dialyse de 8 heures.

· Insuffisance hépatique

Une étude a été menée sur la 6-mercaptopurine et réalisée dans trois groupes de patients transplantés rénaux : ceux sans maladie du foie, ceux présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et ceux atteints d'une insuffisance hépatique et de cirrhose. L'étude a démontré que l'exposition à la 6-mercaptopurine était 1,6 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (mais pas de cirrhose) et 6 fois plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et de cirrhose, par rapport aux patients sans maladie du foie (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Cancérogenèse, mutagenèse

La 6-mercaptopurine associée à d'autres anti-métabolites est mutagène chez l'homme et des lésions chromosomiques ont été rapportées chez des rats et des souris, ainsi que chez l'homme.

Au vue de son action sur l'acide désoxyribonucléique (ADN), la 6-mercaptopurine est potentiellement cancérigène et il faut tenir compte du risque théorique de cancérogenèse lié à ce traitement.

Tératogénicité

La 6-mercaptopurine est à l'origine de mortalité embryonnaire et d'effets tératogènes graves chez les rats, les souris, les hamsters et les lapins à des doses non toxiques pour la mère. Dans toutes les espèces, le degré d'embryotoxicité et le type de malformations dépendent de la dose et du stade de gestation au moment de l'administration.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs modifié, acide stéarique, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

25 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

25 comprimés en flacon (verre brun) muni d'un bouchon de sécurité (PEHD).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Précautions de manipulation

Il est recommandé de manipuler les comprimés de 6-mercaptopurine conformément aux recommandations et/ou aux réglementations locales en vigueur pour le traitement et l'élimination des agents cytotoxiques.

Elimination

Les comprimés de 6-mercaptopurine excédentaires doivent être détruits conformément à la réglementation locale en vigueur sur la mise au rebut des substances dangereuses.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 308 819-4 : 25 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PVDC/Aluminium).

· 364 311-2 : 25 comprimés en flacon (verre brun).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 21/09/2021

Dénomination du médicament

PURINETHOL 50 mg, comprimé

6-Mercaptopurine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PURINETHOL 50 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PURINETHOL 50 mg, comprimé ?

3. Comment prendre PURINETHOL 50 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PURINETHOL 50 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique – Agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la purine ; Code ATC : L01BB02

Le comprimé PURINETHOL 50 mg, comprimé contient le principe actif 6-mercaptopurine. La 6-mercaptopurine est un médicament cytotoxique (utilisé dans le cadre d’une chimiothérapie). Il agit en réduisant la production de globules blancs par l’organisme.

PURINETHOL 50 mg, comprimé est utilisé pour traiter le cancer du sang (leucémie) chez les adultes, les adolescents et les enfants.

Consultez votre médecin pour obtenir plus d'informations sur ces maladies.

Ne prenez jamais PURINETHOL 50 mg, comprimé :

· Si vous êtes allergique à la 6-mercaptopurine ou à l’un des autres composants de ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

· En association avec les vaccins vivants atténués (fièvre jaune, rougeole, rubéole, oreillons, poliomyélite, tuberculose, varicelle).

· En association avec les traitements de l’hyperuricémie (allopurinol, febuxostat).

EN CAS DE DOUTE, CONSULTEZ VOTRE MEDECIN OU VOTRE PHARMACIEN AVANT DE PRENDRE LE COMPRIME PURINETHOL 50 MG, COMPRIME.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre PURINETHOL 50 mg, comprimé :

· Si vous prenez un médicament appelé ribavirine (traitement contre les virus), olaparib (traitement anticancéreux) ou phénytoïne (fosphénytoïne) (traitement de l’épilepsie)

· Si vous souffrez, ou avez souffert, de problèmes de foie.

· Si vous souffrez d'une maladie génétique empêchant votre organisme de produire une quantité suffisante de l'une enzyme appelée TPMT ou « thiopurine méthyltransférase ».

· Si vous êtes porteur(euse) d’une mutation héréditaire du gène NUDT15 (un gène participant à la dégradation de PURINETHOL 50 mg, comprimé dans l’organisme), vous êtes exposé(e) à un risque supérieur d’infections et de chute des cheveux, et votre médecin pourra dans ce cas vous prescrire une dose inférieure.

· Si vous avez récemment pris, ou allez prendre, d'autres médicaments dans le cadre d’une chimiothérapie.

· Si vous êtes allergique à l’azathioprine (également utilisé comme anticancéreux).

· Si vous souffrez, ou avez souffert, de problèmes de reins.

· Si vous souffrez d'une maladie génétique appelée syndrome de Lesch-Nyhan.

