Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 22/10/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Estriol.................................................................................................... 1,00 mg pour un comprimé

Excipient(s) à effet notoire : lactose

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sécable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Correction des symptômes liés à la carence œstrogénique lors des insuffisances ovariennes primitives ou secondaires naturelles ou artificielles, dans le cadre d'un traitement de courte durée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable est un produit, ne contenant que des œstrogènes, qui peut être administré aux femmes avec ou sans utérus.

La posologie doit être ajustée selon les besoins de chaque patiente :

· 4-8 mg par jour pendant les premières semaines, puis diminution progressive en fonction des symptômes, jusqu’à atteindre la posologie d’entretien (par exemple, 1 à 2 mg/jour). La plus petite dose efficace doit être utilisée. En cas d’un traitement de longue durée chez des femmes dont l’utérus est intact, un contrôle de l’endomètre ou l’utilisation simultanée d’un progestatif est recommandé (voir aussi rubrique 4.4).

· Chez les femmes dont l’utérus est intact, un progestatif prévu pour compléter le traitement par œstrogènes, doit être administré en supplément pendant 12 à 14 jours par mois/cycle de 28 jours. Les seuls progestatifs recommandés, sont ceux qui ont été approuvés dans le cadre d’un traitement combiné avec œstrogènes. Pour ce qui est de l'utilisation du progestatif, se référer à l'information sur la préparation considérée.

· Chez les femmes ayant subi une hystérectomie, il est déconseillé de compléter le traitement avec un progestatif, si aucun diagnostic d’endométriose n’a été préalablement établi.

· En cas d’oubli d’une dose: si la dose suivante est à moins de 12 heures prendre la dose manquée immédiatement. Si la prochaine dose est à plus de 12 heures, attendre le moment de la prochaine dose et la prendre à l’heure habituelle. L’oubli d’une dose peut augmenter la survenue de métrorragie et des « spottings ».

Mode d’administration

Les comprimés de Physiogine doivent être pris oralement, de préférence avec un liquide.

Il est important que la totalité de la dose journalière soit prise en une seule fois au même moment dans la journée.

Ce médicament ne doit pas être pris au cours d'un repas riche en graisses.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;

· Tumeurs malignes œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ;

· Hémorragies génitales non diagnostiquées,

· Hyperplasie de l’endomètre non traitée ;

· Accident thromboembolique veineux idiopathique, ancien ou en cours (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;

· Affections thrombophiliques connues (p. ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4) ;

· Maladie thromboembolique artérielle en évolution ou récente (p. ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde) ;

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d’affection hépatique, aussi longtemps que les tests de la fonction hépatique restent anormaux ;

· Porphyrie ;

· Problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose (voir rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

· Dans l'indication du traitement des symptômes post-ménopause, lle traitement hormonal substitutif (THS) ne doit être instauré que si ces symptômes altèrent la qualité de vie de la patiente. Comme avec tout produit à base d'œstrogènes, une évaluation minutieuse de la balance bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. La THS peut être poursuivie tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

· Les données concernant le risque associé aux THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. Toutefois, en raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, la balance bénéfice/risque pour ces femmes pourrait être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique/surveillance

· Avant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable de recueillir les antécédents médicaux personnels et familiaux de la patiente. Un examen clinique et gynécologique complet (avec examen mammaire et pelvien) doit être pratiqué, en tenant compte des antécédents médicaux de la patiente ainsi que des contre-indications et des mises en garde concernant le traitement. Il est recommandé d'effectuer des examens médicaux réguliers, pendant toute la durée du traitement, dont la nature et la fréquence seront adaptées à chaque femme. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires à signaler à leur médecin ou à leur infirmière (voir « Cancer du sein »). Il est recommandé, que ces examens médicaux, y compris une mammographie, soient pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Conditions nécessitant une surveillance

· Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Ces affections pouvant réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, en particulier:

- léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose;

- antécédent ou présence de facteurs de risque thromboemboliques (voir rubrique «Accidents thromboemboliques veineux» ci-dessous)

- facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein;

- hypertension artérielle;

- troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique);

- diabète avec ou sans atteinte vasculaire;

- lithiase biliaire;

- migraines ou céphalées (sévères);

- lupus érythémateux disséminé (LED);

- antécédents d'hyperplasie endométriale (voir rubrique « hyperplasie endométriale »);

- épilepsie;

- asthme;

- otospongiose.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement, dans le cas où une contre-indication est découverte, et dans les cas suivants:

- ictère ou altération de la fonction hépatique;

- augmentation significative de la pression artérielle;

- céphalée de type migraine inhabituelle;

- grossesse.

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

· Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie endométriale et de carcinome est augmenté, lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation déclarée du risque de cancer de l’endomètre, chez les patientes prenant uniquement des œstrogènes, est de 2 à 12 fois plus élevé que chez les patientes non traitées ; en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogènes utilisée (voir rubrique 4.8). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevée pendant au moins 10 ans.

· L’ajout d’un progestatif pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours, d’un traitement combiné continu d’œstrogène-progestérone chez les femmes non hystérectomisées, permet de prévenir l’excès du risque associé au THS par œstrogènes seuls.

· La survenue de métrorragies ou des « spottings » peut se produire pendant les premiers mois de traitement. Des examens médicaux complémentaires sont nécessaires, si la métrorragie ou les « spottings » surviennent après une certaine durée de traitement ou s’ils continuent après l’arrêt du traitement. Ces examens peuvent nécessiter d’une biopsie de l’endomètre afin d’exclure la présence d’une tumeur maligne de l’endomètre.

