Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 03/10/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Périndopril tert-butylamine....................................................................................................... 4 mg

équivalent à périndopril....................................................................................................... 3,34 mg

Amlodipine............................................................................................................................. 5 mg

Sous forme de bésilate d’amlodipine.

Pour un comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc cassé, rond, légèrement biconvexe avec les bords biseautés, gravé de la marque U 1 sur une face. Diamètre : 7 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle et/ou de la maladie coronaire stable, en substitution, chez les patients déjà contrôlés avec du périndopril et de l’amlodipine pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé par jour. L’association à dose fixe n’est pas appropriée pour le traitement initial.

Si un changement de posologie est nécessaire, la dose de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS peut être modifiée ou une adaptation individuelle de l'association libre peut être considérée.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance rénael et sujet âgé (voir rubriques 4.4 et 5.2)

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le sujet âgé et l'insuffisant rénal. Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS peut être administré chez les patients avec une Clcr ≥ 60 ml/min, mais n'est pas recommandé chez les patients avec une Clcr < 60 ml/min. Chez ces patients, une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée.

L’amlodipine utilisée à des doses similaires montre une bonne tolérance équivalente chez les patients âgés et les patients plus jeunes. Des schémas posologiques normaux sont recommandés chez les sujets âgés, mais une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les changements de concentrations plasmatiques en amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d'insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pas dialysable.

Patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Les recommandations de posologie n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée donc la dose doit être choisie avec précaution et doit démarrer à la dose efficace la plus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2). Pour trouver la dose initiale et la dose d’entretien optimale chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, les patients doivent prendre une combinaison libre d’amlodipine et de périndopril. Les propriétés pharmacocinétiques de l’amlodipine n’ont pas été étudiées en cas d’insuffisance hépatique sévère. L’amlodipine doit être débutée à la dose la plus faible et augmentée lentement chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent car l'efficacité et la tolérance du périndopril et de l’amlodipine, en association, n'ont pas été établies chez l’enfant et l’adolescent.

Mode d’administration

Voie orale.

Un comprimé par jour en une prise, de préférence le matin et avant le repas.

4.3. Contre-indications  

Liées au périndopril

· Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre IEC ;

· Antécédent d'angio-œdème lié à la prise d'un IEC ;

· Angio-œdème héréditaire ou idiopathique ;

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6) ;

· L’association de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Liées à l'amlodipine

· Hypotension sévère ;

· Hypersensibilité à l'amlodipine ou à tout autre dihydropyridine ;

· Etat de choc, incluant choc cardiogénique ;

· Obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche (par exemple un degré élevé de sténose aortique) ;

· Insuffisance cardiaque instable au plan hémodynamique après un infarctus du myocarde en phase aiguë.

Liées à PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS

Toutes les contre-indications relatives à chacun des monocomposants, citées précédemment, doivent également s'appliquer à l'association fixe PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS.

· Hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées ci-après, doivent également s'appliquer à l'association fixe PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS.

Liées au périndopril

Mises en garde spéciales

Hypersensibilité/Angio-œdème

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le périndopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à tout moment durant le traitement. Dans de tels cas, PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS doit être arrêté immédiatement, et une surveillance appropriée doit être initiée et poursuivie, jusqu'à disparition complète des symptômes. En cas de localisation uniquement au niveau du visage et des lèvres, l'œdème régresse en général sans traitement ; les antihistaminiques pouvant être utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement d'urgence doit être administré rapidement. Ce dernier peut inclure l'administration d'adrénaline et/ou le dégagement des voies aériennes. Le patient doit être maintenu sous surveillance médicale stricte jusqu'à disparition complète et prolongée des symptômes.

Les patients ayant un antécédent d'angio-œdème non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peuvent avoir un risque accru d'angio-œdème sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

Un angio-œdème intestinal a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n'était pas précédé d'angio-œdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic a été fait par un scanner abdominal, une échographie, ou au cours d'un acte chirurgical. Les symptômes ont disparu à l'arrêt de l'IEC. L'angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous IEC (voir rubrique 4.8).

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple le sirolimus, l'évérolimus, le temsirolimus) :

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d’angioedème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL)

Dans de rares cas, les patients prenant des IEC ont présenté des réactions anaphylactoïdes, pouvant être fatales, lors d'une aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant transitoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation

Des cas de réactions anaphylactoïdes ont été rapportés lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation (par exemple du venin d'hyménoptère). Ces réactions ont pu être évitées chez ces patients en interrompant transitoirement le traitement par IEC, mais elles sont cependant réapparues lors de la reprise accidentelle du traitement.

Neutropénie/Agranulocytose/Thrombocytopénie/Anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immuno-suppresseur, de l'allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s'il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont présenté des infections sévères, qui, dans quelques cas, ne répondaient pas à une antibiothérapie intensive. En cas d'utilisation du périndopril chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est recommandé et les patients devront être prévenus de signaler tout signe d'infection (par exemple un mal de gorge, de la fièvre).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

SI ce double blocage est considéré comme absolument nécessaire, il ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, des électrolytes et de la pression artérielle.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Précautions d'emploi

Hypotension

Les IEC peuvent provoquer une chute de la pression artérielle. L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients hypertendus sans complication, mais se produit préférentiellement chez les patients ayant une déplétion volumique, par exemple ceux traités par un diurétique, sous régime restrictif en sel, sous dialyse, ayant des diarrhées ou vomissements ou chez ceux ayant une hypertension sévère rénine-dépendante (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients à haut risque d'hypotension symptomatique, un contrôle strict de la pression artérielle, de la fonction rénale et du potassium sérique doit être réalisé pendant le traitement par PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS.

Les mêmes précautions sont nécessaires aux patients présentant une ischémie cardiaque ou une pathologie cérébrovasculaire chez lesquels une chute tensionnelle trop importante peut entraîner un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral.

En cas de survenue d'une hypotension, le patient doit être placé en décubitus dorsal et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse à 9 mg/ml (0,9 %) de chlorure de sodium isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui pourra être généralement poursuivi sans problème une fois la normalisation de la pression artérielle remontée suite à l'augmentation de la volémie.

Sténose de la valve mitrale et aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Comme les autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, le périndopril doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une sténose de la valve mitrale et une obstruction au niveau du système d'éjection du ventricule gauche telles que sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min), une adaptation individuelle des monocomposants est recommandée (voir rubrique 4.2).

Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine fait partie des examens de routine chez ces patients (voir rubrique 4.8).

Des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été observées chez certains patients ayant une sténose de l'artère rénale bilatérale ou une sténose de l'artère sur rein unique, traités par IEC, en particulier chez les patients insuffisants rénaux. Un risqué majoré d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale peut survenir en cas d'hypertension rénovasculaire. Des augmentations souvent faibles et transitoires des taux d'urée sanguine et de créatinine sérique, en particulier en cas d'association du périndopril à un diurétique, ont été observées chez certains patients hypertendus sans antécédent de maladie rénovasculaire. Ceci concerne particulièrement les patients ayant une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique

Les IEC ont été rarement associés à un syndrome débutant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui présentent une jaunisse ou une élévation importante des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et une surveillance médicale appropriée sera mise en place (voir rubrique 4.8).

Différences éthniques

Un taux plus important d'angio-œdème a été observé chez les patients de race noire sous IEC. Comme les autres IEC, l'efficacité du périndopril peut être moindre sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire, compte tenu de la plus grande prévalence de taux faibles de rénine dans cette population hypertendue.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. D'une façon caractéristique, la toux est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC devra faire partie du diagnostic différentiel de la toux.

Chirurgie/anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale importante ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS peut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Le traitement doit être interrompu un jour avant l'intervention. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des IEC, dont le périndopril. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple la spironolactone, l’éplérénone, le triamtérène, ou l’amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts du sel contenant du potassium ou la prise d'autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple l’héparine, le co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients ayant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l'utilisation concomitante de périndopril et des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques sous antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5).

Liées à l'amlodipine

Précautions d'emploi

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au cours d’une crise hypertensive n’ont pas été établies.

Patients atteints d’insuffisance cardiaque

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution.

Dans une étude à long terme contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère (classes NYHA III et IV), l’incidence rapportée des oedèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique 5.1). Les inhibiteurs calciques dont l’amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires et de mortalité.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n’ont pas été établies. Par conséquent l’amlodipine devra être initiée à la dose efficace la plus faible et avec précaution, aussi bien durant l’initiation du traitement que lors de l’augmentation de la dose. Une augmentation posologique lente et une surveillance attentive peuvent être nécessaires chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère.

Utilisation chez les sujets âgés

Chez les sujets âgés, une augmentation de la posologie doit être effectuée avec précaution (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Utilisation dans l’insuffisance rénale

L’amlodipine peut être utilisée chez ces patients à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques d’amlopidine ne sont pas corrélés avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlopidine n’est pas dialysable.

Liées à PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS

Toutes les mises en garde relatives à chacun des monocomposants, citées précédemment, doivent également s'appliquer à l'association fixe PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS.

Interactions

L'utilisation concomitante de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS avec du lithium, des diurétiques épargneurs de potassium ou des suppléments en potassium n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Liées au périndopril

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénineangiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassique ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie reste habituellement dans les normes, une hyperkaliémie peut se produire chez certains patients traités par le périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple la spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride), les suppléments potassiques et les substituts contenant des sels de potassium peuvent conduire à une augmentation significative de la kaliémie. De ce fait, l'association du périndopril avec les médicaments mentionnés ci-dessus n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si une utilisation concomitante est indiquée en cas d'hypokaliémie démontrée, ces médicaments doivent être utilisés avec précaution et un contrôle périodique de la kaliémie doit être effectué.

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité (neurotoxicité sévère) ont été rapportées lors de l'utilisation concomitante d'IEC. L'association de périndopril avec le lithium n'est pas recommandée. Si l'association s'avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie est recommandé (voir rubrique 4.4).

+ Estramustine

Risque d'augmentation des effets indésirables tels que œdèmes angioneurotiques (angio-œdème).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) incluant l'acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour

Quand les IEC sont administrés simultanément à des anti-inflammatoires non stéroïdiens (tels que l'acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs) une atténuation de l'effet antihypertenseur peut se produire. La prise concomitante d'IEC et d'AINS peut conduire à un risque accru d'aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d'insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients avec une altération pré-existante de la fonction rénale. L'association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les sujets âgés. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale, en début de traitement, puis périodiquement.

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez les diabétiques traités par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue d'épisodes hypoglycémiques est très rare (il y a probablement une amélioration de la tolérance au glucose ayant pour conséquence une diminution des besoins en insuline).

+ Racécadotril

Des inhibiteurs de l'ECA (par exemple le périndopril) sont connus pour provoquer un oedème de Quincke. Ce risque peut être élevé en cas d'utilisation concomitante avec racécadotril (un médicament utilisé contre la diarrhée aiguë).

+ Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d’angioedème (voir rubrique 4.4).

+ Co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque accru d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte

+ Diurétiques

Les patients sous diurétiques, et particulièrement ceux ayant une dépletion hydrosodée, peuvent présenter une hypotension excessive après l'initiation d'un traitement par un IEC. L'effet hypotenseur peut être diminué en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d'initier le traitement par de faibles doses et augmenter la posologie de périndopril progressivement.

+ Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

+ Or

Des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant flush facial, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections d'or (aurothiomalate de sodium) et un IEC (dont périndopril) de façon concomitante.

Liées à l’amlodipine

Associations déconseillées

+ Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Inducteurs du CYP3A4

Lors de la co-administration d’inducteurs connus du CYP3A4, la concentration plasmatique d’amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]).

+ Inhibiteurs du CYP3A4 (itraconazole, kétoconazole)

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut donner lieu à une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique des ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.

+ Tacrolimus

Il existe un risque de hausse des concentrations plasmatiques de tacrolimus en cas d’administration concomitante d'amlodipine. Pour prévenir la toxicité du tacrolimus, l'administration d'amlodipine à un patient sous tacrolimus nécessite le contrôle des concentrations plasmatiques de tacrolimus et un ajustement de la dose de tacrolimus au besoin.

+ Clarithromycine

La clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4. Il y a un risque accru d'hypotension chez les patients recevant de la clarithromycine avec de l'amlodipine. Une observation attentive des patients est recommandée quand l'amlodipine est co-administré avec la clarithromycine.