· Si vous prenez un traitement immunosuppresseur, prendre PURINETHOL 50 mg, comprimé pourrait augmenter votre risque de :

‒ Tumeurs, y compris le cancer de la peau. Lorsque vous prenez PURINETHOL 50 mg, comprimé, évitez une exposition excessive au soleil, portez des vêtements protecteurs et utilisez un écran solaire avec un indice de protection élevé.

‒ Syndromes lymphoprolifératifs

o Le traitement par PURINETHOL 50 mg, comprimé augmente le risque de développer un type de cancer appelé syndrome lymphoprolifératif. L’association de PURINETHOL 50 mg, comprimé à d’autres immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) peut être mortelle.

o La prise simultanée de plusieurs immunosuppresseurs augmente le risque d’affections du système lymphatique causées par une infection virale (syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d’Epstein-Barr (EBV)).

Prendre PURINETHOL 50 mg, comprimé peut vous exposer à un risque plus important de :

· Développer une affection grave appelée syndrome d'activation macrophagique (activation excessive des globules blancs associée à une inflammation), qui survient habituellement chez les personnes présentant certains types d’arthrite.

Analyses de sang

Le traitement par PURINETHOL 50 mg, comprimé peut affecter votre moelle osseuse. Cela signifie que le nombre de globules blancs, de plaquettes et (moins fréquemment) de globules rouges dans votre sang peut diminuer. Votre médecin effectuera des analyses de sang quotidiennes au début de votre traitement (induction) et au moins une fois par semaine lors de la poursuite de celui-ci (entretien). Cela permettra de surveiller le nombre de ces cellules dans votre sang. Si vous arrêtez le traitement suffisamment tôt, vos globules blancs retrouveront leur niveau normal.

Autres examens de laboratoire

Des examens de laboratoire supplémentaires (urinaires, sanguins, etc.) peuvent également être effectués à la demande de votre médecin.

Fonctionnement du foie

Le PURINETHOL 50 mg, comprimé peut affecter le fonctionnement de votre foie. Par conséquent, votre médecin surveillera par des analyses, le fonctionnement de votre foie de façon hebdomadaire pendant la durée du traitement par PURINETHOL 50 mg, comprimé. Si vous souffrez d'une maladie du foie, ou si vous prenez d'autres médicaments qui pourraient affecter le fonctionnement de votre foie, votre médecin effectuera des analyses plus fréquentes.

Si vous remarquez que le blanc de vos yeux ou que votre peau prend une couleur jaune (jaunisse), informez-en immédiatement votre médecin afin d'envisager l'interruption immédiate de votre traitement.

Infections

Si vous êtes traité(e) par PURINETHOL 50 mg, comprimé, le risque d’infections virales, fongiques et bactériennes est augmenté et les infections peuvent être plus graves. Voir également rubrique 4.

Indiquez à votre médecin avant le début du traitement si vous avez présenté une varicelle, un zona ou une hépatite B (maladie du foie provoquée par un virus).

Soleil et lumière ultraviolette

Pendant votre traitement par PURINETHOL 50 mg, comprimé, vous serez plus sensible au soleil et à la lumière ultraviolette. Assurez-vous de limiter votre exposition au soleil et à la lumière ultraviolette, portez des vêtements protecteurs et utilisez une crème solaire avec un indice de protection (SPF) élevé.

Si vous n'êtes pas certain que cet avertissement vous concerne, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre PURINETHOL 50 mg, comprimé.

Enfants et adolescents

Des épisodes d'hypoglycémie (taux de sucre trop bas dans le sang) (transpiration excessive, nausées, vertiges, confusion, etc.) ont été rapportés chez certains enfants traités par PURINETHOL 50 mg, comprimé ; cependant, la plupart des enfants avaient moins de six ans et présentaient un faible poids corporel.

Autres médicaments et PURINETHOL 50 mg, comprimé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ce médicament NE doit pas Être associÉ avec les vaccins vivants atténués, l’allopurinol ou le febuxostat (traitement des hyperuricémies) (voir rubrique « Ne prenez jamais PURINETHOL 50 mg, comprimé »).

Ce médicament doit Être évitÉ avec l’olaparib (un anticancéreux), la phénytoïne ou fosphénytoïne (antiépileptique) ou la ribavirine (antiviral) (voir rubrique « Mises en garde et précautions d’emploi »).

· Olsalazine (utilisée pour traiter un problème intestinal appelé Colite ulcéreuse).

· Mesalazine (utilisée pour traiter la maladie de Crohn et la Colite ulcéreuse).

· Sulfasalazine (utilisée pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et la colite ulcéreuse).

