Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 30/06/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Tert-butylamine de périndopril .................................................................................................. 4 mg

équivalent à périndopril 3,338 mg

Indapamide......................................................................................................................... 1,25 mg

Pour un comprimé.

Excipients : Lactose monohydraté (68,75 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé blanc à blanchâtre, en forme de bâtonnet, gravé « I4 » sur une face et « > » sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg est indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par le périndopril seul.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Voie orale.

Un comprimé de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg par jour en une prise quotidienne de préférence le matin et avant le repas.

Quand cela est possible, il est recommandé d'adapter individuellement les posologies des composants. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg doit être utilisé si la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE 2 mg/0,625 mg.

Le passage direct de la monothérapie à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg peut être envisagé s'il s'avère cliniquement opportun.

Sujet âgé (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être initié après prise en compte de la réponse tensionnelle et de la fonction rénale.

Insuffisant rénal (voir rubrique 4.4)

Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-60 ml/mn), il est recommandé d'initier le traitement à la posologie appropriée de l'association libre. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/mn, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Le suivi habituel comprend un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

Insuffisant hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2)

Le traitement est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent car l'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou en association, n'ont pas été établies.

4.3. Contre-indications  

Liées au périndopril

· hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion,

· antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion,

· angio-œdème héréditaire ou idiopathique,

· Utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5)..

· deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),

· l’association de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Liées à l'indapamide

· hypersensibilité à l'indapamide ou à tout autre sulfamide,

· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn),

· encéphalopathie hépatique,

· insuffisance hépatique sévère,

· hypokaliémie,

· en règle générale, ce médicament est déconseillé en cas d'association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant causer des torsades de pointe (voir rubrique 4.5),

· allaitement (voir rubrique 4.6).

Liées à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB

· hypersensibilité à l'un des excipients.

En raison du manque de données thérapeutiques suffisantes, PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB ne doit pas être utilisé chez :

· les patients dialysés,

· les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L'INDAPAMIDE

Avec l'association fixe faiblement dosée PERINDOPRIL/INDAPAMIDE 2 mg/0,625 mg, il n'a pas été observé de réduction significative des effets indésirables en comparaison avec les doses les plus faibles recommandées pour chacun des composants, à l'exception des hypokaliémies (voir rubrique 4.8). Une augmentation de la fréquence des réactions idiosyncrasiques chez le patient exposé simultanément à deux nouveaux agents antihypertenseurs ne peut être exclue. Pour minimiser ce risque, le patient doit être surveillé avec attention.

Lithium

L'utilisation de lithium avec l'association de périndopril et indapamide est déconseillée (voir rubrique 4.5).

LIEES AU PERINDOPRIL

Neutropénie/agranulocytose

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est rare qu'une neutropénie survienne chez les patients ayant une fonction rénale normale et aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec précaution chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sérieuses, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive.

Si le périndopril doit être utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la formule sanguine (comptage des globules blancs) est conseillée et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (ex: mal de gorge, fièvre).

Hypersensibilité / œdème angioneurotique

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, dont le périndopril. Ceci peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et le patient doit être gardé sous surveillance jusqu'à disparition complète des symptômes. Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée, pouvant inclure une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes, doit être immédiatement effectuée.

La fréquence d'angio-œdèmes rapportés est plus élevée chez les patients de race noire que chez les autres patients.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir section 4.3.).

Un risque accru d’angio-oedeme est possible avec l’usage concomitant d’autres médicaments pouvant causer un angio-oedème (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.5).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, ce n'était pas précédé d'un angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une chirurgie et les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC.

Hypersensibilité/angioedème:

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de périndopril. Le traitement par périndopril ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées menaçant la vie du patient ont été rapportés lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeille, guêpes). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux qui vont recevoir une immunothérapie par venin. Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Rarement, des patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avec du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant temporairement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (ex : AN 69) et traités parallèlement avec un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur chez ces patients.

Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium

L'association de périndopril et de diurétiques épargneurs de potassium ou de sels de potassium est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Grossesse et allaitement

Un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit pas être débuté pendant la grossesse. Une thérapie antihypertensive alternative avec un profil de sécurité établi lors de la grossesse doit être mise en place chez les patientes envisageant une grossesse à moins que la poursuite du traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion ne soit considérée essentielle. Lorsque la grossesse est confirmée, le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être arrêté immédiatement, et, si besoin, une thérapie alternative doit être débutée (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L'utilisation de périndopril est déconseillée pendant l'allaitement.

LIEES A L'INDAPAMIDE

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé de l'interrompre.

Si la réadministration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels.

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique, qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire ou à un glaucome aigu à angle fermé.