Associations à prendre en compte

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autres médicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Autres associations

Dans les études d’interactions cliniques, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine, la warfarine ou la cyclosporine.

L’administration d’amlopidine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée, car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Liées à PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle, de la fonction rénale et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs (tels que bêta-bloquants) et vasodilatateurs

L'utilisation concomitante d'antihypertenseurs peut augmenter les effets hypotenseurs du périndopril et de l'amlodipine. L'utilisation concomitante de nitroglycérine et d'autres dérivés nitrés ou d'autres vasodilatateurs, peut provoquer une réduction plus importante de la pression artérielle, et doit par conséquent être considéré avec prudence.

+ Corticostéroïdes, tétracosactide

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticostéroïdes).

+ Alpha-bloquants (prazosine, alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

+ Amifostine

Risque de potentialisation de l'effet antihypertenseur de l'amlodipine.

+ Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

Augmentation de l'effet antihypertenseur et augmentation du risque d'hypotension orthostatique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l'association, sur la grossesse et l'allaitement :

· L'utilisation de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse. PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS est contre-indiqué pendant le deuxième et troisième trimestre de la grossesse.

· PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS est déconseillé pendant l'allaitement, c'est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement par PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

Liées au périndopril

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d'exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liées à l'amlodipine

La sécurité de l'amlodipine au cours de la grossesse n'a pas été établie.

Lors d’études chez l'animal, une toxicité de la reproduction a été observée à fortes doses (voir rubrique 5.3). L'utilisation d'amlodipine pendant la grossesse est recommandée uniquement quand il n'y a pas d'alternative plus sûre et quand la maladie elle-même entraîne un risque plus important pour la mère et le fœtus.

Allaitement

Lié au périndopril

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du périndopril au cours de l'allaitement, le périndopril est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Lié à l'amlodipine

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L’effet de l’amlodipine sur les nourrissons est inconnu. La décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre ou d’interrompre le traitement par l’amlodipine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par l’amlopidine pour la mère.

Fertilité

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlopidine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l’amlopidine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables suivants ont pu être observés pendant le traitement avec du périndopril ou de l’amlodipine pris séparément et sont classés selon la classification MedDRA par système-organe et en fonction de leur fréquence :

· Très fréquent (≥ 1/10) ;

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

· Peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) ,

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ;

· Très rare (< 1/10 000) ;

· Inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

MedDRA

Système-organe

Effets indésirables

Fréquence

Amlodipine

Périndopril

Troubles sanguins et du système lymphatique

Leucopénie/neutropénie (voir rubrique 4.4)

Très rare

Très rare

Agranulocytose ou pancytopénie (voir rubrique 4.4)

-

Très rare

Thrombocytopénie (voir rubrique 4.4)

Très rare

Très rare

Anémie hémolytique chez les patients avec un déficit congénital en G-6PDH (voir rubrique 4.4)

-

Très rare

Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite

-

Très rare

Affections du système immunitaire

Réaction allergique

Très rare

Peu fréquent

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie

Très rare

-

Hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Inconnu

Troubles psychiatriques

Insomnie

Peu fréquent

-

Changement d'humeur

Peu fréquent

Peu fréquent

Dépression

Peu fréquent

-

Troubles du sommeil

-

Peu fréquent

Confusion

Rare

Très rare

Troubles du système nerveux

Somnolence (en particulier au début du traitement)

Fréquent

-

Etourdissements (en particulier au début du traitement)

Fréquent

Fréquent

Céphalées (en particulier au début du traitement)

Fréquent

Fréquent

Dysgueusie

Peu fréquent

Fréquent

Tremblements

Peu fréquent

-

Hypoesthésie

Peu fréquent

-

Paresthésie

Peu fréquent

Fréquent

Syncope

Peu fréquent

-

Hypertonie

Très rare

-

Neuropathie périphérique

Très rare

-

Vertiges

-

Fréquent

Confusion

-

Très rare

Troubles extrapyramidaux

Inconnu

Troubles oculaires

Troubles de la vision (y compris diplopie)

Peu fréquent

Fréquent

Troubles de l'oreille et du labyrinthe

Acouphène

Peu fréquent

Fréquent

Troubles cardiaques

Palpitations

Fréquent

-

Angor

-

Très rare

Infarctus du myocarde, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

Très rare

Très rare

Arythmie (incluant bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

Très rare

Très rare

Troubles vasculaires

Bouffées vasomotrices

Fréquent

-

Hypotension (et effets liés à l'hypotension)

Peu fréquent

Fréquent

Accident vasculaire cérébral, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4)

-

Très rare

Vascularite

Très rare

Inconnu

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Peu fréquent

Fréquent

Rhinite

Peu fréquent

Très rare

Toux

Très rare

Fréquent

Bronchospasme

-

Peu fréquent

Pneumonie éosinophile

-

Très rare

Troubles gastro-intestinaux

Hyperplasie gingivale

Très rare

-

Douleurs abdominales, nausées

Fréquent

Fréquent

Vomissements

Peu fréquent

Peu fréquent

Dyspepsie

Peu fréquent

Fréquent

Troubles du transit intestinal

Peu fréquent

-

Bouche sèche

Peu fréquent

Peu fréquent

Diarrhée, constipation

Peu fréquent

Fréquent

Pancréatite

Très rare

Très rare

Gastrite

Très rare

-

Troubles hépato- biliaires

Hépatite, jaunisse cholestatique

Très rare

-

Hépatite cytolytique ou cholestatique (voir rubrique 4.4)

-

Très rare

Elévation de l’enzyme hépatique (évoquant généralement une choléstase)

Très rare

-

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Œdème de Quincke

Très rare

-

Angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, des muqueuses, de la langue, de la glotte et/ou du larynx (voir rubrique 4.4)

