Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 18/06/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque inhalation délivre une dose (au niveau de l'embout buccal) de 231 microgrammes de propionate de fluticasone et de 47 microgrammes de salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol) ; ce qui correspond à une dose contenue dans chaque récipient unidose de 250 microgrammes de propionate de fluticasone et de 50 microgrammes de salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol).

Excipient à effet notoire :

Chaque dose délivrée contient jusqu’à 13,2 mg de lactose (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour inhalation en récipient unidose.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Asthme

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN est indiqué en traitement continu de l’asthme, dans les situations où l’administration par voie inhalée d’un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur β₂ agoniste de longue durée d’action est justifiée :

· chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d’un bronchodilatateur β₂ agoniste de courte durée d’action par voie inhalée “à la demande”

ou

· chez des patients contrôlés par l’administration d’une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par β₂ agoniste de longue durée d’action par voie inhalée.

Remarque : le dosage PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 100 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose n’est pas adapté au traitement de l’asthme sévère de l’adulte et de l’enfant.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN est indiqué en traitement symptomatique de la BPCO chez les patients dont le VEMS (mesuré avant administration d’un bronchodilatateur) est inférieur à 60 % de la valeur théorique, et présentant des antécédents d’exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilatateur continu.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Voie inhalée.

Il conviendra d’informer le patient que pour observer un effet optimal du traitement, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN doit être administré quotidiennement même lorsque les symptômes sont améliorés.

Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage prescrit de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN est bien adapté à l’état clinique du patient. Il ne sera modifié que sur avis médical. Il convient de toujours rechercher la posologie minimale efficace. Lorsque les symptômes sont contrôlés par la plus faible posologie recommandée en deux prises par jour, l’administration d’un corticoïde inhalé seul sera alors envisagée. Il pourra être également envisagé de réduire la posologie de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN à une prise par jour, si le médecin estime nécessaire de maintenir un traitement par β₂ mimétique de longue durée d’action pour le contrôle des symptômes. L’horaire de la prise de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN sera alors fonction de la fréquence d’apparition des symptômes. Si la prédominance des symptômes est nocturne, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN sera administré le soir ; si elle est diurne, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN sera administré le matin.

Le dosage de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN qui sera prescrit au patient devra correspondre à la dose de propionate de fluticasone adaptée à la sévérité de son asthme. Si les dosages disponibles de cette association fixe ne répondent pas aux nécessités pour ajuster les posologies en fonction de l’état du patient, β₂ agonistes et/ou corticoïdes devront être prescrits individuellement.

Posologie préconisée :

Asthme

Adultes et adolescents de 12 ans et plus :

· une inhalation de 100 microgrammes de propionate de fluticasone et 50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

ou

· une inhalation de 250 microgrammes de propionate de fluticasone et 50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

ou

· une inhalation de 500 microgrammes de propionate de fluticasone et 50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN peut être envisagé en traitement d’initiation pendant une courte période d’essai chez des adultes et adolescents ayant un asthme persistant modéré (défini par l’existence d’une symptomatologie diurne, l’utilisation quotidienne d’un bronchodilatateur de courte durée d’action en traitement symptomatique de secours et une obstruction bronchique modérée à sévère) et chez qui il apparaît essentiel d’obtenir un contrôle rapide de l’asthme. Dans ces cas, la dose initiale recommandée est de 1 inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et 100 microgrammes de propionate de fluticasone, deux fois par jour. Lorsque le contrôle de l’asthme est obtenu, le traitement doit être réévalué afin d’envisager la réduction du traitement à un corticoïde inhalé seul. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la période de réduction du traitement.

Il n’a pas été établi de bénéfice de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN utilisé en traitement d’initiation par rapport à un traitement inhalé par propionate de fluticasone seul, lorsque 1 à 2 des critères de sévérité évoqués ci-dessus ne sont pas présents. Dans la majorité des cas, le traitement de première intention demeure l’administration de corticoïdes inhalés seuls. PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN n’est pas destiné au traitement de première intention de l’asthme léger.

Le dosage PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 100 microgrammes/50 microgrammes/dose ne convient pas aux adultes ou aux enfants présentant un asthme sévère. La dose adaptée de corticoïdes inhalés devra être ajustée individuellement avant d’instaurer un traitement par une association fixe chez des patients présentant un asthme sévère

Population pédiatrique

Enfants de 4 ans et plus :

Une inhalation de 100 microgrammes de propionate de fluticasone et 50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour.

Chez l’enfant, la dose maximale de propionate de fluticasone par voie inhalée préconisée est de 100 microgrammes, 2 fois par jour.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de salmétérol/propionate de fluticasone chez les enfants de moins de 4 ans.

Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive

Adultes :

· une inhalation de 500 microgrammes de propionate de fluticasone et 50 microgrammes de salmétérol 2 fois par jour.

Populations à risque :

Il n’y a pas lieu d’ajuster les doses chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Utilisation de l’inhalateur

Après ouverture du dispositif, pousser le levier pour préparer une dose. L'embout buccal sera ensuite placé entre les lèvres, la dose peut alors être inhalée, après quoi le dispositif sera refermé.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Détérioration de la maladie

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN n'est pas adapté au traitement des crises d'asthme et des épisodes de dyspnée paroxystique. Dans ces situations, le patient devra avoir recours à un bronchodilatateur à action rapide et de courte durée pour traiter les symptômes aigus. Le patient sera informé qu'il doit ainsi avoir en permanence à sa disposition un médicament bronchodilatateur à action rapide et de courte durée à utiliser en cas de crise d'asthme.

Le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN ne doit pas être initié pendant une phase d’exacerbation, ni en cas d’aggravation significative ou de détérioration aiguë de l’asthme.

Des évènements indésirables graves liés à l’asthme et des exacerbations peuvent survenir lors du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN. Il convient d’informer les patients que si les symptômes de l’asthme persistent ou s’aggravent au cours du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avis auprès de leur médecin.

Une augmentation de la consommation de médicaments bronchodilatateurs à action rapide et de courte durée (dits « médicaments de secours ») ou une diminution de la réponse à ceux-ci est le signe d'une déstabilisation de la maladie. Dans ce cas, le patient devra consulter son médecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes doit faire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital et, par conséquent, nécessite une consultation médicale urgente. Il conviendra alors d'envisager une augmentation de la corticothérapie.

Dès que les symptômes de l’asthme sont contrôlés, une diminution progressive de la dose de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN doit être envisagée. Il est important que les patients soient régulièrement suivis lors de la période de réduction du traitement. La dose minimale efficace de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN doit être utilisée (voir rubrique 4.2).

Le traitement par corticoïdes systémiques est habituellement indiqué lors d'une exacerbation de la BPCO. Les patients seront informés qu'ils doivent consulter un médecin si leurs symptômes s’aggravent pendant leur traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN.

Chez les patients asthmatiques, le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN ne devra pas être interrompu brusquement en raison d'un risque d'exacerbation. Par ailleurs, il conviendra de toujours rechercher la posologie minimale efficace sous contrôle médical. Chez les patients présentant une BPCO, l'arrêt du traitement peut aussi entrainer une décompensation symptomatique et devra donc être effectué sous contrôle médical.

Comme les autres corticoïdes destinés à être administrés par voie inhalée, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d’infections fongiques et virales ou d'autres infections des voies respiratoires. Un traitement approprié doit être instauré rapidement si nécessaire.

Effets cardiovasculaires

Rarement, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN peut entraîner des troubles du rythme cardiaque tels que tachycardie supraventriculaire, extrasystoles et fibrillation auriculaire, ainsi qu’une baisse modérée et transitoire de la kaliémie à des doses thérapeutiques élevées. PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN doit être utilisé avec prudence en cas de pathologies cardiovasculaires sévères ou de troubles du rythme cardiaque et chez les patients présentant un diabète, une hyperthyroïdie, une hypokaliémie non corrigée ou à risque d’hypokaliémie.

Hyperglycémie

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voir rubrique 4.8). Ceci doit être pris en compte lors de la prescription à des patients diabétiques.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d’autres traitements administrés par voie inhalée, un bronchospasme paradoxal peut survenir, se manifestant par une augmentation des sifflements bronchiques et une dyspnée survenant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxal doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur d’action rapide et de courte durée. Il convient alors de cesser toute administration de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN, d'évaluer l'état du patient et si besoin, d’instaurer un traitement alternatif.

Les effets indésirables pharmacologiques des traitements β₂ agonistes, tels que tremblements, palpitations et maux de tête ont été rapportés, mais ces manifestations sont généralement transitoires et s'atténuent au cours d'un traitement régulier.

