Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 27/05/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Après reconstitution avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectables selon les instructions (voir rubrique 6.6), 1 ml de solution contient 18 x 10⁶ U.I (1,1 mg) d’aldesleukine.

Chaque flacon de PROLEUKIN, poudre pour solution injectable, contient 22 x 10⁶ UI d’aldesleukine. L’aldesleukine est produite par la technique de l’ADN recombinant en utilisant une souche d’Escherichia coli modifiée génétiquement avec le gène humain de l’Interleukine-2 (l’IL-2).

PROLEUKIN contient moins de 23 mg de sodium pour 1 ml, et peut être considéré comme « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable.

La poudre est stérile, blanche et lyophilisée.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'adénocarcinome rénal métastatique.

Il existe des facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie :

· un score d'état général ≥1, d'après l'échelle de l'ECOG*,

· des métastases dans plus d'un organe,

· un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d'un traitement par PROLEUKIN.

(*) Indice de performance de l’ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) : 0 = activité normale ; 1 = maladie symptomatique chez un patient ambulatoire ; 2 = malade alité moins de 50 % du temps ; 3 = malade alité plus de 50 % du temps, ne pouvant faire que le minimum pour ses soins personnels ; 4 = complètement handicapé dans sa vie, nécessitant l’assistance pour ses soins personnels.

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombre de facteurs de risque. Les malades présentant les 3 facteurs de risques ne doivent pas être traités par PROLEUKIN.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

PROLEUKIN doit être administré par voie intraveineuse en perfusion continue ou par injection sous-cutanée.

Le schéma posologique suivant est recommandé pour le traitement des patients adultes atteints d´un adénocarcinome rénal métastatique :

Perfusion intraveineuse continue

18 x 10⁶ UI par m² administrés en perfusion continue sur 24 heures pendant 5 jours, suivis de 2 à 6 jours sans traitement par PROLEUKIN, puis 5 jours de traitement par PROLEUKIN voie intraveineuse en perfusion continue et 3 semaines sans traitement par PROLEUKIN. Ceci constitue un cycle d’induction. Après les trois semaines sans traitement par PROLEUKIN du premier cycle, un deuxième cycle d’induction devrait être administré.

Traitement d’entretien : En cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie, il est possible d’administrer jusqu’à 4 cycles d’entretien (18 x 10⁶ UI par m² en perfusion continue pendant 5 jours) en respectant des intervalles inter-cycles de 4 semaines.

Injection sous-cutanée

18 x 10⁶ UI par voie sous-cutanée (SC) par jour administrés pendant 5 jours, suivis de 2 jours sans traitement par PROLEUKIN. Durant les 3 semaines suivantes, 18 x 10⁶ UI par voie sous-cutanée sont administrés les 2 premiers jours de chaque semaine suivis de 9 x 10⁶ UI les 3ème, 4ème et 5ème jours. Aucun traitement n’est administré les 2 derniers jours de la semaine (6ème et 7ème jours). Après une semaine sans traitement par PROLEUKIN, ce cycle de 4 semaines devra être repris.

Traitement d’entretien : les cycles tels que décrits ci-dessus pourront être administrés aux patients en cas de réponse au traitement ou de stabilisation de la maladie.

En cas d'intolérance à la posologie recommandée, diminuer la dose ou interrompre le traitement jusqu'à atténuation des signes d'intolérance. On ignore dans quelle mesure la réduction de la dose modifie le taux de réponse et la médiane de survie.

Insuffisance rénale ou hépatique

Aucune étude formelle n’a été conduite pour évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi et la tolérance de PROLEUKIN chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante (voir rubrique 4.4).

Patients âgés

Aucune étude formelle n’a été conduite pour comparer la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité d’emploi chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Les études cliniques menées avec PROLEUKIN n’ont inclus qu’un faible nombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les médecins devront prescrire PROLEUKIN avec précaution chez les patients âgés puisqu’un déclin des fonctions rénales et hépatiques peut survenir avec l’âge. Par conséquent, les patients âgés peuvent être davantage sensibles aux effets indésirables de PROLEUKIN.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de PROLEUKIN chez l'enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies.

4.3. Contre-indications  

Le traitement par PROLEUKIN est contre-indiqué dans les cas suivants :

1. Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

2. Etat général évalué par le score de l'ECOG* supérieur ou égal à 2,

3. Coexistence d'un score d'état général de l'ECOG* supérieur ou égal à 1 et de plus d'un organe envahi par des métastases et d'un délai de moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d'un traitement par PROLEUKIN,

4. Antécédents notables ou existence d’une cardiopathie grave. Dans les cas douteux, réaliser une épreuve d'effort,

5. Signes d'infection évolutive requérant une antibiothérapie,

6. Pa O₂ < 60 mm Hg au repos,

7. Existence d’un dysfonctionnement grave au niveau d'un organe vital,

8. Métastases cérébrales ou comitialité, à l'exclusion des métastases cérébrales traitées avec succès (scanner normal ; état neurologique stable).

En outre il est recommandé de ne pas utiliser PROLEUKIN dans les cas suivants :

1. Leucocytes < 4000/mm³ ; plaquettes < 100 000/mm³ ; hématocrite < 30 %,

2. Anomalie des taux sériques de bilirubine et de créatinine,

3. Antécédent d'allogreffe d'organe,

4. Malades susceptibles de recevoir une corticothérapie,

5. Maladie auto-immune préexistante.

(*) Pour le score de l'ECOG, voir rubrique 4.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Sélection des malades

Voir aussi la rubrique 4.3.

Les études cliniques montrent que les malades souffrant d'adénocarcinome rénal métastatique peuvent être classés en 4 groupes prédictifs de la survie et, dans une certaine mesure de la réponse à PROLEUKIN. Ces quatre groupes pronostiques sont définis par le nombre de facteurs de risque, tels que listés aux rubriques 4.1 et 4.3, présents au début du traitement : dans le groupe à très faible risque, il n'y a aucun facteur de risque ; dans le groupe à faible risque, il y a un facteur de risque ; dans le groupe à risque moyen, il y a deux facteurs de risque et, dans le groupe à haut risque, les trois facteurs de risque sont présents simultanément.

Le taux de réponse et la médiane de survie diminuent en fonction du nombre de facteurs de risque présents.

Les malades présentant simultanément les 3 facteurs de risque ne doivent pas être traités par PROLEUKIN.

Les facteurs de risque associés à une diminution du taux de réponse et de la médiane de survie sont les suivants :

· score initial d'état général de l'ECOG* ≥ 1,

· des métastases dans plus d'un organe,

· moins de 24 mois entre le diagnostic initial de la tumeur primitive et la date d’évaluation du patient en vue d’un traitement par PROLEUKIN.

(*) pour les scores de l’ECOG voir rubrique 4.1.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire (SFC) a été décrit après administration de PROLEUKIN ; il est caractérisé par une perte de tonus vasculaire et par l’extravasation des protéines plasmatiques et de liquide dans l’espace extra-vasculaire. Ce syndrome de fuite capillaire provoque une hypotension, une tachycardie et une hypoperfusion des organes. Un cas grave de SFC aboutissant à la mort a été rapporté. La fréquence et la sévérité sont moins importantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse.