Les symptômes comprennent une apparition brutale d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire survenant généralement dans les heures ou les semaines suivant l’initiation du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à la perte définitive de la vision. Le principal traitement consiste à arrêter la prise du médicament le plus rapidement possible.

Si la pression intraoculaire reste incontrôlée, un traitement médical ou chirurgical d’urgence doit être envisagé. Un antécédent d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline est à prendre en compte dans les facteurs de risque de développement d’un glaucome aigu à angle fermé.

Précautions d'emploi

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L'INDAPAMIDE

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/mn), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement repris soit à la faible dose soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi habituel comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique.

L'insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou présentant une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier par sténose de l'artère rénale.

Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose de l'artère rénale bilatérale ou de rein fonctionnel unique.

Hypotension et déplétion hydrosodée

Il existe un risque d'hypotension soudaine en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite de traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association de Périndopril et d'Indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôle régulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué.

Excipients

Les patients présentant une galactosémie congénitale, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit total en lactase ne doivent pas prendre ce médicament.

LIEES AU PERINDOPRIL

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Enfant et adolescent

L'efficacité et la tolérance de périndopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l'artère rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Occasionnellement, ceci peut survenir, bien que rarement, de façon aiguë à tout moment du traitement.

Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose et augmenté progressivement.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La posologie initiale sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute survenue brutale d'une hypotension.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Le risque d'hypotension existe chez tous les patients, mais une attention particulière sera apportée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en initiant le traitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dans l'attente d'une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n'est pas possible.

Si PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB est prescrit à des patients ayant une sténose de l'artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit être instauré à l'hôpital à faible dose avec une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement avec un IEC.

Différences ethniques

Comme pour les autres IEC, périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population de race noire hypertendue.

Chirurgie /anesthésie

Les IEC sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas d'anesthésie, en particulier si l'agent anesthésique utilisé possède un potentiel hypotenseur.

Il est donc recommandé d'interrompre les IEC de longue durée d'action comme le périndopril si possible la veille de l'intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique /cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Une hyperkaliémie peut survenir pendant un traitement avec un inhibiteur de l’ECA. Les patients présentant un risque de développer une hyperkaliémie comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, les patients atteints d’hypoaldostéronisme ou ceux recevant un traitement associé à des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium ou des substituts de sels contenant du potassium, ou les patients prenant d’autres substances actives associées à des augmentations de la kaliémie (par exemple héparine, co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole).

Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est considérée comme appropriée, il est recommandé de surveiller la kaliémie régulièrement (voir rubrique 4.5).

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

LIEES A L'INDAPAMIDE

Equilibre hydro-électrolytique

Natrémie :

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une diminution des taux de sodium susceptibles d'avoir de graves conséquences. La baisse de la natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Kaliémie :

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avec les diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris qu'ils soient polymédicamentés ou non, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques.

Dans de tels cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1^ère semaine de traitement.

Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.

Calcémie :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuer l'excrétion urinaire du calcium et d'entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée à une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, en particulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas.

Acide urique :

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.

Fonction rénale et diurétiques :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte).

Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être ajustée pour tenir compte de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft :

Cl_cr = (140 - âge) x poids / 0,814 x créatininémie

Avec : l'âge exprimé en années,

le poids en Kg,

la créatininémie en µmol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L'hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par le diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiques d'urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

COMMUNES AU PERINDOPRIL ET A L'INDAPAMIDE

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l'administration concomitante de lithium avec des IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter la lithiémie et accroître le risque de toxicité du lithium avec les IEC. L'utilisation de périndopril associé à l'indapamide avec le lithium est déconseillée, mais si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Potentialisation de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et de la fonction rénale et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

La coadministration d'IEC avec des AINS (acide acétyl-salicylique à doses élevées, inhibiteurs de la Cox-2 et AINS non-sélectifs) peut en réduire les effets anti-hypertenseurs. L'usage simultané d'IEC et d'AINS peut conduire à une augmentation du risque de dégradation de la fonction rénale, et à une augmentation de kaliémie, surtout chez les patients avec une fonction rénale déjà dégradée. L'association doit être utilisée avec attention, surtout chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et une surveillance de la fonction rénale doit être envisagée au début de la thérapie concomitante, et ensuite périodiquement.

Associations à prendre en compte

+ Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur accru et risque d'hypotension orthostatique majoré (effet additif).

+ Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticostéroïdes).

+ Autres antihypertenseurs

L'utilisation concomitante d'autres antihypertenseurs avec périndopril/indapamide peut résulter en un effet additionnel sur la baisse de pression artérielle.