Excipients

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN contient jusqu'à 13,2 mg de lactose monohydraté par dose. Cette faible quantité n'entraîne normalement pas de réaction chez les patients intolérants au lactose. Le lactose présent en tant qu'excipient contient des petites quantités de protéines de lait de vache qui peuvent causer des réactions allergiques.

Effets systémiques de la corticothérapie

La corticothérapie inhalée peut entraîner des effets systémiques, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité (en particulier chez l’enfant) (voir la sous-rubrique Population pédiatrique ci-dessous pour plus d’informations sur les effets systémiques des corticoïdes inhalés chez les enfants et les adolescents). En conséquence, le patient sera suivi régulièrement et la posologie minimale efficace devra toujours être recherchée.

L’administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée peut provoquer une inhibition de la fonction surrénalienne et une insuffisance surrénalienne aiguë. Des cas d’inhibition de la fonction surrénalienne et d’insuffisance surrénale aiguë ont également été très rarement décrits avec des doses de propionate de fluticasone comprises entre 500 et 1 000 microgrammes. Les crises d’insuffisance surrénalienne peuvent être déclenchées par un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique est généralement atypique pouvant comprendre anorexie, douleur abdominale, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, hypotension, troubles de la conscience, hypoglycémie et convulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut être nécessaire.

L'administration de propionate de fluticasone par voie inhalée favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux pour traiter l'asthme, mais elle ne prévient pas le risque d'apparition d'une insuffisance surrénalienne lors du sevrage des patients traités au long cours par une corticothérapie orale. Par conséquent, ces patients doivent être traités avec précaution et leur fonction cortico-surrénalienne régulièrement surveillée. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes en urgence. Le risque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennes doit rester présent à l'esprit dans les situations d'urgence et/ou susceptibles de déclencher un état de stress. Une corticothérapie substitutive adaptée devra être envisagée. Un avis spécialisé peut être requis.

Le ritonavir peut augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone. Par conséquent, à moins que le bénéfice attendu pour le patient ne l’emporte sur le risque d’effets indésirables systémiques de la corticothérapie, il convient d’éviter de les administrer de façon concomitante. Le risque d’effets systémiques de la corticothérapie est également augmenté en cas d’administration concomitante de propionate de fluticasone avec d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (voir rubrique 4.5).

Pneumonie chez les patients présentant une BPCO

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.

Interactions avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’administration concomitante de kétoconazole par voie systémique augmente de manière significative l’exposition systémique au salmétérol pouvant entraîner une augmentation du risque de survenue d’effets systémiques (par exemple : prolongation de l’intervalle QTc et palpitations). Par conséquent, il convient d’éviter l’administration concomitante de kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 sauf si les bénéfices attendus l’emportent sur le risque potentiel de survenue d’effets systémiques du salmétérol (voir rubrique 4.5).

L’attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient deux principes actifs pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale. En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Population pédiatrique

Les enfants et les adolescents de moins de 16 ans recevant de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement ≥ 1 000 microgrammes par jour) sont particulièrement à risque. Des effets systémiques peuvent survenir, en particulier lors de traitements à fortes doses au long cours. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une insuffisance surrénalienne aiguë et un retard de croissance chez l'enfant et l'adolescent et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, dépression ou agressivité. Il convient alors d’adresser l'enfant ou l'adolescent à un pédiatre spécialisé en pneumologie.

La croissance des enfants recevant une corticothérapie inhalée à long terme devra être régulièrement surveillée. La corticothérapie inhalée devra être réduite à la plus faible dose assurant un contrôle efficace de l’asthme.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les β-bloquants adrénergiques peuvent diminuer ou antagoniser l'effet du salmétérol. Les β-bloquants, sélectifs ou non, doivent être évités chez les patients asthmatiques sauf nécessité absolue. Une hypokaliémie potentiellement grave peut survenir suite à un traitement par agoniste β_2. Une attention particulière est recommandée en cas d’asthme aigu sévère en raison du risque d’aggravation de cette hypokaliémie par l’administration d’un traitement concomitant à base de dérivés de la xanthine, de stéroïdes et de diurétiques.

L’administration concomitante d’autres β-adrénergiques peut potentialiser les effets β₂-mimétiques.

Propionate de fluticasone

Dans les conditions normales d’emploi, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone atteintes après administration par voie inhalée sont faibles du fait d’un effet de premier passage présystémique important (hépatique et intestinal) et d’une forte clairance plasmatique liée à une importante métabolisation médiée par le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, le risque d’interactions cliniquement significatives avec le propionate de fluticasone semble faible.

Néanmoins, une étude d’interaction chez des volontaires sains recevant du propionate de fluticasone par voie nasale a montré que le ritonavir (un inhibiteur très puissant du cytochrome P450 3A4) à la dose de 100 mg deux fois par jour augmentait de plusieurs centaines de fois les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone, entraînant une diminution marquée des concentrations en cortisol plasmatique. Il n’y a pas de donnée documentant l’interaction avec le propionate de fluticasone administré par voie inhalée, mais une augmentation importante des concentrations plasmatiques est attendue. Des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonction surrénalienne ont été rapportés. Il convient donc d’éviter l’administration concomitante de propionate de fluticasone et de ritonavir, à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque accru d’effets systémiques de la corticothérapie.

Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré que le kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du cytochrome P450 3A4 augmentait de 150 % l’exposition systémique d’une dose de propionate de fluticasone par voie inhalée. La réduction du cortisol plasmatique était plus importante que celle observée après l’administration de propionate de fluticasone seul. Une augmentation de l’exposition systémique et du risque d’effets indésirables systémiques est attendue en cas d’administration concomitante d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (ex : itraconazole et médicaments contenant du cobicistat) et d’inhibiteurs modérés du CYP3A (ex : érythromycine). L'administration concomitante doit être évitée sauf si les bénéfices attendus sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. Dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

Salmétérol

· Inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4

L’administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol (Concentration maximale (C_max) augmentée d’un facteur 1,4 et aire sous la courbe (ASC) augmentée d’un facteur 15). Cette observation suggère donc une augmentation du risque de survenue des effets systémiques du salmétérol, tels que prolongation de l’intervalle QT et palpitations, par rapport à l’administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (voir rubrique 4.4).

Il n’a pas été observé d’effet cliniquement significatif sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie et la kaliémie. L’administration concomitante de kétoconazole n’a pas entraîné de prolongation de la demi-vie d’élimination du salmétérol ni son accumulation après administrations répétées.

Il convient d’éviter l’association de kétoconazole avec un traitement par salmétérol sauf si les bénéfices attendus l’emportent sur le risque potentiel de survenue d’effets systémiques du salmétérol. Un risque d’interaction du même ordre est attendu avec d’autres inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (par exemple avec l’itraconazole, la télithromycine, le ritonavir).

· Inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4

L’administration concomitante d’érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 jours a entraîné une légère augmentation, mais non statistiquement significative, des concentrations plasmatiques du salmétérol (C_max augmentée d’un facteur 1,4 et ASC augmentée d’un facteur 1,2). Aucun effet indésirable grave n’a été associé à l’administration concomitante avec l’érythromycine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Fertilité

Il n’existe pas de donnée chez l’Homme. Cependant, les études menées chez l’animal n’ont montré aucun effet du salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fécondité.

Grossesse

Une quantité importante de données obtenues chez la femme enceinte (plus de 1 000 cas de grossesses documentées) ne rapportent pas de toxicité malformative ou fœto-néonale en relation avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone. Les études menées chez l’animal sur les fonctions de reproduction ont mis en évidence une toxicité des β₂ mimétiques et des glucocorticoïdes (voir rubrique 5.3).

L’utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN au cours de la grossesse ne devra être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère l’emporte sur tout risque éventuel pour le fœtus.

Chez la femme enceinte, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace de propionate de fluticasone assurant un contrôle satisfaisant des symptômes de l’asthme.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel du salmétérol et du propionate de fluticasone et de leurs métabolites n’est pas connu.

Des études ont mis en évidence l'excrétion du salmétérol et du propionate de fluticasone, et leurs métabolites dans le lait des rates allaitantes.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. La décision d’interruption de l'allaitement ou du traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN sera établie en fonction du bénéfice attendu de l'allaitement maternel pour l'enfant face à celui du traitement pour la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN contient du salmétérol et du propionate de fluticasone, dont les effets indésirables sont connus. Aucun effet indésirable nouveau n’est apparu lors de l’administration conjointe des deux principes actifs dans la même formulation.