· La stimulation œstrogénique non compensée (THS par œstrogènes seuls) peut conduire à une transformation prémaligne ou maligne des foyers résiduels d'endométriose. Ce médicament doit donc être prescrit en combinaison avec des progestatifs, chez les femmes ayant subi une hystérectomie suite à une endométriose, notamment chez celles ayant une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement oestroprogestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’oestrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement oestroprogestatif combiné

L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS oestroprogestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par oestrogènes seuls

L’étude Women’s Health Initiative (WHI), randomisée contrôlée contre placebo, n’a pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées prenant un THS par œstrogènes seuls. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Le THS, surtout celui associant œstrogènes et progestatifs, augmentent la densité des images mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par œstrogènes seuls ou par combinaison d'œstrogènes et de progestatifs. Ce risque apparaît dans les cinq ans suivant le début du THS et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation du THS combinée (voir rubrique 4.8).

Accidents thrombo-emboliques veineux

· Les THS sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevé d’accidents thromboemboliques veineux (TEV), c’est-à-dire, la thrombose veineuse ou l’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant la première année d’utilisation (voir rubrique 4.8).

· Les patientes souffrant d’états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV et la prise d’une THS peut augmenter ce risque. La prise d’un THS est donc contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique 4.3).

· Les facteurs de risque généralement reconnus pour le TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30kg/m²), une grossesse / post-partum, un lupus érythémateux systémique et un cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans les TEV.

· Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la survenue de TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, il est recommandé d’arrêter temporairement le THS 4 à 6 semaines avant l’intervention. Le traitement ne doit être repris qu’après mobilisation complète de la patiente.

· Chez les femmes n’ayant pas d’antécédents personnels de TEV, mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose présenté à un jeune âge, le dépistage peut être proposé après un rappel attentif de ses limites (seule une partie des anomalies thromboemboliques peuvent être dépistée). Si un défaut thrombophilique autre que la thrombose est identifiée chez les membres de la famille ou si le défaut est « sévère » (par exemple déficit en protéine C, en protéine S, en antithrombine ou une combinaison de ces défauts), les THS sont contre-indiqués.

· Les femmes ayant déjà un traitement anticoagulant chronique exigent un examen attentif de la balance bénéfice/risque avant de commencer le traitement.

· Si un TEV se développe après l'initiation du traitement, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informées qu'elles doivent contacter leur médecin immédiatement si elles remarquent les symptômes éventuels d'un TEV (en particulier gonflement douloureux d'un membre inférieur, douleur thoracique soudaine ou dyspnée).

Maladie des artères coronaires (AVC)

· Il n’y a aucune donnée provenant d’études contrôlées et randomisées concernant une protection contre l’infarctus du myocarde, chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante, qui ont reçu un THS combiné ou par œstrogènes seuls.

· Les données des études contrôlées n’ont montré aucune augmentation de risque de survenue de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées prenant un THS par œstrogènes seuls.

Accident vasculaire cérébral ischémique

· Les traitements combinant œstrogènes et progestérones sont associés à un risque jusqu'à 1,5 fois du risque d’AVC ischémique. Le risque relatif ne varie pas en fonction de l’âge ou de la durée écoulée depuis le début de la ménopause. Cependant, comme le risque d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque d’AVC chez les femmes qui prennent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

· Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention de liquides. Les patientes présentant une insuffisance cardiaque ou rénale doivent, par conséquent, être surveillées de près.

· Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées de près pendant le traitement substitutif oestrogénique ou hormonal, en effet de rares cas avec une élévation importante des taux plasmatiques de triglycérides entraînant une pancréatite ont été observés.

· Les oestrogènes augmentent la globuline liée à la thyroïde (TBG), ce qui conduit à une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par le taux d’iode lié aux protéines (PBI), le taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou le taux de T3 (par radio-immunodosage). L’absorption de T3 sur la résine est diminuée, reflétant une TBG élevée. Les concentrations de T3 libre et de T4 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent avoir un taux sérique élevé, comme la globuline liée aux corticoïdes (CBG), la protéine liée aux hormones sexuelles (SHBG), ce qui entraîne une augmentation du taux des corticostéroïdes circulants et du taux des stéroïdes sexuels. Les concentrations d’hormones actives libres sont inchangées. D’autres taux de protéines plasmatiques peuvent être augmentés (angiotensine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

· L’utilisation d’un THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des données concernant une augmentation du risque de démence chez les femmes après l’âge de 65 ans, qui ont commencé à prendre un THS combiné en continu ou un THS par œstrogènes seuls.

· L’utilisation d’œstriol induit une faible diminution de FSH et LH. L’influence de l’œstriol sur les autres résultats des tests endocriniens de laboratoire est inconnue.

· Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogène, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir rubrique 4.5).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le métabolisme des œstrogènes (et des progestatifs) peut être augmenté par l’utilisation simultanée d’inducteurs enzymatiques, notamment les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, et l’éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme des inhibiteurs enzymatiques puissants, se comportent comme des inducteurs quand ils sont utilisés de façon concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

Cliniquement, une augmentation du métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut conduire à un effet diminué et à des modifications du profil de saignement utérin.