LIEES AU PERINDOPRIL

+ Sacubitril/valsartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Par conséquent, l’association du périndopril avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

+ Inhibiteurs de la néprilysine (NEP)

Les IEC (par exemple périndopril) sont connus pour causer des angio-oedèmes. Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitante d’IEC et d’inhibiteurs de la NEP (comme par exemple le racecadotril).

+ Racecadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4).

+ TriméthoprimeCo-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration de perindopril avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) : rapporté pour le captopril et l'énalapril

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d'épisodes hypoglycémiques est très rare (amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins en insuline).

Associations à prendre en compte

+ Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes systémiques ou procaïnamide

L'administration concomitante avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner un risque accru de leucopénie.

+ Anesthésiques

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains produits anesthésiques.

+ Diurétiques (thiazidiques ou diurétiques de l'anse)

Un traitement diurétique antérieur à forte dose peut provoquer une déplétion volémique et un risque d'hypotension lors de l'instauration du traitement par périndopril.

+ Sels d'or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissement et hypotension) ont été rarement rapportés chez des patients recevant de façon concomitante des injections de sels d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont le périndopril).

LIEES A L'INDAPAMIDE

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Médicaments induisant des torsades de pointe

En raison du risque d'hypokaliémie, l'indapamide doit être administré avec précaution lorsqu'il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretylium, sotalol); certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluoperazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide); autres substances telles que bépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine.

Prévention de l'hypokaliémie et correction si besoin: surveillance de l'espace QT.

+ Médicaments hypokaliémiants: amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et correction si besoin; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

+ Digitaliques

Les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques des digitaliques. La kaliémie et l'ECG doivent être contrôlés et le traitement reconsidéré si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromoles/l) chez la femme.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être effectuée avant administration du produit iodé.

+ Calcium (sels de)

Risque d'augmentation de la calcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Lié au périndopril

L'utilisation d'IEC n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).

L'utilisation d'IEC est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suivant une exposition aux IEC durant le premier trimestre de la grossesse n'ont pas été concluantes. Cependant une légère augmentation du risque ne peut être exclue. A moins que l'on ne considère comme essentielle la poursuite du traitement par IEC, le traitement des patientes envisageant une grossesse doit être changé pour une thérapie anti-hypertensive dont le profil de sécurité pour une utilisation pendant la grossesse est établi. Lorsque la grossesse est confirmée, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être initié.

L'exposition aux IEC durant les 2^ème et 3^ème trimestres est connue pour induire une fœtotoxicité humaine (fonction rénale diminuée, oligohydramnios, retard de l'ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir rubrique 5.3).

Si une exposition a eu lieu à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer un contrôle de la fonction rénale et du crâne aux ultrasons. Les signes d'hypotension doivent être particulièrement recherchés chez nouveau-nés dont les mères ont pris des IEC (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Lié à l'indapamide

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémie fœto-placentaire et un retard de croissance. De plus, quelques rares cas d'hypoglycémie et de thrombocytopénie néonatales ont été rapportés suite à une exposition proche du terme.

Allaitement

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB est contre-indiqué au cours de l'allaitement.

Etant donné qu'aucune information n'est disponible concernant l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril n'est pas recommandé et des traitements alternatifs avec un profil de sécurité mieux établi pendant l'allaitement sont préférables, surtout pour les nouveau-nés ou les prématurés.

L'indapamide est excrété dans le lait maternel. L'indapamide est étroitement relié à des diurétiques thiazidiques qui ont été associés, durant l'allaitement, avec une diminution ou même une suppression de la lactation. Une hypersensibilité aux dérivés sulfamide, une hypokaliémie et un ictère nucléaire peuvent survenir.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Liés au perindopril, à l'indapamide et à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB

Aucun des deux principes actifs, ou la combinaison n'affecte directement la vigilance mais des réactions individuelles liées à une hypotension peuvent se produire chez certains patients, particulièrement au début du traitement ou lors de l'association avec d'autres antihypertenseurs.

En conséquence, la capacité à conduire ou à utiliser des machines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables  

L'administration de Périndopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique provoquée par l'indapamide. Quatre pour cent des patients traités par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium < 3.4 mmol/l).

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement et classés selon les fréquences suivantes:

Très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : Thrombocytopénie, leucopénie/neutropénie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique.

Une anémie (voir rubrique 4.4) a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).

Affections psychiatriques

Peu fréquent : Troubles de l'humeur ou du sommeil.

Affections du système nerveux

Fréquent : Paresthésie, céphalées, étourdissements, vertiges.

Très rare : Confusion.

Affections oculaires

Fréquent : Troubles de la vision.

Fréquence indéterminée : Épanchement choroïdien.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent : Acouphène.