Les effets secondaires associés au salmétérol et au propionate de fluticasone sont cités ci-dessous, listés par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies en : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences ont été définies sur la base des essais cliniques. L’incidence correspondante dans le bras placebo n’a pas été prise en considération.

Classes de système d’organe

Effets indésirables

Fréquence

Infections et Infestations

Candidose buccale et pharyngée

Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO)

Bronchite

Candidose œsophagienne

Fréquent

Fréquent^1,3,5

Fréquent^1,3

Rare

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité à type de :

- Réactions cutanées d’hypersensibilité

- Angiœdème (principalement œdème facial et oropharyngé)

- Symptômes respiratoires (dyspnée)

- Symptômes respiratoires (bronchospasme)

- Réactions anaphylactiques incluant le choc anaphylactique

Peu fréquent

Rare

Peu fréquent

Rare

Rare

Troubles endocriniens

Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne, ralentissement de la croissance chez l’enfant et l’adolescent, diminution de la densité minérale osseuse.

Rare⁴

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie

Hyperglycémie

Fréquent³

Peu fréquent⁴

Troubles psychiatriques

Anxiété

Troubles du sommeil

Modifications du comportement incluant hyperactivité psychomotrice et irritabilité (principalement chez les enfants)

Dépression, agressivité (principalement chez les enfants)

Peu fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Troubles du système nerveux

Maux de tête

Tremblements

Très fréquent¹

Peu fréquent

Troubles oculaires

Cataracte

Glaucome

Vision floue

Peu fréquent

Rare⁴

Fréquence indéterminée ⁴

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Arythmies cardiaques (y compris tachycardie supraventriculaire et extrasystoles)

Fibrillation auriculaire

Angine de poitrine

Peu fréquent

Peu fréquent

Rare

Peu fréquent

Peu fréquent

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rhino-pharyngite

Gêne pharyngée

Raucité de la voix/dysphonie

Sinusite

Bronchospasme paradoxal

Très fréquent^2,3

Fréquent

Fréquent

Fréquent^1,3

Rare⁴

Troubles cutanés et sous cutanés

Contusions

Fréquent^1,3

Troubles musculo-squelettiques et systémiques

Crampes musculaires

Fractures traumatiques

Arthralgies

Myalgies

Fréquent

Fréquent^1,3

Fréquent

Fréquent

1. Rapportés fréquemment dans les groupes placebo.

2. Rapportés très fréquemment dans les groupes placebo.

3. Rapportés sur une période de 3 ans dans une étude dans la BPCO.

4. Voir rubrique 4.4.

5. Voir rubrique 5.1.

Description de certains effets indésirables

Des effets secondaires liés aux propriétés pharmacologiques β₂ mimétiques du salmétérol, tels que tremblements, palpitations et maux de tête, ont été rapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuent avec la poursuite du traitement.

Comme avec d’autres traitements administrés par voie inhalée, un bronchospasme paradoxal peut survenir, caractérisé par une augmentation des sifflements bronchiques et un essoufflement survenant immédiatement après l’administration. Le bronchospasme paradoxal doit être traité immédiatement avec un bronchodilatateur d’action rapide et de courte durée. Il convient alors de cesser toute administration de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN, d'évaluer l'état du patient et si besoin, d’instaurer un traitement alternatif.

Des effets indésirables associés au propionate de fluticasone tels qu'une raucité de la voix et une candidose (muguet) buccale et pharyngée, et rarement œsophagienne, peuvent survenir chez certains patients. Les candidoses buccales et pharyngées peuvent être réduites par le rinçage de la bouche à l’eau et/ou le brossage des dents après utilisation de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN. Les candidoses buccales et pharyngées symptomatiques peuvent être traitées par des antifongiques locaux tout en continuant le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN.

Population pédiatrique

Les effets systémiques tels que Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition de la fonction surrénalienne et ralentissement de la croissance chez l’enfant et chez l’adolescent, sont possibles (voir rubrique 4.4). Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement, incluant hyperactivité et irritabilité, peuvent également survenir chez les enfants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Aucun surdosage n’a été décrit dans les essais cliniques menés avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone.

Néanmoins, les signes de surdosage sont connus pour chacun des principes actifs.

Les symptômes d’un surdosage en salmétérol sont des vertiges, une augmentation de la pression artérielle systolique, des tremblements, des céphalées et une tachycardie. Si le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN doit être interrompu en raison d’une exposition excessive aux β₂ mimétiques, il sera remplacé par un corticoïde seul. Si une hypokaliémie apparaît, elle devra être corrigée par un apport adapté de potassium et la kaliémie devra être surveillée.

Surdosage aigu : l'administration de propionate de fluticasone à des doses supérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner une inhibition temporaire de la fonction surrénalienne. Il n’y a pas lieu d’adopter une mesure d’urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Surdosage chronique en propionate de fluticasone inhalé : la fonction surrénalienne doit être surveillée et un traitement à base de corticoïde systémique peut alors être nécessaire. Une fois stabilisé, le traitement doit être poursuivi avec un corticoïde inhalé à la dose recommandée. Se reporter à la rubrique 4.4, Risque d’inhibition surrénalienne.

En cas de surdosage aigu ou chronique en propionate de fluticasone, le traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN doit être poursuivi en ajustant la posologie aux doses suffisantes pour un contrôle optimal des symptômes de l’asthme.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d’autres médicaments, à l’exclusion des anticholinergiques, code ATC : R03AK06.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui ont des modes d'action différents.

Les mécanismes d'action respectifs de ces 2 principes actifs sont présentés ci-après.

Salmétérol

Le salmétérol est un agoniste sélectif de longue durée d'action (12 heures) des récepteurs β₂ adrénergiques. Il possède une longue chaîne latérale qui le lie à l'exo-site du récepteur.

Le salmétérol produit une bronchodilatation qui persiste pendant environ 12 heures. Cette durée est supérieure à celle observée généralement avec les β₂ mimétiques de courte durée d'action administrés aux posologies usuelles.

Propionate de fluticasone

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses préconisées exerce une activité glucocorticoïde entraînant un effet anti-inflammatoire local au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations d'asthme sont diminués alors que les effets systémiques sont limités comparativement à l'administration de corticoïdes par voie générale.

Efficacité clinique et tolérance

Etudes cliniques conduites avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone dans l’asthme

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma controL, GOAL) réalisée chez 3 416 patients adultes et adolescents présentant un asthme persistant, a comparé la tolérance et l’efficacité de l’association salmétérol/propionate de fluticasone à une corticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone) afin d’évaluer la possibilité d’atteindre les objectifs de la prise en charge de l’asthme. La posologie du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu’à ce que le contrôle total** ait été obtenu ou que la posologie la plus forte de l’étude ait été atteinte. GOAL a montré qu’il y avait plus de patients qui atteignaient le contrôle de l’asthme lorsqu’ils étaient traités par l’association salmétérol/propionate de fluticasone que lors d’un traitement par corticoïdes inhalés seuls, ce contrôle étant obtenu avec une moindre dose de corticoïdes.

Un bon contrôle* de l’asthme a été obtenu plus rapidement chez les patients traités par l’association salmétérol/propionate de fluticasone que chez les patients traités par un corticoïde inhalé seul. Le temps nécessaire pour que 50 % des sujets inclus dans l’étude atteignent leur première semaine de bon contrôle* a été de 16 jours pour les sujets traités par l’association salmétérol/propionate de fluticasone, et de 37 jours pour ceux traités par corticostéroïdes inhalés (CSI). Dans le sous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par des corticoïdes inhalés, ce temps était respectivement de 16 jours (association salmétérol/propionate de fluticasone) et de 23 jours (CSI).