Au cours d'essais cliniques menés sur le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir, avec ou sans dasabuvir, les augmentations du taux d'ALAT dépassant par plus de cinq fois la limite normale supérieure étaient significativement plus fréquentes chez les femmes qui recevaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol. D'autre part, les femmes qui utilisaient une autre forme d'œstrogène que l'éthinylestradiol (par exemple, œstradiol, œstriol ou œstrogènes conjugués) présentaient une augmentation du taux d'ALAT comparable à celles qui ne prenaient aucun œstrogène. Cependant, en raison du nombre limité de sujets qui utilisent ces autres formes d'œstrogènes, la prudence est de mise lorsqu'elles sont administrées en combinaison avec le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir (voir rubrique 4.5).

Associations déconseillées

La prise simultanée de rifampicine, barbituriques, griséofulvine, anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone...) risque de compromettre, par induction enzymatique et accélération de la dégradation hépatique, l'efficacité du traitement par voie orale.

Associations à prendre en compte

+ Ciclosporine

Augmentation possible des taux circulants de ciclosporine, de la créatininémie et des transaminases. Mécanisme invoqué : diminution de l'élimination hépatique de la ciclosporine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse débute, pendant le traitement avec PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, le traitement doit être arrêté immédiatement.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter à ce jour, un risque malformatif des estrogènes seuls ou en association en début de grossesse.

Allaitement

PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable, n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

La plupart des incidents sévères suivants ont essentiellement été observés, bien que rarement, avec les œstrogènes de synthèse. Cependant, même si l'œstriol est un œstrogène naturel, par mesure de prudence, interrompre le traitement si l'un des phénomènes suivants apparait :

Incidents plus fréquents mais mineurs n'empêchant pas habituellement la poursuite du traitement après adaptation des doses et de la séquence :

· signes d'hyperestrogénie :

o tension mammaire.

Des effets indésirables tels qu’un spotting ou de légères métrorragies ont été observés chez quelques femmes au cours de certaines études réalisées avec PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable. D’autres effets indésirables, survenus de manière sporadique et souvent transitoires, étaient une hypersécrétion cervicale, une tension ou une douleur dans les seins, des nausées et une rétention hydrique.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans la littérature et pendant la surveillance post-marketing.

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effets indésirables

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rétention hydrique

Rétention liquidienne

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Nausées

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Sensibilité mammaire, inconfort ou douleur dans les seins

Saignements post-ménopausiques

Sécrétions cervicales

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Irritation et prurit local

Fréquence indéterminée

Symptômes pseudo-grippaux

Ces effets indésirables sont généralement transitoires mais ils peuvent également indiquer l’utilisation d’une posologie trop élevée.

Risque de cancer du sein

Les femmes prenant un traitement combinant œstrogènes et progestatifs pendant plus de 5 ans ont un risque jusqu’à deux fois supérieur d’avoir un cancer du sein diagnostiqué.

L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d’oestrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations oestroprogestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4).

Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé, contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-dessous.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)

Incidence pour 1000 patientes n’ayant jamais pris de THS pendant plus de 5 ans (50-54 ans)*

Risque relatif

Cas supplémentaires pour 1000 patientes ayant pris un après 5 ans

THS œstrogénique

50

13,3

1,2

2,7

THS combinant œstrogènes et progestatifs

50

13,3

1,6

8,0

Note : Etant donné que l’incidence du cancer du sein varie d’un pays de l’UE à l’autre, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera proportionnellement.

_{*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez dans les pays développés des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m}²₎

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Age au début du THS (ans)

Incidence pour 1000 patientes n’ayant jamais pris de THS pendant plus de 10 ans (50-59 ans)*

Risque relatif

Cas supplémentaires pour 1000 patientes ayant pris un après 5 ans

THS par oestrogènes seuls

50

26,6

1,3

7,1

Association oestroprogestative

50

26,6

1,8

20,8

_{*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez dans les pays développés des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m}²₎

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etude WHI US – risque augmenté de cancer du sein après 5 ans de prise

Age (année)

Incidence pour 1000 patientes prenant un placebo pendant plus de 5 ans

Risque relatif & IC95%

Cas supplémentaires pour 1000 patientes ayant pris un THS plus de 5 ans (IC95%)

Œstrogène seul

50-79

21

0.8 (0.7-1.0)

-4 (-6-0)**

Œstrogène et progestatif‡

50-79

17

1.2 (1.0-1.5)

+4 (0-9)

_{**Etude WHI chez des femmes hystérectomisées, qui ne montre pas d’augmentation du risque de cancer du sein}

_{‡Quand l’analyse est limitée aux femmes qui n’ont pas pris de THS avant l’étude, il n’y a pas d’augmentation du risque apparent pendant les 5 années de traitement : après 5 ans, le risque est plus élevé que chez les non-traitées.}

Risque de cancer endométrial

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer endométrial est d’environ 5/1000 femmes avec un utérus ne prenant pas de THS.

Chez les femmes avec un utérus, la prise de THS avec œstrogènes seuls n’est pas recommandée car cela augmente le risque de cancer endométrial (voir rubrique 4.4).