Affections vasculaires

Fréquent : Hypotension orthostatique ou non (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : Phénomène de Raynaud

Affections cardiaques

Très rare : Arythmie dont bradycardie, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, angine de poitrine, et infarctus du myocarde, éventuellement secondaire à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir rubrique 4.4.).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dyspnée.

Peu fréquent : Bronchospasme.

Très rare : Pneumonie éosinophile, rhinite.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Constipation, bouche sèche, nausées, douleurs épigastriques, douleurs abdominales, dysgueusie, vomissements, dyspepsie, diarrhée.

Très rare : Pancréatite.

Affections hépato-biliaires

Très rare : Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4).

Inconnu : En cas d'insuffisance hépatique, la survenue d'une encéphalopathie hépatique est possible (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent : Rash, prurit, éruptions maculo-papuleuses.

Peu fréquent : Angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx, urticaire (voir rubrique 4.4)

Réactions d'hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques ou asthmatiques.

Purpura.

Aggravation possible d'un lupus érythémateux disséminé préexistant.

Rare : Aggravation du psoriasis

Très rare : Erythème multiforme, nécrose épidermique toxique, syndrome de Steven Johnson.

Des cas de photosensibilité ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Affections musculaires, du tissu conjonctif et osseux

Fréquent : Crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : Insuffisance rénale.

Très rare : Insuffisance rénale aiguë.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : Impuissance.

Troubles généraux et au site d'administration

Fréquent : Asthénie.

Peu fréquent : Transpiration.

Investigations

Déplétion potassique avec baisse particulièrement grave de la kaliémie dans certaines populations à risque (voir rubrique 4.4.).

Hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine de déshydratation et d'hypotension orthostatique.

Elévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement.

Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatiques, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose de l'artère rénale, d'hypertension artérielle traitée par diurétiques, d'insuffisance rénale.

Elévation des taux plasmatiques de potassium, habituellement transitoire.

Rare : Augmentation de la calcémie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

L'événement le plus probable en cas de surdosage est l'hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, étourdissements, somnolence, états confusionnels, oligurie pouvant aller jusqu'à l'anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium peut être administrée ou tout autre moyen d'expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : PERINDOPRIL ET DIURETIQUES, Code ATC : C09BA04.

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB est une association de périndopril, sel de tert‑butylamine, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composés pris séparément auxquelles il convient d'ajouter celles dues à l'action additive synergique des deux produits associés.

Mécanisme de l'action pharmacologique

Liée à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB entraîne une synergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants.

Liée au périndopril

Périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien, et la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à une modification du métabolisme des prostaglandines: diminution de la pré-charge,

· par diminution des résistances périphériques totales: diminution de la post-charge.

Les études réalisées chez l'insuffisant cardiaque ont mis en évidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,

· une diminution des résistances vasculaires périphériques totales,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l'index cardiaque,

· une augmentation des débits sanguins régionaux musculaires.

Les épreuves d'effort sont également améliorées.

Liée à l'indapamide

L'indapamide est un dérivé sulfonamide à noyau indole, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique. L'indapamide inhibe la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

Liée à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB

Chez l'hypertendu, quel que soit l'âge, PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique que ce soit en position couchée ou en position debout. Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle est obtenue en moins d'un mois, sans échappement; l'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'effet rebond. Au cours des études cliniques, l'administration concomitante de Périndopril et Indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls.

L'effet de l'association fixe faiblement dosée PERINDOPRIL/INDAPAMIDE 2 mg/0,625 mg sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire n'a pas été étudié.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus enalapril a évalué par échocardiographie les effets de l'association perindopril/indapamide versus enalapril en monothérapie sur l'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG).

Dans l'étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m² chez l'homme et > 100 g/m² chez la femme) ont été randomisés en 2 groupes pour un an de traitement: perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg ou enalapril 10 mg, en une prise par jour. La posologie pouvait être adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu'à perindopril 8 mg/indapamide 2,5 mg ou enalapril 40 mg en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets sont restés traités avec perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec enalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l'IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) que dans le groupe enalapril (-1,1 g/m²) dans la population totale des patients randomisés. La différence de variation de l'IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m² (IC95 % (- 11,5, - 5,0), p < 0,0001).

Un effet plus important sur l'IMVG a été atteint avec des doses de perindopril/indapamide supérieures à celles enregistrées pour ce produit.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les 2 groupes dans la population randomisée ont été respectivement de - 5,8 mmHg (IC95 % (-7,9, -3,7), p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC95% (- 3,6, - 0,9), p = 0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.

Liée au périndopril

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle: légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout de 1 mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

Périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaure l'élasticité des principaux troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques des artères de résistance et réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif.