Le syndrome de fuite capillaire débute généralement quelques heures après le début du traitement par PROLEUKIN et les symptômes cliniques (c’est-à-dire hypotension, tachycardie, dyspnée, œdème pulmonaire) ont été rapportés après 2 à 12 heures. Une surveillance attentive des fonctions circulatoire et respiratoire est nécessaire, en particulier pour les patients recevant PROLEUKIN par voie intraveineuse (voir rubrique Examens biologiques et cliniques).

Dans certains cas, l'hypotension se corrige sans traitement, mais dans d'autres, elle exige l'administration intraveineuse prudente de solutés de remplissage vasculaire. Dans les cas plus réfractaires, des catécholamines à faible dose sont nécessaires pour maintenir la pression artérielle et la perfusion des organes. L’utilisation prolongée ou l’administration de doses plus fortes de catécholamines peut s’accompagner de troubles du rythme cardiaque.

En cas d'administration intraveineuse de solutés de remplissage, il convient de mettre en balance l'effet bénéfique potentiel de l'augmentation du volume intra-vasculaire et les risques d'œdème pulmonaire, d’ascites, d’épanchement pleural ou péricardique secondaires à la fuite capillaire. Si ces mesures s’avèrent inefficaces, le traitement par PROLEUKIN doit être interrompu.

Maladie auto-immune

PROLEUKIN est susceptible d'exacerber une maladie auto-immune préexistante et de donner ainsi lieu à des complications pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Le traitement par PROLEUKIN peut entraîner une activation de la phase de quiescence de la maladie de Crohn.

Etant donné que les patients développant des problèmes auto-immuns liés à l'interleukine-2 n'ont pas tous des antécédents de maladies auto-immunes, il est nécessaire de surveiller étroitement d'éventuelles modifications de la fonction thyroïdienne ou d'autres pathologies potentiellement auto-immunes.

Effets sur le système nerveux central

S'il apparaît une léthargie ou une somnolence sévère, l'administration de PROLEUKIN doit être interrompue, car la poursuite du traitement peut entraîner un coma.

PROLEUKIN peut aggraver les symptômes liés à la présence de métastases cérébrales cliniquement méconnues ou non traitées. Avant d’entreprendre un traitement par PROLEUKIN, tous les patients doivent avoir un bilan et un traitement adéquats des métastases cérébrales.

Le traitement par PROLEUKIN peut provoquer des perturbations psychiques, telles qu'irritabilité, confusion mentale ou dépression. Bien que généralement réversibles après l'arrêt du traitement, ces anomalies psychiques peuvent néanmoins persister pendant plusieurs jours.

PROLEUKIN peut modifier l'effet des médicaments psychotropes (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale ou hépatique

Le traitement par PROLEUKIN induit une augmentation réversible des transaminases hépatiques, de la bilirubinémie, de l’urémie et de la créatininémie. PROLEUKIN peut modifier le métabolisme hépatique ou l'excrétion rénale d'autres médicaments administrés simultanément. Les médicaments à potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique connu doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique 4.5). Une surveillance étroite des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante doit être assurée.

Précautions particulières d’emploi

PROLEUKIN doit être exclusivement utilisé sous le contrôle d'un médecin qualifié, connaissant bien l'emploi des chimiothérapies anticancéreuses. En cas d’administration par perfusion intraveineuse continue, il est recommandé d’hospitaliser les malades dans un service spécialisé doté des moyens d’une unité de soins intensifs pour suivre correctement l’état clinique et biologique des malades. Le traitement par voie sous-cutanée peut être administré à domicile par des professionnels de santé qualifiés.

En cas d'effets indésirables sérieux, il faut modifier la posologie selon les modalités décrites à la rubrique 4.2.

Les effets indésirables peuvent être parfois sérieux ou même menacer le pronostic vital, mais sont accessibles à un traitement et disparaissent généralement - mais pas toujours - en l'espace de 1 ou 2 jours après l'arrêt du traitement par PROLEUKIN. La décision de reprendre le traitement doit tenir compte de la sévérité et de la nature de la toxicité clinique.

Epanchements séreux

PROLEUKIN peut en outre aggraver les épanchements séreux. Il convient de traiter ceux-ci avant d'entreprendre l'administration de PROLEUKIN, surtout si les épanchements siègent dans des régions anatomiques où leur aggravation risque d'induire des insuffisances organiques majeures (par exemple en cas d'épanchement péricardique).

Infections

Toute infection bactérienne préexistante doit être traitée avant le début du traitement par PROLEUKIN. Une infection bactérienne concomitante peut en effet aggraver la toxicité de PROLEUKIN.

L'administration de PROLEUKIN peut augmenter l'incidence et/ou la gravité des infections bactériennes, notamment septicémies, endocardites bactériennes, thrombophlébites septiques, péritonites et pneumonies.

Ceci a été principalement rapporté après administration intraveineuse. Les germes responsables sont Staphylococcus aureus ou Staphylococcus epidermidis et, parfois, Escherichia coli. Une augmentation de l’incidence et/ou de la sévérité des infections locales liées au cathéter a été rapportée lors de la perfusion continue par voie intraveineuse de PROLEUKIN. Une antibiothérapie préventive est indispensable chez les malades portant des cathéters centraux. L’administration sous-cutanée est fréquemment à l’origine de réactions inflammatoires au point d’injection avec parfois une nécrose. Ces réactions peuvent être diminuées en changeant les sites d’injection sur l’ensemble du corps.

Troubles du métabolisme du glucose

Le traitement par PROLEUKIN peut provoquer des troubles du métabolisme du glucose. La glycémie doit être surveillée, en particulier chez les patients avec un diabète préexistant.

Administration du médicament

A la dose recommandée, le traitement par PROLEUKIN provoque généralement de la fièvre et des effets indésirables gastro-intestinaux. L'administration de paracétamol peut être associée à celle de PROLEUKIN pour atténuer la fièvre. Il est possible également d'ajouter de la péthidine pour atténuer les frissons accompagnant la fièvre.

Pour traiter les effets indésirables gastro-intestinaux, utiliser en cas de besoin des antiémétiques et des anti-diarrhéiques. Dans certains cas de rash prurigineux, l'administration simultanée d'antihistaminiques est efficace.

Examens biologiques et cliniques :

En dehors des examens habituellement requis pour le suivi de l'adénocarcinome rénal métastatique, il est recommandé de pratiquer les examens suivants chez tous les malades, avant le début du traitement par PROLEUKIN, puis périodiquement :

· Bilan hématologique standard - incluant numération-formule leucocytaire et numération plaquettaire. L'administration de PROLEUKIN peut provoquer une anémie et une thrombopénie.

· Bilan biochimique sanguin - comprenant l’équilibre hydro-électrolytique, la glycémie et des tests fonctionnels rénaux et hépatiques.

Une surveillance étroite des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante doit être assurée.

· Radiographies thoraciques et ECG - Le bilan réalisé avant le traitement doit inclure des radiographies thoraciques et un électrocardiogramme (ECG, avec une épreuve d’effort, si besoin), ainsi qu’une étude des gaz du sang artériel. Les anomalies ou autres manifestations d’ischémie cardiaque doivent être suivies au moyen d’examens complémentaires afin d’exclure une coronaropathie significative.

