Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 18/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Pemetrexed........................................................................................................................... 25 mg

Equivalant à pemetrexed disodique hemipentahydraté 30,21 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Le flacon de 4 ml contient 100 mg de pemetrexed (équivalant à 120,83 mg sous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).

Le flacon de 20 ml contient 500 mg de pemetrexed (équivalant à 604,13 mg sous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).

Le flacon de 40 ml contient 1000 mg de pemetrexed (équivalant à 1208,26 mg sous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).

Excipients à effet notoire :

Chaque ml de solution contient 3,18 mg de sodium.

Le flacon de 4 ml contient approximativement 12,72 mg de sodium.

Le flacon de 20 ml contient approximativement 63,60 mg de sodium.

Le flacon de 40 ml contient approximativement 127,20 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide, incolore à jaune clair ou vert/jaune clair.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Mésothéliome pleural malin

PEMETREXED EG, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement des patients atteints de mésothéliome pleural malin non résécable et qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.

Cancer bronchique non à petites cellules

PEMETREXED EG, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement en première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

PEMETREXED EG est indiqué en monothérapie dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde chez les patients dont la maladie n’a pas progressé immédiatement à la suite d’une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique 5.1).

PEMETREXED EG est indiqué en monothérapie dans le traitement en seconde ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le pemetrexed doit être administré uniquement sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Le pemetrexed en association avec le cisplatine

La posologie recommandée de pemetrexed est de 500 mg/m² de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. La posologie recommandée de cisplatine est de 75 mg/m² de surface corporelle en perfusion de 2 heures, débutée environ 30 minutes après la fin de la perfusion de pemetrexed, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après la perfusion de cisplatine (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine pour des recommandations posologiques spécifiques).

Le pemetrexed en monothérapie

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et qui ont reçu une chimiothérapie antérieure, la posologie recommandée de pemetrexed est de 500 mg/m² de surface corporelle, administrée en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Prémédication

Afin de réduire la survenue et la sévérité des réactions cutanées, une corticothérapie devra être administrée la veille, le jour même et le lendemain de l’administration du pemetrexed. La posologie doit être équivalente à 4 mg de dexaméthasone par voie orale, deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Afin de réduire la toxicité du pemetrexed, les patients traités doivent recevoir également une supplémentation en vitamines (voir rubrique 4.4). Les patients doivent prendre par voie orale de l'acide folique ou une association polyvitaminique contenant de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes) quotidiennement. Au moins cinq doses d’acide folique doivent être prises dans les 7 jours qui précèdent la première injection de pemetrexed, et les patients doivent continuer cette supplémentation pendant toute la durée du traitement et pendant 21 jours après la dernière injection de pemetrexed. Les patients doivent également recevoir une injection intramusculaire de vitamine B₁₂ (1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de pemetrexed puis une fois tous les trois cycles. Les injections ultérieures de vitamine B₁₂ peuvent avoir lieu le même jour que l'administration de pemetrexed.

Surveillance

Avant chaque administration de pemetrexed, une numération formule sanguine complète (NFS), avec mesure du taux de plaquettes et mesure du taux de globules blancs, doit être réalisée. Un bilan biochimique sera réalisé avant chaque administration de la chimiothérapie pour évaluer les fonctions hépatique et rénale. Avant le début de chaque cycle de chimiothérapie, le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être supérieur ou égal à 1 500 cellules/mm³ et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000 cellules/mm³.

La clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 45 ml/min.

Le taux de bilirubine totale doit être inférieur ou égal à 1,5 fois la limite supérieure de la normale. Les taux de phosphatases alcalines (PA), d’aspartate aminotransférase (ASAT ou SGOT) et d’alanine aminotransférase (ALAT ou SGPT) doivent être inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la normale. Des taux de phosphatases alcalines, d’ASAT et d’ALAT inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normale sont acceptables en cas de métastases hépatiques.

Ajustements de la dose

Au début d’un nouveau cycle, les ajustements de dose s'appuieront sur la numération formule sanguine au nadir et la toxicité non hématologique maximale observée au cours du cycle précédent. Le traitement peut être différé le temps nécessaire à la récupération. Dès récupération, les patients doivent être à nouveau traités selon les recommandations des tableaux 1, 2 et 3, qui concernent le pemetrexed utilisé en monothérapie et en association avec le cisplatine.

Tableau 1 – Tableau de modification des doses de pemetrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités hématologiques

Au nadir : PNN < 500/mm³ et plaquettes ≥ 50 000/mm³

75 % de la dose précédente (pour le pemetrexed et le cisplatine)

Au nadir : plaquettes < 50 000/mm³ quel que soit le taux de PNN

75 % de la dose précédente (pour le pemetrexed et le cisplatine)

Au nadir : plaquettes < 50 000/mm³ avec saignement^a, quel que soit le taux de PNN

50 % de la dose précédente (pour le pemetrexed et le cisplatine)

^a Ces critères répondent à la définition des saignements ≥ Grade 2 selon les Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998)

En cas de toxicités non-hématologiques ≥ grade 3 (à l’exclusion d’une neurotoxicité), le traitement par le pemetrexed doit être suspendu jusqu’à résolution à un niveau inférieur ou égal au niveau initial du patient avant traitement. Le traitement doit être poursuivi selon les recommandations du tableau 2.