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Liée à l'indapamide

L'indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétés diurétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de la compliance artérielle et à une diminution des résistances vasculaires périphériques totale et artériolaire.

L'indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter: en cas d'inefficacité du traitement, il ne faut donc pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, qu’indapamide :

· n'a pas d'effet sur le métabolisme lipidique: triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,

· n'a pas d'effet sur le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.

Données issues des essais cliniques relatives au double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Liée à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB

La co-administration de Périndopril et d'Indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée.

Liée au périndopril

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique de périndopril est de 1 heure.

Périndopril est une prodrogue. Vingt sept pour cent du périndopril administré atteint la circulation sanguine en tant que métabolite actif, le périndoprilate. En plus du périndoprilate actif, périndopril est à l'origine de 5 autres métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, périndopril tert-butylamine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril administrée et l'exposition plasmatique.

Le volume de distribution est d'approximativement 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques ou rénaux. Une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d'altération (clairance de la créatinine).

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques: la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas diminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Liée à l'indapamide

Indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l'homme environ une heure après la prise orale du produit. La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation. L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.

5.3. Données de sécurité préclinique  

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant l'association fait apparaître une toxicité digestive chez le chien et les effets maternotoxiques semblent majorés chez le rat (par rapport au périndopril).

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de doses correspondant à une marge de sécurité très large par rapport à ceux utilisés en thérapeutique.

Les études précliniques réalisées séparément avec le périndopril et l'indapamide n'ont pas démontré de potentiel génotoxique, carcinogène ou tératogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydrate, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

A conserver dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (aluminium/aluminium).

Boîte de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 391 972 6 5 : 14 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 391 973 2 6 : 20 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 391 974 9 4 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 391 975 5 5 : 30 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 391 976 1 6 : 50 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 391 977 8 4 : 56 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 391 978 4 5 : 60 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 391 979 0 6 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 574 471 6 8 : 100 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 574 472 2 9 : 500 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 30/06/2020

Dénomination du médicament

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé

perindopril tert-butylamine et indapamide

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Ne laissez pas ce médicament à la portée des enfants.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PERINDOPRIL INDAPAMIDE 4 mg/1,25 mg ZENTIVA LAB, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PERINDOPRIL INDAPAMIDE 4 mg/1,25 mg ZENTIVA LAB, comprimé ?

3. Comment prendre PERINDOPRIL INDAPAMIDE 4 mg/1,25 mg ZENTIVA LAB, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PERINDOPRIL INDAPAMIDE 4 mg/1,25 mg ZENTIVA LAB, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - Perindopril et diurétiques code ATC : C09BA04

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé est une association de deux principes actifs, le périndopril et l'indapamide. Ce médicament est un anti-hypertenseur utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle.

Le périndopril appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC). Ceux-ci agissent en dilatant les vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le travail du cœur pour expulser le sang dans les vaisseaux. L'indapamide est un diurétique. Les diurétiques augmentent la quantité d'urine produite par les reins. Cependant, l'indapamide est différent des autres diurétiques; il n'entraîne qu'une légère augmentation de la quantité d'urine produite. Ces deux principes actifs réduisent la pression artérielle et agissent ensemble pour la contrôler.

Ne prenez jamais PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé si :

· vous êtes allergique au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion ;

· vous êtes allergique à l'indapamide ou à tout autre sulfamide ;

· vous êtes allergique à l'un des autres composants contenus dans PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB (voir section 6 - Informations supplémentaires) ;

· vous avez déjà eu des symptômes tels que des sifflements respiratoires, un gonflement de la face ou de la langue, des démangeaisons intenses ou des éruptions cutanées sévères lors d'un traitement antérieur par IEC ou si un membre de votre famille a déjà eu ces symptômes quelles qu'en soient les circonstances (état appelé angio-œdème ou œdème de Quincke) ;

· vous avez pris ou prenez actuellement sacubitril/valsartan, un médicament utilisé pour traiter un type d’insuffisance cardiaque au long cours (chronique) chez l’adulte, car le risque d’angio-oedème (gonflement rapide sous la peau dans une région telle que la gorge) est accru ;

· vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.

· vous avez une maladie sévère du foie ou si vous souffrez d'un état appelé encéphalopathie hépatique (une maladie dégénérative du cerveau).

· vous avez une maladie sévère du rein ou si vous êtes dialysé.

· vous avez un taux bas ou élevé de potassium sanguin, l'on suspecte chez vous une décompensation cardiaque non traitée (les symptômes peuvent inclure une importante rétention d'eau et des difficultés à respirer).

· vous êtes dans les 6 derniers mois de grossesse (voir aussi la rubrique « Grossesse et allaitement » ci-dessous).