Les résultats globaux de l’étude étaient les suivants :

Pourcentage de patients atteignant le Bon Contrôle (BC)* et le Contrôle Total** (CT) de l’asthme sur 12 mois

Traitement avant inclusion dans l’étude

FP⁴/Salmétérol

FP⁴

BC

CT

BC

CT

Aucun CSI¹ (ß2 CDA² seul)

78 %

50 %

70 %

40 %

CSI à faible dose (≤ 500 microgrammes de BDP³ ou équivalent par jour)

75 %

44 %

60 %

28 %

CSI à dose moyenne (> 500 à 1 000 microgrammes de BDP³ ou équivalent par jour)

62 %

29 %

47 %

16 %

Résultats globaux (quel que soit le traitement antérieur)

71 %

41 %

59 %

28 %

¹ CSI : corticostéroïdes par voie inhalée

² ß2 CDA : Bêta-2 agoniste de courte durée d’action

³ BDP : Dipropionate de béclométasone

⁴ FP : Propionate de fluticasone

* Bon contrôle de l’asthme : 2 jours par semaine maximum avec un score des symptômes supérieur à 1 (un score des symptômes de 1 est défini comme « présence de symptômes pendant une courte période pendant la journée»), utilisation d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d’action : 2 jours maximum par semaine et 4 fois maximum par semaine, valeur du débit expiratoire de pointe mesuré le matin ≥ 80 % de la valeur théorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

** Contrôle total de l’asthme : pas de symptômes, pas d’utilisation d’un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d’action, valeur du débit expiratoire de pointe mesuré le matin supérieure ou égale à 80 % de la valeur théorique, pas de réveil nocturne, ni exacerbation, ni effet indésirable entraînant une modification de traitement.

Les résultats de cette étude suggèrent que propionate de fluticasone / salmétérol 100/50 microgrammes/dose, deux fois par jour, peut être envisagé en initiation d’un traitement de fond chez des patients ayant un asthme persistant modéré chez qui il apparaît essentiel d’obtenir un contrôle rapide de l’asthme (voir rubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée en groupes parallèles, conduite chez 318 patients d’au moins 18 ans, présentant un asthme persistant, a évalué la sécurité et la tolérance de l’administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de salmétérol/propionate de fluticasone pendant deux semaines. Cette étude a montré que le doublement de la dose de salmétérol/propionate de fluticasone (quel que soit le dosage), sur une durée allant jusqu’à 14 jours, entraîne par rapport à l’administration d’une inhalation deux fois par jour, une légère augmentation des effets indésirables liés à l’activité β₂ mimétique (tremblements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %], crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) et une incidence similaire des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (candidose orale : 6 [6 %] vs 16 [8 %], raucité de la voix : 2 [2 %] vs 4 [2 %]). La faible augmentation des effets indésirables liés à l’activité bêta‑mimétique doit être prise en considération, s’il est envisagé de doubler la dose prescrite de salmétérol/propionate de fluticasone chez des patients adultes qui nécessiteraient une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte période (jusqu’à 14 jours).

Etudes cliniques menées avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone dans la BPCO

TORCH est une étude qui avait pour objectif la comparaison du taux de mortalité globale sur 3 ans de traitement par propionate de fluticasone / salmétérol 500/50 microgrammes/dose 2 fois par jour, par salmétérol 50 microgrammes /dose 2 fois par jour, par propionate de fluticasone (FP) 500 microgrammes /dose 2 fois par jour ou par placebo chez des patients présentant une BPCO. Les patients présentant à l’inclusion, un VEMS (pré-bronchodilatateur) < 60 % de la valeur théorique ont été randomisés pour recevoir les traitements médicamenteux en double aveugle.

Pendant l’étude, les patients pouvaient utiliser leur traitement habituel de la BPCO à l’exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d’action et des corticoïdes par voie systémique au long cours. La survie à 3 ans a été déterminée pour l’ensemble des patients y compris ceux ayant arrêté le traitement en cours d’étude. Le critère de jugement principal était la réduction de la mortalité globale à 3 ans avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone par rapport au placebo.

Placebo

Salmétérol 50 micro-grammes

Propionate de fluticasone (FP) 500 micro-grammes

Propionate de fluticasone / salmétérol 500/50 micro-grammes

N = 1 524

N = 1 521

N = 1 534

N = 1 533

Mortalité globale à 3 ans

Nombre de décès

231

205

246

193

( %)

(15,2 %)

(13,5 %)

(16,0 %)

(12,6 %)

Risque relatif vs Placebo

N/A

0,879

1,060

0,825

(IC)

(0,73 ; 1,06)

(0,89 ; 1.27)

(0,68 ; 1,00)

valeur du « p »

0,180

0,525

0,052*

Risque relatif propionate de fluticasone / salmétérol 500/50 vs chacun des principes actifs (salmétérol ou FP)

N/A

0,932

0,774

N/A

(IC)

(0,77 ; 1,13)

(0,64 ; 0,93)

valeur du « p »

0,481

0,007

* p = statistiquement non significatif - valeur déterminée après ajustement prenant en compte les 2 analyses intermédiaires sur le critère principal d’efficacité - Analyse log-rank stratifiée en fonction du degré de tabagisme.

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie à 3 ans avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone par rapport au placebo mais le seuil de significativité statistique (p ≤ 0,05) n’a pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d’une cause liée à leur BPCO durant les 3 ans était de 6,0 % pour le placebo ; 6,1 % pour le salmétérol ; 6,9 % pour le propionate de fluticasone (FP) et 4,7 % pour l’association salmétérol/propionate de fluticasone.

Le taux annuel moyen d’exacerbations modérées à sévères était significativement diminué dans le groupe des sujets traités par l’association salmétérol/propionate de fluticasone comparé aux groupes des sujets traités par salmétérol, par propionate de fluticasone (FP) et ceux recevant un placebo (taux moyen dans le groupe salmétérol/propionate de fluticasone : 0,85 par rapport à 0,97 dans le groupe salmétérol ; 0,93 dans le groupe FP et 1,13 dans le groupe placebo). La réduction des taux observés d’exacerbations modérées à sévères était de 25 % (IC 95 % [19 à 31 %], p< 0,001) par rapport au placebo, de 12 % par rapport au salmétérol (IC 95 % [5 à 19 %], p = 0,002) et de 9 % par rapport au propionate de fluticasone (FP) (IC 95 % [1 à 16 %], p = 0,024). Le taux d’exacerbations avec le salmétérol et le propionate de fluticasone était significativement diminué par rapport au placebo, respectivement de 15 % (IC 95 % [7 à 22 %], p< 0,001) et de 18 % (IC 95 % [11 % à 24 %], p< 0,001).

La qualité de vie, mesurée à l’aide du Questionnaire Respiratoire de l’Hôpital St George (SGRQ), a été améliorée dans chacun des groupes des traitements actifs comparativement au placebo. Dans le groupe de patients traités par l’association salmétérol/propionate de fluticasone, l’amélioration moyenne sur 3 ans était de -3,1 unités (IC 95 % [-4,1 à -2,1], p< 0,001) par rapport au placebo, de -2,2 unités (p< 0,001) par rapport au salmétérol et de -1,2 unités par rapport à FP (p = 0,017). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.

La probabilité estimée dans l’étude sur 3 ans, de la survenue d’une pneumonie rapportée en tant qu’évènement indésirable était de 12,3 % pour le placebo ; 13,3 % pour le salmétérol ; 18,3 % pour le propionate de fluticasone et 19,6 % pour l’association salmétérol/propionate de fluticasone (Risque relatif pour l’association salmétérol/propionate de fluticasone vs placebo : 1,64 (IC 95 % [1,33 à 2,01], p< 0,001)). Il n’a pas été mis en évidence d’augmentation de la mortalité en relation avec la survenue de pneumonies. Le nombre de cas où la cause principale du décès a été attribuée à la survenue d’une pneumonie était de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le propionate de fluticasone et 8 pour l’association salmétérol/propionate de fluticasone. Aucune différence significative n’a été mise en évidence concernant le pourcentage d’apparition de fracture osseuse (placebo : 5,1 % ; salmétérol : 5,1 % ; FP : 5,4 % et l’association salmétérol/propionate de fluticasone : 6,3 % - Risque relatif pour l’association salmétérol/propionate de fluticasone vs placebo : 1,22 (IC 95 % [0,87 à 1,72], p = 0,248)).

Les études cliniques contrôlées contre placebo, d'une durée de 6 ou 12 mois, ont montré qu'une prise régulière de propionate de fluticasone / salmétérol 500 microgrammes/50 microgrammes/dose améliore la fonction respiratoire et réduit la dyspnée et la consommation des médicaments destinés au traitement des symptômes aigus.

Les études SCO40043 et SCO100250 conduites selon un protocole identique, étaient des études randomisées, en groupes parallèles comparant en double aveugle, les effets de propionate de fluticasone / salmétérol 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour (dose n’ayant pas été approuvée pour le traitement de la BPCO dans l’Union Européenne) à ceux de 50 microgrammes deux fois par jour de salmétérol sur le taux annuel d’exacerbations modérées/sévères chez des patients atteints de BPCO présentant un VEMS inférieur à 50 % de la valeur prédite et des antécédents d’exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes nécessitant une corticothérapie orale et/ou une antibiothérapie ou une hospitalisation.