Tableau 2 – Tableau de modification des doses de pemetrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Toxicités non-hématologiques^a,b

Dose de pemetrexed

(mg/m²)

Dose de cisplatine

(mg/m²)

Toute toxicité de grade 3 ou 4, excepté mucite

75 % de la dose précédente

75 % de la dose précédente

Toute diarrhée nécessitant une hospitalisation (quel que soit le grade) ou diarrhée de grade 3 ou 4

75 % de la dose précédente

75 % de la dose précédente

Mucite de grade 3 ou 4

50 % de la dose précédente

100 % de la dose précédente

^a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998)

^b A l’exclusion d’une neurotoxicité

En cas de neurotoxicité, il est recommandé d’ajuster les doses de pemetrexed et de cisplatine comme précisé dans le tableau 3. Les patients doivent arrêter le traitement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

Tableau 3 – Tableau de modification des doses de pemetrexed (en monothérapie ou en association) et de cisplatine - Neurotoxicité

Grade CTC^a

Dose de pemetrexed

(mg/m²)

Dose de cisplatine

(mg/m²)

0 – 1

100 % de la dose précédente

100 % de la dose précédente

2

100 % de la dose précédente

50 % de la dose précédente

^a Critères Communs de Toxicité (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998)

Le traitement par pemetrexed doit être arrêté si le patient présente une toxicité hématologique ou non hématologique de grade 3 ou 4 après 2 réductions de dose ou immédiatement si une neurotoxicité de grade 3 ou 4 est observée.

Sujets âgés

Au cours des essais cliniques, il n’a pas été mis en évidence de risque plus élevé d’effets indésirables chez les patients de 65 ans et plus comparativement aux patients de moins de 65 ans. Des réductions de doses autres que celles recommandées pour l'ensemble des patients ne sont pas nécessaires.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de pemetrexed dans la population pédiatrique dans le mésothéliome pleural malin et le cancer bronchique non à petites cellules.

Insuffisance rénale

(Formule standard de Cockcroft et Gault ou taux de filtration glomérulaire mesuré par la méthode de clairance plasmatique Tc99m-DTPA) : le pemetrexed est essentiellement éliminé sous forme inchangée dans les urines. Dans les études cliniques, des ajustements de doses autres que celles préconisées pour l'ensemble des patients n’ont pas été nécessaires chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure ou égale à 45 ml/min. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, les données sont insuffisantes ; l’utilisation du pemetrexed n’est donc pas recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucune relation entre le taux d’ASAT (SGOT), d’ALAT (SGPT) ou de bilirubine totale et la pharmacocinétique du pemetrexed n’a été identifiée. Toutefois, il n'a pas été conduit d'étude spécifique chez des patients ayant une atteinte hépatique avec un taux de bilirubine supérieur à 1,5 fois la limite supérieure de la normale et/ou un taux d’aminotransférases supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (en l’absence de métastases hépatiques) ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale (en cas de métastases hépatiques).

Mode d’administration

Pour les précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration de pemetrexed, voir rubrique 6.6.

Le pemetrexed doit être administré en perfusion intraveineuse de 10 minutes, le premier jour de chaque cycle de 21 jours. Pour les instructions concernant la dilution de pemetrexed avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le pemetrexed peut entraîner une dépression médullaire, qui se manifeste par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie (ou une pancytopénie) (voir rubrique 4.8). La myélosuppression est généralement un effet toxique dose-limitant. Les patients doivent être surveillés pour myélosuppression pendant le traitement, et le pemetrexed ne doit pas être administré aux patients tant que leur taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) n’est pas revenu à une valeur ≥ 1 500 cellules/mm³ et leur taux de plaquettes à une valeur ≥ 100 000 cellules/mm³. Les réductions de doses pour les cycles ultérieurs dépendent du taux de PNN et de plaquettes au nadir et de la toxicité non hématologique maximale observés lors du cycle précédent (voir rubrique 4.2).

Une moindre toxicité et une réduction des toxicités hématologiques et non-hématologiques de grade 3/4 telles que neutropénie, neutropénie fébrile et infections avec neutropénies de grade 3/4 ont été rapportées lorsqu’une prémédication par acide folique et vitamine B₁₂ était administrée. Tous les patients traités par le pemetrexed doivent donc être informés de la nécessité de prendre de l’acide folique et de la vitamine B₁₂ comme mesure prophylactique afin de réduire la toxicité liée au traitement (voir rubrique 4.2).

Des réactions cutanées ont été rapportées chez des patients n'ayant pas reçu de corticothérapie préalable. Une prémédication par dexaméthasone (ou équivalent) peut réduire l'incidence et la sévérité des réactions cutanées (voir rubrique 4.2).

Un nombre insuffisant de patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min a été étudié. Par conséquent, l’utilisation du pemetrexed chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min) doivent éviter de prendre des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) tel que l’ibuprofène et l’acide acétylsalicylique (> 1,3 g par jour) les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voir rubrique 4.5).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée susceptibles de recevoir un traitement par le pemetrexed, les AINS à demi-vie longue doivent être interrompus pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voir rubrique 4.5).

Des effets rénaux graves, y compris une insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés avec le pemetrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques. La plupart des patients chez lesquels ces évènements sont survenus présentaient des facteurs de risque rénaux, incluant une déshydratation, une hypertension ou un diabète préexistants. Des cas de diabète insipide néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont également été rapportés après commercialisation en cas d’utilisation du pémétrexed en monothérapie ou en association avec d’autres agents cytotoxiques. La plupart de ces événements ont disparu après l’arrêt du pémétrexed. Les patients doivent être régulièrement surveillés pour détecter une nécrose tubulaire aiguë, une diminution de la fonction rénale ainsi que les signes et symptômes du diabète insipide néphrogénique (dont l’hypernatrémie, par exemple).

L’effet d’un troisième secteur liquidien, tel qu’un épanchement pleural ou une ascite, sur le pemetrexed n’est pas entièrement défini. Une étude de phase 2 du pemetrexed conduite chez 31 patients atteints de tumeurs solides et ayant un troisième secteur liquidien stable a démontré qu’il n’y avait pas de différence en termes de concentrations plasmatiques normalisées et de clairance du pemetrexed, comparés aux patients n’ayant pas de troisième secteur liquidien. Ainsi, une ponction évacuatrice d’une collection d’un troisième secteur liquidien avant l’administration de pemetrexed devrait être envisagée, mais peut ne pas être nécessaire.