Si vous allaitez ou allez commencer à allaiter, parlez-en à votre à médecin. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB n'est pas recommandé pour les mères qui allaitent, et votre médecin pourra choisir un autre traitement pour vous si vous désirez allaiter, surtout si vous enfant est nouveau-né ou prématuré.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB si vous :

· avez une sténose de l'aorte (rétrécissement du principal vaisseau partant du cœur) ou une cardiomyopathie hypertrophique (maladie du muscle cardiaque) ou une sténose de l'artère rénale (rétrécissement de l'artère acheminant le sang au rein),

· avez tout autre problème cardiaque ou rénal,

· avez des problèmes au foie,

· souffrez d'une maladie du collagène (maladie de la peau) comme un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie,

· souffrez d'athérosclérose (durcissement des artères),

· souffrez d'hyperparathyroïdie (dysfonctionnement de la glande parathyroïde),

· si vous présentez une diminution de la vision ou une douleur oculaire. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d'une augmentation de la pression à l’intérieur de l’œil et pourraient se produire dans les heures ou les semaines après la prise de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA. En l'absence de traitement, cela peut conduire à une perte de vision permanente. Si vous avez déjà eu une allergie à la pénicilline ou aux sulfonamides, vous pouvez avoir un risque plus élevé de développer ces symptômes,

· souffrez de goutte,

· êtes diabétique,

· suivez un régime pauvre en sel ou si vous utilisez un substitut de sel contenant du potassium,

· prenez du lithium,

· prenez des diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène) car leur utilisation en même temps que PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB doit être évitée (voir « Autres médicaments et PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé »),

· si vous prenez l'un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

o un « antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II » (ARA II) (aussi connu sous le nom de sartans - par exemple valsartan, telmisartan, irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète,

o aliskiren.

· si vous prenez l’un des médicaments suivants, le risque d’angio-œdème (gonflement rapide sous la peau dans des zones telles que la gorge) est augmenté :

o le racécadotril (un médicament utilisé pour traiter la diarrhée),

o Des medicaments utilisés pour prévenir le rejet d’un organe transplanté et pour traiter le cancer (p. ex. temsirolimus, sirolimus, évérolimus)

o La vildagliptine, un médicament utilisé pour traiter le diabète.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé si ».

Vous devez prévenir votre médecin si vous pensez que êtes (ou pouvez devenir) enceinte. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB n'est pas recommandé au début de la grossesse et peut provoquer de graves troubles à votre bébé après 3 mois de grossesse (voir aussi la rubrique « Grossesse et allaitement » ci-dessous).

Vous devez informer également votre médecin ou le personnel médical que vous prenez PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB si vous :

· devez subir une anesthésie et/ou une intervention chirurgicale,

· avez souffert récemment de diarrhées et de vomissements, ou êtes déshydraté,

· devez subir une dialyse ou une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) (qui consiste à enlever du cholestérol de votre sang avec une machine),

· devez recevoir un traitement de désensibilisation pour réduire les effets d'une allergie aux piqûres d'abeilles ou de guêpes,

· devez subir un examen médical nécessitant une injection d'un produit de contraste iodé (une substance qui rend les organes comme le rein ou l'estomac visibles aux rayons X).

Les sportifs doivent être avertis que PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB contient un principe actif (l'indapamide) pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB ne doit pas être utilisé chez les enfants.

Autres médicaments et PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

Vous devez éviter de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB avec :

· du lithium (utilisé pour traiter la dépression),

· des diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, triamtérène), des sels de potassium.

Le traitement par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB peut affecter ou peut être affecté par d’autres médicaments. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions. Si vous prenez l’un des médicaments suivants, parlez-en à votre médecin :

· sacubitril/valsartan – un médicament utilisé pour le traitement d’une forme d’insuffisance cardiaque chronique chez l’adulte (voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé»),

· d'autres médicaments pour traiter l'hypertension, incluant un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé si » et « Avertissements et précautions »),

· d'autres diurétiques,

· le procaïnamide (pour le traitement de battements cardiaques irréguliers),

· l'allopurinol (pour le traitement de la goutte),

· la terfénadine, l'astémizole ou la mizolastine (antihistaminiques pour le rhume des foins ou les allergies),

· les corticostéroïdes utilisés pour traiter divers troubles dont l'asthme sévère et la polyarthrite rhumatoïde,

· les immunosuppresseurs utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes ou suite à une transplantation chirurgicale pour prévenir le rejet (ex.: ciclosporine),

· les médicaments pour le traitement du cancer,

· l'érythromycine par injection (un antibiotique),

· l'halofantrine (utilisée pour traiter certains types de paludisme),

· le cisapride ou le diphémanil (utilisé pour traiter certains troubles gastro-intestinaux),