La fonction circulatoire des patients recevant PROLEUKIN par voie intraveineuse doit être surveillée régulièrement par la mesure régulière de la pression artérielle et du pouls, et par la surveillance de la fonction d'autres organes, y compris l'état mental et la diurèse. Des mesures plus fréquentes doivent être réalisées pour les patients qui présentent une diminution de la pression artérielle. L'hypovolémie doit être évaluée par la surveillance de la pression veineuse centrale.

Les patients qui présentent des râles ou une augmentation de la fréquence respiratoire, ou qui se plaignent de dyspnée doivent avoir une surveillance de la fonction pulmonaire au cours du traitement, incluant une oxymétrie de pouls et une détermination des gaz du sang artériel.

Ce médicament est essentiellement sans sodium, voir rubrique 2.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Un syndrome fatal de lyse tumorale a été rapporté lors de l’utilisation concomitante de cisplatine, de vinblastine et de dacarbazine. Par conséquent, l’administration simultanée de ces substances actives n’est pas recommandée.

Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmenter chez les patients traités par PROLEUKIN par voie intraveineuse et par interféron alpha de façon concomitante.

Une exacerbation ou l’apparition initiale d’un nombre de maladies auto-immunes et inflammatoires a également été observée après utilisation concomitante de l’interféron alpha et de PROLEUKIN, y compris glomérulonéphrite à immunoglobuline A (IgA), myasthénie oculo-bulbaire grave, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux et syndrome de Stevens-Johnson. Il est recommandé de ne pas traiter par PROLEUKIN les patients présentant une maladie auto-immune (voir rubrique 4.3).

L'administration simultanée de glucocorticoïdes peut diminuer l'efficacité de PROLEUKIN, elle doit être évitée.

Toutefois, s'il apparaît des signes ou symptômes engageant le pronostic vital, il est possible d'utiliser la dexaméthasone jusqu'à ce que les phénomènes toxiques s'atténuent au point de devenir acceptables.

L'administration concomitante de médicaments hépatotoxiques, néphrotoxiques, myélotoxiques ou cardiotoxiques peut aggraver la toxicité de PROLEUKIN sur les organes correspondants.

Les antihypertenseurs tels que les bêta-bloquants peuvent potentialiser l'effet hypotenseur de PROLEUKIN, il est donc nécessaire d’assurer une surveillance.

Le métabolisme rénal ou hépatique ou l’excrétion de médicaments administrés de façon concomitante peuvent être modifiés par PROLEUKIN, puisque son administration entraîne une augmentation réversible des transaminases, de la bilirubine sérique, de l’urémie et de la créatininémie. L’administration d’autres médicaments dont le potentiel néphrotoxique ou hépatotoxique est connu doit être faite avec prudence (voir rubrique 4.4).

PROLEUKIN peut affecter la fonction nerveuse centrale. Il y a donc un risque d'interaction en cas d'administration concomitante de médicaments ayant un effet central. PROLEUKIN peut modifier la réponse de patients à des médicaments psychotropes, il est donc nécessaire d’assurer une surveillance (voir rubrique 4.4).

L'emploi de produits de contraste après l'administration de PROLEUKIN peut faire réapparaître la toxicité observée au cours de l’administration de PROLEUKIN. La plupart des cas sont apparus dans les deux semaines suivant la dernière administration de PROLEUKIN, mais certains sont apparus plusieurs mois après. Pour cette raison, il est recommandé de ne pas utiliser de produits de contraste pendant les 2 semaines suivant le traitement par PROLEUKIN.

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par une association de traitements consistant en des doses séquentielles élevées de PROLEUKIN et d’agents anticancéreux, spécifiquement la dacarbazine, le cisplatine, le tamoxifène et l’interféron alpha. Ces réactions consistant en érythème, prurit, et hypotension sont apparues dans les heures suivant l’administration de la chimiothérapie. Ces effets ont nécessité une intervention médicale chez certains patients.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent recourir à une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation de l’aldesleukine chez la femme enceinte.

Les études de reproduction chez l’animal sont insuffisantes pour évaluer l’innocuité sur la reproduction, le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la grossesse et le développement péri et post natal.

Chez le rat, PROLEUKIN a montré des effets maternotoxiques et embryolétaux (voir aussi rubrique 5.3).

Les effets potentiels chez l’homme ne sont pas connus.

PROLEUKIN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

Il n’y a pas d’informations sur l’excrétion de l’aldesleukine dans le lait maternel.

En raison du risque inconnu d’effets indésirables graves chez le nouveau-né, l’allaitement est proscrit pendant le traitement.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

PROLEUKIN peut affecter le fonctionnement du système nerveux central. Des hallucinations, une somnolence, une syncope, des convulsions peuvent se produire au cours du traitement par PROLEUKIN et peuvent affecter l'aptitude du patient à la conduite de véhicules et à l'utilisation de machines.

Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines tant que ces effets indésirables n’auront pas disparu.

4.8. Effets indésirables  

D’une manière générale, la fréquence et la gravité des effets indésirables de PROLEUKIN dépendent du mode d’administration, de la dose et du schéma posologique.

La plupart des effets indésirables sont directement liés au produit et peuvent donc disparaître en l’espace de 1 à 2 jours après l’arrêt du traitement. Le taux de décès liés au traitement chez les 255 patients atteints d’adénocarcinome rénal métastatique ayant reçu PROLEUKIN en monothérapie a été de 4% (11/255). Chez les patients traités par voie sous-cutanée, moins de 1 % sont décédés à la suite d’effets indésirables.

Les effets indésirables (tableau 1) sont classées par groupe de fréquence, le plus fréquent en premier, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur les base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques et après commercialisation avec PROLEUKIN :

Tableau 1

Infections et Infestations

Fréquent

Infection des voies respiratoires, sepsis

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie, thrombocytopénie

Fréquent

Leucopénie, coagulopathie y compris coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie

Peu fréquent

Neutropénie

Rare

Agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique, fièvre neutropénique

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Réactions d’hypersensibilité

Rare

Anaphylaxie

Affections endocriniennes

Très fréquent

Hypothyroïdie

Fréquent

Hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie

Fréquent

Acidose, hyperglycémie, hypocalcémie, hypercalcémie, hyperkaliémie, déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie

Peu fréquent

Hypoglycémie

Rare

Diabète sucré

Affections psychiatriques

Très fréquent

Anxiété, confusion, dépression, insomnie

Fréquent

Irritabilité, agitation, hallucinations

Affections du système nerveux

Très fréquent

Vertiges, céphalées, paresthésie, somnolence

Fréquent

Neuropathie, syncope, troubles de la parole, perte du goût, léthargie

Peu fréquent

Coma, convulsions, paralysie, myasthénie

Fréquence indéterminée

Hémorragie intracrânienne/cérébrale, accident vasculaire cérébral, leuco-encéphalopathie (voir informations supplémentaires sous le tableau)

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

Rare

Atteinte du nerf optique y compris névrite optique

Affections cardiaques

Très fréquent

Tachycardie, arythmie, douleurs thoraciques

Fréquent

Cyanose, changements transitoires de l’ECG, ischémie myocardique, palpitations, troubles cardiovasculaires y compris insuffisance cardiaque