Les sujets dont l'état clinique était stable après une période de 4 semaines (période de « run-in ») de traitement standard, en ouvert, par l’association FP/salmétérol 250/50, étaient randomisés selon un ratio 1 :1 pour recevoir en aveugle pendant 52 semaines, FP/salmétérol 250/50 (n total en ITT = 776) ou salmétérol (n total en ITT = 778). Les traitements antérieurs de la BPCO, à l’exception des bronchodilatateurs de courte durée d’action étaient interrompus avant la période de run-in préalable à la randomisation. L’utilisation concomitante des bronchodilatateurs de longue durée d’action par voie inhalée (β₂ mimétiques et anticholinergiques), des associations d’ipratropium/salbutamol, des β₂ mimétiques oraux et des préparations à base de théophylline n’était pas autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement des exacerbations de BPCO, selon des modalités d’utilisations spécifiques. Pendant les études, les patients utilisaient le salbutamol en traitement bronchodilatateur pris « à la demande ».

Les résultats de ces deux études ont montré un taux annuel d’exacerbations modérées/sévères de BPCO significativement plus bas dans le groupe traité par l’association propionate de fluticasone / salmétérol 250/50 par rapport au groupe recevant le traitement par salmétérol (étude SCO40043 : respectivement 1,06 et 1,53 exacerbation par sujet et par an ; rapport : 0,70 ; IC à 95 % : 0,58 à 0,83 ; p< 0,001 et étude SCO100250 : respectivement 1,10 et 1,59 exacerbation par sujet et par an ; rapport : 0,70 ; IC à 95 % : 0,58 à 0,83 ; p< 0,001). Les résultats sur les critères d’efficacité secondaires (délai avant la survenue de la première exacerbation modérée/sévère, taux annuel d’exacerbations nécessitant une corticothérapie orale et VEMS matinal avant la prise) étaient significativement en faveur de l’association propionate de fluticasone / salmétérol 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour par rapport au salmétérol. Les événements indésirables étaient similaires, à l’exception d’une incidence plus élevée des cas de pneumonie et des effets secondaires locaux bien connus (candidose et dysphonie) dans le groupe propionate de fluticasone / salmétérol 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour par rapport au salmétérol. Des événements associés à une pneumonie ont été signalés par 55 (7 %) sujets dans le groupe propionate de fluticasone / salmétérol 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour et par 25 sujets (3 %) dans le groupe salmétérol. L’incidence accrue de cas de pneumonie signalés avec propionate de fluticasone / salmétérol 250 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour semble être du même ordre de grandeur que celle observée suite au traitement par propionate de fluticasone / salmétérol 500 microgrammes/50 microgrammes/dose deux fois par jour dans l’étude TORCH.

Asthme

Essai multicentrique dans l’asthme avec le salmétérol (« Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial, SMART »)

L’étude SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) était une étude de 28 semaines réalisée aux Etats-Unis chez des patients adultes et adolescents afin d’évaluer la sécurité du salmétérol comparé au placebo ajouté au traitement habituel. Bien qu’aucune différence significative n’ait été observée pour le critère principal d’évaluation, critère combiné associant le nombre de décès liés à une cause respiratoire et le nombre de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, l’étude a montré une augmentation significative du nombre de décès liés à l’asthme chez les patients recevant du salmétérol (13 décès chez les 13 176 patients traités par salmétérol comparé à 3 décès chez les 13 179 patients recevant le placebo). L’étude n’était pas conçue pour évaluer l’impact des corticostéroïdes inhalés administrés en parallèle. A l’inclusion, l’utilisation de CSI n’a été rapportée que chez 47 % des patients.

Sécurité et efficacité de l’association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie dans l’asthme

Deux études multi-centriques de 26 semaines ont été réalisées afin de comparer la sécurité et l’efficacité de l’association propionate de fluticasone/salmétérol versus propionate de fluticasone en monothérapie : une chez des patients adultes et adolescents (étude AUSTRI) et l’autre chez des patients pédiatriques âgés de 4 à 11 ans (étude VESTRI). Pour les deux études, les patients inclus présentaient un asthme persistant modéré à sévère, associé à des antécédents d’hospitalisations liées à l’asthme ou à des épisodes d’exacerbation au cours de l’année précédente. Le critère principal d’évaluation de chaque étude consistait à déterminer si l’ajout de LABA au traitement par CSI (propionate de fluticasone/salmétérol) était non-inférieur au CSI administré seul en termes de risque d’évènements indésirables graves liés à l’asthme (hospitalisation due à l’asthme, intubation endotrachéale et décès). L’objectif secondaire de ces études consistait à évaluer si l’association CSI/LABA (propionate de fluticasone/salmétérol) était supérieure au traitement par CSI seuls (propionate de fluticasone) en termes d’exacerbation sévère de l’asthme (définie comme une détérioration de l’asthme nécessitant l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique pendant au moins 3 jours ou bien une hospitalisation ou une consultation dans un service d’urgences pour un asthme qui requière l’utilisation de corticostéroïdes par voie systémique).

Un total de respectivement 11 679 et 6 208 patients ont été randomisés afin de recevoir le traitement défini dans le cadre des études AUSTRI et VESTRI. En ce qui concerne le critère principal d’évaluation, une non-infériorité a été démontrée dans les deux études (voir tableau ci-dessous).

Effets indésirables graves liés à l’asthme rapportés dans les études de 26 semaines AUSTRI et VESTRI

AUSTRI

VESTRI

PF-Salmétérol

PF en monothérapie

PF-Salmétérol

PF en monothérapie

(n = 5 834)

(n = 5 845)

(n = 3 107)

(n = 3 101)

Critère d’évaluation composite (hospitalisation liée à l’asthme, intubation endotrachéale ou décès)

34 (0,6 %)

33 (0,6 %)

27 (0,9 %)

21 (0,7 %)

PF-Salmétérol-PF/PF

1 ,029

1,285

Hazard ratio (IC 95 %)

(0,638-1,662)^a

(0,726-2,272)^b

Décès

0

0

0

0

Hospitalisation liée à l’asthme

34

33

27

21

Intubation endotrachéale

0

2

0

0

^a L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95 % du risque relatif inférieure à 2,0 a permis de conclure à une non-infériorité.

^b L’obtention d’une estimation supérieure de l’IC 95 % du risque relatif inférieure à 2,675 a permis de conclure à une non-infériorité.

Pour le critère d’évaluation secondaire, une réduction du délai de survenue de la première exacerbation de l’asthme avec l’association PF-salmétérol par rapport au PF seul a été observée dans les deux études, cependant cette réduction n’a été statistiquement significative que dans l’étude AUSTRI.

AUSTRI

VESTRI

PF-Salmétérol

PF en monothérapie

PF-Salmétérol

PF en monothérapie

(n = 5 834)

(n = 5 845)

(n = 3 107)

(n = 3 101)

Nombre de sujets présentant une exacerbation de leur asthme

480 (8 %)

597 (10 %)

265 (9 %)

309 (10 %)

PF-Salmétérol/PF

0,787

0,859

Hazard ratio (IC 95 %)

(0,698 ; 0,888)

(0,729 ; 1,012)

Population pédiatrique

Dans l'étude SAM101667, conduite chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ans présentant un asthme symptomatique, l’association propionate fluticasone/salmétérol était aussi efficace qu’une double dose de propionate de fluticasone sur le contrôle des symptômes et sur la fonction pulmonaire. Cette étude n'était pas conçue pour l’étude de l'effet sur les exacerbations.

Dans une étude de 12 semaines conduite chez des enfants âgés de 4 à 11 ans [n = 257] traités par l’association propionate de fluticasone/salmétérol 100/50 microgrammes 2 fois par jour ou par salmétérol 50 microgrammes et propionate de fluticasone 100 microgrammes 2 fois par jour, une augmentation moyenne de 14 % du débit expiratoire de pointe (DEP ou Peak Expiratory flow) ainsi qu’une amélioration des scores de sévérité des symptômes et une diminution de la consommation de traitement dit « de secours » (salbutamol) a été observés dans les 2 groupes comparés. Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes de traitement. De même, il n’a pas été montré de différence entre les 2 groupes de traitement en termes de tolérance.