Très rare

Peu fréquent

Erythème multiforme

Très rare

Très rare

Alopécie

Peu fréquent

-

Purpura

Peu fréquent

-

Décoloration de la peau

Peu fréquent

-

Hyperhidrose

Peu fréquent

Peu fréquent

Prurit

Peu fréquent

Fréquent

Rash, exanthème

Peu fréquent

Fréquent

Urticaire

Très rare

Peu fréquent

Syndrome de Stevens-Johnson

Très rare

-

Dermatite exfoliative

Très rare

-

Photosensibilité

Très rare

-

Aggravation du psoriasis

-

Rare

Nécrolyse épidermique toxique

Inconnu

-

Troubles musculaires, du tissu conjonctif et osseux

Gonflement des chevilles

Fréquent

-

Arthralgie, myalgie

Peu fréquent

-

Crampes musculaires

Peu fréquent

Fréquent

Douleurs dorsales

Peu fréquent

-

Troubles du rein et des voies urinaires

Troubles de la miction, nycturie, augmentation de la fréquence urinaire

Peu fréquent

-

Insuffisance rénale

-

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë

-

Très rare

Troubles des organes de reproduction et du sein

Impuissance

Peu fréquent

Peu fréquent

Gynécomastie

Peu fréquent

-

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdème, œdème périphérique

Fréquent

-

Fatigue

Fréquent

-

Douleur thoracique

Peu fréquent

-

Asthénie

Peu fréquent

Fréquent

Douleurs

Peu fréquent

-

Malaise

Peu fréquent

-

Paramètres biologiques

Gain de poids, perte de poids

Très rare

-

Elévation de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques

-

Rare

Augmentation de l'urée sanguine et de la créatinine sérique, hyperkaliémie (voir rubrique 4.4)

-

Inconnu

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Aucune information n'est disponible concernant un surdosage de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS chez l'homme.

Pour l'amlodipine, l'expérience en matière de surdosage intentionnel chez l'homme est limitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et probablement prolongée pouvant atteindre un choc avec issue fatale a été rapportée.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l’amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une élévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à la condition qu’il n’existe aucune contre-indication à son emploi. L’administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être bénéfique pour inverser les effets de l’inhibition des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures après l’administration d’amlodipine 10 mg a montré une réduction des taux d’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

Peu de données sont disponibles en cas de surdosage chez l'homme. Les symptômes associés à un surdosage peuvent comprendre une hypotension, un choc circulatoire, des troubles électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, de la bradycardie, des vertiges, de l'anxiété et de la toux.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse d'une solution isotonique de chlorure de sodium. Si une hypotension se produit, le patient devra être placé en décubitus. Si possible, une perfusion intraveineuse d'angiotensine II et/ou de catécholamines peut aussi être réalisée. Le périndopril peut être retiré de la circulation générale par hémodialyse (voir rubrique 4.4). Un pacemaker est indiqué lors d'une bradycardie résistante au traitement. Les signes cliniques vitaux, les concentrations sériques en électrolytes et en créatinine doivent être continuellement contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et inhibiteurs claciques, code ATC : C09BB04.

Perindopril

Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme qui transforme l'angiotensine l en angiotensine II (enzyme de conversion de l'angiotensine ECA). Cette enzyme de conversion, ou kinase, est une exopeptidase qui permet la conversion de l'angiotensine l en angiotensine II vasoconstrictrice provoquant la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice en un heptapeptide inactif. L'inhibition de l'ECA induit une diminution de l'angiotensine II dans le plasma, conduisant à une augmentation de l'activité plasmatique de la rénine (par inhibition du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone. Comme l'ECA inactive la bradykinine, l'inhibition de l'ECA conduit aussi à une augmentation de l'activité des systèmes kallikréine-kinine locaux et circulants (et par conséquent aussi à une activation du système prostaglandines). Ce mécanisme peut contribuer à l'action hypotensive des IEC et est partiellement responsable de certains de leurs effets indésirables (comme la toux).

Le périndopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites ne présentent pas d'inhibition de l'ECA in vitro.

Hypertension

Le périndopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée, sévère ; on observe une réduction des pressions systolique et diastolique, à la fois en décubitus et en orthostatisme.

Le périndopril réduit les résistances périphériques vasculaires, conduisant à une diminution de la pression artérielle. Par conséquent, le débit sanguin périphérique augmente, sans effet sur la fréquence cardiaque.

Le débit sanguin rénal augmente, en règle générale, avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) restant habituellement inchangé. L'activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se maintient pendant au moins 24 heures : le ratio vallée/pic est de l'ordre de 87-100 %.

La diminution de la pression artérielle se produit rapidement. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient durant le premier mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un effet rebond sur la pression artérielle.

Le périndopril réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Chez l'homme, les propriétés vasodilatatrices du périndopril ont été confirmées. Il améliore l'élasticité des gros troncs artériels et diminue le ratio média/lumen des petites artères.

Patients atteints d'une maladie coronaire stable

L'étude clinique Europa, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, a duré 4 ans.

Douze mille deux cent dix-huit (12 218) patients âgés de plus de 18 ans ont été randomisés sous périndopril 8 mg (n = 6110) ou sous placebo (n = 6108). Les patients de l'étude présentaient une maladie coronaire sans signe clinique d'insuffisance cardiaque. Au total, 90 % des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou un antécédent de revascularisation coronaire. La plupart des patients recevaient le traitement étudié en plus de leur thérapie usuelle incluant des antiagrégants plaquettaires, des hypolipémiants et des bêtabloquants.

Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal et/ou l'arrêt cardiaque récupéré. Le traitement par le périndopril à la dose de 8 mg une fois par jour a abouti à une réduction absolue significative du critère principal de 1,9 % (réduction du risque relatif de 20 %, IC 95 % [9,4 ; 28,6] - p < 0,001).

Par rapport au placebo, une réduction absolue de 2,2 %, correspondant à une RRR de 22,4 % (IC 95 % [12,0 ; 31,6] - p < 0,001) du critère principal, a été observée chez les patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde et/ou de revascularisation.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

Données d’études cliniques sur le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Amlodipine

L’amlodipine est un inhibiteur de l’influx d’ions calcium du groupe de la dihydropyridine (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et de l’influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et les muscles lisses vasculaires.

Le mécanisme de l’effet antihypertenseur de l’amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire. Le mécanisme précis par lequel l’amlodipine soulage l’angor n’a pas été entièrement déterminé, mais l’amlodipine réduit la charge ischémique totale par les deux actions suivantes :

· L’amlodipine dilate les artérioles périphériques et par conséquent réduit la résistance périphérique totale (postcharge) contre laquelle le coeur agit. Dans la mesure où la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du coeur diminue la consommation d’énergie myocardique et les besoins en oxygène.