Peu fréquent

Myocardite, cardiomyopathie, arrêt cardiaque, épanchement péricardique

Rare

Hypokinésie ventriculaire

Fréquence indéterminée

Tamponnade

Affections vasculaires

Très fréquent

Hypotension

Fréquent

Phlébite, hypertension

Peu fréquent

Thrombose, thrombophlébite, hémorragie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée, toux

Fréquent

Œdème pulmonaire, épanchement pleural, hypoxie, hémoptysie, épistaxis, congestion nasale, rhinite

Rare

Embolie pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées avec ou sans vomissements ; diarrhées ; stomatite

Fréquent

Dysphagie, dyspepsie, constipation, saignements gastro-intestinaux y compris hémorragie rectale, hématémèse, ascite, chéilite, gastrite

Peu fréquent

Pancréatite, occlusion intestinale, perforation gastro-intestinale incluant une nécrose/gangrène

Rare

Activation d’une phase de quiescence de la maladie de Crohn

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Augmentation des transaminases hépatiques, élévation des phosphatases alcalines, augmentation de la lacticodéshydrogénase, hyperbilirubinémie, hépatomégalie ou hépatosplénomégalie

Rare

Cholécystite, insuffisance hépatique avec issue mortelle

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Erythème et rash, dermatite exfoliative, prurit, transpiration

Fréquent

Alopécie, urticaire

Peu fréquent

Vitiligo, œdème de Quincke

Rare

Eruption vésico-bulleuse, syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent

Myalgie, arthralgie

Peu fréquent

Myopathie, myosite

Fréquence indéterminée

Rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Oligurie, augmentation de l’urémie, augmentation de la créatininémie

Fréquent

Hématurie, insuffisance rénale, anurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Réactions au site d’injection*, douleur au site d’injection*, inflammation au site d’injection*, fièvre avec ou sans frissons, malaise, asthénie et fatigue, douleur, œdème, prise de poids, perte de poids

Fréquent

Inflammation d’une muqueuse, nodule au site d’injection, hypothermie, symptômes grippaux

Rare

Nécrose au site d’injection

Remarques :

* La fréquence des réactions au site d’injection, des douleurs et des inflammations est moins importante en cas d’administration par perfusion intraveineuse continue.

Leucoencéphalopathie

Il y a eu de rares cas de leucoencéphalopathie associés à PROLEUKIN dans la littérature, la plupart du temps chez des patients traités pour une infection par le VIH. Dans certains cas, d’autres facteurs de risque tels que les infections opportunistes, l’administration concomitante d’interférons ainsi que des séances répétées de chimiothérapie ont pu prédisposer ces patients à de tels évènements.

Syndrome de fuite capillaire

Des arythmies cardiaques (supraventriculaire et ventriculaire), angine de poitrine, infarctus du myocarde, insuffisance respiratoire nécessitant une intubation, des saignements gastro-intestinaux, infarctus mésentérique, insuffisance rénale, œdème et des perturbations de l’état mental peuvent être associés avec le syndrome de fuite capillaire (voir rubrique 4.4). La fréquence et la sévérité du syndrome de fuite capillaire sont moins importantes par administration sous-cutanée que par perfusion intraveineuse continue.

Eosinophilies sévères

Pendant le traitement, on observe généralement une lymphopénie et une éosinophilie, avec une lymphocytose rebond dans les 24 à 48 heures suivant le traitement. Cela pourrait être lié au mécanisme antitumoral de PROLEUKIN. Des manifestations sévères d’éosinophilie ont été rapportées, incluant des infiltrations éosinophiliques des tissus cardiaque et pulmonaire.

Vascularites cérébrales

Des vascularites cérébrales, isolées ou associées à d’autres effets ont été rapportées. Des vascularites cutanées leucocytoclastiques d’hypersensibilité ont été rapportées. Certains de ces cas ont répondu aux corticoïdes.

Effets indésirables avec un traitement simultané par interféron alpha

Les effets indésirables suivants ont rarement été rapportés en association avec un traitement simultané d’interféron alpha : glomérulonéphrite à IgA, myasthénie grave oculo-bulbaire, arthrite inflammatoire, thyroïdite, pemphigus bulleux, rhabdomyolyse et syndrome de Stevens-Johnson.

Rhabdomyolyse sévère et atteinte du myocarde, incluant infarctus du myocarde, myocardite et hypokinésie ventriculaire, semblent augmentées chez les patients traités par PROLEUKIN par voie intraveineuse et par interféron alpha de façon concomitante (voir rubrique 4.5).

Infections bactériennes

Des infections bactériennes ou l’exacerbation d’infections bactériennes, y compris septicémie, endocardite bactérienne, thrombophlébite septique, péritonite, pneumonie et infection locale au niveau du cathéter ont été rapportées essentiellement après administration intraveineuse (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les effets indésirables de PROLEUKIN sont dose-dépendants. On doit donc s'attendre à ce qu'ils soient exacerbés quand on dépasse la dose recommandée.

Les effets indésirables disparaissent généralement après l'arrêt du traitement. Tout symptôme persistant est justifiable d'un traitement symptomatique. Les toxicités qui mettent en jeu le pronostic vital peuvent être améliorées par l'administration intraveineuse de dexaméthasone, mais celle-ci peut également entraîner une perte des effets thérapeutiques de PROLEUKIN.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interleukines, aldesleukine, code ATC : L03A-C01

Mécanisme d’action

PROLEUKIN exerce un effet régulateur sur la réponse immunitaire. L’activité biologique de l’aldesleukine et de l’IL-2 humaine, une lymphokine naturelle, sont comparables. L'administration in vivo de PROLEUKIN chez l'homme et chez l'animal produit de multiples effets immunologiques dose-dépendants.

Sur des modèles de tumeurs murines, l’aldesleukine diminue à la fois la croissance et la dissémination tumorale. Nous ne connaissons pas encore le mécanisme précis par lequel l’immunostimulation induite par l’aldesleukine entraîne une activité antitumorale.

Patients âgés :

Les études cliniques menées avec PROLEUKIN n’ont inclus qu’un faible nombre de patients âgés de 65 ans ou plus. Les taux de réponse étaient similaires chez les patients âgés de 65 ans ou plus et chez les patients de moins de 65 ans. Le nombre médian de cycles et le nombre médian d’administration par cycles était similaire chez les patients âgés et les plus jeunes (voir rubriques 4.2 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les paramètres pharmacocinétiques de l’IL-2, après une administration intraveineuse ou sous-cutanée d’aldesleukine chez des patients atteints d’un adénocarcinome rénal métastatique et d’un mélanome malin métastatique sont les suivants :

Absorption

Le profil pharmacocinétique de l’aldesleukine après une perfusion intraveineuse brève est caractérisé par des concentrations plasmatiques élevées suivies d'une distribution rapide dans l'espace extravasculaire. Après l'administration sous-cutanée, les pics plasmatiques sont atteints 2 à 6 heures après l'injection.

Distribution

La biodisponibilité absolue d’aldesleukine en sous-cutanée est comprise entre 31 et 47%.

Après administration d’aldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après administration par perfusion intraveineuse en continu et à dose décroissante, les t_max moyens de l’IL-2 ont été respectivement de 11 heures et 4,4 heures. Les concentrations sériques observées après administration d’aldesleukine par perfusion intraveineuse en continu à dose constante et après perfusion intraveineuse en continu à dose décroissante ont été 3,20 et 1,95 fois plus élevées que celles obtenues après administration sous-cutanée.