Une étude de 12 semaines, randomisée, en 2 groupes parallèles dont l’objectif principal était d’évaluer la tolérance a été menée chez des enfants âgés de 4 à 11 ans [n = 203] présentant un asthme persistant et qui restaient symptomatiques malgré un traitement par corticostéroïde inhalé. Les enfants ont reçu soit l’association propionate de fluticasone/salmétérol (100/50 microgrammes) soit du propionate de fluticasone (100 microgrammes) seul à raison de deux prises par jour. Deux enfants du groupe propionate de fluticasone/salmétérol et 5 enfants du groupe propionate de fluticasone seul ont interrompu l’étude en raison de l'aggravation de leur asthme. Après 12 semaines, aucun des enfants des deux groupes de traitement n’avait de taux anormaux d’excrétion du cortisol urinaire sur 24 heures. Il n'y avait pas de différence de profil de tolérance entre les deux groupes de traitement.

Médicaments anti-asthmatiques contenant du propionate de fluticasone utilisés pendant la grossesse

Une étude épidémiologique rétrospective observationnelle de cohorte a été réalisée sur la base de dossiers médicaux électroniques émanant du Royaume-Uni afin d’évaluer le risque de MCM (Malformations congénitales majeures) suite à l’exposition au propionate de fluticasone inhalé seul et à l’association PF/salmétérol comparativement à un traitement par corticostéroïdes inhalés (CSI) ne contenant pas de propionate de fluticasone, pendant le premier trimestre de la grossesse. Aucun comparateur par placebo n’a été inclus dans cette étude.

Dans la cohorte « asthme » de 5362 grossesses exposées aux CSI au cours du premier trimestre, 131 MCM diagnostiquées ont été identifiées ; 1612 (30 %) grossesses ont été exposées au propionate de fluticasone ou à l’association propionate de fluticasone/salmétérol, parmi lesquelles 42 MCM diagnostiquées ont été identifiées. Les « odds ratio » ajustés pour les MCMs diagnostiquées en un an étaient de 1,1 (IC 95 % ; 0,5 – 2,3) pour les femmes présentant un asthme modéré et exposées au propionate de fluticasone par rapport à un traitement par CSI sans propionate de fluticasone et de 1,2 (IC 95 % ; 0,7– 2,0) pour les femmes présentant un asthme important à sévère. Aucune différence dans le risque de MCM n’a été identifiée suite à l’exposition au propionate de fluticasone en monothérapie pendant le premier trimestre de la grossesse par rapport à l’association salmétérol/propionate de fluticasone. Les risques absolus de MCM quel que soit le degré de sévérité de l’asthme se situaient entre 2,0 et 2,9 pour 100 grossesses exposées au propionate de fluticasone, ce qui est comparable aux résultats d’une étude portant sur 15 840 grossesses non exposées à un traitement de l’asthme d’après la « General Practice Research Database » (2,8 MCMs pour 100 grossesses).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de chaque constituant peut être considérée séparément.

Salmétérol

Le salmétérol agissant localement au niveau pulmonaire, les taux plasmatiques ne sont pas corrélés à l’effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques observées aux doses thérapeutiques sont très faibles (au maximum 200 picogrammes/mL), et difficilement mesurables.

Propionate de fluticasone

La biodisponibilité absolue après administration d’une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez les volontaires sains varie approximativement de 5 à 11 % de la dose nominale selon le dispositif d’inhalation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone a été observée chez les patients asthmatiques ou présentant une BPCO.

L’absorption est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose peut être dégluti mais ne contribue qu’en faible partie à l’exposition systémique du fait d’une faible solubilité aqueuse et d’un important métabolisme de premier passage. La biodisponibilité orale est ainsi inférieure à 1 %. L’exposition systémique augmente de façon linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée.

L’élimination du propionate de fluticasone est caractérisée par une forte clairance plasmatique (1150 mL/min), un important volume de distribution à l’état d’équilibre (environ 300 litres) et une demi-vie terminale d’environ 8 heures.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Le produit est essentiellement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif, par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D’autres métabolites non identifiés sont également retrouvés dans les fécès.

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans les urines, principalement sous forme de métabolites. La majorité de la dose est éliminée dans les fécès sous forme de métabolites et sous forme inchangée.

Population pédiatrique

Dans une analyse pharmacocinétique de population regroupant les données de 9 études cliniques contrôlées conduites avec différents dispositifs d’inhalation (flacon pressurisé) et incluant 350 patients asthmatiques âgés de 4 à 77 ans (dont 174 patients âgés de 4 à 11 ans), l'exposition systémique au propionate de fluticasone après traitement par propionate de fluticasone / salmétérol 100/50 était plus élevée par rapport au propionate de fluticasone 100.

Tableau : Rapport de la moyenne géométrique [IC 90 %] de l’ASC et de la C_max pour le propionate de fluticasone/salmétérol par rapport au propionate de fluticasone. Comparaison dans la population enfant par rapport à la population adulte/adolescent.

Traitement (testé par rapport à la référence)

Population

ASC

C_max

Propionate de fluticasone/salmétérol 100/50

Propionate de fluticasone 100

Enfants
(4–11ans)

1,20 [1,06 – 1,37]

1,25 [1,11 – 1,41]

Propionate de fluticasone/salmeterol 100/50

Propionate de fluticasone 100

Adolescent/Adulte
(≥ 12ans)

1,52 [1,08 – 2,13]

1,52 [1,08 – 2,16]

L'effet de 21 jours de traitement par propionate de fluticasone / salmétérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé 50/25 microgrammes/dose (2 inhalations deux fois par jour avec ou sans chambre d’inhalation) ou par propionate de fluticasone / salmétérol 100/50 microgrammes/dose (1 inhalation deux fois par jour) a été évalué chez 31 enfants âgés de 4 à 11 ans ayant un asthme léger. L'exposition systémique au salmétérol était similaire pour propionate de fluticasone / salmétérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé (126 picogrammes/h/mL [95 % IC : 70 ; 225]), propionate de fluticasone / salmétérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec chambre d’inhalation (103 picogrammes/h/mL [95 % IC : 54 ; 200]) et propionate de fluticasone / salmétérol (110 picogrammes/h/mL [95 % IC : 55 ; 219]). L'exposition systémique au propionate de fluticasone était similaire pour propionate de fluticasone / salmétérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé avec chambre d’inhalation (107 picogrammes /h/mL [95 % IC : 45,7 ; 252,2]) et pour propionate de fluticasone / salmétérol (138 picogrammes/h/mL [95 % IC : 69,3 ; 273,2]) mais plus faible pour propionate de fluticasone / salmétérol suspension pour inhalation en flacon pressurisé (24 picogrammes/h/mL [IC 95 % : 9,6 ; 60,2]).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les résultats des études de sécurité menées chez l’animal avec chacun des principes actifs ont révélé des effets en relation avec une exacerbation de l’activité pharmacodynamique de chacun des produits

Au cours des études de reproduction menées chez l’animal, des malformations ont été observées après administration de glucocorticoïdes (fentes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultats expérimentaux observés chez l’animal, ne semblent pas prédictifs d’un effet malformatif chez l’homme aux doses recommandées. Les études menées chez l’animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofoetale seulement après exposition à de fortes doses.

Après administration concomitante des deux principes actifs, il a été observé chez des rats recevant des doses de glucocorticoïdes connues pour induire des anomalies, une augmentation de la fréquence d’apparition de transposition de l’artère ombilicale et d’ossifications incomplètes au niveau de l’occipital. Ni le xinafoate de salmétérol ni le propionate de fluticasone n’ont montré d’effet potentiel en termes de toxicité génétique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté (contenant des protéines de lait de vache).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

L’inhalateur est un dispositif (distributeur) en plastique de couleur crème et gris, contenant un film thermosoudé (Aluminium/Aluminium).

Chaque film thermosoudé contient 28 ou 60 récipients unidoses, régulièrement espacés.

Chaque récipient unidose contient une dose unique de principes actifs.

Boîte de 1 dispositif contenant 28 récipients unidoses.

Boîtes de 1, 2, 3 ou 10 dispositifs contenant 60 récipients unidoses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

L’inhalateur libère une poudre qui est inhalée dans le poumon.

Sur l’inhalateur, un compteur de doses indique le nombre de prises restantes.

Pour des informations détaillées, consulter la notice patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 762 3 8 : 28 récipients unidoses sous film thermosoudé (Aluminium/Aluminium) en distributeur ; boîte de 1.

· 34009 301 762 4 5 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé (Aluminium/Aluminium) en distributeur ; boîte de 1.

· 34009 301 762 5 2 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé (Aluminium/Aluminium) en distributeur ; boîte de 2.

· 34009 301 762 6 9 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé (Aluminium/Aluminium) en distributeur ; boîte de 3.