Les études epidemiologiques ont montré que l’augmentation du risque de cancer endométrial varie entre 5 et 55 cas diagnostiqués supplémentaires pour 1000 femmes âgées entre 50 et 65 ans, en fonction de la durée de traitement par œstrogènes seuls et en fonction de la dose d’œstrogènes

L’ajout d’un progestatif au traitement par œstrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir cette augmentation du risque. L’étude MWS, a montré que la prise d’un THS combiné (séquentiel ou continu) pendant 5 ans n’augmentait pas le risque de cancer endométrial (RR de 1.0 (0.8-1.2)).

Cancer de l’ovaire

L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a démontré un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’ayant jamais pris de traitement (RR 1.43, IC 95 % 1.31-1.56).

Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, la prise d’un THS pendant cinq ans entraîne l'apparition d'un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, environ 2 femmes sur 2000 auront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque d’accidents thromboemboliques veineux

Les THS sont associés à un risque accru de 1,3 à 3 fois plus élevé d’évènements thromboemboliques veineux (TEV), comme la thrombose veineuse ou l’embolie pulmonaire. Le risque de TEV est accru pendant la première année d’utilisation (voir rubrique 4.4).

Etude WHI – Risque augmenté de TEV après 5 ans de prise

Age (années)

Incidence pour 1000 patientes prenant un placebo pendant plus de 5 ans

Risque relatif et IC95%

Cas supplémentaires pour 1000 patientes ayant pris un THS

Œstrogènes seuls per os*

50-59

7

1.2 (0.6-2.4)

1 (-3-10)

Combinaison œstrogènes et progestatifs per os

50-59

4

2.3 (1.2-4.3)

5 (1-13)

_{*Etude chez les femmes hystérectomisées}

Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les femmes de plus de 60 ans prenant des THS combinant œstrogènes et progestatifs (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

Le traitement œstrogénique seul ou les traitements associant œstrogènes et progestatifs sont associés à une augmentation du risque relatif d’AVC ischémique d’environ 1,5 fois. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté par la prise de THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée de traitement, mais comme le risque de référence est fortement lié à l’âge, le risque global d’AVC ischémique chez les femmes qui prennent un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.4).

Etudes combinées WHI – Risque supplémentaire d’AVC ischémique* pour une durée de traitement de plus de 5 ans

Age (années)

Incidence pour 1000 patientes prenant un placebo pendant plus de 5 ans

Risque relatif et IC95%

Cas supplémentaires pour 1000 patientes ayant pris un THS

50-59

8

1.3 (1.1-1.6)

3 (1-5)

_{*Aucune différence n’a été faite entre les AVC ischémique et hémorragique}

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l’administration d’un traitement œstroprogestatif.

Thromboembolie veineuse (c.-à-d.: thrombose veineuse profonde pelvienne ou des membres inférieurs et embolie pulmonaire) est plus fréquente chez les femmes sous THS que chez les non-utilisatrices. En l’absence de données on ne sait pas si PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable est différent à cet égard. Pour des informations complémentaires, voir rubriques 4.3 “Contre-indications“ et 4.4 « Mises en garde spéciales et précautions d’emploi »;

Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral;

Affections biliaires;

Troubles cutanés et sous cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire;

Démence probable (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

La toxicité aiguë de l'estriol est faible : nausées, vomissement et éventuellement hémorragies génitales après l'arrêt du traitement.

Aucun antidote spécifique n’est connu. Si nécessaire, un traitement symptomatique peut être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Estrogène naturel - Traitement hormonal substitutif des carences oestrogéniques, code ATC : G : système génito-urinaire et hormones sexuelles.

Mécanisme d’action

Physiogine contient de l'estriol, hormone naturelle féminine. Contrairement aux autres œstrogènes, l’estriol a une courte durée d’action parce qu’il a un temps de rétention dans les noyaux des cellules endométriales court. Pendant et après la ménopause (naturelle ou consécutive à une ovariectomie), l’estriol peut être utilisé pour traiter les plaintes dues à une carence en œstrogènes. L’estriol est entre autres efficace pour le traitement des symptômes urogénitaux. En cas d’atrophie du tractus urogénital inférieur, l’estriol favorise la normalisation de l’épithélium urogénital et assure le rétablissement de la microflore normale et du pH physiologique du vagin. La résistance aux infections et à l’inflammation des cellules de l’épithélium urogénital s’en trouve augmentée.

Effets pharmacodynamiques

Par rapport aux autres estrogènes, l'estriol est un œstrogène d'action courte. Ceci est dû d'une part, à une courte rétention de l'hormone au niveau du noyau des cellules des organes-cibles et d'autre part, à son peu d'affinité pour les protéines plasmatiques et à son métabolisme rapide.

En conséquence, Physiogine est capable d'induire des effets estrogéniques sans provoquer de prolifération de l'endomètre à condition d'être administré en une seule prise journalière, quotidienne d’estriol car ce processus nécessite une occupation prolongée des récepteurs nucléaires à œstrogènes. Par conséquent, les saignements vaginaux indésirables sont rares pendant le traitement par estriol et un risque accru de carcinome de l’endomètre est peu probable.

Administrés per os, les estrogènes naturels (ou conjugués) peuvent présenter des risques métaboliques et thrombo-emboliques :

· Modification de la synthèse lors du premier passage hépatique de protéines synthétisées par le foie : augmentation des triglycérides, des VLDL, ainsi qu'une augmentation de l'angiotensiogène peuvent être observées. Dans certaines études, une diminution de l'antithrombine III est notée.

Par contre l'augmentation du HDL et la diminution du LDL pourraient être considérées comme favorables.