Les concentrations sériques d’aldesleukine après administration intraveineuse sont proportionnelles à la dose de PROLEUKIN.

Biotransformation

Après administration d’aldesleukine en bolus intraveineux chez l’homme, les courbes de décroissance des concentrations sériques sont de type bi-exponentiel. La demi-vie alpha est de 13 minutes et la demi-vie bêta de 85 minutes. 87% de la clairance d’une dose injectée en bolus a lieu pendant la phase alpha.

Le taux de clairance moyen de PROLEUKIN chez les patients atteints de cancer est compris entre 155 et 420 mL/min. Dans une étude récente, au cours de laquelle PROLEUKIN a été administré par voie intraveineuse à des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique et de mélanome métastatique, (n = 4 adénocarcinomes rénal métastatique, 16 mélanomes métastatiques), les paramètres pharmacocinétiques ont été comparables aux résultats des études précédentes, avec une clairance moyenne comprise entre 243,2 et 346,3 mL/min et une demi-vie terminale (t1/2) comprise entre 100,4 et 123,9 min.

La pharmacocinétique par voie sous-cutanée répond à un modèle à un compartiment. La demi-vie d’absorption de l’IL-2 est de 45 minutes, tandis que la demi-vie d’élimination est de 3-5 heures. Ces demi-vies plus longues que celles observées avec la voie intraveineuse sont probablement dues au fait que l’IL-2 continue à être absorbée à partir du site d’injection sous-cutanée durant la phase d’élimination plasmatique.

Élimination

Chez l’animal, l’IL-2 recombinante est essentiellement éliminée par voie rénale et la majeure partie de la dose injectée est métabolisée dans les reins, de sorte qu’il n’apparaît pas d’aldesleukine biologiquement active dans les urines. Une deuxième voie d’élimination est la captation intracellulaire par l’intermédiaire d’un récepteur spécifique de l’IL-2. Ce processus est induit par l’administration répétée d’aldesleukine. Au cours de la période de repos entre deux cycles d’administration (9-16 jours), la clairance d’IL-2 retourne à sa valeur initiale.

Immunogénicité

Cinquante-sept des 77 (74 %) patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique traités par une dose de PROLEUKIN toutes les 8 heures et 33 des 50 (66 %) patients atteints de mélanome métastatique traités par divers protocoles IV ont développé des titres faibles d'anticorps anti-aldesleukine non neutralisants. Des anticorps neutralisants n'ont pas été détectés dans ce groupe de patients, mais ils ont été détectés chez 1/106 (< 1 %) patients traités par PROLEUKIN I.V. selon divers schémas d'administration et à diverses doses. La signification clinique de la présence d'anticorps anti-aldesleukine n'est pas connue.

Une étude récente a examiné l'influence des anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement sur la pharmacocinétique de PROLEUKIN administré sous forme d'une perfusion I.V. de 15 minutes chez des patients atteints d'adénocarcinome rénal métastatique ou de mélanome métastatique. Dans cette étude, 84,2 % des patients ont développé des anticorps anti-IL-2. La formation d'anticorps anti-IL-2 après un cycle de traitement n'a pas entraîné de diminution de l'exposition à l'aldesleukine dans l'adénocarcinome rénal métastatique ou le mélanome métastatique. Dans l'ensemble, la concentration à l'état d'équilibre (Css) et la demi-vie d'élimination (t_1/2) ont été comparables entre le Cycle 1 et le Cycle 2 chez les patients avec des anticorps anti-aldesleukine.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle n'a été conduite chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante.

La pharmacocinétique de l’aldesleukine après l'administration d'IL-2 en bolus intraveineux a été évaluée dans une petite population de 15 patients cancéreux ayant développé une néphrotoxicité. La clairance de la créatinine (CLcr) a diminué après l'administration de doses répétées d'IL-2. La diminution de la CLcr ne s'est pas accompagnée d'une diminution de la clairance de l'IL-2.

Patients âgés

Aucune étude formelle n'a été conduite pour comparer la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité de PROLEUKIN chez les patients âgés par rapport aux patients plus jeunes. Puisque l’altération des fonctions rénales et hépatiques peut augmenter avec l’âge, la prudence est recommandée lors du traitement de ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.1).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données des études ayant évalué, chez l’animal, la toxicité suite à des doses répétées et la tolérance locale ne fournissent aucune information supplémentaire par rapport à ce qui est mentionné dans les autres rubriques du RCP. Les effets de l'aldesleukine sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et le développement prénatal et postnatal n'ont pas été évalués. Les études de développement embryo-fœtal conduites chez le rat ont mis en évidence une embryolétalité en présence d'une maternotoxicité. Il n'a pas été observé de tératogénicité chez le rat.

La mutagénicité et la carcinogénicité de l'aldesleukine n'ont pas été évaluées. Le potentiel mutagène ou carcinogène est considéré comme faible compte tenu des similitudes de structure et de fonction entre l'aldesleukine et l'IL-2 endogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol (E421), laurilsulfate de sodium, phosphate monosodique dihydraté (pour ajuster le pH), phosphate disodique dihydraté (pour ajuster le pH).

6.2. Incompatibilités  

Des procédures de reconstitution et de dilution autres que celles recommandées peuvent affecter la bioactivité et/ou induire la formation d’une protéine biologiquement inactive.

L’utilisation d’eau pour préparations injectables bactériostatique ou de chlorure de sodium injectable à 0,9%, doit être évitée en raison du risque accru d’agrégation.

PROLEUKIN ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Il est recommandé de ne pas utiliser des filtres en ligne pour administrer PROLEUKIN. Des tests biologiques ont montré que l’usage de filtres induit une perte significative d’aldesleukine.

6.3. Durée de conservation  

45 mois.

Après reconstitution : 24 heures.

La solution diluée de PROLEUKIN doit être utilisée dans les 48 heures après reconstitution, incluant la durée de perfusion.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Après reconstitution selon les instructions, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures, lorsque la solution est conservée au réfrigérateur ou à température ambiante (2°C à 30°C).

D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C, à moins que la reconstitution n’ait été faite dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

PROLEUKIN est fourni en flacon de 5 ml à usage unique en verre transparent de type I muni d’un bouchon en caoutchouc synthétique. Le produit est fourni en boîte de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Reconstitution de PROLEUKIN, poudre pour solution injectable

Les flacons (contenant 22 millions d’UI d’aldesleukine) doivent être reconstitués avec 1,2 ml d’eau pour préparations injectables. Après reconstitution, la solution obtenue contient 18 millions d’UI d’aldesleukine par millilitre. La solution ainsi reconstituée aura un pH de 7,5 (compris entre 7,2 et 7,8).

En utilisant une seringue et une aiguille d’injection stérilisées, injecter 1,2 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon de PROLEUKIN. Diriger le jet de diluant vers la paroi du flacon, de manière à éviter la formation excessive de mousse. Mélanger doucement pour faciliter une complète dissolution de la poudre. Ne pas agiter. La dose appropriée peut être ensuite prélevée à l’aide d’une seringue pour injection stérile et être injectée par voie sous-cutanée.