· Le mécanisme d’action de l’amlodipine comporte aussi probablement la dilatation des principales artères coronaires et artérioles coronaires, dans les régions normales et ischémiques. Cette dilatation augmente la délivrance d’oxygène au myocarde chez les patients présentant un spasme des artères coronaires (angor de Prinzmetal).

Chez les patients hypertendus, l’administration en une prise unique journalière apporte des réductions cliniquement significatives de la pression artérielle à la fois en décubitus dorsal et en position debout pendant un intervalle de 24 heures. Grâce au délai d’action lent, une hypotension aiguë n’est pas associée à l’administration d’amlopidine.

Chez les patients atteints d’angor, l’administration en une prise unique journalière d’amlopidine augmente la durée totale de l’effort, le délai d’apparition de l’angor et d’un sous-décalage du segment ST de 1 mm, et elle diminue à la fois la fréquence des crises d’angor et la consommation de comprimés de trinitrate de glycéryle.

L’amlopidine n’a pas été associée à des effets métaboliques indésirables ou des changements des lipides plasmatiques, et convient aux patients atteints d’asthme, de diabète et de goutte.

Utilisation chez les patients atteints de coronaropathie

L’efficacité de l’amlopidine pour la prévention des événements cliniques chez les patients atteints de coronaropathies a été évaluée au cours d’une étude indépendante, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo menée chez 1997 patients : l’étude CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, comparaison de l’amlopidine et de l’énalapril dans la limitation des épisodes de thrombose). Parmi ces patients, 663 ont été traités par de l’amlodipine 5-10 mg, 673 ont été traités par de l’énalapril 10-20 mg, et 655 par placebo, en complément d’un traitement standard par les statines, les bêtabloquants, les diurétiques et l’aspirine pendant deux ans. Les principaux résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 1. Les résultats indiquent que le traitement par l’amlodipine a été associé à un nombre moins important d’hospitalisations pour angor et de procédures de revascularisation chez les patients atteints de coronaropathies.

Tableau 1. Incidence des critères d’évaluation cliniques significatifs de l’étude CAMELOT

Taux d’événements cardio-vasculaires, nombre (%)

Amlopidine versus Placebo

Critère d’évaluation

Amlopidine

Placebo

Enalapril

Risque relatif (95% IC)

Valeur de p

Critère principal

Evénements indésirables cardio-vasculaires

110 (16,6)

151 (23,1)

136 (20,2)

0,69

(0,54-0,88)

0,003

Composants individuels

Revascularisation coronaire

78 (11,8)

103 (15,7)

95 (14,1)

0,73

(0,54-0,98)

0,03

Hospitalisation pour angor

51 (7,7)

84 (12,8)

86 (12,8)

0,58

(0,41-0,82)

0,002

IDM non fatal

14 (2,1)

19 (2,9)

11 (1,6)

0,73

(0,37-1,46)

0,37

AVC ou AIT

6 (0,9)

12 (1,8)

8 (1,2)

0,50

(0,19-1,32)

0,15

Mortalité cardiovasculaire

5 (0,8)

2 (0,3)

5 (0,7)

2,46

(0,48-12,7)

0,27

Hospitalisation pour ICC

3 (0,5)

5 (0,8)

4 (0,6)

0,59

(0,14-2,47)

0,46

Réanimation après arrêt cardiaque

0

4 (0,6)

1 (0,1)

NA

0,04

Apparition d’une maladie vasculaire périphérique

5 (0,8)

2 (0,3)

8 (1,2)

2,6

(0,50-13,4)

0,24

Abréviations : ICC, insuffisance cardiaque congestive ; IC, intervalle de confiance ; IDM, infarctus du myocarde ; AIT, accidents ischémiques transitoires, AVC, accident vasculaire cérébral.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque

Des études hémodynamiques et des études contrôlées basées sur des épreuves d’effort menées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA II-IV ont montré que l’amlodipine n’entraînait aucune détérioration clinique de la tolérance à l’effort, de la fraction d’éjection ventriculaire gauche et de la symptomatologie clinique.

Une étude contrôlée versus placebo (PRAISE) conçue pour évaluer des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA III-IV recevant de la digoxine, des diurétiques et des inhibiteurs de l’ECA a montré que l’amlodipine n’entraînait pas d’augmentation du risque de mortalité ou de mortalité et de morbidité combinées avec l’insuffisance cardiaque.

Dans une étude de suivi à long terme contrôlée versus placebo (PRAISE-2) sur l’amlodipine chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque de classes NYHA III et IV sans symptômes cliniques ni résultats objectifs suggérant ou sous-jacents à une maladie ischémique, traités par des doses stables d’inhibiteurs de l’ECA, de digitaliques et de diurétiques, l’amlodipine n’a eu aucun effet sur la mortalité cardio-vasculaire totale. Dans cette même population, l’amlodipine a été associée à une augmentation des notifications d’oedème pulmonaire.

Étude sur le traitement préventif de l’insuffisance cardiaque (ALLHAT)

L’étude ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, étude sur le traitement antihypertenseur et hypolipémiant préventif des crises cardiaques), randomisée, en double aveugle, portant sur la morbidité et la mortalité a été réalisée pour comparer des traitements récents : amlodipine 2,5 à 10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10 à 40 mg/jour (inhibiteur de l’ECA) comme traitement de première ligne par rapport à un diurétique thiazidique, la chlortalidone à la dose de 12,5 à 25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire, notamment : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (plus de six mois avant l’inclusion) ou documentation d’autres maladies cardio-vasculaires athéroscléreuses (au total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), cholestérol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou échocardiographie (20,9 %), tabagisme actuel (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal composite a regroupé les coronaropathies fatales ou l’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a été observé aucune différence significative au niveau du critère principal entre le traitement à base d’amlopidine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,98 ; IC à 95 % (0,90 à 1,07) ; p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l’incidence de l’insuffisance cardiaque (élément d’un critère cardio-vasculaire composite) a été significativement supérieure dans le groupe de l’amlodipine par rapport au groupe de la chlortalidone (10,2 % versus 7,7 % ; RR : 1,38 ; IC à 95 % [1,25 à 1,52] ; p < 0,001). Cependant, il n’a été observé aucune différence significative dans la mortalité de toute cause entre le traitement à base d’amlopidine et le traitement à base de chlortalidone : RR : 0,96 ; IC à 95 % [0,89 à 1,02] ; p = 0,20.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le taux et le degré d'absorption du périndopril et de l'amlodipine contenus dans PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS ne sont pas significativement différents de ceux observés, respectivement, dans les formulations individuelles.