Cependant, de tels effets sont essentiellement le fait des estrogènes synthétiques.

Efficacité et sécurité cliniques

· Un soulagement des symptômes de ménopause était obtenu pendant les premières semaines du traitement

· Des saignements vaginaux n’ont été que rarement signalés après le traitement par PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, l’estriol est rapidement et pratiquement entièrement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal.

Distribution

Les concentrations plasmatiques maximales d’estriol non conjugué sont atteintes dans l’heure suivant l’administration. Après administration orale de 8 mg d’œstriol la C_max est environ 200 ng/ml, la C_min environ 20 ng/ml et la C_moyenne environ 40 ng/ml.

Biotransformation

L’estriol se lie presque en totalité (90 %) à l’albumine plasmatique. Contrairement à d’autres œstrogènes, l’estriol se lie très peu à la SHBG (sex hormone binding globulin). Le métabolisme de l’estriol consiste essentiellement en conjugaison et déconjugaison au cours du cycle entéro-hépatique.

Élimination

L’estriol, qui est un produit final de dégradation métabolique, est essentiellement excrété dans les urines sous forme conjuguée. Une petite partie (2 % environ) est excrétée dans les fèces, principalement sous forme d’estriol non conjugué.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de la substance active est linéaire en fonction de la dose et du temps.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Amylopectine, amidon de pomme de terre, stéarate de magnésium, lactose.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précaution particulière de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· CIP 338 263-4 ou 34009 338 263 4 5: 30 comprimés sous plaquette thermoformée (PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation:14 juin 1995

Date de dernier renouvellement:

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

23 Septembre 20

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste II

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 22/10/2020

Dénomination du médicament

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable

estriol

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable ?

3. Comment prendre PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - Estrogène naturel - Traitement hormonal substitutif des carences estrogéniques ; code ATC : G: Système génito-urinaire et hormones sexuelles

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable est utilisé pour la correction des symptômes liés à la carence estrogénique lors des insuffisances ovariennes primitives ou secondaires, naturelles ou artificielles, dans le cadre d'un traitement de courte durée.

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable est un traitement hormonal substitutif (THS). Il contient de l’estriol, une hormone féminine (un œstrogène). PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable est utilisé surtout chez les femmes ménopausées au moins 12 mois après leur dernière menstruation naturelle.

PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable est utilisé pour :

Soulager des symptômes survenant après la ménopause

Pendant la ménopause, la quantité d’œstrogènes produite par le corps de la femme diminue. Cela peut provoquer des symptômes tels qu’une sensation de chaleur au niveau du visage, du cou et de la poitrine (« bouffées de chaleur »). PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable, diminue ces symptômes après la ménopause. PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable ne vous sera prescrit que si les symptômes entravent sérieusement votre vie quotidienne.

Antécédents médicaux et contrôles réguliers

L’utilisation d’une THS entraine des risques qui doivent être considérés avant de décider de commencer ou de poursuivre ce type de traitement.

L’expérience dans les traitements des femmes en ménopause précoce (due à une insuffisance ovarienne ou une chirurgie) est limitée. Si vous êtes en ménopause précoce, les risques d’utiliser des THS peuvent être différents. Veuillez en parler à votre médecin.

Avant de commencer (ou de recommencer) un THS, votre médecin vous interrogera sur vos propres antécédents médicaux et ceux de votre famille. Votre médecin peut décider de procéder à un examen physique. Cela peut inclure un examen de vos seins et/ou un examen gynécologique, le cas échéant.

Une fois que vous avez commencé le traitement par PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable, vous devriez consulter votre médecin pour des contrôles réguliers (au moins une fois par an). Lors de ces contrôles, discutez avec votre médecin des bénéfices et des risques de continuer le traitement par PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

N’oubliez pas les mammographies régulières, comme votre médecin vous les aura recommandées.

Ne prenez jamais PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable :

si l’une des situations suivantes s’applique à vous. Si vous avez un doute concernant l’un des points ci-dessous, consultez votre médecin avant d’utiliser PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable.

Ne prenez jamais PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable :

· si vous avez ou avez eu un cancer du sein, ou si vous pourriez en avoir un ;

· si vous avez un cancer sensible aux œstrogènes, comme un cancer de la muqueuse utérine (endomètre), ou si vous pourriez en avoir un ;

· si vous avez des saignements vaginaux inexpliqués ;

· si vous avez un épaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie de l’endomètre) non traité ;

· si vous avez ou avez eu un caillot de sang dans une veine (thrombose) par exemple, des jambes (thrombose veineuse profonde) ou des poumons (embolie pulmonaire) ;

· si vous avez un trouble de la coagulation du sang (tel un déficit en protéine C, en protéine S, ou en antithrombine) ;

· si vous avez ou avez eu récemment une maladie causée par des caillots de sang dans des artères, comme une crise cardiaque, un AVC ou une angine ;

· si vous avez ou avez eu une maladie du foie et si vos analyses de la fonction hépatique ne sont pas dans les normes ;

· si vous avez un rare problème de sang appelé « porphyrie » qui est transmis dans les familles (hérédité) :

· si vous êtes allergique à l’œstriol ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· Si l’une des conditions ci-dessus apparaît pour la première fois lors de l’utilisation de PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable, n’en utilisez plus et consultez votre médecin immédiatement.