En raison de la toxicité gastro-intestinale du pemetrexed administré en association avec le cisplatine, une déshydratation sévère a été observée. En conséquence, les patients doivent recevoir un traitement anti-émétique adéquat et une hydratation appropriée, avant et/ou après l’administration du traitement.

Des effets cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, et des effets cérébrovasculaires ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pemetrexed, habituellement lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants (voir rubrique 4.8).

L’immunodépression est fréquente chez les patients cancéreux. En conséquence, l’utilisation concomitante de vaccins vivants atténués n’est pas recommandée (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Le pemetrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l’abstinence sont recommandées. Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par pemetrexed (voir rubrique 4.6).

Des cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, soit avant, pendant ou après une chimiothérapie par pemetrexed. Une attention particulière devra être portée à ces patients et il conviendra d'agir avec précaution lors de l'utilisation d'autres agents radiosensibilisants.

Des cas de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie des semaines ou des années auparavant.

Excipients :

Ce médicament contient 110,03 mg de sodium par dose, (correspondant à 500 mg/m² de la surface corporelle (basé sur une surface corporelle moyenne de 1,73 m²)) ce qui équivaut à 5,51% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le pemetrexed est principalement éliminé sous forme inchangée dans les urines par sécrétion tubulaire et dans une moindre mesure par filtration glomérulaire. L’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques (par exemple : les aminosides, les diurétiques de l’anse, les dérivés du platine, la ciclosporine) peut potentiellement diminuer la clairance du pemetrexed. Ces associations doivent être utilisées avec prudence. Si nécessaire, la clairance de la créatinine sera étroitement surveillée.

L’administration concomitante de substances également secrétées au niveau tubulaire (par exemple : le probénécide, la pénicilline) pourrait diminuer la clairance du pemetrexed. Des précautions doivent être prises lorsque ces médicaments sont associés au pemetrexed. Si nécessaire, la clairance de la créatinine devra être étroitement surveillée.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 80 ml/min), de fortes doses d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, tel que l’ibuprofène > 1 600 mg/jour) et l’acide acétylsalicylique à dose plus élevée (≥ 1,3 g par jour) peuvent diminuer l’élimination du pemetrexed et, par conséquent, augmenter la survenue d’effets indésirables dus au pemetrexed. Des précautions doivent donc être prises lors de l’administration concomitante de fortes doses d’AINS ou d’acide acétylsalicylique et de pemetrexed chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 80 ml/min).

Chez les patients atteints d’une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 ml/min et 79 ml/min), l’administration concomitante de pemetrexed et d’AINS (par exemple l’ibuprofène) ou d’acide acétylsalicylique à dose plus élevée doit être évitée les deux jours avant, le jour même et les deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voir rubrique 4.4).

En l’absence de données concernant les éventuelles interactions avec les AINS à demi-vie longue, tels que le piroxicam ou le rofécoxib, leur administration concomitante avec le pemetrexed chez les patients ayant une insuffisance rénale faible à modérée doit être interrompue pendant au moins cinq jours avant, le jour même, et au moins les deux jours suivant l’administration de pemetrexed (voir rubrique 4.4). Si l’administration concomitante d’AINS est nécessaire, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite de la toxicité, en particulier gastro-intestinale et de la myélosuppression du pemetrexed.

Le pemetrexed fait l'objet d'un métabolisme hépatique limité. Les résultats d'études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le pemetrexed n'inhiberait pas de manière cliniquement significative la clairance métabolique des médicaments métabolisés par les iso-enzymes CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2.

Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l’augmentation du risque thrombotique chez les patients cancéreux, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours des maladies, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et les cytotoxiques, imposent d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR (International Normalised Ratio), s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux.

Association concomitante contre-indiquée : vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle (voir rubrique 4.3).

Association concomitante déconseillée : vaccins vivants atténués (excepté le vaccin contre la fièvre jaune, pour lequel l’association concomitante est contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite) (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen efficace de contraception pendant le traitement par pemetrexed.

Le pemetrexed peut entraîner des anomalies du matériel génétique. Il doit être conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement et dans les 6 mois qui suivent son arrêt. Des mesures contraceptives ou l’abstinence sont recommandées.

Grossesse

Il n'y a pas de données concernant l’utilisation du pemetrexed chez la femme enceinte, cependant le pemetrexed, comme d’autres anti-métabolites, est suspecté d’entraîner des malformations lorsqu’il est administré pendant la grossesse. En effet, les études chez l'animal mettent en évidence une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). Le pemetrexed ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf cas de nécessité absolue, après avoir évalué le bénéfice pour la mère et le risque pour le fœtus (voir rubrique 4.4).

Allaitement

L’excrétion du pemetrexed dans le lait maternel est inconnue. En raison du risque d’effets indésirables chez l’enfant allaité, l’allaitement doit être interrompu lors d’un traitement par le pemetrexed (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Une conservation de sperme peut être conseillée aux hommes avant de débuter le traitement en raison du risque de stérilité irréversible.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, il a été rapporté que le pemetrexed pouvait causer une fatigue. Si cet effet se produit, les patients doivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés reliés au pemetrexed, utilisé en monothérapie ou en association, sont une dépression médullaire à type d’anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie ; ainsi que des toxicités gastro-intestinales, à type d’anorexie, nausées, vomissements, diarrhées, constipation, pharyngite, mucite et stomatite. D’autres effets indésirables incluent : toxicités rénales, élévation des aminotransférases, alopécie, fatigue, déshydratation, rash, infection/sepsis et neuropathie. Des effets rarement observés incluent : syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 168 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed et des 163 patients atteints de mésothéliome inclus dans le bras recevant du cisplatine seul. Dans les deux bras de l’étude, ces patients n'avaient jamais reçu de chimiothérapie et ont été supplémentés en acide folique et en vitamine B₁₂.