· 34009 550 637 4 2 : 60 récipients unidoses sous film thermosoudé (Aluminium/Aluminium) en distributeur ; boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 18/06/2020

Dénomination du médicament

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose

Propionate de fluticasone/salmétérol

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose ?

3. Comment utiliser PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d’autres médicaments, à l’exclusion des anticholinergiques - code ATC : R03AK06.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN est un médicament contenant deux principes actifs, le salmétérol et le propionate de fluticasone :

· Le salmétérol est un bêta-2 mimétique bronchodilatateur de longue durée d’action. Les bronchodilatateurs aident à maintenir le calibre des bronches. Cela permet de faciliter l’entrée et la sortie de l’air dans les poumons. L’effet dure au moins 12 heures,

· Le propionate de fluticasone est un corticoïde qui diminue l’inflammation et l’irritation dans les poumons.

Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour aider à prévenir certains troubles respiratoires tels que :

· Asthme,

· Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO). PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 500 microgrammes/50 microgrammes/dose réduit le risque d’épisodes d’exacerbations des symptômes de votre bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Vous devez utiliser PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN tous les jours comme indiqué par votre médecin. Cela permettra de contrôler correctement votre asthme ou votre bronchopneumopathie chronique obstructive.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN permet d’éviter la survenue d’essoufflement et de sifflement. Cependant, PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN ne doit pas être utilisé pour soulager une crise soudaine d’essoufflement ou de sifflement dans les bronches. Dans ces cas, vous devez utiliser votre médicament bronchodilatateur dit « de secours » d’action rapide et de courte durée, comme le salbutamol. Vous devez toujours avoir sur vous votre inhalateur dit « de secours » d’action rapide et de courte durée.

N’utilisez jamais PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose :

· si vous êtes allergique au salmétérol, au propionate de fluticasone ou à l’autre composant de ce médicament, le lactose monohydraté (qui peut contenir des protéines de lait de vache).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN si vous avez :

· une maladie du cœur, y compris un rythme cardiaque irrégulier ou trop rapide,

· une hyperactivité de la thyroïde,

· une pression artérielle élevée,

· du diabète (PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN peut augmenter le taux de sucre dans votre sang),

· un faible taux de potassium dans votre sang,

· une tuberculose actuellement en cours d’évolution ou survenue dans le passé, ou toute autre infection pulmonaire.

Contactez votre médecin en cas de vision floue ou d’autres troubles visuels.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela concerne les médicaments pour l’asthme et tout autre médicament y compris ceux obtenus sans ordonnance. Ceci est dû au fait que PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN peut ne pas être adapté à la prise simultanée d’autres médicaments.

Avant de commencer à utiliser PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN, informez votre médecin si vous prenez les médicaments suivants :

· β-bloquants (tels que aténolol, propranolol et sotalol). Les β-bloquants sont surtout utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle ou pour d’autres maladies cardiaques.

· Médicaments utilisés pour traiter les infections (tels que le kétoconazole, l’itraconazole et l’érythromycine), y compris certains médicaments utilisés dans le traitement du VIH (tels que le ritonavir, les médicaments contenant du cobicistat). Certains de ces médicaments peuvent augmenter le taux de propionate de fluticasone ou de salmétérol dans votre organisme. Cela peut augmenter le risque d’avoir des effets indésirables avec PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN, notamment des battements cardiaques irréguliers, ou rendre plus graves des effets indésirables. Il se peut que votre médecin souhaite instaurer une surveillance particulière si vous prenez ces médicaments.

· Corticoïdes (par voie orale ou injectable). Si vous avez pris ces médicaments récemment, il existe un risque que ce médicament exerce également un effet sur vos glandes surrénales.

· Diurétiques, utilisés pour traiter l’hypertension artérielle.

· D’autres bronchodilatateurs (comme le salbutamol).

· Médicaments contenant de la xanthine. Ils sont souvent utilisés pour traiter l'asthme.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN n’a pas de raison d’affecter la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose contient du lactose

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose contient jusqu’à 13,2 milligrammes de lactose monohydraté par dose. Cette faible quantité de lactose ne pose généralement aucun problème chez les personnes intolérantes au lactose. L’excipient lactose contient des petites quantités de protéines de lait de vache qui peuvent causer des réactions allergiques.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

· Utilisez PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN tous les jours, jusqu’à avis contraire de votre médecin. Ne prenez pas plus que la dose recommandée. En cas de doute, vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien.

· N’arrêtez pas votre traitement ou ne réduisez pas vous-même vos doses de traitement sans en avoir préalablement parlé à votre médecin.

PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN doit être inhalé par la bouche pour aller dans les poumons.

Dans l’asthme

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Une inhalation deux fois par jour (matin et soir)

Vos symptômes doivent être bien contrôlés en utilisant PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN deux fois par jour. Si c’est le cas, votre médecin peut alors décider de réduire votre dose à une prise par jour. Votre dose pourrait donc être réduite à :

· une prise le soir si vous avez des symptômes pendant la nuit,

ou

· une prise le matin si vous avez des symptômes pendant la journée.

Il est très important de suivre les indications données par votre médecin sur le nombre de bouffées à inhaler ou l’intervalle de temps entre chaque prise de votre médicament.

Si vous utilisez PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN pour le traitement de votre asthme, votre médecin souhaitera vérifier régulièrement votre état clinique.

Si votre asthme ou votre essoufflement s’aggrave, consultez votre médecin immédiatement. Si vous entendez des sifflements bronchiques plus importants, si vous vous sentez plus souvent oppressé au niveau de la poitrine ou si vous avez plus souvent besoin d’utiliser votre traitement bronchodilatateur de secours, continuez à utiliser PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN sans augmenter le nombre de bouffées de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN. Votre état respiratoire pourrait s’aggraver et vous pourriez alors être davantage malade. Dans ce cas, consultez votre médecin, car il se peut que vous ayez besoin d’un traitement supplémentaire.

Instructions d’utilisation

Votre médecin, votre infirmier(ère) ou votre pharmacien devront vous montrer comment utiliser votre dispositif d’inhalation. Ils vérifieront comment vous l’utilisez à chaque visite. Ne pas utiliser PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN correctement ou comme vous l’a prescrit votre médecin pourrait limiter son efficacité pour traiter votre asthme ou votre BPCO.

L’inhalateur comporte des blisters contenant du PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN sous forme de poudre.

Un compteur de doses, positionné sur le dessus de l’inhalateur, indique le nombre de doses restantes. Il décompte jusqu’à 0. Les chiffres 9 à 0 apparaîtront en gras et les dernières doses seront précédées d’un point, pour vous avertir qu’il vous reste peu de doses. Lorsque le compteur indique 0, votre dispositif pour inhalation est vide.

Utilisation de votre dispositif

1. Pour ouvrir l’inhalateur, tenez-le dans une main et placez le pouce de l'autre main à l'endroit prévu à cet effet. Poussez aussi loin que possible jusqu'à entendre un clic. Cette action permet d'ouvrir un petit orifice au niveau de l'embout buccal.

2. Tenez l’inhalateur, embout face à vous. Vous pouvez aussi bien le tenir dans la main droite que la main gauche. Poussez le levier vers l'extérieur, pour l'amener en butée jusqu'à entendre un clic. La dose de votre médicament est alors positionnée dans l'embout buccal.

Chaque fois que vous poussez le levier en butée, un blister est ouvert dans l’inhalateur et une nouvelle dose est prête à être inhalée. N'actionnez pas inutilement le levier car les doses ainsi libérées seraient perdues.

3. Eloignez l’inhalateur de la bouche. Soufflez à fond autant que possible. Ne jamais souffler dans l’inhalateur.

4. Placez l'embout buccal de l’inhalateur entre les lèvres ; inspirez régulièrement et profondément par la bouche à travers l’inhalateur, et non par le nez.

Retirez l’inhalateur de la bouche.

Retenez votre respiration pendant environ 10 secondes ou aussi longtemps que vous le pouvez.

Expirez lentement.

5. Ensuite, rincez votre bouche avec de l'eau et crachez-la. Cela peut éviter l'apparition d'une candidose ou d'une raucité dans la voix.

6. Pour fermer l’inhalateur, placez le pouce dans l'emplacement prévu à cet effet, et ramenez la partie mobile vers vous aussi loin que possible jusqu'à entendre un clic.

Le levier retourne automatiquement à sa position initiale.

Votre inhalateur est de nouveau prêt à être utilisé.

Comme pour tout inhalateur, les soignants doivent s'assurer que les enfants à qui est prescrit PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN utilisent une technique d'inhalation correcte, telle que décrit ci-dessus.