Avertissements et précautions

Prévenez votre médecin si vous avez déjà eu l’un des problèmes suivants, avant de commencer le traitement, car ceux-ci peuvent revenir ou s’aggraver au cours du traitement par PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable. Dans ce cas, vous devriez consulter votre médecin plus souvent pour des contrôles :

· fibromes dans l’utérus

· croissance de la muqueuse utérine en dehors de votre utérus (endométriose) ou des antécédents de croissance excessive de la muqueuse utérine (hyperplasie de l’endomètre)

· risque accru de développer des caillots sanguins (voir « Caillots de sang dans une veine (thrombose) »)

· risque accru de contracter un cancer sensible aux œstrogènes (comme avoir une mère, une sœur ou grand-mère qui a eu un cancer du sein)

· hypertension artérielle

· un trouble du foie, par exemple une tumeur bénigne du foie

· diabète

· calculs biliaires

· migraine ou maux de tête sévères

· une maladie du système immunitaire qui affecte de nombreux organes du corps (lupus érythémateux disséminé, LED)

· épilepsie

· asthme

· une maladie du tympan et de l’audition (otospongiose)

· la rétention d’eau en raison de problèmes cardiaques ou rénaux

Cessez de prendre PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable et consultez votre médecin immédiatement

Si vous remarquez un des éléments suivants lors de la prise de THS :

· L’une des conditions mentionnées dans la rubrique « N’UTILISEZ JAMAIS PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable ».

· Jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse). Ceci peut être un signe de maladie du foie.

· Une forte augmentation de la pression artérielle (les symptômes peuvent être des maux de tête, de la fatigue, des vertiges).

· Des maux de tête de type migraineux qui se produisent pour la première fois.

· Si vous tombez enceinte.

· Si vous remarquez des signes de caillot de sang, tels que :

- gonflement douloureux et rougeur des jambes ;

- douleur soudaine à la poitrine ;

- difficulté à respirer.

Pour plus d’informations, voir « Caillots de sang dans une veine (thrombose) ».

Remarque : PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable n’est pas un contraceptif. Si moins de 12 mois se sont écoulés depuis votre dernière menstruation ou si vous avez moins de 50 ans, il se peut que vous deviez toujours utiliser une méthode contraceptive supplémentaire pour prévenir une grossesse. Parlez-en à votre médecin pour obtenir des conseils.

THS et cancer

Epaississement excessif de la muqueuse utérine (hyperplasie de l’endomètre) et cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre)

La prise d’un THS œstrogénique augmente le risque d’épaississement excessif de la paroi utérine (hyperplasie de l’endomètre) et de cancer de la muqueuse utérine (cancer de l’endomètre).

La prise d’un progestatif en plus de l’œstrogène pendant au moins 12 jours par cycle de 28 jours vous protège de ce risque supplémentaire. Ainsi, votre médecin vous prescrira un progestatif si vous avez encore votre utérus. Si votre utérus a été enlevé (hystérectomie), demandez à votre médecin si vous pouvez prendre ce traitement en toute sécurité sans progestatif.

Chez les femmes qui ont encore un utérus et qui ne prennent pas de THS, 5 femmes sur 1000 auront un cancer de l’endomètre diagnostiquées entre 50 et 65 ans, en moyenne.

Chez les femmes âgées de 50 à 65 ans qui ont encore un utérus et qui prennent un THS œstrogénique, entre 10 et 60 femmes sur 1000 seront diagnostiquées avec un cancer de l’endomètre (c’est-à-dire entre 5 et 55 cas supplémentaires), en fonction de la dose et de la durée de traitement.

Cancer du sein

Les données disponibles montrent que la prise d’un traitement combinant œstrogènes et progestatifs ou les traitement hormonal de substitution (THS) œstrogéniques seuls, augmente le risque de cancer du sein. L’augmentation du risque dépend de la durée de suivi du THS. L’augmentation du risque devient évidente après 3 ans d’utilisation. Après avoir arrêté le THS, le risque additionnel diminuera dans le temps, mais pourra perdurer 10 ans ou plus si vous avez suivi un THS pendant plus de 5 ans.

Comparaison

Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas de THS, en moyenne, 13 à 17 femmes sur 1000, auront un cancer du sein diagnostiqué sur une période de 5 ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS à base d'oestrogènes seuls pendant 5 ans, on dénombrera 16 à 17 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 0 à 3 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans, qui débutent un THS combinant œstrogènes et progestatifs pour 5 ans, il y a 21 cas sur 1000 femmes (c’est–à-dire 4 à 8 cas supplémentaires).

Chez les femmes de 50 à 59 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer du sein sera posé, en moyenne, chez environ 27 femmes sur 1 000 après une période de dix ans.

Chez les femmes âgées de 50 ans qui prennent un THS à base d'oestrogènes seuls pendant 10 ans, on dénombrera 34 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 7 cas supplémentaires).

Chez les femmes âgées de 50 ans qui débutent un THS oestroprogestatif pendant 10 ans, on dénombrera 48 cas sur 1 000 utilisatrices (soit 21 cas supplémentaires).

· Contrôlez régulièrement vos seins. Consultez votre médecin si vous remarquez des changements tels que :

· capitonnage de la peau ;

· changements au niveau du mamelon ;

· tout nodule que vous pouvez voir ou sentir.