Estimation de la fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effet indésirable*

Pemetrexed/cisplatine

Cisplatine

(N = 168)

(N = 163)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3-4

(%)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3-4

(%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie / Granulocytopénie

56,0

23,2

13,5

3,1

Leucopénie

53,0

14,9

16,6

0,6

Anémie

26,2

4,2

10,4

0,0

Thrombopénie

23,2

5,4

8,6

0,0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Déshydratation

6,5

4,2

0,6

0,6

Affections du système nerveux

Très fréquent

Neuropathie sensitive

10,1

0,0

9,8

0,6

Fréquent

Trouble du goût

7,7

0,0***

6,1

0,0***

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite

5,4

0,0

0,6

0,0

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

16,7

3,6

8,0

0,0

Vomissements

56,5

10,7

49,7

4,3

Stomatite / Pharyngite

23,2

3,0

6,1

0,0

Nausées

82,1

11,9

76,7

5,5

Anorexie

20,2

1,2

14,1

0,6

Constipation

11,9

0,6

7,4

0,6

Fréquent

Dyspepsie

5,4

0,6

0,6

0,0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruption cutanée

16,1

0,6

4,9

0,0

Alopécie

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Elévation de la créatinine

10,7

0,6

9,8

1,2

Diminution de la clairance de la créatinine**

16,1

0,6

17,8

1,8

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Fatigue

47,6

10,1

42,3

9,2

* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité excepté pour le terme « Diminution de la clairance de la créatinine »

** dérivé du terme « Affections rénales/génito-urinaires ».

*** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998), trouble du goût et alopécie doivent être rapportés en Grade 1 ou 2 seulement.

Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l’inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liés de façon possible avec l’administration de pemetrexed et de cisplatine par le rapporteur.

Les toxicités cliniquement significatives selon les critères CTC rapportées chez 1 % à 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed et du cisplatine ont inclus : insuffisance rénale, infection, fièvre, neutropénie fébrile, augmentation des ALAT, ASAT et GGT, urticaire et douleur thoracique.

Les toxicités cliniquement significatives selon les critères CTC rapportées chez moins de 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed et du cisplatine ont inclus arythmie et neuropathie motrice.

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables observés chez plus de 5 % des 265 patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed seul avec une supplémentation en acide folique et en vitamine B12 et des 276 patients inclus dans le bras recevant du docetaxel seul. Tous les patients étaient atteints de cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique, et avaient reçu une chimiothérapie antérieure.

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effet indésirable*

Pemetrexed

N = 265

Docetaxel

N = 276

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3-4

(%)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3-4

(%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Neutropénie / Granulocytopénie

10,9

5,3

45,3

40,2

Leucopénie

12,1

4,2

34,1

27,2

Anémie

19,2

4,2

22,1

4,3

Fréquent

Thrombopénie

8,3

1,9

1,1

0,4

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Diarrhée

12,8

0,4

24,3

2,5

Vomissement

16,2

1,5

12,0

1,1

Stomatite / Pharyngite

14,7

1,1

17,4

1,1

Nausée

30,9

2,6

16,7

1,8

Anorexie

21,9

1,9

23,9

2,5

Fréquent

Constipation

5,7

0,0

4,0

0,0

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Elévation des SGPT (ALAT)

7,9

1,9

1,4

0,0

Elévation des SGOT (ASAT)

6,8

1,1

0,7

0,0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruption cutanée / Desquamation

14,0

0,0

6,2

0,0

Fréquent

Prurit

6,8

0,4

1,8

0,0

Alopécie

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Fatigue

34,0

5,3

35,9

5,4

Fréquent

Fièvre

8,3

0,0

7,6

0,0

* Se référer à la version 2 des critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute pour chaque grade de toxicité.

** Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998), alopécie doit être rapportée en Grade 1 ou 2 seulement.

Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l’inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant liés de façon possible avec l’administration de pemetrexed par le rapporteur.

Les toxicités cliniquement significatives selon les critères CTC rapportées chez 1 % à 5 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed ont inclus : infection sans neutropénie, neutropénie fébrile, réaction allergique/hypersensibilité, augmentation de la créatinine, neuropathie motrice, neuropathie sensitive, érythème polymorphe et douleur abdominale.

Les toxicités cliniquement significatives selon les critères CTC rapportées chez moins de 1 % des patients inclus dans le bras recevant du pemetrexed ont inclus des arythmies supraventriculaires.

Les toxicités biologiques de grade 3 et 4 cliniquement significatives ont été similaires entre les résultats poolés de trois études de phase 2 du pemetrexed en monothérapie (n = 164) et les résultats de l’étude de phase 3 du pemetrexed en monothérapie décrite ci-dessus, à l’exception des neutropénies (respectivement 12,8 % versus 5,3 %) et de l’élévation de l’alanine aminotransférase (respectivement 15,2 % versus 1,9 %). Ces différences sont probablement dues aux différences dans les populations de patients, dans la mesure où les études de phase 2 ont inclus à la fois des patientes atteintes de cancer du sein n’ayant jamais reçu de chimiothérapie et des patientes atteintes de cancer du sein lourdement prétraitées avec des métastases hépatiques préexistantes et/ou un bilan de la fonction hépatique anormal avant traitement.

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables considérés comme possiblement reliés au traitement étudié, observés chez plus de 5 % des 839 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed et des 830 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules inclus dans le bras recevant du cisplatine et de la gemcitabine. Tous les patients recevaient la thérapie étudiée comme traitement initial du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique et dans les deux groupes de traitement, les patients ont été totalement supplémentés en acide folique et en vitamine B₁₂.