· Méthotrexate (utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde ou les cas graves de psoriasis).

· Infliximab (utilisé pour traiter la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante ou les cas graves de psoriasis).

· Warfarine ou acénocoumarol (utilisée pour « fluidifier » le sang).

Vaccination pendant votre traitement par PURINETHOL 50 mg, comprimé

Si vous avez été récemment vacciné ou si vous devez recevoir un vaccin, consultez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant la vaccination. Si vous prenez PURINETHOL 50 mg, comprimé, vous ne devez pas recevoir de vaccin (par exemple, vaccin contre la grippe, contre la rougeole, vaccin BCG, etc.), sauf si votre médecin considère que vous pouvez le recevoir en toute sécurité. En effet, vous pourriez contracter une infection à cause de certains vaccins si vous recevez ces vaccins pendant le traitement par PURINETHOL 50 mg, comprimé.

PURINETHOL 50 mg, comprimé avec des aliments et boissons

Vous pouvez prendre PURINETHOL 50 mg, comprimé avec des aliments ou à jeun, mais devez choisir la même méthode à utiliser quotidiennement. Vous devez prendre votre médicament au moins 1 heure avant ou 2 heures après avoir consommé du lait ou des produits laitiers.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Le traitement par PURINETHOL 50 mg, comprimé n'est pas recommandé pendant la grossesse, en particulier durant le premier trimestre (trois mois) en raison du risque de séquelles du fœtus. Si vous êtes enceinte, votre médecin évaluera les risques et les avantages pour votre bébé et vous avant de vous prescrire PURINETHOL 50 mg, comprimé.

Si votre partenaire ou vous-même prenez PURINETHOL 50 mg, comprimé, vous devez utiliser un moyen de contraception fiable pour éviter toute grossesse pendant toute la durée du traitement au PURINETHOL 50 mg, comprimé et pendant au moins 6 mois après avoir pris la dernière dose de PURINETHOL 50 mg, comprimé. Cette recommandation s'applique aux hommes et aux femmes.

Allaitement

Il est recommandé de ne pas allaiter pendant votre traitement par PURINETHOL 50 mg, comprimé.

Fertilité

L'effet de la 6-mercaptopurine (PURINETHOL 50 mg, comprimé) sur la fertilité humaine est inconnu. Demandez conseil à votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

On ne s'attend pas à ce que PURINETHOL 50 mg, comprimé affecte votre capacité à conduire ou à utiliser des machines, mais aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.

PURINETHOL 50 mg, comprimé contient du lactose

Si votre médecin vous a fait savoir que vous souffrez d'une intolérance à certains sucres, consultez-le avant de prendre ce médicament.

PURINETHOL 50 mg, comprimé ne doit être prescrit que par un médecin spécialisé qualifié dans le traitement des leucémies.

· Pendant votre traitement par PURINETHOL 50 mg, comprimé, votre médecin effectuera régulièrement des analyses de sang. L'objectif est de vérifier le nombre et le type de globules dans votre sang et de s'assurer du bon fonctionnement de votre foie.

· Votre médecin pourra aussi vous soumettre à d'autres analyses de sang et d'urine afin de suivre le fonctionnement de vos reins et de mesurer vos niveaux d'acide urique. L'acide urique est une substance naturelle fabriquée par votre organisme, les niveaux d'acide urique peuvent augmenter avec la prise de PURINETHOL 50 mg, comprimé. Des niveaux trop élevés d'acide urique peuvent endommager vos reins.

· Votre médecin pourra parfois modifier votre dose de PURINETHOL 50 mg, comprimé en fonction des résultats de ces analyses.

· Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Il est important de prendre votre médicament aux heures indiquées. L’étiquette apposée sur la boîte vous indiquera combien de comprimés prendre, et à quelle fréquence. Si l’étiquette ne contient pas cette information, ou si vous avez un doute, consultez votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier(ère).

· La dose d'induction pour les adultes et les enfants varie entre 1 et 2,5 mg par kilogramme par jour (ou de 20-30 mg par m² de surface corporelle par jour à 50-75 mg par m² de surface corporelle par jour). Votre médecin calculera et ajustera votre dose en fonction de votre poids corporel, des résultats de vos examens sanguins, de la prise éventuelle d'une autre chimiothérapie et de vos fonctions rénale et hépatique.

· Avalez votre comprimé en entier.

· Ne mâchez pas les comprimés. Les comprimés ne doivent être ni cassés ni écrasés. Si vous (ou votre soignant) avez manipulé des comprimés cassés, vous devez immédiatement vous laver les mains.