Nettoyage de l’inhalateur

Essuyez l’embout buccal de l’inhalateur avec un chiffon ou un mouchoir propre et sec pour le nettoyer.

Si vous avez utilisé plus de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Il est important d’utiliser le dispositif comme votre médecin vous l’a montré. Si vous avez pris accidentellement une dose plus élevée que la dose recommandée, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Vous pouvez remarquer une accélération du rythme cardiaque et des tremblements. Vous pouvez également ressentir des vertiges, des maux de tête, une faiblesse musculaire, et des douleurs articulaires.

Si vous avez pris des doses importantes pendant une longue période, vous devez en parlez à votre médecin ou à votre pharmacien. Des doses élevées administrées au long cours peuvent entraîner une diminution des hormones stéroïdiennes sécrétées par les glandes surrénales.

Si vous oubliez d’utiliser PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez juste la dose suivante à l’heure habituelle.

Si vous arrêtez d’utiliser PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose

Il est très important que vous preniez PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN tous les jours comme indiqué par votre médecin. Continuez votre traitement jusqu’à avis contraire de votre médecin. N’arrêtez pas ou ne réduisez pas les doses de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN subitement. Cela pourrait entraîner une réapparition des symptômes respiratoires. De plus, si vous arrêtez brusquement de prendre PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN ou si vous réduisez votre dose de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN cela peut (très rarement) conduire à des problèmes de glande surrénale (insuffisance surrénale) qui provoquent parfois des effets indésirables.

Ces effets indésirables peuvent inclure :

· douleurs d’estomac,

· fatigue et perte d’appétit, nausée,

· vomissement et diarrhée,

· perte de poids,

· maux de tête ou somnolence,

· diminution du taux de sucre dans votre sang,

· baisse de tension artérielle et survenue de convulsions (crises d’épilepsie).

L’insuffisance surrénalienne peut s’aggraver et vous pouvez présenter un des effets indésirables mentionnés ci-dessus lorsque votre corps est soumis à des facteurs de stress tels que de l’apparition de fièvre ou un traumatisme (comme un accident de voiture), une infection ou une intervention chirurgicale.

Si vous présentez un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Pour éviter l’apparition de ces symptômes, votre médecin peut vous prescrire un traitement supplémentaire par corticoïdes sous forme de comprimé (tel que la prednisolone).

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Afin de prévenir l’apparition d’effets indésirables, votre médecin vous prescrira la dose la plus faible possible de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN contrôlant votre asthme ou votre Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO).

Réactions allergiques : vous pouvez constater que votre essoufflement s’aggrave subitement, immédiatement après avoir utilisé PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN. Vous pouvez percevoir des sifflements bronchiques et tousser ou être essoufflé. Vous pouvez également ressentir des démangeaisons, remarquer une éruption cutanée (urticaire) ou un gonflement (généralement au niveau du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge), sentir que votre cœur se met soudainement à battre très rapidement ou vous sentir mal et avoir la tête qui tourne (malaise pouvant aller jusqu’à un évanouissement ou une perte de connaissance). Si vous ressentez l’un de ces symptômes ou s’ils apparaissent subitement après avoir utilisé PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN, arrêtez de prendre PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN et parlez-en à votre médecin immédiatement. Les réactions allergiques à PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN sont peu fréquentes (elles affectent moins de 1 personne sur 100).

Pneumonie (infection pulmonaire) chez les patients atteints de BPCO (effet indésirable fréquent)

Si vous présentez l’un des effets indésirables suivants pendant la prise de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN, informez-en votre médecin, car ils pourraient être les symptômes d’une infection pulmonaire :

· fièvre ou frissons,

· augmentation ou changement de coloration des expectorations (crachats),

· augmentation de la toux ou aggravation de l'essoufflement.

Les autres effets indésirables sont décrits ci-dessous :

Effets très fréquents (affectent plus d’1 personne sur 10) :

· Maux de tête diminuant généralement à la poursuite du traitement.

· Une augmentation du nombre de rhumes a été rapportée chez les patients atteints de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) traitée par l’association propionate de fluticasone/salmétérol.

Effets fréquents (affectent moins d’1 personne sur 10) :

· Candidose de la bouche et de la gorge (parfois douloureuse). Egalement langue irritée, voix rauque et irritation de la gorge. Rincer votre bouche avec de l’eau et la cracher et/ou brossez‑vous les dents immédiatement après chaque prise de votre médicament peut permettre d’éviter ces effets. Votre médecin peut vous prescrire un traitement antifongique pour soigner la candidose.

· Douleurs et inflammations des articulations, douleurs musculaires.

· Crampes musculaires.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés avec PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN chez des patients atteints de Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) :

· Ecchymoses (bleus sur la peau) et fractures.

· Inflammation des sinus (sensation de tension ou de pesanteur au niveau du nez, des joues et derrière les yeux, parfois accompagnée d’une douleur pulsatile).

· Diminution de la quantité de potassium dans votre sang (qui peut se manifester par des palpitations, une faiblesse musculaire, des crampes).

Effets peu fréquents (affectent moins d’1 personne sur 100) :

· Augmentation du taux de sucre (glucose) dans votre sang (hyperglycémie). Si vous avez du diabète, des contrôles plus fréquents de votre taux de sucre dans le sang et un ajustement possible de votre traitement antidiabétique peuvent être nécessaires.

· Cataracte (opacification du cristallin de l'œil provoquant généralement une gêne visuelle).

· Accélération rapide du rythme cardiaque (tachycardie).

· Tremblements et rythme cardiaque rapide ou irrégulier (palpitations). Cela est généralement sans gravité et diminue à la poursuite du traitement.

· Douleur thoracique.

· Sentiment d'inquiétude (cet effet survient principalement chez les enfants).

· Troubles du sommeil.

· Eruption cutanée allergique.

Effets rares (affectent moins d’1 personne sur 1 000) :

· Survenue brutale d’une difficulté à respirer ou de sifflements bronchiques juste après la prise de PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN. Dans ce cas, arrêtez d’utiliser PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN. Utilisez votre médicament bronchodilatateur dit « de secours » pour vous aider à respirer et prévenez votre médecin immédiatement.

· PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN peut affecter la production normale d’hormones stéroïdiennes par l’organisme, particulièrement si vous l’avez pris à des doses élevées et sur de longues périodes. Les effets incluent :

o un ralentissement de la croissance de l’enfant et de l’adolescent,

o un amincissement de la trame osseuse,

o un glaucome (affection de l'œil liée à une augmentation de la pression intraoculaire),

o une prise de poids,

o un arrondissement (aspect en forme de lune) du visage (Syndrome de Cushing).

Votre médecin s’assurera régulièrement que vous ne présentez pas ces effets indésirables et que vous utilisez PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN à la plus faible dose permettant de contrôler votre asthme.

· Modifications du comportement, telles qu’activité et irritabilité inhabituelles (ces effets surviennent principalement chez les enfants).

· Irrégularité du rythme cardiaque (arythmies). Prévenez votre médecin, mais n'interrompez pas votre traitement par PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN, sauf si votre médecin vous demande de l’arrêter.

· Une infection fongique de l’œsophage (arrière gorge) qui peut causer des difficultés pour avaler.

Effets de fréquence indéterminée, mais pouvant également survenir :

· Dépression ou agressivité. Ces effets sont davantage susceptibles de survenir chez les enfants.

· Vision floue.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose  

· Les substances actives sont :

Propionate de fluticasone.................................................................................... 250 microgrammes

Salmétérol............................................................................................................ 50 microgrammes

Sous forme de xinafoate de salmétérol

Pour une dose.

· Les autres composants sont :

Le lactose monohydraté (contenant des protéines de lait de vache).

Qu’est-ce que PROPIONATE DE FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose et contenu de l’emballage extérieur  

L’inhalateur du FLUTICASONE/SALMETEROL MYLAN 250 microgrammes/50 microgrammes/dose, poudre pour inhalation en récipient unidose contient un ruban aluminium avec blisters. Les blisters protègent la poudre pour inhalation des effets de l'air ambiant. Chaque dose est préconditionnée.

Chaque dose est pré‑distribuée.

Les dispositifs sont conditionnés dans des boîtes contenant :

1 distributeur (inhalateur) de 28 doses ou 1, 2, 3 ou 10 distributeurs (inhalateur) de 60 doses.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

Fabricant  

CELON PHARMA S.A.

UL. MARYMONCKA 15

05-152 KAZUN NOWY

POLOGNE

Ou

CELON PHARMA S.A.

UL. MOKRA 41A, KIELPIN

05-092 LOMIANKI

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).