Classe de systèmes d’organes

Fréquence

Effet indésirable**

Pemetrexed/cisplatine

(N = 839)

Gemcitabine/cisplatine

(N = 830)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

Neutropénie / Granulocytopénie

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

Leucopénie

17,8

4,8*

20,6

7,6*

Thrombopénie

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

Affections du système nerveux

Fréquent

Neuropathie sensitive

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

Trouble du goût

8,1

0,0***

8,9

0,0***

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées

56,1

7,2*

53,4

3,9*

Vomissements

39,7

6,1

35,5

6,1

Anorexie

26,6

2,4*

24,2

0,7*

Constipation

21,0

0,8

19,5

0,4

Stomatite / Pharyngite

13,5

0,8

12,4

0,1

Diarrhée sans colostomie

12,4

1,3

12,8

1,6

Fréquent

Dyspepsie / pyrosis

5,2

0,1

5,9

0,0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie

11,9*

0***

21,4*

0,5***

Fréquent

Eruption cutanée / Desquamation

6,6

0,1

8,0

0,5

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent

Elévation de la créatinine

10,1*

0,8

6,9*

0,5

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Fatigue

42,7

6,7

44,9

4,9

* Valeurs de p < 0,05 comparant pemetrexed/cisplatine à gemcitabine/cisplatine, en utilisant le Test de Fisher exact.

**Se référer aux critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998) pour chaque Grade de Toxicité.

***Selon les critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (v2.0 ; NCI 1998), trouble du goût et alopécie doivent être rapportés en Grade 1 ou 2 seulement.

Dans ce tableau, une limite de fréquence de 5 % a été utilisée pour l’inclusion de tous les effets indésirables considérés comme étant possiblement liés à l’administration de pemetrexed et de cisplatine par le rapporteur.

Les toxicités cliniquement significatives rapportées chez 1 % à 5 % des patients inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed ont inclus : augmentation des ASAT, augmentation des ALAT, infection, neutropénie fébrile, insuffisance rénale, pyrexie, déshydratation, conjonctivite, et diminution de la clairance de la créatinine. Les toxicités cliniquement significatives rapportées chez moins de 1 % des patients inclus dans le bras recevant du cisplatine et du pemetrexed ont inclus : augmentation des GGT, douleur thoracique, arythmie et neuropathie motrice.

Les toxicités cliniquement significatives selon le sexe étaient similaires dans l’ensemble de la population des patients recevant pemetrexed plus cisplatine.

Le tableau suivant présente la fréquence et la sévérité des effets indésirables considérés comme possiblement reliés au traitement étudié, observés chez plus de 5 % des 800 patients randomisés pour recevoir le pemetrexed seul et des 402 patients randomisés pour recevoir le placebo dans l’essai avec le pemetrexed uniquement donné en maintenance (essai JMEN : N = 663) et dans l’essai avec le pemetrexed poursuivi en maintenance (essai PARAMOUNT : N = 539). Tous les patients ont été diagnostiqués avec un CBNPC de stade IIIb ou IV et avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de sel de platine. Les patients ont été totalement supplémentés en acide folique et en vitamine B₁₂ dans les deux bras de traitement.

Classe de systèmes d’organes

Fréquence*

Effet indésirable**

Pemetrexed***

(N = 800)

Placebo***

(N = 402)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Toxicité de tous grades

(%)

Toxicité de grade 3 - 4

(%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Anémie

18,06

4,5

5,2

0,5

Fréquent

Leucopénie

5,8

1,9

0,7

0,2

Neutropénie

8,4

4,4

0,2

0,0

Affections du système nerveux

Fréquent

Neuropathie sensitive

7,4

0,6

5,0

0,2

Affections gastro-intestinales

Très fréquent

Nausées

17,3

0,8

4,0

0,2

Anorexie

12,8

1,1

3,2

0,0

Fréquent

Vomissements

8,4

0,3

1,5

0,0

Mucite/Stomatite

6,8

0,8

1,7

0,0

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Elévation des SGPT (ALAT)

6,5

0,1

2,2

0,0

Elévation des SGOT (ASAT)

5,9

0,0

1,7

0,0

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Eruption cutanée / Desquamation

8,1

0,1

3,7

0,0

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Fatigue

24,1

5,3

10,9

0,7

Fréquent

Douleurs

7,6

0,9

4,5

0,0

Œdèmes

5,6

0,0

1,5

0,0

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Troubles rénaux****

7,6

0,9

1,7

0,0

Abréviations : ALAT = alanine-aminotransférase ; ASAT = aspartate-aminotransférase ; CTCAE = Critères Communs de Terminologie des Evènements Indésirables ; NCI = National Cancer Institute ; SGOT = Sérum Glutamooxaloacétate aminotransférase ; SGPT = Sérum Glutamopyruvate aminotransférase.

* Définition des fréquences : Très fréquent ≥ 10 % ; Fréquent > 5 % et < 10 %. Dans ce tableau, une limite de 5 % a été utilisée pour inclure tous les effets indésirables considérés comme étant possiblement reliés à l’administration du pemetrexed par le rapporteur.

** Se référer aux critères Common Toxicity Criteria (CTC) du National Cancer Institute (Version 3.0 ; NCI 2003) pour chaque grade de toxicité. Les pourcentages des effets rapportés sont présentés selon la version 3.0 des critères CTC.

*** Le tableau des effets indésirables combine les résultats des essais avec pemetrexed en traitement de maintenance (essai JMEN : N = 663) et avec pemetrexed poursuivi en traitement de maintenance (essai PARAMOUNT : N = 539).

****Le terme regroupe et inclut : augmentation de la créatinine sérique/sanguine, diminution du débit de filtration glomérulaire, insuffisance rénale/génito-urinaire-autre.

Les toxicités cliniquement significatives de tous grades selon les critères CTC qui ont été rapportées chez 1 % à 5 % des patients qui ont été randomisés dans le bras pemetrexed incluent : neutropénie fébrile, infection, baisse du taux de plaquettes, diarrhée, constipation, alopécie, prurit/démangeaison, fièvre (en l’absence de neutropénie), affection de la surface oculaire (incluant conjonctivite), hypersécrétion lacrymale, sensations vertigineuses et neuropathie motrice.