Périndopril

Après administration orale, l'absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

Le périndopril est une prodrogue. 27 % de la dose administrée de périndopril est retrouvé dans le compartiment sanguin sous forme de périndoprilate, métabolite actif. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit 5 métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoptrilate est atteint en 3 à 4 heures.

La prise d'aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le périndopril doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Une relation linéaire a été démontrée entre la dose de périndopril et sa concentration plasmatique.

Le volume de distribution est approximativement de 0,2 l/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et est concentration-dépendante. Le périndoprilate est éliminé dans l'urine et la demi-vie terminale de la fraction libre est d'environ 17 heures, permettant d'obtenir un état d'équilibre en 4 jours.

L'élimination du périndoprilate est diminuée chez le patient âgé, ainsi que chez les insuffisants cardiaques et rénaux (voir rubrique 4.2). Par conséquent, le suivi médical habituel devra inclure un contrôle périodique de la créatinine et du potassium.

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 ml/min.

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n'est pas réduite et, par conséquent, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Amlodipine

Après une administration orale de doses thérapeutiques, l’amlodipine a été bien absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales intervenant 6 à 12 heures après dose. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21 l/kg. Des études in vitro ont montré qu’environ 97,5 % de l’amlodipine circulante étaient liés aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prise d’aliments.

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale est d’environ 35 à 50 heures, et compatible avec une administration en une prise unique journalière. L’amlodipine est intensément métabolisée par le foie en métabolites inactifs, 10 % de la molécule mère et 60 % de métabolites étant excrétés dans l’urine.

Utilisation chez les sujets âgés

Le délai pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales de l’amlodipine est similaire chez les sujets âgés et plus jeunes. La clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer avec pour conséquence une augmentation de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients âgés. L’augmentation de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d’âge des patients étudiés.

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponible concernant l’administration d’amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ont une clairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue et d’une augmentation de l’ASC d’environ 40-60 %.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Périndopril

Dans les études de toxicité chronique avec administration orale de périndopril (chez le rat et le singe), l'organe cible est le rein, où des dommages réversibles ont été observés.

Aucun effet mutagène n'a été observé lors des études in vitro ou in vivo.

Les études sur la toxicité de la reproduction (chez le rat, la souris, le lapin et le singe) n'ont montré aucun signe d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, il a été montré que les IEC, par effet de classe, ont induit des effets indésirables sur les derniers stades de développement du fœtus, conduisant à une mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri- et post-natale ont été observées.

Aucune carcinogénicité n'a été observée lors des études à long terme chez les rats et les souris.

Amlodipine

Reprotoxicité

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l’amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (8 fois* la dose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m²). Dans une autre étude menée chez le rat dans lequel les rats mâles ont été traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l’homme basé en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone et ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Des rats et des souris traités par l’amlopidine dans l’alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signes de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pour le rat.

Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

*Sur la base d’un patient pesant 50 kg

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Bicarbonate de sodium, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium) en boîtes de 10, 30, 60, 90 et 100 comprimés.

Plaquette prédécoupée unitaire (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium) en boîtes de 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 et 100 x 1 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 426 6 0 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium). Boîte de 30x1

· 34009 301 426 8 4 : Comprimés sous plaquettes prédécoupées unitaires (OPA/Aluminium/PVC//Aluminium). Boîte de 90x1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 03/10/2018

Dénomination du médicament

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé

Périndopril tert-butylamine/Amlodipine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé ?

3. Comment prendre PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et inhibiteurs claciques – code ATC : C09BB04.

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle et/ou dans le traitement de la maladie coronaire stable (une maladie où l'alimentation du cœur en sang est réduite ou bloquée). Les patients qui prennent déjà séparément des comprimés de périndopril et d'amlodipine peuvent à la place recevoir un comprimé de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS qui contient les deux principes actifs.

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS est une association de deux principes actifs, le périndopril et l’amlodipine. Le périndopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC). L’amlodipine est un antagoniste calcique (qui appartient à la classe des dihydropyridines). Ensemble, ils agissent en dilatant et en décontractant les vaisseaux sanguins, facilitant ainsi le travail du cœur pour expulser le sang dans les vaisseaux.

Ne prenez jamais PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l'enzyme de conversion ou à l'amlodipine ou à tout autre dihydropyridine, ou à l'un des autres composants de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS ;

· si vous êtes enceinte depuis plus de 3 mois (il est également préférable d'éviter de prendre PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS en début de grossesse, voir rubrique « Grossesse et allaitement ») ;

· si vous avez déjà eu des symptômes tels que des sifflements respiratoires, un gonflement du visage ou de la langue, des démangeaisons intenses ou des éruptions cutanées sévères lors d'un traitement antérieur par IEC ou si un membre de votre famille a déjà eu ces symptômes quelles qu'en soient les circonstances (état appelé angio-œdème) ;

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle ;

· si vous présentez un rétrécissement de la valve aortique (sténose aortique) ou un choc cardiogénique (une affection dans laquelle votre coeur était incapable d’apporter suffisamment de sang à l’organisme) ;

· si vous avez une baisse sévère de la pression artérielle (hypotension) ;

· si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque après une crise cardiaque.

Avertissements et précautions

Si vous présentez l’une des conditions suivantes, adressez-vous à votre médecin pharmacien avant de prendre PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS :

· cardiomyopathie hypertrophique (maladie du muscle cardiaque) ou sténose de l'artère rénale (rétrécissement de l'artère menant le sang au rein) ;

· insuffisance cardiaque ;

· augmentation sévère de la pression artérielle (crise hypertensive) ;

· tout autre problème cardiaque ;

· problèmes hépatiques ;

· problèmes rénaux ou si vous êtes dialysé ;

· maladie du collagène vasculaire (maladie du tissu conjonctif) comme un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie ;

· diabète ;

· si vous suivez un régime pauvre en sel ou si vous utilisez un substitut de sel contenant du potassium (un bon équilibre du potassium dans le sang est indispensable) ;

· si vous être une personne âgée et votre dose a besoin d’être augmentée ;

· si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

o un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) (aussi connu sous le nom de sartans – par exemple le valsartan, le telmisartan, l’irbésartan), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète ;

o aliskiren ;

· si vous prenez l’un des médicaments suivants, le risque d’angioedème est augmenté :

o racécadotril (utilisé pour traiter la diarrhée) ;

o sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenent à la classe des inhibiteurs de mTOR (utilisés pour éviter le rejet des organes greffés).