De plus, vous êtes invité à vous joindre aux programmes de dépistage de mammographie lorsqu'ils vous sont offerts. Pour le dépistage de la mammographie, il est important d'informer l'infirmière / professionnel de la santé qui prend effectivement la radiographie que vous utilisez un THS, car ce médicament peut augmenter la densité de vos seins qui peuvent affecter l'issue de la mammographie. Lorsque la densité du sein augmente, la mammographie peut ne pas détecter tous les grumeaux.

On ne sait pas si PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable est associé à la même augmentation du risque de cancer du sein que les autres THS. Si vous êtes inquiète au sujet du risque de cancer du sein, vous devriez discuter des avantages et des inconvénients avec votre médecin.

Cancer de l’ovaire

Le cancer de l'ovaire est rare – beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation d'un THS par œstrogènes seuls ou par une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien.

Le risque de cancer ovarien varie en fonction de l'âge. Par exemple, chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 en moyenne sur une période de 5 ans. Chez les femmes ayant pris un THS pendant 5 ans, il y aura environ 3 cas sur 2000 utilisatrices (c.-à-d. soit environ 1 cas de plus).

On ne sait pas si le risque pour PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable est le même que pour d’autres THS.

Effets des THS sur le cœur et la circulation

Caillots sanguins veineux (thrombose)

Le risque de caillots sanguins veineux est 1,3 à 3 fois plus élevé chez les femmes prenant un THS que chez les femmes n’en prenant pas, surtout pendant la première année de prise.

Les caillots sanguins peuvent être graves, s’ils se dirigent vers les poumons ils peuvent causer des douleurs thoraciques, des essoufflements, des évanouissements et même la mort.

Vous êtes plus susceptible d’avoir des caillots sanguins veineux en vieillissant et si l’une des situations suivantes s’applique à vous. Informez votre médecin si vous êtes concerné par une des situations suivantes :

· vous êtes incapable de marcher pendant longtemps en raison d’une chirurgie majeure, d’une blessure ou d’une maladie (voir aussi rubrique 3, si vous devez subir une intervention chirurgicale) ;

· si vous avez un surpoids sérieux (IMC >30 kg/m²) ;

· si vous avez un problème de coagulation du sang qui nécessite un traitement à long terme avec un médicament utilisé pour prévenir les caillots sanguins ;

· si l’un de vos proches a déjà eu un caillot sanguin dans la jambe, le poumon ou un autre organe ;

· vous avez un lupus érythémateux disséminé (LED) ;

· vous avez un cancer.

Pour connaître les symptômes d’un caillot sanguin, voir « Arrêter de prendre PHYSIOGINE 1 mg, comprimé pelliculé et contactez votre médecin immédiatement ».

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine qui ne prennent pas de THS, pendant plus de 5 ans, entre 4 et 7 femmes sur 1000, en moyenne, seraient susceptibles d’avoir un caillot sanguin veineux.

Chez les femmes de la cinquantaine qui prennent un THS combinant œstrogènes et progestatifs pendant plus de 5 ans, entre 9 et 12 femmes sur 1000, seraient susceptibles d’avoir un caillot sanguin veineux (c.-à-d. 5 cas de plus).

Chez les femmes de la cinquantaine hystérectomisées qui prennent un THS œstrogénique, pendant plus de 5 ans, entre 5 et 8 femmes sur 1000, seraient susceptibles d’avoir un caillot sanguin veineux (c.-à-d. 1 cas de plus).

On ne sait pas si le risque pour PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable est le même que pour d’autres THS.

Les maladies du cœur (crise cardiaque)

Aucune donnée n’indique que les THS évitent les crises cardiaques.

Les femmes de plus de 60 ans qui prennent un THS combinant œstrogènes et progestatifs sont légèrement plus susceptibles de développer une maladie cardiaque que celles qui ne prennent pas de THS.

Pour les femmes hystérectomisées et qui prennent un traitement œstrogénique, il n’y a pas d’augmentation de risque de développer une maladie cardiaque.

AVC

Le risque d’accident vasculaire cérébral est d’environ 1,5 fois supérieur chez les femmes prenant un THS que chez les femmes n’en prenant pas. Le nombre de cas supplémentaires d’AVC dû à une utilisation de THS augmente avec l’âge.

Comparaison

Chez les femmes de la cinquantaine qui ne prennent pas de THS, on s’attend à ce que 8 femmes sur 1000 en moyenne, soient susceptibles d’avoir un AVC au cours d’une période de 5 ans. Chez les femmes de la cinquantaine, qui prennent un THS, il y aura 11 cas sur 1000 femmes, sur plus de 5 ans (c’-à-d. 3 cas de plus).

Autres conditions

· Les THS ne préviennent pas les pertes de mémoire. Il existe certaines preuves d’un risque plus élevé de pertes de mémoire chez les femmes qui commencent à utiliser un THS après l’âge de 65 ans. Parlez-en avec votre médecin pour obtenir des conseils.