Les toxicités cliniquement significatives selon les critères CTC qui ont été rapportées chez moins de 1 % des patients qui ont été randomisés dans le bras pemetrexed incluent : réaction allergique/hypersensibilité, érythème polymorphe, arythmie supraventriculaire et embolie pulmonaire.

La tolérance a été évaluée chez les patients randomisés recevant du pemetrexed (N = 800). L’incidence des effets indésirables a été évaluée chez les patients traités en maintenance ayant reçu jusqu’à 6 cycles de pemetrexed (N = 519), et comparée à celle des patients ayant reçu plus de 6 cycles de pemetrexed (N = 281). Une augmentation du nombre d’effets indésirables (tous grades) a été observée lors d’une plus longue exposition. Une augmentation significative de l’incidence des neutropénies de grade 3/4 possiblement dues au traitement à l’étude a été observée lors d’une exposition prolongée au pemetrexed (≤ 6 cycles : 3,3 %, > 6 cycles : 6,4 %: p = 0,046). Aucune différence statistiquement significative n’a été retrouvée concernant les autres effets indésirables, pour chacun des autres grades 3/4/5, lors d’une exposition prolongée.

Des effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves y compris infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire ont été peu fréquemment rapportés pendant les études cliniques avec le pemetrexed, habituellement lorsque celui-ci est administré en association avec un autre agent cytotoxique. La plupart des patients chez lesquels ces évènements ont été observés avaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants.

De rares cas d’hépatites, potentiellement graves, ont été rapportés au cours des études cliniques avec le pemetrexed.

La survenue d’une pancytopénie a été peu fréquemment rapportée au cours des études cliniques avec le pemetrexed.

Dans des essais cliniques, des cas de colite (incluant saignement intestinal et rectal, parfois fatal, perforation intestinale, nécrose intestinale et colite neutropénique) ont été peu fréquemment rapportés chez des patients traités par le pemetrexed.

Dans des essais cliniques, des cas de pneumopathie interstitielle avec insuffisance respiratoire, parfois fatale, ont été peu fréquemment rapportés chez des patients traités par le pemetrexed.

Des cas peu fréquents d’œdème ont été rapportés chez des patients traités par le pemetrexed.

Des œsophagites/œsophagites radiques ont été peu fréquemment rapportées au cours des essais cliniques avec le pemetrexed.

Un sepsis, parfois fatal, a été fréquemment rapporté au cours des essais cliniques avec le pemetrexed.

Pendant la surveillance après commercialisation, les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients traités par le pemetrexed :

Des cas peu fréquents d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés avec le pemetrexed en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytotoxiques (voir rubrique 4.4). Des cas de diabète insipide néphrogénique et de nécrose tubulaire rénale ont été rapportés après commercialisation avec une fréquence indéterminée.

Des cas peu fréquents de pneumopathie radique ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie, avant, pendant ou après une chimiothérapie par le pemetrexed (voir rubrique 4.4).

Des cas rares de réactivation de zone antérieurement irradiée ont été rapportés chez des patients préalablement traités par radiothérapie (voir rubrique 4.4).

Des cas peu fréquents d’ischémie périphérique conduisant parfois à une nécrose des extrémités ont été rapportés.

Des cas rares d’atteintes bulleuses ont été rapportés tels un syndrome de Stevens-Johnson et un syndrome de Lyell, dont certains cas étaient fatals.

Rarement, une anémie hémolytique d’origine immunologique a été rapportée chez des patients traités par pemetrexed.

De rares cas de choc anaphylactique ont été rapportés.

Des cas fréquents d’hyperpigmentation ont été rapportés.

Un œdème érythémateux, principalement des membres inférieurs, a été rapporté avec une fréquence indéterminée.

Des cas de troubles infectieux et non-infectieux du derme, de l’hypoderme et/ou du tissu sous-cutanée ont été rapportés avec une fréquence indéterminée (par exemple dermo-hypodermite bactérienne aiguë, pseudocellulite, dermatite).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Les symptômes rapportés en cas de surdosage incluent neutropénie, anémie, thrombopénie, mucite, polyneuropathie sensitive et éruption cutanée. Les complications prévisibles d'un surdosage incluent la dépression médullaire, se manifestant par une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. De plus, une infection avec ou sans fièvre, une diarrhée et/ou une mucite peuvent être rapportées. En cas de suspicion de surdosage, la numération formule sanguine des patients doit être surveillée et un traitement symptomatique sera mis en œuvre, selon les cas. L’utilisation d’acide folinique/folinate de calcium dans la prise en charge d’un surdosage de pemetrexed doit être envisagée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Analogues de l’acide folique, code ATC : L01BA04.

Le pemetrexed est un agent antinéoplasique antifolate multi-cible qui agit en interrompant des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire.

Des études in vitro ont montré que le pemetrexed se comporte comme un anti-folate multi-cible en inhibant la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT), qui sont des enzymes folate-dépendantes clés pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques. Le pemetrexed est transporté dans les cellules à la fois par les systèmes de transport des folates réduits et les protéines membranaires transporteuses de folates. Une fois dans la cellule, le pemetrexed est rapidement et efficacement converti en formes polyglutamates par la folyl-polyglutamate synthétase. Ces formes polyglutamates sont retenues dans les cellules et sont des inhibiteurs encore plus puissants de la TS et de la GARFT. La polyglutamation est un processus temps et concentration-dépendant qui se déroule dans les cellules tumorales et, dans une moindre mesure, dans les tissus normaux. Les métabolites polyglutamatés ont une demi-vie intracellulaire augmentée, prolongeant l'action du produit dans les cellules tumorales.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec la spécialité de référence contenant du pemetrexed dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications autorisées (voir rubrique 4.2).