· la sparfloxacine ou la moxifloxacine (antibiotiques utilisés pour traiter certaines infections),

· la méthadone,

· la pentamidine (utilisée pour traiter la pneumonie),

· la vincamine (utilisée pour traiter les pertes de mémoire chez les personnes âgées),

· le bépridil (utilisé pour traiter l'angine de poitrine),

· es médicaments utilisés pour des problèmes du rythme cardiaque (ex.: quinidine, hydroquinidine, disopyramide, amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide, bretylium),

· la digoxine ou un autre glycoside cardiaque (pour le traitement de problèmes cardiaques),

· le baclofène (pour traiter la raideur musculaire survenant notamment lors de scléroses multiples),

· les médicaments pour traiter le diabète tels que l'insuline, vildagliptine ou la metformine,

· le calcium, y compris les suppléments de calcium,

· les laxatifs stimulants (ex.: sené),

· les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (ex.: ibuprofène) ou les salicylates à haute dose (ex.: aspirine),

· l'amphotéricine B par injection (pour traiter une infection fongique sévère),

· les médicaments pour traiter des troubles neurologiques tels que dépression, anxiété et schizophrénie y compris les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques (tels que amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride, halopéridol, dropéridol),

· le tétracosactide (pour traiter la maladie de Crohn),

· l'or par injection (pour traiter l'arthrose), peut également s'appeler l'aurothiomalate de sodium,

· les anesthésiques donnés avant et pendant une opération,

· les produits de contraste injectés avant de faire des rayons X « spéciaux ».

· médicaments, qui sont le plus souvent utilisés pour traiter la diarrhée (comme par exemple le racécadotril)

· des médicaments qui sont souvent utiliséspour éviter un rejet des organes greffés (sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR). Voir rubrique “Avertissements et précautions”.

· Des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium et d’autres médicaments qui peuvent augmenter la quantité de potassium dans le sang (p. ex. le triméthoprime et le cotrimoxazole pour traiter des infections causées par des bactéries ; la ciclosporine, un médicament immunosuppresseur utilisé pour prévenir le rejet d’un organe transplanté ; et l’héparine, un médicament utilisé pour fluidifier le sang afin d’éviter la formation de caillots).

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé avec des aliments et boissons

Il est conseillé de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB avant un repas.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous devez en parler avec votre médecin immédiatement si vous pensez que vous êtes (ou pouvez devenir) enceinte. Habituellement, votre médecin vous conseillera de prendre un traitement différent de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB, puisque celui-ci n'est pas recommandé au début de la grossesse, et peut provoquer des troubles graves chez votre bébé s'il est pris après les 3 premiers mois. Un traitement antihypertenseur approprié doit généralement remplacer PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB avant de débuter une grossesse.

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB ne doit pas être utilisé pendant les 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse.

Votre médecin vous conseillera normalement d'arrêter de prendre PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB aussitôt que vous savez que vous êtes enceinte.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte durant le traitement par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB, veuillez en informer et voir votre médecin immédiatement

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB est contre-indiqué si vous allaitez.

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB n'affecte pas habituellement la vigilance mais des réactions individuelles comme des sensations de vertiges ou de fatigue en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients. Vous devez vous assurer que vous ne présentez pas de telles réactions avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB 4 mg/1,25 mg, comprimé contient du lactose

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA LAB contient du lactose. Si votre médecin vous a informé que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude consultez votre médecin ou votre pharmacien. La dose habituelle est de un comprimé une fois par jour. Votre médecin pourra décider d'augmenter la posologie à 2 comprimés par jour ou à modifier la posologie si vous souffrez d'insuffisance rénale. Il est préférable de prendre le comprimé le matin, avant le repas. Avalez-le avec un verre d'eau.

Si vous avez pris plus de PERINDOPRIL INDAPAMIDE 4 mg/1,25 mg ZENTIVA LAB, comprimé que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés, contactez immédiatement votre médecin ou le service des urgences de l'hôpital le plus proche. L'évènement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension. Si une hypotension importante se produit (les symptômes incluent des vertiges ou des étourdissements), elle peut être combattue en allongeant le patient, avec les jambes relevées.

Si vous oubliez de prendre PERINDOPRIL INDAPAMIDE 4 mg/1,25 mg ZENTIVA LAB, comprimé

Il est important de prendre votre médicament chaque jour car un traitement régulier est plus efficace. Cependant, si vous avez oublié de prendre PERINDOPRIL ZENTIVA, reprenez simplement votre traitement le jour suivant comme d’habitude.