Comme avec tous les médicaments à usage parentéral, avant administration, inspecter visuellement la solution reconstituée afin d’y déceler d’éventuelles particules ou une décoloration. La solution peut être légèrement jaune.

Ce produit doit être amené à température ambiante avant administration.

Modalités de dilution pour perfusion intraveineuse continue : La dose quotidienne totale d’aldesleukine reconstituée doit être diluée si nécessaire jusqu’à 500 ml avec une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) contenant 1 mg/ml (0,1%) d’albumine humaine, puis être perfusée pendant une période de 24 heures.

Ordre de mélange : l’albumine humaine doit être ajoutée et mélangée à la solution de glucose avant d’y ajouter l’aldesleukine reconstituée. L’albumine humaine est ajoutée pour éviter une perte d’activité biologique.

A usage unique. Toute solution non utilisée, le flacon et la seringue utilisée pour reconstituer la solution doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur en matière de maniement des déchets biologiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT, D TOWER 11th FLOOR

1118BJ Schiphol

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 562 158 6 7 : poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon (caoutchouc) ; boîte de 1

· 34009 562 159 2 8 : poudre en flacon (verre) muni d’un bouchon (caoutchouc) ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 27/05/2021

Dénomination du médicament

PROLEUKIN 18 millions UI poudre pour solution injectable

Aldesleukine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable ?

3. Comment utiliser PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : immunostimulants, cytokines et immunomodulateurs, interleukines, aldesleukine.

PROLEUKIN est le nom de marque de l'aldesleukine. C’est une protéine synthétique analogue à une protéine produite par l’organisme et appelée interleukine-2 (IL-2). Cette protéine fait partie du système immunitaire. L'IL-2 agit sur certaines cellules dans l’organisme appelées lymphocytes qui luttent contre les maladies et les infections. L’IL-2 stimule la prolifération des lymphocytes dans l’organisme et augmente les défenses immunitaires.

PROLEUKIN est utilisé pour traiter le cancer du rein étendu à d’autres organes (appelé aussi carcinome rénal métastatique).

Suivez attentivement les instructions données par votre médecin.

Votre médecin pourra effectuer des examens avant que vous soyez traité par PROLEUKIN. Il pourra effectuer un examen sanguin pour contrôler le taux de sucre dans votre sang et vérifier le fonctionnement de vos reins et de votre foie. Il pourra également évaluer vos performances cardiaques, respiratoires et mentales. Il pourra vérifier votre réponse au traitement à intervalles réguliers et prendre toutes les mesures nécessaires.

N’utilisez jamais PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable :

· Si vous êtes allergique (hypersensible) à l’aldesleukine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

· Si vous êtes alité plus de la moitié de la journée.

· Si le diagnostic de votre cancer du rein date de moins de 24 mois et que vous avez les symptômes d’un cancer, même si le cancer s’est étendu à d’autres organes.

· Si vous souffrez ou avez souffert de troubles cardio-vasculaires.

· Si vous avez une infection pour laquelle vous prenez des antibiotiques.

· Si vous n’avez pas assez d’oxygène dans votre sang.

· Si votre foie, vos reins ou tout autre organe ne fonctionnent pas convenablement.

· Si vous souffrez d’épilepsie (convulsions ou crises), ou d’une tumeur cérébrale dont le traitement n’est pas encore terminé.

· Si vous avez subi une transplantation d’organe.

· Si vous prenez des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes ou s’il se peut que vous en ayez besoin durant votre traitement par PROLEUKIN.

· Si vous avez eu une polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn ou toute autre maladie auto-immune.

· Si l’un de ces cas vous concerne, parlez-en à votre médecin. Vous ne devriez pas utiliser PROLEUKIN.

Il faut également éviter un traitement par PROLEUKIN si vos examens sanguins montrent que :

· vous avez un taux de leucocytes, d’hématies ou de plaquettes trop bas,

· vous avez une anomalie des taux sériques de bilirubine et de créatinine.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de d’utiliser PROLEUKIN.

Faites attention avec PROLEUKIN :

· si vous avez des douleurs dans la poitrine ou un rythme cardiaque irrégulier. Chez certains patients, un électrocardiogramme (ECG) pourra être réalisé à intervalles réguliers.

· Si vous êtes essoufflé ou si votre rythme respiratoire s’accélère durant le traitement.

· Si vous vous sentez extrêmement fatigué ou somnolent, ceci peut être un signal d’alarme avant de perdre connaissance.

· Si vous ressentez un des symptômes mentionnés ci-dessus, informez votre médecin immédiatement.

Faites également attention :

· Si vous avez de la fièvre, des frissons, une sensation de froid, des nausées et/ou des diarrhées.

· Si vous avez des vertiges et que vous remarquez une accélération de vos battements cardiaques. Ceci peut être le signe d’une baisse de la pression artérielle, souvent observée dans les 2 à 12 heures suivant l’administration de PROLEUKIN.

· Si vous avez une infection bactérienne, car le traitement par PROLEUKIN entraîne un risque accru d’infection.

· Si vous remarquez des changements de votre humeur. Ceci revient généralement à la normale après l’arrêt du traitement.

· Si vous avez du diabète. Votre taux de sucre dans le sang peut augmenter ou diminuer plus que d’habitude.

· Si vous avez des démangeaisons cutanées très importantes ou si votre peau devient très sèche durant le traitement par PROLEUKIN.

Si l’un des symptômes mentionnés ci-dessus devient grave, informez votre médecin.

Enfants et adolescents

PROLEUKIN n’est pas recommandé chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets indésirables de PROLEUKIN. Le personnel médical devra être particulièrement prudent lors du traitement.

Autres médicaments et PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable

Certains médicaments peuvent diminuer les effets de PROLEUKIN, ou augmenter les effets indésirables.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez (ou avez récemment pris) les médicaments suivants :

· Médicaments de chimiothérapie, tels que le tamoxifène, l’interféron-alpha, le cisplatine, la vinblastine et/ou la dacarbazine utilisés pour traiter les cancers.

· Les médicaments appelés corticoïdes (type de stéroïdes) utilisés pour traiter les réactions inflammatoires.

· Les médicaments appelés bêta-bloquants utilisés pour traiter l’hypertension.

· Les médicaments affectant le cœur, le système nerveux central, le foie, les reins et la moelle osseuse. Consultez votre médecin si vous n’êtes pas sûr de bien savoir quels sont ces médicaments.

· Les solutions de contraste utilisées pour les scanners.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

· Informez votre médecin avant de débuter le traitement si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous prévoyez de l’être. Votre médecin discutera avec vous des bénéfices et des risques d’un traitement par PROLEUKIN durant votre grossesse.

· Les hommes et les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par PROLEUKIN afin d’éviter une grossesse. Ceci est le cas avec la plupart des médicaments anticancéreux.

· Arrêtez l’allaitement pendant le traitement par PROLEUKIN car il est possible que des effets indésirables graves puissent affecter le bébé.

· Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ne pas conduire ou utiliser de machines car les effets indésirables de PROLEUKIN peuvent influencer votre capacité à effectuer ces activités.

PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable contient du sodium

PROLEUKIN contient moins de 23 mg de sodium pour 1 ml, et peut par conséquent être considéré comme « sans sodium ».

PROLEUKIN peut être administré :

· soit par perfusion dans la veine (perfusion intraveineuse). Celle-ci sera réalisée à l’hôpital sous la surveillance d’un médecin ou d’une infirmière expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux,

· soit par injection directement sous la peau (injection sous-cutanée). Celle-ci peut être réalisée soit à l’hôpital, soit en ambulatoire, soit à domicile, sous la surveillance d’un médecin ou d’une infirmière.

Avant et durant votre traitement par PROLEUKIN, votre médecin pourra réaliser régulièrement des examens sanguins et des radiographies thoraciques, afin de vérifier vos organes et la numération de vos cellules sanguines.

Suivez les instructions données par votre médecin ou votre infirmière avec précaution.

Si vous avez utilisé plus de PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable que vous n’auriez dû :

Vous pourriez ressentir des effets indésirables mentionnés dans la section 4.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez d’utiliser PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Votre médecin pourra considérer qu’il est nécessaire de traiter les effets indésirables de PROLEUKIN à l’aide d’autres médicaments.

Certains effets indésirables peuvent être sérieux.

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) ou fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

· Anomalies sanguines : diminution du nombre de globules blancs (leucopénie) avec fièvre et augmentation du risque d’infection, diminution du nombre de plaquettes dans le sang avec ecchymoses et saignements spontanés (thrombopénie) ; diminution du nombre de globules rouges (anémie) accompagnée de symptômes tels que fatigue et pâleur de la peau ; troubles de la coagulation avec difficultés respiratoires soudaines, crachats sanguinolents, douleurs dans les jambes ou saignements répétés ; augmentation de certains globules blancs appelés éosinophiles pouvant causer des problèmes cardiaques ou pulmonaires liés à une inflammation..

· Affections cardiaques et circulatoires : crise cardiaque (ischémie myocardique) ; troubles cardiaques et des vaisseaux sanguins, tels qu’une anomalie ou une diminution de la force de pompage du cœur (insuffisance cardiaque) ; conscience de battements cardiaques anormaux (palpitations), douleurs thoraciques ; pression artérielle basse (hypotension) ou pression artérielle élevée (hypertension) associées à des vertiges, une vision trouble ou des maux de tête fréquents ; rythme cardiaque irrégulier (arythmie) ; rythme cardiaque rapide (tachycardie) ; coloration bleue des lèvres, de la langue et de la peau due à un manque d’oxygène dans le sang (cyanose).

· Affections respiratoires et pulmonaires : toux, difficultés respiratoires (dyspnée) ou gêne dans la poitrine : accumulation d'eau dans les poumons (œdème pulmonaire) ; manque d'oxygène dans les organes (hypoxie) ; toux sanguinolente (hémoptysie).

· Une inflammation aiguë présente dans tout le corps, souvent associée à une fièvre et à un nombre élevé de globules blancs ou à un nombre faible de globules blancs et à une température inférieure à la moyenne, et des vomissements sont des signes possibles d'empoisonnement du sang.

· Affections de l’appareil urinaire : urines peu abondantes (oligurie) avec augmentation des taux sanguins d’urée et de créatinine associés à des symptômes tels que vomissements, incapacité à uriner, somnolence, faible tonus musculaire ou difficultés respiratoires ; sang dans les urines (hématurie) ; insuffisance rénale associée à une fatigue, une somnolence, une perte d'appétit, des vomissements ou un gonflement des jambes.

· Affections de l’appareil digestif : saignements au niveau de l’estomac, des intestins et du rectum (provoquant des selles noires) ; vomissements de sang (hématémèse) ; présence de liquide dans la cavité abdominale (ascite) ; problèmes de déglutition (dysphagie) ; gonflement abdominal, inconfort, signes possibles d'augmentation de volume du foie et/ou de la rate.

· Affections du système nerveux : perte de connaissance brutale et complète (syncope) ; troubles du langage.

· Diminution ou augmentation de l'activité de la glande thyroïde (hypo- ou hyperthyroïdie) avec des symptômes tels que prise de poids, perte de poids, transpiration, perte d'audition ; augmentation du taux de calcium dans le sang (hypercalcémie) avec des symptômes tels que sensation de malaise (nausées), vomissements ou constipation.

· Difficulté à respirer, fatigue, vomissements, somnolence, signes possibles d'un taux élevé d'acide lactique dans le sang.

· Sensation de froid due à une baisse de la température corporelle (hypothermie) ; diminution du taux de calcium (hypocalcémie) avec possible faiblesse musculaire, tremblement ou picotement des doigts ; augmentation du taux de potassium (hyperkaliémie) dans le sang associée à des crampes, un rythme cardiaque anormal, des vertiges et des maux de tête.

Si vous ressentez un des effets indésirables mentionnés ci-dessus, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l’hôpital le plus proche.

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100), rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) ou fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles) :

· Anomalies sanguines : diminution du nombre de globules blancs (agranulocytose ou neutropénie) avec fièvre soudaine, maux de gorge sévères et infections fréquentes; formation de caillots sanguins (thrombose) ; saignements (hémorragies).

· Affections cardiaques : battements cardiaques irréguliers ; anomalie du muscle cardiaque avec symptômes tels que douleurs thoraciques, fièvre ou malaise ; perte de conscience (diminution soudaine de la fonction cardiaque) ; inconfort ou douleur dans la poitrine (accumulation anormale de liquide autour du cœur).

· Affections pulmonaires : difficultés respiratoires soudaines dues à des caillots sanguins dans les poumons (embolie pulmonaire) ; difficultés respiratoires extrêmes (syndrome de détresse respiratoire de l’adulte).

· Réactions allergiques graves : choc anaphylactique entraînant un gonflement du visage et de la gorge et des difficultés respiratoires (œdème de Quincke) ; fièvre élevée, éruption cutanée avec vésicules, douleurs articulaires et/ou inflammation oculaire (syndrome de Stevens Johnson).

· Affections de l’appareil digestif : inflammation récurrente (sévère) du colon (maladie de Crohn) accompagnée de diarrhées, douleurs abdominales basses, fièvre et perte de poids ; inflammation du pancréas (pancréatite) accompagnée de douleurs abdominales hautes intenses irradiant vers le dos ; constipation, ballonnement abdominal, douleur abdominale (occlusion intestinale) ; douleurs abdominales hautes (cholecystite) ; insuffisance hépatique avec douleurs abdominales, fatigue, ictère de la peau et des yeux ou coloration foncée des urines ; un ensemble de symptômes consistant en des douleurs abdominales sévères, des nausées, de la fièvre, des vomissements (perforations gastro-intestinales).

· Affections du système nerveux : épilepsie (convulsions ou crises) ; paralysie ; coma ; troubles de la vision (neuropathie optique) ; lésions du système nerveux central avec picotements, engourdissement (paresthésie) ou perte de contrôle des mouvements ; engourdissement ou paralysie des lèvres ou du visage, difficulté à parler (hémorragie vasculaire cérébrale/accident vasculaire cérébral/leuco-encéphalopathie).

· Diminution du taux de glucose dans le sang (hypoglycémie) associée à des symptômes tels que sensation de faim, transpiration, vertiges, palpitations cardiaques.

· Problèmes musculaires : spasmes musculaires, fièvre, urine rouge-brun, signes possibles d’affection musculaire (rhabdomyolyse) : douleur ou faiblesse dans les muscles.