Efficacité clinique :

Mésothéliome :

L’étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle EMPHACIS comparant pemetrexed plus cisplatine versus cisplatine chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure a montré que les patients traités par pemetrexed et cisplatine avaient un avantage cliniquement significatif en terme de survie globale médiane de 2,8 mois par rapport aux patients traités par cisplatine seul.

Pendant cette étude, une supplémentation en acide folique à faible dose et en vitamine B₁₂ a été introduite dans le traitement des patients afin d’en réduire la toxicité. L’analyse principale de cette étude a été effectuée sur la population de tous les patients randomisés dans un des bras ayant reçu le traitement correspondant (patients randomisés et traités). Une analyse de sous-groupe a été effectuée chez les patients qui ont reçu une supplémentation en acide folique et en vitamine B₁₂ pendant toute la durée de leur traitement (patients totalement supplémentés). Les résultats d'efficacité de ces analyses sont résumés dans le tableau suivant :

Résultats d’efficacité de pemetrexed+cisplatine versus cisplatine dans le mésothéliome pleural malin

Patients randomisés et traités

Patients totalement supplémentés

Paramètre d’efficacité

Pemetrexed / cisplatine

(N = 226)

Cisplatine

(N = 222)

Pemetrexed / cisplatine

(N = 168)

Cisplatine

(N = 163)

Survie globale médiane (mois)

(IC à 95 %)

12,1

(10,0 – 14,4)

9,3

(7,8 – 10,7)

13.3

(11.4 – 14.9)

10.0

(8.4 – 11.9)

Test du log-rank (p*)

0,020

0,051

Temps médian jusqu’à progression tumorale (mois)

(IC à 95 %)

5,7

(4,9 – 6,5)

3,9

(2,8 – 4,4)

6.1

(5.3 – 7.0)

3.9

(2.8 – 4.5)

Test du log-rank (p*)

0,001

0,008

Temps jusqu’à échec du traitement (mois)

(IC à 95 %)

4,5

(3,9 – 4,9)

2,7

(2,1 – 2,9)

4.7

(4.3 – 5.6)

2.7

(2.2 – 3.1)

Test du log-rank (p*)

0,001

0,001

Taux de réponse globale**

(IC à 95 %)

41,3 %

(34,8 – 48,1)

16,7 %

(12,0 – 22,2)

45.5 %

(37.8 – 53.4)

19.6 %

(13.8 – 26.6)

Test exact de Fisher (p*)

< 0,001

< 0,001

Abréviation : IC = intervalle de confiance

* La valeur de p s’applique à la comparaison entre les bras

** Dans le bras pemetrexed/cisplatine : patients randomisés et traités (N = 225) et patients supplémentés totalement (N = 167)

Une amélioration statistiquement significative des symptômes cliniquement importants (douleur et dyspnée) associés au mésothéliome pleural malin dans le bras pemetrexed/cisplatine (212 patients) comparé au bras cisplatine seul (218 patients) a été démontrée en utilisant l’échelle des symptômes du cancer du poumon « Lung Cancer Symptom Scale ». Des différences statistiquement significatives dans le bilan de la fonction pulmonaire ont été également observées. La différence entre les deux bras a été démontrée par l’amélioration de la fonction pulmonaire dans le bras pemetrexed/cisplatine et la détérioration de celle-ci au cours du temps dans le bras contrôle.

Les données chez les patients atteints de mésothéliome pleural malin traités par le pemetrexed seul sont limitées. Le pemetrexed a été étudié à la dose de 500 mg/m² en monothérapie chez 64 patients atteints de mésothéliome pleural malin n'ayant jamais reçu de chimiothérapie. Le taux de réponse globale était de 14,1 %.

CBNPC, traitement en seconde ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pemetrexed versus docetaxel chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), localement avancé ou métastatique, ayant reçu une chimiothérapie antérieure a montré des temps de survie globale médiane de 8,3 mois pour les patients traités par pemetrexed (population en Intention de Traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docetaxel (population en Intention de Traiter n = 288). La chimiothérapie antérieure n’incluait pas le pemetrexed. Une analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur l’effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur du pemetrexed comparé au docetaxel dès lors que l’histologie n’était pas à prédominance épidermoïde (n = 399, 9,3 versus 8,0 mois, risque relatif ajusté = 0,78 ; IC à 95 % = 0,61- 1,00, p = 0,047) et en faveur du docetaxel dès lors que l’histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes (n = 172, 6,2 versus 7,4 mois, risque relatif ajusté = 1,56 ; IC à 95 % = 1,08-2,26, p = 0,018). Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de tolérance du pemetrexed.

Des données cliniques limitées d’une étude à part, de phase 3, contrôlée, suggèrent que les données d’efficacité (survie globale, survie sans progression) de pemetrexed sont similaires entre les patients précédemment prétraités par docetaxel (n = 41) et les patients n’ayant pas reçu de traitement antérieur par docetaxel (n = 540).

Résultats d’efficacité de pemetrexed versus docetaxel dans le CBNPC – Population en Intention de Traiter

Pemetrexed

Docetaxel

Survie (mois)

· Médiane (mois)

· IC à 95 % pour la médiane

· Risque relatif

· IC à 95 % pour le risque relatif

· Test de Non-inferiorité (risque relatif) valeur de p

(n = 283)

8,3

(7,0 – 9,4)

(n = 288)

7,9

(6,3 – 9,2)

0,99

(0,82 – 1,20)

0,226

Survie sans progression (mois)

· Médiane

· Risque relatif (IC à 95 %)

(n = 283)

2,9

(n = 288)

2,9

0,97 (0,82 – 1,16)

Temps jusqu’à échec du traitement (mois)

· Médiane

· Risque relatif (IC à 95 %)

(n = 283)

2,3

(n = 288)

2,1

0,84 (0,71 - 0,997)

Réponse (n : qualifié pour la réponse)

· Taux de réponse (%) (IC à 95 %)

· Maladie stable (%)

(n = 264)

9,1 (5,9 – 13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7 – 12,8)

46,4

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; n = population totale.