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle, et le taux des électrolytes (par exemple du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé ».

Vous devez informer votre médecin si vous pensez que vous êtes (ou pouvez devenir) enceinte. PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d’utilisation à partir de ce stade de la grossesse (voir Grossesse et allaitement).

Informer également votre médecin ou le personnel médical que vous prenez PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS si vous :

· devez subir une anesthésie générale et/ou une intervention chirurgicale importante ;

· avez souffert récemment de diarrhées ou de vomissements ;

· devez subir une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) (qui consiste à enlever du cholestérol de votre sang avec une machine) ;

· devez recevoir un traitement de désensibilisation pour réduire les effets d'une allergie aux piqûres d'abeilles ou de guêpes.

Enfants et adolescents

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Autres médicaments et PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Vous devez éviter de prendre PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS avec :

· du lithium (utilisé pour traiter les troubles maniaques ou la dépression) ;

· de l'estramustine (utilisé dans le traitement de certains types de cancer).

Le traitement par PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS peut être affecté par d’autres médicaments. Si vous prenez l'un des médicaments suivants, parlez-en à votre médecin du fait de précautions d'emploi particulières :

· autres médicaments pour le traitement de l'hypertension artérielle, incluant les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II), l’aliskiren (voir la rubrique « Ne prenez jamais PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé » et « Avertissements et précautions ») ou des diurétiques (médicament qui augmentent la quantité d'urine produite par les reins) ;

· supplémentation en potassium ou des substituts de sel contenant du potassium, des diurétiques (en particulier les comprimés appelés comprimés d’épargne potassique), autres médicaments qui peuvent augmenter le taux de potassium dans votre organisme (tels que l’héparine et le cotrimoxazole, également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole) ;

· anti-inflammatoires non-stéroïdiens (par exemple l’ibuprofène) pour soulager la douleur ou dose élevée d'aspirine ;

· médicaments pour traiter le diabète (telle que l'insuline) ;

· médicaments pour traiter des troubles mentaux tels que la dépression, l’anxiété, la schizophrénie, etc (par exemple les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, les antidépresseurs imipraminiques, les neuroleptiques) ;

· immunosuppresseurs (médicaments diminuant le mécanisme de défense de l'organisme) utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes ou suite à une transplantation chirurgicale (par exemple la ciclosporine) ;

· allopurinol (pour le traitement de la goutte) ;

· procaïnamide (pour le traitement de battements cardiaques irréguliers) ;

· vasodilateurs incluant les dérivés nitrés (produits permettant de dilater les vaisseaux sanguins) ;

· héparine (médicament utilisé pour fluidifier le sang) ;

· éphédrine, noradrénaline ou adrénaline (médicament utilisé dans le traitement de l'hypotension artérielle, de l'état de choc ou de l'asthme) ;

· baclofène ou dantrolène (perfusion) utilisés pour traiter la raideur musculaire survenant notamment lors de scléroses multiples; le dantrolène est aussi utilisé pour traiter l'hyperthermie maligne pendant une anesthésie (symptômes incluant une forte fièvre et une raideur musculaire) ;

· certains antibiotiques tels que la rifampicine, l’érythromycine, la clarithromycine (pour des infections causées par des bactéries) ;

· antiépileptiques tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la fosphénytoïne, la primidone ;

· itraconazole, kétoconazole (médicaments utilisés pour traiter une infection due à un champignon microscopique) ;

· alpha-bloquants utilisés pour le traitement de la prostate hypertrophiée tels que la prazosine, l’alfuzosine, la doxazosine, la tamsulosine, la térazosine ;

· amifostine (utilisée pour prévenir ou réduire les effets secondaires causés par d'autres médicaments ou lors d'une radiothérapie utilisée pour traiter le cancer) ;

· corticostéroïdes (utilisés pour traiter divers troubles dont l'asthme sévère et la polyarthrite rhumatoïde) ;

· sels d'or, en particulier par voie intraveineuse (utilisés pour traiter les symptômes d'une polyarthrite rhumatoïde) ;

· ritonavir, indinavir, nelfinavir (appelés inhibiteur de protéase utilisé pour traiter l’infection par le VIH) ;

· tacrolimus (utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre corps, ce qui permet d'accepter l'organe transplanté) ;

· médicaments qui sont souvent utilisés pour traiter la diarrhée (racécadotril) ;

· médicaments qui sont souvent utilisés pour éviter un rejet des organes greffés (sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR). Voir la rubrique « Avertissements et précautions ».

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé avec des aliments et boissons

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS doit être pris avant un repas.

Le jus de pamplemousse et le pamplemousse ne doivent pas être consommés par les personnes traitées par PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS. Cela est dû au fait que le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent entraîner une augmentation des concentrations sanguines de la substance active, l’amlodipine, ce qui peut entraîner une augmentation imprévisible de l’effet hypotenseur de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS.

Grossesse et allaitement

Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre tout médicament.

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d'arrêter de prendre PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS avant d'être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS. PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant.

Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de commencer à allaiter. PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS est déconseillé aux femmes qui allaitent et votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Il a été démontré que l’amlodipine est excrétée dans le lait maternel en petites quantités.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS peut affecter votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les comprimés provoquent des nausées, des vertiges ou une fatigue, ou encore des maux de tête, vous ne devez pas conduire des véhicules ni utiliser des machines, et vous devez contacter votre médecin immédiatement.

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé contient

Sans objet.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien.

Avalez le comprimé avec un verre d'eau, de préférence à la même heure chaque jour, le matin avant le repas. La dose habituelle est d’un comprimé par jour.

PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS sera généralement prescrit chez les patients prenant déjà séparément des comprimés de périndopril et d'amlodipine.