· Informez votre médecin si vous êtes atteinte de l'hépatite C et vous prenez le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir. L'administration de cette combinaison de médicaments avec certains produits contenant de l'œstrogène pourrait causer une hausse des résultats sanguins de la fonction hépatique (augmentation du taux de l'enzyme hépatique ALAT). Le risque de cet événement avec PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable est actuellement inconnu.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent interférer avec l’effet de PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable ou PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable peut interférer avec l’effet d’autres médicaments. Cela pourrait conduire à des saignements irréguliers. Cela vaut pour les médicaments suivants :

· Médicaments pour l’épilepsie (comme le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine)

· Les médicaments contre la tuberculose (tels que la rifampicine, rifabutine)

· Médicaments contre une infection au VIH (tels que la névirapine, l’éfavirenz, le ritonavir et le nelfinavir)

· Les médicaments à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

· Informez votre médecin si vous êtes atteinte de l'hépatite C et vous prenez le schéma thérapeutique combiné ombitasvir hydraté/paritaprévir hydraté/ritonavir avec ou sans dasabuvir. L'administration de cette combinaison de médicaments avec certains produits contenant de l'œstrogène pourrait causer une hausse des résultats sanguins de la fonction hépatique (augmentation du taux de l'enzyme hépatique ALAT). Le risque de cet événement avec PHYSIOGINE 1mg, comprimé sécable est actuellement inconnu.

Analyses de laboratoire

Si vous devez faire une analyse sanguine, prévenez votre médecin ou le personnel du laboratoire que vous utilisez PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable, car ce médicament peut modifier les résultats de certaines analyses

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable avec des aliments et boissons

Vous pouvez vous alimenter et boire normalement et pendre PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable est destiné à être utilisé chez les femmes ménopausées seulement. Si vous tombez enceinte, arrêtez de prendre PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable et contactez immédiatement votre médecin.

Ce médicament n’est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de prise accidentelle au cours d’une grossesse : interrompre le traitement sans autre mesure particulière.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable contient lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au lactose (maladie héréditaire rare).

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La posologie doit être ajustée selon les besoins de chaque patiente.

La dose recommandée est de 4-8 mg par jour pendant les premières semaines, puis diminution progressive en fonction des symptômes, jusqu’à atteindre la posologie d’entretien (par exemple, 1 à 2 mg/jour).

Se conformer à la prescription de votre médecin traitant. Votre médecin vous prescrira la dose la plus faible suffisante pour traiter vos symptômes pendant une période aussi courte que nécessaire. Informez votre médecin si vous pensez que la dose est trop élevée ou trop faible.

Mode d’administration

Les comprimés de PHYSIOGINE doivent être pris oralement, de préférence avec un liquide.

Il est important que la totalité de la dose journalière soit prise en une seule fois au même moment de la journée.

Ce médicament ne doit pas être pris au cours d’un repas riche en graisse.

Si vous avez besoin de vous faire opérer

S vous allez subir une intervention chirurgicale, dites au chirurgien que vous prenez PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable. Vous devrez peut-être arrêter le traitement 4 à 6 semaines avant l’opération afin d’éviter l’apparition de caillots sanguins (voir rubrique 2, caillots sanguins veineux). Demandez à votre médecin avant de recommencer le traitement par PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable.

Si vous avez pris plus de PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable que vous n’auriez dû

Si quelqu’un a pris plusieurs comprimés à la fois, il ne faut pas se faire de souci. Toutefois, vous devriez consulter un médecin. Les symptômes qui peuvent survenir sont des nausées et des vomissements; chez les femmes, des saignements vaginaux peuvent se produire au bout de quelques jours.

Si vous avez pris trop de PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable, prenez immédiatement contact avec votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre un comprimé, prenez-le dès que vous vous en souvenez, sauf si vous avez plus de douze heures de retard. Si vous avez plus de douze heures de retard, ne prenez pas la dose oubliée et prenez simplement le comprimé suivant comme d’habitude.

Si vous arrêtez de prendre PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les maladies suivantes sont signalées plus souvent chez les femmes utilisatrices de THS que chez les femmes non utilisatrices de THS :

· cancer du sein

· croissance anormale ou cancer de la muqueuse de l’utérus (hyperplasie ou cancer de l’endomètre)

· cancer des ovaires

· caillots sanguins dans les veines des jambes ou dans les poumons (thromboembolie veineuse)

· maladie cardiovasculaire

· AVC

· pertes de mémoire probables si le THS est commencé après 65 ans

Pour plus d’informations sur ces effets indésirables, voir la rubrique 2.

· Nausée, tension mammaire, irritabilité, jambes lourdes, saignements, irritation oculaire par les lentilles de contact, une élévation de la tension artérielle est possible.

· Effets indésirables rares : en cas de survenue de maux de tête inhabituels, de troubles de la vue, d’une augmentation de la tension artérielle : arrêtez le traitement et prévenez votre médecin.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec d’autres THS :

· maladie de la vésicule biliaire

· diverses affections de la peau :

- décoloration de la peau en particulier du visage ou du cou connu sous le nom des « masque de grossesse » (chloasma)

- nodules cutanés rougeâtres douloureux (érythème noueux)

- éruption cutanée avec rougeurs ou plaies en forme de cible (érythème polymorphe)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable  

· La substance active est :

Estriol.................................................................................................. 1 mg pour un comprimé

· Les autres composants sont : amylopectine, amidon de pomme de terre, stéarate de magnésium, lactose

Qu’est-ce que PHYSIOGINE 1 mg, comprimé sécable et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé sécable. Boîte de 30.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlande

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

H.A.C. Pharma

PÉRICENTRE II

43/45, AVENUE DE LA CÔTE DE NACRE

14000 CAEN

FRANCE

Fabricant  

CYNDEA PHARMA

POLIGONO INDUSTRIAL EMILIANO REVILLA SANZ

AVENDIA DE ÁGREDA

31 42110 ÓLVEGA (SORIA)

Espagne

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sana objet

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

Septembre 2020

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).