· Vous pouvez prendre votre médicament avec des aliments ou sur un estomac vide, mais devez choisir la même méthode à utiliser quotidiennement. Vous devez prendre votre médicament au moins 1 heure avant ou 2 heures après avoir consommé du lait ou des produits laitiers.

Si vous avez pris plus de PURINETHOL 50 mg, comprimé que vous n'auriez dû :

Si vous prenez plus de PURINETHOL 50 mg, comprimé que la dose prescrite, informez-en immédiatement votre médecin ou allez directement à l'hôpital. Emmenez l'emballage du médicament avec vous.

Si vous oubliez de prendre PURINETHOL 50 mg, comprimé :

Informez-en votre médecin. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre PURINETHOL 50 mg, comprimé :

Si vous interrompez la prise de PURINETHOL 50 mg, comprimé, informez-en immédiatement votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous ressentez un des effets indésirables suivants, veuillez en informer votre spécialiste ou allez à l’hôpital immédiatement :

· Tout signe de fièvre ou d'infection (mal de gorge, irritation de la bouche ou problèmes urinaires) ou toute ecchymose ou saignement inexpliqué. Le traitement par la PURINETHOL 50 mg, comprimé affecte votre moelle osseuse et entraînera une diminution de vos globules blancs et plaquettes (effet indésirable très fréquent). Une réaction allergique avec gonflement du visage et parfois, de la bouche et de la gorge (effet indésirable très rare).

· Une réaction allergique avec douleur articulaire, éruption cutanée, température élevée (fièvre) (effet indésirable rare), jaunissement du blanc des yeux ou de la peau (jaunisse) (effet indésirable fréquent).

Si vous manifestez ces symptômes, vous devez arrêter de prendre PURINETHOL 50 mg, comprimé.

Consultez votre médecin si vous constatez les effets indésirables suivants, qui peuvent aussi se produire avec ce médicament :

· Très fréquents (affecte plus de 1 personne sur 10) Faible nombre de globules rouges (anémie)

Fréquents (affecte moins de 1 personne sur 10)

· Nausées

· Vomissements

· Diarrhée

· Anomalies du fonctionnement du foie (comme la stase biliaire et l’hépatotoxicité) détectées grâce à vos analyses de sang

Peu fréquents (affecte moins de 1 personne sur 100)

· Perte d'appétit

Rares (affecte moins de 1 personne sur 1000)

· Ulcères de la bouche

· Inflammation du pancréas (pancréatite), dont les symptômes peuvent inclure des douleurs abdominales ou un sentiment de malaise

· Lésions du foie (nécrose hépatique)

· Perte de cheveux

· Différents types de cancer, y compris du sang, des ganglions et de la peau

Très rares (affecte moins de 1 personne sur 10 000)

· Leucémies secondaires

· Ulcères intestinaux, dont les symptômes peuvent inclure des douleurs abdominales et des saignements

· Faible production de sperme chez les hommes

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Hypersensibilité au soleil et à la lumière ultraviolette

· Diminution des facteurs de la coagulation

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants

Des épisodes d'hypoglycémie (taux de sucre trop bas dans le sang) (transpiration excessive, nausées, vertiges, confusion, etc.) ont été rapportés chez certains enfants traités par PURINETHOL ; cependant, la plupart des enfants avaient moins de six ans et présentaient un faible poids corporel.

Effets indésirables supplémentaires rapportés chez des patients atteints de maladies intestinales inflammatoires (indication hors AMM)

· Lymphome hépatosplénique à cellules T (en cas d’utilisation en combinaison avec des agents anti-TNF)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte.

A conserver à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient PURINETHOL 50 mg, comprimé  

· La substance active est :

6-Mercaptopurine............................................................................................................ 50 mg

Pour un comprimé.

· Les autres composants sont :

Lactose, amidon de maïs, amidon de maïs modifié, acide stéarique, stéarate de magnésium, eau purifiée.

Qu’est-ce que PURINETHOL 50 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur ?  

Ce médicament se présente sous la forme d'un comprimé, boîte de 25 comprimés.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ASPEN PHARMA TRADING LIMITED

3016 LAKE DRIVE

CITYWEST BUSINESS CAMPUS

DUBLIN 24

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

H.A.C. PHARMA

43/45, AVENUE DE LA COTE DE NACRE

PERICENTRE II

14000 CAEN

Fabricant  

EXCELLA GMBH & Co. KG

NURNBERGER STRASSE 12

90537 FEUCHT

ALLEMAGNE

Aspen Bad Oldesloe GmbH

Industriestrasse 32-36

23843 Bad Oldesloe

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé : Sans objet.

[1] A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf