Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 28/10/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg de tacrolimus.

Excipients à effet notoire : 200 mg d’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée et 638 mg d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

La solution à diluer est une solution limpide incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Prévention du rejet du greffon chez les transplantés hépatiques, rénaux ou cardiaques.

Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par PROGRAF nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.

Généralités

Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu’à titre indicatif. La posologie de PROGRAF doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir ci-dessous pour les recommandations des concentrations résiduelles cibles sur sang total). En cas d’apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.

PROGRAF peut être administré par voie intraveineuse ou par voie orale. En général, le traitement peut être débuté par voie orale ; si nécessaire, le contenu de la gélule peut être mélangé à de l’eau et administré par sonde naso-gastrique.

PROGRAF est administré en règle générale en association avec d’autres immunosuppresseurs en période initiale postopératoire. La dose de PROGRAF peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.

Posologie

Recommandations posologiques - Transplantation hépatique

Prévention du rejet du greffon - Adultes

Le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à 0,10‑0,20 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.

Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Prévention du rejet du greffon - Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l’état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,05 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi PROGRAF en monothérapie. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet - Adultes et enfants

L’augmentation de la posologie de PROGRAF, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d’effets indésirables marqués - voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de PROGRAF.

En cas de substitution par PROGRAF, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire.

Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine par PROGRAF, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».

Recommandations posologiques - Transplantation rénale

Prévention du rejet du greffon - Adultes

Le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à 0,20‑0,30 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter 24 heures après la transplantation.

Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Prévention du rejet du greffon - Enfants

Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Si l’état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075‑0,100 mg/kg/jour sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la période post-transplantation. Il est possible dans certains cas d’arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d’utiliser ainsi un protocole de bithérapie basé sur PROGRAF. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet - Adultes et enfants

L’augmentation de la posologie de PROGRAF, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité (par exemple en cas d’effets indésirables marqués - voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose de PROGRAF.

En cas de substitution par PROGRAF, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour l’immunosuppression primaire.

Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine par PROGRAF, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».

Recommandations posologiques - Transplantation cardiaque

Prévention du rejet du greffon - Adultes

PROGRAF peut être utilisé soit en association avec un traitement d’induction par des anticorps (permettant une administration retardée de PROGRAF) soit sans traitement d’induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.

Après traitement d’induction par des anticorps, le traitement par PROGRAF par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l’état du patient est stabilisé. Si l’état clinique du patient ne permet pas d’administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures.

Une autre stratégie thérapeutique a été publiée dans laquelle le tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d’organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus comprise entre 2 et 4 mg par jour était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et les corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et les corticoïdes.

Prévention du rejet du greffon - Enfants

PROGRAF a été utilisé avec et sans induction par anticorps chez l’enfant transplanté cardiaque.

Chez les patients n’ayant pas reçu de traitement d’induction par anticorps, si PROGRAF est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour en perfusion continue sur 24 heures, afin d’atteindre des concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus comprises entre 15-25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l’état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l’arrêt du traitement par voie intraveineuse.

Après traitement d’induction par des anticorps, si PROGRAF est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Adaptation posologique pendant la période post-transplantation chez les adultes et les enfants

En général, la posologie de PROGRAF est réduite pendant la période post-transplantation. L’amélioration de l’état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des adaptations ultérieures de la posologie.

Traitement du rejet - Adultes et enfants

L’augmentation de la posologie de PROGRAF, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet.

Chez l’adulte, en cas de substitution par PROGRAF, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Chez l’enfant, en cas de substitution par PROGRAF, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple le matin et le soir).

Pour plus d’informations sur la substitution de la ciclosporine par PROGRAF, se reporter ci-dessous au paragraphe « Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients ».

Recommandations posologiques - Traitement du rejet, autres allogreffes

Les posologies recommandées en transplantations pulmonaire, pancréatique ou intestinale reposent sur des données limitées d’études cliniques prospectives. PROGRAF a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10-0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.

Adaptations de la posologie chez les populations particulières de patients

Insuffisants hépatiques

Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines dans les limites recommandées.

Insuffisants rénaux

Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par la fonction rénale, aucune adaptation de la posologie ne devrait être nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).

Population pédiatrique

En général, les doses nécessaires chez l’enfant sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez l’adulte pour obtenir des concentrations sanguines similaires.

Personnes âgées

Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les personnes âgées.

Substitution de la ciclosporine

Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de PROGRAF (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le traitement par PROGRAF doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient. L’administration de PROGRAF doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par PROGRAF doit être instauré 12‑24 heures après l’arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.

Recommandations sur les concentrations résiduelles cibles sur sang total

La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient.

Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total et parmi elles, la méthode enzymatique d’immunodosage semi-automatisée sur microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage.

Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post-transplantation. En cas d’administration orale, les taux sanguins doivent donc être déterminés 12 heures environ après l’administration de la dernière dose, et juste avant la dose suivante. La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état clinique. Étant donné la faible clairance de PROGRAF, les modifications des concentrations sanguines peuvent n’apparaître que plusieurs jours après en cas d’adaptation posologique. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d’entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées après toute adaptation de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

L’analyse des études cliniques suggère que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total.

En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre 5‑20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d’entretien, les concentrations sanguines sont généralement comprises entre 5-15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.

Mode d’administration

La solution doit être administrée en perfusion intraveineuse seulement après avoir été diluée dans une solution appropriée.

La concentration finale de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,004 – 0,100 mg/ml. Le volume total perfusé en 24 heures doit être compris entre 20-500 ml.

La solution diluée ne doit pas être administrée en bolus (voir rubrique 6.6).

Durée du traitement

L’administration orale prendra le relais de l’administration intraveineuse dès que possible en fonction des conditions individuelles. L’administration par voie intraveineuse ne doit pas être poursuivie au-delà de 7 jours.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité au tacrolimus ou à d’autres macrolides.

Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 en particulier l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée ou à des composés analogues.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Pendant la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine : pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.

Substances ayant un potentiel d’interaction

Les inhibiteurs ou les inducteurs du CYP3A4 ne doivent être co-administrés avec le tacrolimus qu'après consultation d'un spécialiste en transplantation, du fait des interactions médicamenteuses potentielles conduisant à des effets indésirables graves, y compris un rejet ou une toxicité (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus, ce qui pourrait conduire à des effets indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité, une neurotoxicité et un allongement de l'intervalle QT. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ritonavir, cobicistat, kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine ou josamycine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de l'administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin d’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. La fonction rénale, l'ECG avec l’intervalle QT et l'état clinique du patient doivent également être étroitement surveillés.

L'ajustement de la posologie doit être basé sur la situation individuelle de chaque patient. Une réduction immédiate de la posologie peut être nécessaire au moment de l'instauration du traitement (voir rubrique 4.5).

De même, l'interruption des inhibiteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et conduire ainsi à des concentrations sanguines sub-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.

Inducteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus et potentiellement augmenter le risque de rejet du greffon. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que rifampicine, phénytoïne, carbamazépine) avec le tacrolimus. Si cette utilisation concomitante ne peut être évitée, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées fréquemment à compter des premiers jours de l'administration concomitante, sous la supervision d’un spécialiste en transplantation, afin d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus. Le fonctionnement du greffon doit également être étroitement surveillé (voir rubrique 4.5).

De même, l'interruption des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et conduire ainsi à des concentrations sanguines supra-thérapeutiques de tacrolimus ; par conséquent, une surveillance et une supervision étroites par un spécialiste en transplantation sont requises.

Préparations de phytothérapie

Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise de PROGRAF en raison du risque d’interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).

Autres interactions

L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique 4.5).

Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).

Vaccination

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Néphrotoxicité

Le tacrolimus peut provoquer une atteinte de la fonction rénale chez les patients après la transplantation. Les patients présentant une atteinte de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés, car il peut être nécessaire de réduire la posologie de tacrolimus. Le risque de néphrotoxicité peut augmenter en cas d’administration concomitante de tacrolimus et de médicaments associés à une néphrotoxicité (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S’il n’est pas possible d’éviter une administration concomitante, il convient de surveiller étroitement la concentration résiduelle sanguine de tacrolimus et la fonction rénale et d’envisager une réduction de la posologie, en cas de néphrotoxicité.

Affections gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. La perforation gastro-intestinale étant un événement médicalement important pouvant engager le pronostic vital ou être responsable d’un état grave, un traitement adéquat devra être considéré sans délai dès l’apparition de signes ou symptômes suspectés.

Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.

Affections cardiaques

Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions. La plupart de ces cas étaient réversibles, survenant principalement chez des enfants présentant des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximums recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d’anomalies, une diminution de la posologie de PROGRAF ou un changement du traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut allonger l’intervalle QT et peut provoquer la survenue de torsades de pointe. La prudence s’impose chez les patients présentant des facteurs de risques d’allongement de l’intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d’allongement de l’intervalle QT, d’insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d’anomalies électrolytiques. La prudence s’impose également chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital ou d’allongement de l’intervalle QT acquis ou chez les patients recevant des traitements concomitants connus pour allonger l’intervalle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenter l’exposition au tacrolimus (voir rubrique 4.5).

Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes

Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’Epstein-Barr-Virus (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par PROGRAF (voir rubrique 4.8). En cas de substitution par PROGRAF, les patients ne doivent pas recevoir un traitement antilymphocytaire concomitant. Il a été rapporté que les très jeunes enfants (< 2 ans) EBV-VCA-séronégatifs ont un risque accru de développer un syndrome lymphoprolifératif. Une sérologie EBV-VCA doit donc être vérifiée chez ces patients avant d’instaurer le traitement par PROGRAF. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n’indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.

Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).

Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d’un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates ont été prises.

Affections oculaires

Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d’une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l’acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.

Infections, y compris infections opportunistes

Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont PROGRAF, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) telles que: une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Les patients présentent également un risque accru d’infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l’hépatite E, qui peuvent devenir chroniques). Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction hépatique ou rénale altérée ou des symptômes neurologiques. La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.

Erythroblastopénie acquise

Des cas d’érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants en lien avec une EA.

Excipients

PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée qui peut provoquer des réactions anaphylactoïdes. La prudence est donc nécessaire chez les patients ayant déjà reçu des préparations contenant des dérivés de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée en injection ou en perfusion intraveineuses et chez les patients ayant un terrain allergique. Le risque d’anaphylaxie peut être réduit par perfusion lente de la solution à diluer pour perfusion reconstituée de PROGRAF 5 mg/ml ou par l’administration préalable d’un antihistaminique. Les patients doivent être surveillés étroitement pendant les 30 premières minutes de la perfusion en raison de la possibilité d’une réaction anaphylactoïde. Ce médicament contient 638 mg d'alcool (éthanol) dans 5 mg/ml de solution pour perfusion intraveineuse, ce qui équivaut à 16 ml de bière ou 7 ml de vin. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

En cas d'administration accidentelle par voie artérielle ou périveineuse, la solution à diluer pour perfusion de PROGRAF 5 mg/ml reconstituée peut provoquer une irritation au site d'injection.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions métaboliques

Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L’utilisation concomitante de médicaments ou de produits à base de plantes connus comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines. De même, l'interruption de tels produits ou de remèdes à base de plantes peut modifier le métabolisme du tacrolimus et, par conséquent, les concentrations sanguines du tacrolimus.

Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus, lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A4, résulte principalement de l'augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus due à l'inhibition du métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.

Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus sous la supervision d'un spécialiste en transplantation et de surveiller également le fonctionnement du greffon, l'allongement de l’intervalle QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables tels qu’une neurotoxicité, lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 et d’ajuster la posologie ou d’interrompre la prise du tacrolimus, si nécessaire, de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4). De même, les patients doivent être surveillés étroitement lors de l'utilisation concomitante du tacrolimus et de plusieurs substances qui affectent le CYP3A4, car les effets sur l'exposition au tacrolimus peuvent être augmentés ou contrecarrés.

Les médicaments ayant un effet sur le tacrolimus sont répertoriés dans le tableau ci-dessous. Les exemples d'interactions médicamenteuses n'ont pas vocation à être complets ou exhaustifs et, par conséquent, les informations concernant la voie métabolique, les voies d'interactions, les risques potentiels et les mesures spécifiques à prendre concernant une administration concomitante doivent être consultées dans l'information produit de chaque médicament associé au tacrolimus.

Médicaments ayant des effets sur le tacrolimus

Nom ou classe du médicament/de la substance

Effet de l’Interaction médicamenteuse

Recommandations concernant l'administration concomitante

Pamplemousse ou jus de pamplemousse

Peuvent augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d'effets indésirables graves (p. ex., neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT) [voir rubrique 4.4].

Éviter le pamplemousse ou le jus de pamplemousse.

Apports élevés de potassium, diurétiques hyperkaliémiants (p. ex., amiloride, triamtérène ou spironolactone)

Peuvent augmenter une hyperkaliémie associée au tacrolimus ou augmenter une hyperkaliémie préexistante.

Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités [voir rubrique 4.4].

Ciclosporine

Peut augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire.

L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée [voir rubrique 4.4].

Médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques :

aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, AINS, ganciclovir, aciclovir, amphotéricine B, ibuprofène, cidofovir, foscarnet

Peuvent augmenter les effets néphrotoxiques ou neurotoxiques du tacrolimus.

L’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques doit être évitée. S’il n’est pas possible d’éviter une administration concomitante, surveiller la fonction rénale et d’autres effets indésirables et ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 :

agents antifongiques (p. ex., kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole), antibiotiques macrolides (p. ex., télithromycine, troléandomycine, clarithromycine, josamycine), inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex., ritonavir, nelfinavir, saquinavir), inhibiteurs de la protéase du VHC (p. ex., télaprévir, bocéprévir, et association d'ombitasvir et de paritaprévir avec le ritonavir, utilisés avec ou sans dasabuvir), néfazodone, potentialisateur pharmacocinétique cobicistat, et inhibiteurs de kinases idélalisib, céritinib. De fortes interactions ont également été observées avec l’érythromycine, un antibiotique macrolide.

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Peuvent augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d'effets indésirables graves (p. ex., néphrotoxicité, neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT), ce qui nécessite une surveillance étroite [voir rubrique 4.4]

Des cas d'augmentations rapides et fortes des concentrations de tacrolimus peuvent se produire, dès 1 à 3 jours après l'administration concomitante, malgré une réduction immédiate de la posologie du tacrolimus. Globalement, l'exposition au tacrolimus peut augmenter plus de 5 fois. En cas d'association avec le ritonavir, l’exposition au tacrolimus peut augmenter plus de 50 fois. Pratiquement tous les patients peuvent nécessiter une réduction de la posologie de tacrolimus, voire une interruption provisoire.

L'effet sur les concentrations sanguines de tacrolimus peut perdurer quelques jours après la fin de l'administration concomitante.

Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante. Si l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, envisager de ne pas administrer le tacrolimus le jour de l’instauration du traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4. Reprendre le tacrolimus le lendemain à une posologie réduite, en fonction des concentrations sanguines de tacrolimus. La posologie et/ou la fréquence d'administration du tacrolimus doivent être modifiées au cas par cas et ajustées si nécessaire en fonction des concentrations résiduelles de tacrolimus, qui doivent être évaluées à l'instauration du traitement, surveillées régulièrement (dès les premiers jours) et ré-évaluées pendant toute la durée du traitement par inhibiteur du CYP3A4 et après la fin de celui-ci. Après la fin du traitement, la posologie et la fréquence d'administration adéquates du tacrolimus doivent être établies en fonction des concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang. Surveiller étroitement la fonction rénale, l’allongement de l’intervalle QT par ECG, ainsi que d’autres effets indésirables.

Inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4 :

agents antifongiques (p. ex., fluconazole, isavuconazole, clotrimazole, miconazole), antibiotiques macrolides (p. ex., azithromycine), inhibiteurs calciques (p. ex., nifédipine, nicardipine, diltiazem, vérapamil), amiodarone, danazol, éthinylestradiol, lansoprazole, oméprazole, antiviraux ciblant le VHC elbasvir/grazoprévir et glécaprévir/pibrentasvir, antiviral ciblant le CMV létermovir, et inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib, crizotinib, imatinib et remèdes à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera

Peuvent augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d'effets indésirables graves (p. ex., neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT) [voir rubrique 4.4]. La concentration de tacrolimus peut augmenter rapidement.

Surveiller fréquemment les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total, dès les premiers jours qui suivent l'administration concomitante. Réduire la posologie du tacrolimus si nécessaire [voir rubrique 4.2]. Surveiller étroitement la fonction rénale, l’allongement de l’intervalle QT par ECG, ainsi que d’autres effets indésirables.

Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène

Peuvent augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d'effets indésirables graves (p. ex., neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT) [voir rubrique 4.4].

Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et réduire la posologie du tacrolimus si nécessaire [voir rubrique 4.2]. Surveiller étroitement la fonction rénale, l’allongement de l’intervalle QT par ECG, ainsi que d’autres effets indésirables.

Inducteurs puissants du CYP3A4 :

rifampicine, phénytoïne carbamazépine, apalutamide, enzalutamide, mitotane, ou millepertuis (Hypericum perforatum)

Peuvent diminuer les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque de rejet [voir rubrique 4.4].

L'effet maximal sur les concentrations sanguines de tacrolimus peut être atteint 1 à 2 semaines après l'administration concomitante. L'effet peut perdurer 1 à 2 semaines après la fin du traitement.

Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, les patients peuvent nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus. Les modifications de la posologie du tacrolimus doivent être individualisées et ajustées si nécessaire en fonction des concentrations de tacrolimus résiduelles, qui doivent être évaluées à l'instauration du traitement, surveillées régulièrement pendant toute la durée du traitement (dès les premiers jours) et ré-évaluées pendant et après la fin du traitement par inducteur du CYP3A4. Après utilisation de l’inducteur du CYP3A4, il se peut que la posologie du tacrolimus doive être ajustée progressivement. Surveiller étroitement le fonctionnement du greffon.

Inducteurs modérés du CYP3A4 :

métamizole, phénobarbital, isoniazide, rifabutine, éfavirenz, étravirine, névirapine

Peuvent diminuer les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque de rejet [voir rubrique 4.4].

Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter la posologie du tacrolimus si nécessaire [voir rubrique 4.2]. Surveiller étroitement le fonctionnement du greffon.

Médicaments connus pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques, par exemple : AINS, anticoagulants oraux, antidiabétiques oraux

Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d’autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques doivent être prises en considération.

Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire [voir rubrique 4.2].

Agents procinétiques : métoclopramide, cimétidine et hydroxyde de magnésium - aluminium

Peuvent augmenter les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque d'effets indésirables graves (p. ex., neurotoxicité, allongement de l'intervalle QT).

Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et réduire la posologie du tacrolimus si nécessaire [voir rubrique 4.2]. Surveiller étroitement la fonction rénale, l’allongement de l’intervalle QT par ECG, ainsi que d’autres effets indésirables.

Doses d'entretien de corticoïdes

Peuvent diminuer les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter le risque de rejet [voir rubrique 4.4].

Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et augmenter la posologie du tacrolimus si nécessaire [voir rubrique 4.2]. Surveiller étroitement le fonctionnement du greffon.

Doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone

Peuvent avoir un impact sur les concentrations sanguines de tacrolimus (augmentation ou diminution) lorsqu’elles sont administrées pour le traitement du rejet aigu.

Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire.

Traitement par antiviraux à action directe (AAD)

Peut avoir un impact sur la pharmacocinétique du tacrolimus du fait des modifications de la fonction hépatique lors d'un traitement par AAD, liées à la clairance du virus de l'hépatite. La concentration sanguine de tacrolimus peut diminuer.

Toutefois, le potentiel d'inhibition du CYP3A4 de certains AAD peut contrecarrer cet effet ou conduire à une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus.

Surveiller les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour garantir une efficacité et une sécurité continues.

Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.

La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d’administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent se produire. Pour ces raisons, l’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.

Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode contraceptive.

Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en cas d’association avec le tacrolimus.

Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et du phénazone.

Acide mycophénolique. S’il y a une association de traitements, la prudence s’impose lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l’acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l’exposition à l’acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l’acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l’efficacité de l’acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l’acide mycophénolique peut s’avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.

Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données observées chez l’Homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière fœto-placentaire. Des données limitées issues de patients transplantés n’ont pas mis en évidence de risque accru d’effets indésirables sur le déroulement et l’issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d’avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n’y a pas d’autres données épidémiologiques pertinentes disponibles. Etant donné la nécessité d’un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37semaines). Chez le nouveau-né, un risque d'hyperkaliémie se normalisant spontanément a été identifié.

Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par PROGRAF.

Fertilité

De par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l’utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.

La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la posologie. L’administration orale semble être associée à une incidence plus faible d’effets indésirables que l’administration intraveineuse. Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d’apparition : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.

Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont PROGRAF.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents :

anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires

Peu fréquents :

coagulopathies, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, pancytopénie, neutropénie

Rares :

purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie, microangiopathie thrombotique

Fréquence indéterminée :

érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique, neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).

Affections endocriniennes

Rare :

hirsutisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents :

hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie

Fréquents :

hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l’appétit, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques.

Peu fréquents :

déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie

Affections psychiatriques

Très fréquents :

insomnies insomnies

Fréquents :

signes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux

Peu fréquents :

troubles psychotiques.

Affections du système nerveux

Très fréquents :

tremblements, céphalées

Fréquents :

convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l’écriture, troubles du système nerveux

Peu fréquents :

coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de l’élocution et du langage, amnésie.

Rare :

hypertonie

Très rare :

myasthénie

Fréquence indéterminée :

Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)

Affections oculaires

Fréquents :

vision trouble, photophobie, troubles oculaires

Peu fréquent :

cataracte

Rare :

cécité

Fréquence indéterminée :

neuropathie optique

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquents :

acouphènes.

Peu fréquent :

hypoacousie

Rare :

surdité neurosensorielle

Très rares :

troubles de l’audition

Affections cardiaques

Fréquents :

coronaropathies ischémiques, tachycardie

Peu fréquents :

arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations

Rares :

épanchements péricardiques

Très rares :

torsades de pointes

Affections vasculaires

Très fréquent :

hypertension

Fréquents :

hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladie vasculaire périphérique, troubles vasculaires hypotensifs

Peu fréquents :

infarctus, thrombose veineuse profonde d’un membre, collapsus

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents :

dyspnée, affections du parenchyme pulmonaire, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales

Peu fréquents :

insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme

Rare :

syndrome de détresse respiratoire aiguë

Affections gastro-intestinales

Très fréquents :

diarrhées, nausées

Fréquents :

inflammations gastro-intestinales, ulcérations et perforation des voies digestives, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles, signes et symptômes gastro-intestinaux

Peu fréquents :

iléus paralytique, pancréatite aiguë et chronique, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique

Rares :

subiléus, pseudokyste pancréatique

Affections hépatobiliaires

Fréquents :

cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite

Rares :

thrombose de l’artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique

Très rares :

insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents :

prurit, rash, alopécie, acné, hypersudation

Peu fréquents :

dermatite, photosensibilité

Rare :

érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell)

Très rare :

syndrome de Stevens-Johnson

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents :

arthralgies, spasmes musculaires, douleur des extrémités, dorsalgies

Peu fréquents :

troubles articulaires

Rare :

diminution de la mobilité

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents :

anomalies de la fonction rénale

Fréquents :

insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, troubles urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.

Peu fréquents :

anurie, syndrome hémolytique et urémique

Très rares :

néphropathie, cystite hémorragique

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquents :

dysménorrhées et saignements utérins

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquents :

asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, altérations de la perception de la température corporelle

Peu fréquents :

défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d’oppression thoracique, sensation d’énervement, impression de ne pas être dans son état normal

Rares :

soif, chutes, oppression thoracique, ulcères

Très rare :

augmentation du tissu adipeux

Investigations

Fréquents :

anomalies des enzymes et de la fonction hépatique, augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids.

Peu fréquents :

augmentation de l’amylase, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine.

Très rares :

anomalies de l’échocardiogramme, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquent :

dysfonction primaire du greffon

Description des effets indésirables sélectionnés

Des douleurs des extrémités ont été décrites dans un certain nombre de rapports de cas publiés en tant que syndrome douloureux induit par un inhibiteur de la calcineurine (SDIC). Celui-ci se manifeste typiquement par une douleur bilatérale et symétrique, intense, ascendante dans les membres inférieurs et peut être associé à des taux supra-thérapeutiques de tacrolimus. Le syndrome peut répondre à une réduction de dose du tacrolimus. Dans certains cas, il a été nécessaire de recourir à une immunosuppression alternative.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des alanine-aminotransférases.

Aucun antidote spécifique du PROGRAF n’est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.

Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l’hémofiltration ou l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, code ATC : L04AD02.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12‑tacrolimus se lie à, et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante du signal de transduction des lymphocytes T, en empêchant ainsi la transcription d’une partie des gènes des lymphokines.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée in vitro et in vivo.

Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l’interféron- γ) et l’expression du récepteur de l’interleukine-2.

Résultats des données publiées dans d’autres transplantations d’organes de novo

PROGRAF est devenu un traitement reconnu comme immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire ou intestinale. Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux.

Dans l’ensemble, le profil de sécurité du tacrolimus dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le tacrolimus était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d’efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés ci-dessous.

Transplantation pulmonaire

L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année post-transplantation, l’incidence des épisodes de rejets aigus a été plus faible chez les patients traités par tacrolimus que chez ceux recevant de la ciclosporine (11,5 % versus 22,6 %), tout comme l’incidence des rejets chroniques (syndrome de bronchiolite oblitérante) (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an a été de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine (Treede et al., 3^rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).

Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100 patients-jours ont été moins nombreux (0,85 épisode) sous tacrolimus que sous ciclosporine (1,09 épisode). 21,7 % des patients sous tacrolimus ont développé une bronchiolite oblitérante versus 38,0 % sous ciclosporine (p = 0,025). Significativement plus de patients sous ciclosporine (n = 13) ont dû être convertis au tacrolimus, que de patients sous tacrolimus convertis à la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à 0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).

Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l’une d’entre elles, l’incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.

Transplantation pancréatique

Une étude multicentrique a inclus 205 receveurs d’une double transplantation rein-pancréas, randomisés dans le groupe tacrolimus (n = 103) ou dans le groupe ciclosporine (n = 102). La dose initiale orale de tacrolimus per protocol était de 0,2 mg/kg/jour, avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5^ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6^ème mois. La survie à un an du pancréas a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221).

Transplantation intestinale

L’expérience clinique monocentrique publiée, sur l’utilisation du tacrolimus en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l’intestin seul ; 75 recevant le foie et l’intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, était de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l’expérience accumulée pendant 11 ans.

On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d’infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l’augmentation de la moelle osseuse, l’utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de l’interleukine‑2), la diminution des doses initiales de tacrolimus avec des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 15 ng/ml, et plus récemment l’irradiation du greffon dans l’allogreffe, ont contribué à améliorer les résultats obtenus dans cette indication (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal.

Après administration orale de gélules de PROGRAF, les concentrations sanguines maximales (C_max) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heures environ. Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil d’absorption relativement plat. La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20 % et 25 %.

Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des transplantés hépatiques, l’état d’équilibre des concentrations de PROGRAF est atteint en 3 jours chez la majorité des patients.

Chez des sujets sains, PROGRAF 0,5 mg, PROGRAF 1 mg et PROGRAF 5 mg Gélules, se sont révélés bioéquivalents, lorsqu’ils ont été administrés à une dose équivalente.

La vitesse et le taux d’absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués en présence d’aliments, l’effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et moindre après un repas riche en hydrates de carbone.

Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale de PROGRAF est diminuée en cas d’administration après un repas à teneur modérée en graisses (34 % de l’apport calorique). Des diminutions de l’AUC (27 %) et de la C_max (50 %) ainsi qu’une augmentation du t_max (173 %) sont observées dans le sang total.

Dans une étude chez des transplantés rénaux stables recevant PROGRAF immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l’effet sur la biodisponibilité orale a été moins prononcé. Des diminutions de l’AUC (2 à 12 %) et de la C_max (15 à 38 %) et une augmentation du t_max (38 à 80 %) ont été observées sur sang total.

La bile ne modifie pas l’absorption de PROGRAF.

Il existe une forte corrélation entre l’AUC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’état d’équilibre. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l’exposition systémique.

Distribution et élimination

Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.

Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine sérique et à la a‑1‑glycoprotéine acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. À l’état d’équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.

La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne (TBC) de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Chez les transplantés hépatiques, la TBC des enfants est près de deux fois supérieure à celle des adultes. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de clairance observés après transplantation.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez des sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d’environ 43 heures.Elle est respectivement de 11,7 heures et 12,4 heures, chez l’adulte et l’enfant transplantés hépatiques, et de 15,6 heures chez l’adulte transplanté rénal. Chez les transplantés, l’augmentation de la clairance contribue à la diminution de la demi-vie.

Métabolisme et biotransformation

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome P450-3A4) et dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus, les autres métabolites ne présentant qu’une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l’activité pharmacologique du tacrolimus.

Elimination

Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé principalement par voie biliaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.

Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/ml, ce qui est supérieur à plus de 6 fois le pic moyen de concentration observé avec PROGRAF en transplantation clinique.

Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la progéniture.

La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée.

Ethanol.

6.2. Incompatibilités  

Lors de la dilution, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments sauf ceux mentionnés à la rubrique 6.6.

Le tacrolimus est absorbé par les matériaux plastiques en PVC. Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer et administrer PROGRAF 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion ne doivent pas contenir de PVC.

Le tacrolimus est instable en condition alcaline. Le mélange de PROGRAF 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion avec d’autres produits pharmaceutiques très alcalinisants (comme aciclovir ou ganciclovir) doit être évité.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

La stabilité physico-chimique du produit une fois dilué a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation du produit une fois dilué avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas être de plus de 24 heures à 2 – 8°C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques validées et contrôlées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver l’ampoule dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 ml de solution à diluer pour perfusion dans des ampoules en verre transparent incolore de type I Ph. Eur., de 2 ml.

Chaque boîte contient 10 ampoules.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Le tacrolimus ayant des effets immunosuppresseurs, l'inhalation ou le contact direct avec la peau ou les muqueuses par les formulations injectables, la poudre ou les granulés contenus dans les médicaments à base de tacrolimus doivent être évités pendant la préparation. Si un tel contact se produit, laver la peau et rincer l'œil ou les yeux atteint(s).

PROGRAF 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté sans dilution préalable.

PROGRAF 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée dans une solution de glucose à 5 % ou du soluté physiologique, dans des récipients en polyéthylène, polypropylène ou en verre, mais pas dans des récipients en PVC (voir rubrique 6.2). Seules les solutions transparentes et incolores doivent être utilisées.

La concentration finale de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,004 - 0,100 mg/ml. Le volume total perfusé en 24 heures doit être compris entre 20 - 500 ml.

La solution diluée ne doit pas être administrée en bolus.

Toute solution à diluer non utilisée dans une ampoule ouverte ou toute solution reconstituée non utilisée doivent être détruites immédiatement conformément à la réglementation en vigueur afin d’éviter toute contamination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ASTELLAS PHARMA

26 QUAI CHARLES PASQUA

92300 LEVALLOIS PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 558 874 2 3 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 28/10/2021

Dénomination du médicament

PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Tacrolimus

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : IMMUNOSUPPRESSEURS - code ATC : L04AD02

Après votre transplantation d’organe (par exemple foie, rein ou cœur), votre système immunitaire va essayer de rejeter le nouvel organe. PROGRAF est utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme en permettant à votre corps d’accepter l’organe transplanté.

PROGRAF est souvent utilisé en association avec d’autres médicaments qui inhibent également le système immunitaire.

Vous pouvez également recevoir PROGRAF pour traiter le rejet de votre foie, rein, cœur ou autre organe transplanté ou si le traitement que vous preniez précédemment n’a pas pu contrôler cette réponse immunitaire après votre transplantation.

N’utilisez jamais PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

· si vous êtes allergique au tacrolimus ou aux antibiotiques appartenant à la classe des antibiotiques macrolides (par exemple, érythromycine, clarithromycine, josamycine).

· si vous êtes allergique à l’un des autres composants de PROGRAF mentionnés dans la rubrique 6, en particulier à l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée ou à des substances similaires.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

· Pendant votre traitement avec PROGRAF, il se peut que votre médecin souhaite pratiquer occasionnellement différentes analyses (notamment des analyses de sang, d’urine, des examens de la fonction cardiaque, des bilans visuels et neurologiques). Cela est tout à fait normal et pourra l’aider à déterminer quelle est la posologie la plus appropriée de PROGRAF pour vous.

· Veuillez éviter de prendre tout médicament de phytothérapie (à base de plantes), tel que le millepertuis (Hypericum perforatum) ou tout autre produit à base de plantes car cela peut modifier l’efficacité et la dose de PROGRAF dont vous avez besoin. En cas de doute, veuillez consulter votre médecin avant de prendre tout produit ou médicament à base de plantes.

· Si vous avez des problèmes de foie ou si vous avez eu une maladie qui a pu affecter votre foie, veuillez le signaler à votre médecin car cela peut avoir un effet sur la posologie de PROGRAF que vous prenez.

· Si vous ressentez de fortes douleurs abdominales associées ou non à d'autres symptômes, tels que frissons, fièvre, nausées ou vomissements.

· Si vous avez des diarrhées depuis plus d’un jour, veuillez le signaler à votre médecin, car il peut être nécessaire d’adapter la posologie de PROGRAF que vous prenez.

· Si vous présentez une altération de l’activité électrique de votre cœur appelée « allongement de l'intervalle QT ».

· Limitez votre exposition au soleil et aux rayons U.V. lorsque vous prenez PROGRAF en portant des vêtements protecteurs appropriés et en utilisant un écran solaire à fort indice de protection. Ceci à cause du risque potentiel de développement de tumeurs cutanées malignes avec les traitements immunosuppresseurs.

· Si vous devez recevoir une vaccination, veuillez en parler auparavant à votre médecin. Il vous conseillera sur la conduite à tenir.

Les patients traités par PROGRAF ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs (voir rubrique 4). Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des conseils spécifiques sur ces syndromes.

Précaution de manipulation :

Le contact direct avec une partie de votre corps comme la peau ou les yeux, ou l'inhalation de solutions injectables, de poudre ou de granulés contenus dans les médicaments à base de tacrolimus doivent être évités pendant la préparation. Si un tel contact se produit, laver la peau et les yeux.

Autres médicaments et PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ou un produit de phytothérapie (à base de plantes).

PROGRAF ne doit pas être utilisé avec de la ciclosporine.

Si vous devez consulter un médecin autre que votre spécialiste en transplantation, indiquez au médecin que vous prenez du tacrolimus. Votre médecin aura peut-être besoin de consulter votre spécialiste en transplantation si vous devez utiliser un autre médicament qui pourrait augmenter ou diminuer votre concentration sanguine de tacrolimus.

Les concentrations sanguines de PROGRAF peuvent être modifiées par les autres médicaments que vous prenez et PROGRAF peut modifier les concentrations sanguines de ces autres médicaments, ce qui peut nécessiter une interruption de prise, une augmentation ou une diminution de la posologie de PROGRAF.

Chez certains patients, les concentrations sanguines de tacrolimus ont augmenté lors de la prise d'autres médicaments. Ces augmentations pourraient conduire à des effets indésirables graves, tels que des troubles rénaux, du système nerveux et du rythme cardiaque (voir rubrique 4).

Un effet sur les concentrations sanguines de PROGRAF peut survenir très rapidement après le début de l'utilisation d'un autre médicament, par conséquent, il peut être nécessaire de surveiller fréquemment et en continu votre concentration sanguine de PROGRAF dans les premiers jours qui suivent le début de la prise d'un autre médicament, puis fréquemment pendant la poursuite du traitement par cet autre médicament. Certains autres médicaments peuvent provoquer une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus, ce qui peut augmenter le risque de rejet de l'organe transplanté. Vous devez notamment informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez pris récemment des médicaments contenant les substances actives ci-dessous :

· médicaments antifongiques et antibiotiques, en particulier les antibiotiques appelés macrolides, utilisés pour traiter des infections par exemple kétoconazole, fluconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, clotrimazole, isavuconazole, miconazole, télithromycine, érythromycine, clarithromycine, josamycine, azithromycine, rifampicine, rifabutine, et isoniazide,

· le letermovir, utilisé pour prévenir les maladies causées par le CMV (cytomégalovirus humain)

· des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), le médicament « booster » cobicistat, et les comprimés combinés, ou les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH (éfavirenz, étravirine, névirapine) utilisés pour traiter les infections à VIH,

· des inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir, l’association ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, elbasvir/grazoprévir, et glécaprévir/pibrentasvir), utilisés pour traiter les infections à hépatite C,

· le nilotinib et l’imatinib, l’idélalisib, le céritinib, le crizotinib, l’apalutamide, l’enzalutamide, ou le mitotane (utilisés pour traiter certains cancers)

· l’acide mycophénolique, utilisé pour inhiber le système immunitaire afin de prévenir le rejet de greffe

· médicaments utilisés pour traiter les ulcères d’estomac et les reflux acides (par exemple oméprazole, lansoprazole ou cimétidine),

· les antiémétiques utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple métoclopramide),

· l’hydroxyde de magnésium – aluminium (antiacide), utilisé pour traiter les brûlures d’estomac,

· des traitements hormonaux avec de l’éthinyloestradiol (par exemple la pilule contraceptive) ou du danazol,

· des médicaments pour l’hypertension ou les troubles cardiaques, tels que nifédipine, nicardipine, diltiazem et vérapamil,

· les anti-arythmiques (amiodarone) utilisés pour contrôler l’arythmie (battements irréguliers du cœur),

· les médicaments appelés « statines » utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol et de triglycérides,

· les anti-épileptiques carbamazépine, phénytoïne ou phénobarbital,

· le métamizole, utilisé pour traiter la douleur et la fièvre

· les corticoïdes prednisolone et méthylprednisolone,,

· l’antidépresseur néfazodone,

· des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou des extraits de Schisandra sphenanthera.

Prévenez votre médecin si vous recevez un traitement pour l’hépatite C. Le traitement médicamenteux de l'hépatite C peut modifier votre fonction hépatique et affecter vos concentrations sanguines de tacrolimus. Les concentrations sanguines de tacrolimus peuvent chuter ou augmenter, selon les médicaments prescrits pour l’hépatite C. Votre médecin peut devoir surveiller étroitement vos concentrations sanguines de tacrolimus et procéder aux ajustements nécessaires de la posologie de PROGRAF une fois le traitement de l'hépatite C démarré.

Veuillez informer votre médecin si vous prenez ou si vous avez besoin de prendre de l’ibuprofène, de l’amphotéricine B, des antibiotiques (cotrimoxazole, vancomycine, aminosides comme la gentamicine) ou des antiviraux (par exemple, aciclovir, ganciclovir, cidofovir, ou foscarnet). Ils peuvent aggraver les problèmes rénaux ou nerveux lorsqu’ils sont pris avec PROGRAF.

Votre médecin doit également savoir si, pendant votre traitement avec PROGRAF, vous prenez des suppléments de potassium ou des diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone), certains antalgiques (appelés anti-inflammatoires non stéroïdiens ou AINS, par exemple l’ibuprofène), des anticoagulants ou des médicaments oraux pour le diabète.

Si vous devez vous faire vacciner, veuillez en informer votre médecin à l’avance.

PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Il faut éviter de consommer des pamplemousses ou du jus de pamplemousse pendant le traitement avec PROGRAF.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

PROGRAF est excrété dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous prenez PROGRAF.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée et de l’éthanol

· PROGRAF contient de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée qui peut, chez un petit nombre de patients, provoquer une réaction allergique sévère. Si vous avez déjà présenté ce type de réaction, signalez-le à votre médecin.

· PROGRAF contient 81 % d’éthanol en volume (alcool) c'est-à-dire jusqu’à 638 mg par dose, ce qui équivaut à 16 ml de bière, ou 7 ml de vin par dose. La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'est pas susceptible d'entraîner d'effet notable.

Respectez toujours la posologie de PROGRAF indiquée par votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose d’attaque pour prévenir le rejet de votre organe transplanté sera déterminée par votre médecin et calculée en fonction de votre poids corporel. Les premières doses intraveineuses après la transplantation sont généralement de :

0,01 - 0,1 mg par kg de poids corporel par jour

en fonction de l’organe transplanté.

PROGRAF doit être dilué avant d’être administré en perfusion intraveineuse. Vous recevrez PROGRAF sous forme de perfusion continue sur 24 heures et jamais en injection rapide.

PROGRAF peut provoquer une légère irritation s’il n’est pas perfusé directement dans une veine.

Le traitement avec PROGRAF ne doit pas être poursuivi pendant plus de 7 jours.

Votre médecin vous prescrira ensuite des gélules de PROGRAF à la place des perfusions.

Votre posologie dépend de votre état général et des autres médicaments immunosuppresseurs que vous prenez. Votre médecin demandera des analyses de sang régulières pour déterminer la dose correcte et adapter la posologie périodiquement.

Si vous avez reçu plus de PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez reçu trop de PROGRAF, votre médecin modifiera la dose suivante.

Si vous oubliez d’utiliser PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

L’arrêt du traitement par PROGRAF peut augmenter le risque de rejet de votre organe transplanté. N’arrêtez pas le traitement, sauf si votre médecin vous le dit.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

PROGRAF diminue les mécanismes de défense de votre organisme pour vous empêcher de rejeter votre organe transplanté. Par conséquent, votre organisme ne sera pas aussi efficace que d’habitude pour lutter contre les infections. Ainsi si vous prenez PROGRAF, vous êtes susceptible de développer davantage d’infections telles que des infections de la peau, de la bouche, de l’estomac et de l’intestin, des poumons et des infections urinaires.

Des effets sévères peuvent apparaître, incluant ceux cités ci-dessous.

Veuillez informer immédiatement votre médecin si vous avez ou si vous pensez avoir un des effets indésirables suivants :

Effets indésirables sévères fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 10 au maximum) :

· une perforation gastro-intestinale : forte douleur abdominale accompagnée ou non, d’autres symptômes tels que frissons, fièvre, nausées ou vomissements.

· un fonctionnement insuffisant de votre organe transplanté.

· une vision trouble.

Effets indésirables sévères peu fréquents (pouvant toucher 1 personne sur 100 au maximum) :

· un syndrome hémolytique et urémique, une maladie ayant les symptômes suivants : pas ou faible production d’urine (insuffisance rénale aiguë), fatigue extrême, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), saignements ou bleus anormaux et signes d’infection.

Effets indésirables sévères rares (pouvant toucher 1 personne sur 1 000 au maximum) :

· un Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT), une maladie caractérisée par de la fièvre et des bleus sous la peau, pouvant apparaître comme des points rouges localisés, avec ou sans fatigue extrême inexpliquée, une confusion, un jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), avec des symptômes d'insuffisance rénale aiguë (pas ou faible production d’urine).

· un syndrome de nécrolyse épidermique toxique : lésions bulleuses et érosives de la peau ou des muqueuses, peau rouge et gonflée qui se détache sur une grande partie du corps.

· une cécité.

Effets indésirables sévères très rares (pouvant toucher 1 personne sur 10 000 au maximum) :

· un syndrome de Stevens-Johnson : douleur cutanée très répandue inexpliquée, gonflement de la face, maladie grave avec formation de vésicules sur la peau, la bouche, les yeux, les organes génitaux, urticaire, gonflement de la langue, éruption cutanée rouge ou violette qui se diffuse, desquamation de la peau.

· des torsades de pointes : modification de la fréquence cardiaque qui peut, ou pas, être accompagnée de symptômes tels qu’une douleur dans la poitrine (angine), évanouissement, vertige ou nausées, palpitations (sentir les battements de cœur) et difficulté à respirer.

Effets indésirables sévères – fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires) : diarrhée prolongée, fièvre et gorge irritée.

· des tumeurs bénignes et malignes résultant d’une immunodépression ont été rapportées.

· des cas d’érythroblastopénie acquise (réduction très importante du nombre de globules rouges), d’anémie hémolytique (diminution du nombre de globules rouges du fait de leur dégradation anormale accompagnée de fatigue) et de neutropénie fébrile (diminution du type de globules blancs qui combattent les infections, accompagnée de fièvre) ont été rapportés. On ne connait pas exactement à quelle fréquence surviennent ces effets secondaires Vous pouvez ne pas avoir de symptôme ou, selon la sévérité de la maladie, vous pouvez ressentir : fatigue, apathie, pâleur anormale de la peau (teint pâle), souffle court, vertige, mal de tête, douleur dans la poitrine et froideur dans les mains et les pieds.

· des cas d’agranulocytose (diminution très importante du nombre de globules blancs accompagnée d’ulcères dans la bouche, de fièvre et d’infection(s)). Vous pouvez ne pas avoir de symptôme ou vous pouvez ressentir une fièvre soudaine, une rigidité et une gorge irritée.

· des réactions allergiques et anaphylactiques avec les symptômes suivants : une éruption cutanée soudaine qui démange (urticaire), gonflement des mains, des pieds, des chevilles, de la face, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (qui peut entrainer des difficultés à avaler ou à respirer) et vous pouvez ressentir que vous allez vous évanouir.

· un syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) : maux de tête, confusion, modifications de l'humeur, convulsions et troubles de la vision. Ils pourraient être les signes d'un trouble appelé Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible, qui a été rapporté chez certains patients traités par tacrolimus.

· une neuropathie optique (anomalie du nerf optique) : problèmes au niveau de votre vision tels qu’une vision trouble, un changement de la vision des couleurs, des difficultés à voir les détails ou restriction de votre champ de vision.

Les effets indésirables listés ci-dessous peuvent également apparaître sous PROGRAF et pourraient être sévères :

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) :

· augmentation du taux de sucre dans le sang, diabète sucré, augmentation du taux de potassium dans le sang,

· insomnies,

· tremblements, maux de tête,

· hypertension,

· anomalies des tests de la fonction hépatique,

· diarrhées, nausées,

· troubles rénaux.

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

· diminution du nombre de cellules sanguines (plaquettes, globules rouges ou globules blancs), augmentation du nombre de globules blancs, modification du nombre de globules rouges (vues dans les analyses sanguines),

· diminution des taux sanguins de magnésium, phosphate, potassium, calcium ou sodium, surcharge hydrique, augmentation des taux d’acide urique ou des lipides dans le sang, diminution de l’appétit, augmentation de l’acidité dans le sang, autres modifications des sels minéraux dans le sang,

· signes d’anxiété, confusion et désorientation, dépression, modifications de l’humeur, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux,

· convulsions, troubles de la conscience, fourmillements et engourdissement (parfois douloureux) dans les mains et les pieds, vertiges, difficultés à écrire, troubles nerveux,

· augmentation de la sensibilité à la lumière, troubles oculaires,

· bourdonnements dans les oreilles,

· diminution du flux sanguin dans les vaisseaux du cœur, augmentation de la fréquence cardiaque,

· saignements, obstruction partielle ou complète des vaisseaux sanguins, hypotension,

· essoufflement, modifications du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des poumons, inflammation du pharynx, toux, état grippal,

· inflammations ou ulcères provoquant des douleurs abdominales ou des diarrhées, saignements dans l’estomac, inflammations ou ulcères dans la bouche, accumulation de liquide dans l’abdomen, vomissements, douleurs abdominales, indigestion, constipation, flatulences (« gaz »), ballonnements, selles molles, troubles gastriques,

· anomalies des enzymes hépatiques et du fonctionnement du foie, coloration jaune de la peau due à des troubles hépatiques, atteinte du tissu hépatique et inflammation du foie,

· démangeaisons, éruptions, perte de cheveux, acné, transpiration excessive,

· douleurs dans les articulations, les membres, le dos et les pieds, spasmes musculaires,

· insuffisance du fonctionnement des reins, diminution de la production d’urine, gêne ou douleur à la miction,

· faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquide dans votre corps, douleur et gêne, augmentation de l’enzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, altération de la perception de la température.

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

· anomalies de la coagulation, diminution du nombre de toutes les cellules sanguines,

· déshydratation,

· diminution des taux de protéines ou de sucre dans le sang, augmentation du taux de phosphate dans le sang,

· coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux, troubles de l’élocution et du langage, problèmes de mémoire,

· opacité du cristallin,

· troubles de l’audition,

· battements irréguliers du cœur, arrêt cardiaque, diminution du fonctionnement de votre cœur, affection du muscle cardiaque, augmentation du volume du cœur, accélération du rythme cardiaque, anomalies de l’ECG, troubles du pouls et de la fréquence cardiaque,

· caillot sanguin dans une veine d’un membre, choc vasculaire,

· difficultés à respirer, troubles des voies respiratoires, asthme,

· occlusion intestinale, augmentation du taux de l’enzyme amylase dans le sang, reflux du contenu de l’estomac dans la gorge, évacuation gastrique retardée,

· dermatite, sensation de brûlure au soleil,

· troubles articulaires,

· impossibilité d’uriner, règles douloureuses et pertes menstruelles anormales,

· défaillance de certains organes, état grippal, augmentation de la sensibilité à la chaleur et au froid, sensation d’oppression dans la poitrine, sensation d’énervement, impression de ne pas être dans son état normal, augmentation de l’enzyme lactate déshydrogénase dans le sang, perte de poids.

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :

· petits saignements cutanés dus à des caillots sanguins,

· augmentation de la raideur musculaire,

· surdité,

· accumulation de liquide autour du cœur,

· difficultés respiratoires aiguës,

· formation d’un kyste dans votre pancréas,

· troubles de la circulation sanguine dans le foie,

· développement excessif du système pileux,

· soif, chutes, sensation d’oppression dans votre poitrine, diminution de la mobilité, ulcère.

Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000) :

· faiblesse musculaire,

· anomalies de l’échocardiogramme,

· insuffisance hépatique, rétrécissement des canaux biliaires,

· miction douloureuse avec du sang dans les urines,

· augmentation du tissu adipeux.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur l’ampoule après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conserver l’ampoule dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ce que contient PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

· La substance active est le tacrolimus.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg de tacrolimus

· Les autres composants sont :

Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée et éthanol.

Qu’est-ce que PROGRAF 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

La solution à diluer pour perfusion est une solution limpide et incolore, présentée dans des ampoules en verre transparent. Chaque ampoule contient 1 ml de solution à diluer pour perfusion, qui doit être diluée avant utilisation.

Chaque boîte contient 10 ampoules.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ASTELLAS PHARMA

26, QUAI CHARLES PASQUA

92300 LEVALLOIS PERRET

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ASTELLAS PHARMA

26, QUAI CHARLES PASQUA

92300 LEVALLOIS PERRET

FRANCE

Fabricant  

ASTELLAS IRELAND CO, LTD

Killorglin

Co Kerry

Irlande

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.>

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

PROGRAF 5mg/ml solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté sans dilution préalable.

PROGRAF 5mg/ml solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué dans une solution de glucose à 5 % ou du soluté physiologique, dans des récipients en polyéthylène, polypropylène ou en verre, mais pas dans des récipients en PVC. Seules les solutions transparentes et incolores doivent être utilisées.

La concentration finale de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,004 – 0,100 mg/ml. Le volume total perfusé en 24 heures doit être compris entre 20-500 ml.

La solution diluée ne doit pas être administrée en bolus.

La solution pour perfusion doit être utilisée dans un délai de 24 heures.

Toute solution à diluer non utilisée dans une ampoule ouverte ou toute solution reconstituée non utilisée doivent être détruites immédiatement afin d’éviter toute contamination.