Si vous ressentez un des effets indésirables mentionnés ci-dessus, contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l’hôpital le plus proche.

Autres effets indésirables

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10) :

· Perte d’appétit (anorexie).

· Troubles du sommeil (insomnie).

· Anxiété ; confusion ; vertiges ; maux de tête ; somnolence.

· Toux.

· Nausées avec ou sans vomissements ; diarrhées ; inflammation de la muqueuse buccale (stomatite).

· Rougeur de la peau (érythème), rash cutané ; desquamation ; démangeaisons, transpiration.

· Réactions au site d’injection telles que douleur et inflammation.

· Symptômes pseudo-grippaux (fièvre, frissons, malaise, fatigue) ; douleurs ; perte de poids ; prise de poids.

· Accumulation de liquide (œdème).

Si un de ces effets indésirables devient grave, informez votre médecin ou votre pharmacien.

Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· Infections du nez, de la gorge et des poumons ; nez bouché (congestion nasale).

· Saignement du nez (épistaxis).

· Déshydratation avec signes tels que sécheresse de la bouche ou sensation de soif.

· Changement d’humeur, par exemple, irritabilité, excitation et impatience (agitation), dépression, hallucinations.

· Perte de contrôle des mouvements, démangeaisons et picotements des doigts ou des orteils sans raison (paresthésie, neuropathie).

· Perte du goût.

· Léthargie avec manque d’énergie, fatigue et somnolence.

· Inconfort intestinal après les repas (dyspepsie) ; constipation.

· Inflammation des lèvres (chéilite) ; inflammation de l’estomac entraînant des douleurs de l’estomac et des nausées (gastrite).

· Perte de cheveux (alopécie), éruption cutanée avec démangeaisons.

· Douleurs musculaires ; douleurs articulaires.

· Inflammation oculaire (conjonctivite) avec rougeurs, démangeaisons et gonflement.

· Gonflement et rougeoiement d’une veine (phlébite).

· Inflammation des muqueuses (mucite) ; gonflement et nodules au site d’injection.

· Augmentation du taux de glucose dans le sang (hyperglycémie) avec signes tels que soif excessive, faim, envie fréquente d’uriner ou fatigue.

· Examens sanguins indiquant une modification de la fonction hépatique par exemple, taux élevé de bilirubine (hyperbilirubinémie) ou des enzymes hépatiques (transaminases hépatiques, phosphatases alcalines et lactate déshydrogénase).

· Fièvre et début de toux après l’utilisation de PROLEUKIN (symptômes grippaux).

· Faibles taux de sodium (hyponatrémie) qui peuvent entraîner une fatigue, une confusion et des contractions musculaires.

· Faibles taux de phosphate (hypophosphatémie) qui peuvent entraîner une faiblesse musculaire.

Si un de ces effets indésirables devient grave, informez votre médecin ou votre pharmacien.

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· Réaction allergique (hypersensibilité) entraînant des larmoiements, un écoulement nasal, des démangeaisons cutanées ou des douleurs.

· Faiblesse musculaire (myasthénie).

· Décoloration de la peau (vitiligo).

Si un de ces effets indésirables devient grave, informez votre médecin ou votre pharmacien.

Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) :

· Diabète.

· Rash cutané avec vésicules bulleuses (rash vésiculo-bulleux).

· Nécrose des tissus au point d’injection.

Si un de ces effets indésirables devient grave, informez votre médecin ou votre pharmacien.

Une inflammation des vaisseaux sanguins (vasculite) au niveau de la peau, du cerveau, et du reste du corps a aussi été rapportée.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Votre médecin, infirmière ou pharmacien sait comment conserver PROLEUKIN correctement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable  

· La substance active est : l’aldesleukine dosée à 18 millions d’unités internationales (UI) (1,1 mg) par millilitre de solution reconstituée tel que recommandé.

· Les autres composants sont :

Mannitol (E421), laurilsulfate de sodium, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté.

Qu’est-ce que PROLEUKIN 18 millions U.I., poudre pour solution injectable et contenu de l’emballage extérieur  

PROLEUKIN se présente sous la forme d’une poudre blanche stérile disponible en boîtes de 1 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

CLINIGEN HEALTHCARE B.V.

SCHIPHOL BOULEVARD 359

WTC SCHIPHOL AIRPORT, D TOWER 11th FLOOR

1118BJ Schiphol

PAYS-BAS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

CLINIGEN HEALTHCARE FRANCE

20 AVENUE RENE CASSIN

69009 LYON

FRANCE

Fabricant  

ALMAC PHARMA SERVICES (IRELAND) LIMITED

FINNABAIR INDUSTRIAL ESTATE

DUNDALK

CO. LOUTH

A91 P9KD

IRLANDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

PROLEUKIN 18 millions U.I. poudre pour solution injectable

aldesleukine

Précautions particulières de conservation

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser PROLEUKIN après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Conserver les flacons non ouverts au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C). Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Conservation après reconstitution

La solution reconstituée de PROLEUKIN peut être conservée pendant 24 heures au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C), si elle n’est pas utilisée immédiatement.

Comment préparer et administrer PROLEUKIN

· Utiliser une seringue stérile et une aiguille pour injection.

· Injecter 1,2 ml d’eau pour préparations injectables dans le flacon de PROLEUKIN. Diriger le jet d’eau pour préparations injectables vers la paroi du flacon de manière à éviter la formation excessive de mousse.

· Mélanger doucement pour permettre la dissolution complète de la poudre. Ne pas agiter.

· La solution contient 18 Millions d’UI ou 1,1 mg de PROLEUKIN (aldesleukine) par ml.

La solution est alors prête à être injectée par voie sous-cutanée.

Instructions pour l’utilisation de PROLEUKIN

Administration sous-cutanée

· Une fois reconstitué, le produit doit être utilisé dans les 24 heures.

· Le produit doit être amené à température ambiante avant d’être administré et être utilisé immédiatement.

· La dose requise peut alors être prélevée et injectée sous la peau (sous-cutanée).

· PROLEUKIN doit être injecté dans les tissus sous-cutanés (sous la peau). Les meilleurs sites pour l’injection sont les structures souples et molles situées à une certaine distance des articulations, nerfs, os et autres structures importantes.

· Le site d’injection doit être changé à intervalles réguliers si PROLEUKIN est administré par voie sous-cutanée. Ceci permet de prévenir l’apparition de douleurs ou rougeurs au site d’injection.

Un cycle de traitement dure généralement 4 semaines.

· Semaine 1

· Jours 1 à 5 : une dose de 18 MUI tous les jours.

· Jours 6 et 7 : pas de traitement.

· Semaines 2, 3 et 4

· Jours 1 et 2 : une dose de 18 MUI chaque jour.

· Jours 3, 4 et 5 : une dose de 9 MUI chaque jour.

· Jours 6 et 7 : pas de traitement.

Après une semaine sans administration de PROLEUKIN, un second cycle de traitement peut être réalisé.

Si l’état du patient s’est amélioré ou stabilisé, le traitement par PROLEUKIN peut être continué avec un cycle de 4 semaines additionnel.

Selon la réponse au traitement, une dose plus élevée ou plus basse peut être administrée.

Chaque flacon est à usage unique.

Elimination

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Toute solution inutilisée, flacon, seringue et aiguille doivent être jetés dans un endroit approprié. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.