Ne prenez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre PERINDOPRIL INDAPAMIDE 4 mg/1,25 mg ZENTIVA LAB, comprimé

Le traitement par PERINDOPRIL INDAPAMIDE ZENTIVA LAB étant généralement un traitement de longue durée, vous devez demander conseil à votre médecin avant de l’interrompre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants, arrêtez tout de suite de prendre PERINDOPRIL INDAPAMIDE ZENTIVA LAB et contactez immédiatement votre médecin :

· gonflement de la face, de la langue ou de la gorge, pouvant provoquer de grandes difficultés à respirer, une soudaine réaction allergique avec essoufflement, rash, respiration sifflante et chute de la pression artérielle,

· un rythme cardiaque anormalement élevé,

· une éruption cutanée en forme de cloques grave et étendue,

Les effets indésirables suivants ont été reportés :

Fréquents (survenant chez moins d'une personne sur 10 mais chez plus d'une personne sur 100) :

mal de tête

troubles de la vision

étourdissement

acouphène (bourdonnement dans les oreilles)

vertige

sensation de « tête légère » due à une baisse de la pression artérielle

picotements des extrémités

essoufflement

nausée et vomissement

toux

douleur abdominale

crampes musculaires

troubles du goût, bouche sèche

sensation de fatigue

indigestion, diarrhées, constipation

réactions allergiques (telles que éruption cutanée, démangeaison)

Peu fréquents (survenant chez moins d'une personne sur 100 mais chez plus d'une personne sur 1 000):

sautes d'humeur

angio-œdème (symptômes tels que sifflements, gonflement de la face ou de la langue)

troubles du sommeil

petit saignement en piqûre sous la peau (purpura)

sensation de serrement dans la poitrine, respiration sifflante et courte (bronchospasme)

problèmes au rein (insuffisance rénale)

urticaire

inflammation du pancréas (pancréatite)

Impuissance

inflammation du foie (hépatite)

Si vous souffrez de lupus érythémateux disséminé (un type de maladie du collagène), celui-ci peut empirer

Sueurs

Rare (survenant chez moins d'une personne sur 1 000 mais chez plus d'une personne sur 10 000):

Affection de la peau

Aggravation du psoriasis

Très rare (survenant chez moins d'une personne sur 10 000):

confusion

nez bouché ou qui coule (rhinite)

pneumonie éosinophile (un type rare de pneumonie)

battements du cœur irréguliers, angine de poitrine, attaque cardiaque (troubles cardiovasculaires)

Réactions cutanées sévères telles qu'érythème multiforme

Des cas de sensibilité augmentée au soleil ou aux UV artificiels (photosensibilité) ont été rapportés. Des symptômes de coups de soleil peuvent survenir plus rapidement qu'à la normale.

Des troubles sanguins y compris anémie qui peuvent vous rendre plus sensible aux infections (telles que fièvre, mal de gorge ou aphtes) et/ou avoir des bleus ou saigner plus facilement et/ou vous sentir globalement faible, pâle et essoufflé

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

Décoloration, engourdissement et douleur au niveau des doigts ou des orteils (phénomène de Raynaud).

Diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé).

En cas d'insuffisance hépatique (troubles du foie), une encéphalopathie hépatique peut survenir (troubles neurologiques graves rencontrés lors d'insuffisance hépatique sévère).

Des modifications dans les résultats sanguins peuvent survenir. Votre médecin peut avoir à vous prescrire des prises de sang pour surveiller votre état.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après {abréviation utilisée pour la date d’expiration}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Conserver dans l’emballage d’origine.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu’il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l’environnement.

Ce que contient PERINDOPRIL INDAPAMIDE 4 mg/1,25 mg ZENTIVA LAB, comprimé  

· La substance active est :

Tert-butylamine de périndopril........................................................................................ 4,00 mg

Equivalent à périndopril................................................................................................ 3,338 mg

Indapamide................................................................................................................... 1,25 mg

Pour un comprimé.

· Les autres composants sont : lactose monohydraté, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre et cellulose microcristalline.

Qu’est-ce que PERINDOPRIL INDAPAMIDE 4 mg/1,25 mg ZENTIVA LAB, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimés blancs à blanchâtres, en forme de bâtonnet, gravés « I4 » sur une face et « > » sur l'autre face.

Boîte de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 ou 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

Fabricant  

ARROW PHARM (MALTA) LTD

BIRZEBBUGIA BBG3000

MALTE

Ou

SELAMINE LIMITED T/A ARROW GENERICS LIMITED

DUBLIN 17

IRLANDE

Ou

ARROW GÉNÉRIQUES

69007 LYON

Ou

ACTAVIS LTD

ZEJTUN ZTN3000

MALTE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Sans objet.