Si vous avez pris plus de PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé que vous n’auriez dû

Si vous avez pris trop de comprimés, contactez immédiatement le service d'urgence de l'hôpital le plus proche ou votre médecin. L'évènement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension associée à des vertiges ou à des étourdissements. Si cela se produit, elle peut être combattue en allongeant le patient, jambes relevées.

Si vous oubliez de prendre PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé

Il est important de prendre votre médicament chaque jour car un traitement régulier est plus efficace. Cependant, si vous avez oublié de prendre PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS, reprenez simplement votre traitement le jour suivant comme d'habitude. Ne prenez pas de double dose pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé

Le traitement avec PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS étant généralement un traitement de longue durée, vous devez demander conseil à votre médecin avant de l'interrompre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants, arrêtez immédiatement de prendre ce médicament et contactez immédiatement votre médecin :

· respiration sifflante soudaine, douleur thoracique, essoufflement ou difficultés respiratoires;

· gonflement des paupières, du visage ou des lèvres ;

· gonflement de la langue et de la gorge entraînant de grandes difficultés respiratoires ;

· réactions cutanées sévères, notamment éruption cutanée intense, urticaire, rougeur de la peau sur l’ensemble du corps, démangeaisons sévères, apparition de vésicules, desquamation et gonflement de la peau, inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ou autres réactions allergiques ;

· vertiges ou étourdissements sévères ;

· crise cardiaque, battements cardiaques inhabituellement rapides ou anormaux ;

· inflammation du pancréas pouvant entraîner une douleur abdominale et dorsale sévère accompagnée d’un très grand malaise.

Les effets indésirables fréquents suivants ont été observés. Si l’un de ces effets devient gênant ou s’il dure plus d’une semaine, vous devez contacter votre médecin.

· Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : maux de tête, étourdissements, somnolence (en particulier au début du traitement), vertiges, sensations d’engourdissement ou de fourmillements dans les membres, troubles visuels, (y compris diplopie), acouphène (sensation de bruit dans les oreilles), palpitations (conscience de vos battements cardiaques), bouffées vasomotrices, étourdissement dû à une baisse de pression artérielle, toux, essoufflement, nausées, vomissements, douleurs abdominales, troubles du goût, dyspepsie ou digestion difficile, diarrhées, constipation, réactions allergiques (telles que des éruptions cutanées, démangeaisons), crampes musculaires, fatigue, faiblesse, gonflement des chevilles (œdème).

D’autres effets indésirables figurant sur la liste suivante ont été rapportés. Si l’un de ces effets s’aggrave ou si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

· Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : changements d’humeur, anxiété, dépression, insomnie, troubles du sommeil, tremblements, perte de connaissance, rhinite (nez bouché ou qui coule), troubles du transit intestinal, chute des cheveux, tâches rouges ou décolorées sur la peau, douleurs dorsales, musculaures ou articulaires, douleurs thoraciques, difficultés pour uriner, augmentation des envies d’uriner la nuit, augmentation du nombre de mictions, douleurs, malaise, bronchospasme (sensation de resserrement dans la poitrine, souffle bruyant et court), bouche sèche, angio-œdème (symptômes tels que sifflement respiratoire, gonflement du visage et de la langue), problèmes rénaux, impuissance, augmentation de la transpiration, gêne et développement des seins chez l'homme, prise ou perte de poids.

· Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) : confusion, exacerbation du psoriasis.

· Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10000) : troubles cardiovasculaires (battements cardiaques irréguliers, angine de poitrine, attaque cardiaque et accident vasculaire cérébral), pneumonie éosinophile (une forme rare de pneumonie), gonflement des paupières, du visage ou des lèvres, gonflement de la langue ou de la gorge, pouvant entraîner une grande difficulté à respirer, réaction cutanée sévère incluant fortes éruptions cutanées, urticaire, rougeurs de la peau sur l’ensemble du corps, fortes démangeaisons, cloques, desquamation et gonflement de la peau, inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson), érythème multiforme (éruption cutanée débutant souvent par des tâches rouges et des démangeaisons sur le visage, les bras ou les jambes), photosensibilité, troubles sanguins, inflammation du pancréas pouvant entraîner des douleurs abdominales et dorsales accompagnées d’une sensetion de malaise, anomalies de la fonction hépatique, inflamamtion du foie (hépatite), jaunissement de la peau (ictère), augmentation des enzymes hépatiques pouvant avoir un effet sur certaines analyses médicales, ballonnement abdominal (gastrite), troubles des nerfs entraînant une faiblesse, des fourmillements ou un engourdissement, augmentation de la tension musculaire, vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins), gonflement des gencives, taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie).

· Effets indésirables dont la fréquence est indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : tremblements, posture rigide, le « mask-like » visage, mouvements lents et marche de brassage déséquilibrée.

· Les effets indésirables suivants ont également été rapportés chez les patients traités par du périndopril et de l’amlodipine : hypoglycémie (très faible taux de sucre dans le sang), troubles combinant rigidité, tremblements, et/ou troubles du mouvement.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le plaquette et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé  

· Les substances actives sont :

Périndopril tert-butylamine....................................................................................................... 4 mg

équivalent à périndopril....................................................................................................... 3,34 mg

Amlodipine............................................................................................................................. 5 mg

Sous forme de bésilate d’amlodipine.

Pour un comprimé.

· Les autres composants sont :

Bicarbonate de sodium, cellulose microcristalline (E460), amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E470b).

Qu’est-ce que PERINDOPRIL/AMLODIPINE HCS 4 mg/5 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous la forme d’un comprimé blanc à blanc cassé, rond, légèrement biconvexe avec les bords biseautés, gravé de la marque U 1 sur une face. Diamètre : 7 mm.

Les comprimés sont disponibles en boîtes contenant :

· 10, 30, 60, 90 et 100 comprimés sous plaquette ;

· 10 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1 et 100 x 1 comprimés sous plaquette prédécoupée unitaire.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

HCS BVBA

H. KENNISSTRAAT 53

B 2650 EDEGEM

BELGIQUE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

KRKA FRANCE

12-14 RUE DE L'EGLISE

75015 PARIS

FRANCE

Fabricant  

KRKA, D.D., NOVO MESTO

ŠMARJEŠKA CESTA 6

8501 NOVO MESTO

SLOVENIE

ou

TAD PHARMA GMBH

HEINZ-LOHMANN-STRAßE 5

27472 CUXHAVEN

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).