CBNPC, traitement en première ligne

Une étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pemetrexed plus cisplatine versus gemcitabine plus cisplatine chez les patients chimio naïfs atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique (stade IIIb ou IV) a montré que pemetrexed plus cisplatine (population en Intention de Traiter (ITT) n = 862) avait atteint son objectif principal et montrait une efficacité clinique similaire à la gemcitabine plus cisplatine (population en ITT n = 863) en survie globale (risque relatif ajusté 0,94 ; IC à 95 % = 0,84 - 1,05). Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1.

L’analyse primaire d’efficacité était basée sur la population en ITT. Les analyses de sensibilité des principaux critères d’efficacité ont été également évaluées sur la population Qualifiée au Protocole (QP). Les analyses d’efficacité utilisant la population QP sont en accord avec celles utilisant la population en ITT et soutiennent la non-infériorité de pemetrexed-cisplatine versus gemcitabine-cisplatine.

La survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale étaient similaires entre les bras de traitement : la médiane de la SSP était de 4,8 mois pour pemetrexed plus cisplatine versus 5,1 mois pour gemcitabine plus cisplatine (risque relatif ajusté 1,04 ; IC à 95 % = 0,94 - 1,15), et le taux de réponse globale était de 30,6 % (IC à 95 % = 27,3 - 33,9) pour pemetrexed plus cisplatine versus 28,2 % (IC à 95 % = 25,0 - 31,4) pour gemcitabine plus cisplatine. Les données sur la SSP étaient partiellement confirmées par une revue indépendante (400/1 725 patients étaient sélectionnés au hasard pour cette revue). L’analyse de l’impact de l’histologie du CBNPC sur la survie globale a démontré des différences cliniquement pertinentes en termes de survie en fonction de l’histologie, voir tableau ci-dessous.

Résultats d’efficacité de pemetrexed + cisplatine versus gemcitabine + cisplatine en première ligne de traitement du cancer bronchique non à petite cellule – population en ITT et sous-groupes histologiques.

Population en ITT et sous-groupes histologiques

Médiane de survie globale en mois

(IC à 95 %)

Risque relatif ajusté (IC à 95 %)

Supériorité valeur de p

Pemetrexed + cisplatine

Gemcitabine + cisplatine

Population en ITT

(N = 1 725)

10,3

(9,8 – 11,2)

N = 862

10,3

(9,6 – 10,9)

N = 863

0,94^a

(0,84 – 1,05)

0,259

Adénocarcinome

(N = 847)

12,6

(10,7 – 13,6)

N = 436

10,9

(10,2 – 11,9)

N = 411

0,84

(0,71 – 0,99)

0,033

Grandes cellules

(N = 153)

10,4

(8,6 – 14,1)

N = 76

6,7

(5,5 – 9,0)

N = 77

0,67

(0,48 – 0,96)

0,027

Autre

(N = 252)

8,6

(6,8 – 10,2)

N = 106

9,2

(8,1 – 10,6)

N = 146

1,08

(0,81 – 1,45)

0,586

Cellules squameuses

(N = 473)

9,4

(8,4 – 10,2)

N = 244

10,8

(9,5 – 12,1)

N = 229

1,23

(1,00 – 1,51)

0,050

Abréviations : IC : intervalle de confiance ; ITT : Population en Intention de Traiter ; N = taille population totale.

^a statistiquement significatif pour la non-infériorité, un intervalle de confiance entier pour le risque relatif bien en-dessous de 1,17645 fois la marge de non-infériorité (p < 0,001).

Graphique de Kaplan Meier sur la survie globale par histologie

Aucune différence cliniquement significative n’était observée entre les sous-groupes histologiques concernant le profil de sécurité de pemetrexed plus cisplatine.

Les patients traités avec le pemetrexed et le cisplatine nécessitaient moins de transfusions (16,4 % versus 28,9 %, p < 0,001), de transfusions de globules rouges (16,1 % versus 27,3 %, p < 0,001) et de transfusions de plaquettes (1,8 % versus 4,5 %, p = 0,002). Les patients nécessitaient également une administration moindre d’érythropoïétine/darbopoïétine (10,4 % versus 18,1 %, p < 0,001), de G-CSF/ GM-CSF (3,1 % versus 6,1 %, p = 0,004) et de préparations à base de fer (4,3 % versus 7,0 %, p = 0,021).

CBNPC, traitement de maintenance

JMEN

Une étude clinique de phase 3 (JMEN) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et la sécurité du traitement de maintenance par le pemetrexed plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 441) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 222) chez des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dont la maladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet contenant du cisplatine ou du carboplatine en association avec la gemcitabine, le paclitaxel, ou le docetaxel. Le doublet en traitement de première ligne contenant le pemetrexed n’était pas inclus. Tous les patients inclus dans cette étude avaient un Performance Status ECOG de 0 ou 1. Les patients ont reçu le traitement de maintenance jusqu’à progression de la maladie. L’efficacité et la sécurité ont été évaluées dès randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). La médiane du nombre de cycles reçus par les patients a été de 5 cycles dans le bras pemetrexed et de 3,5 dans le bras placebo. Un total de 213 patients (48,3 %) a complété ≥ 6 cycles de traitement et un total de 103 patients (23,4 %) a complété au moins 10 cycles de traitement avec le pemetrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pemetrexed par rapport au bras placebo (n = 581, population revue indépendamment ; médiane de 4,0 mois et 2,0 mois, respectivement) (risque relatif = 0,60, IC à 95 % = 0,49 - 0,73, p < 0,00001). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. La survie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pemetrexed et 10,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,79 (IC à 95 % = 0,65 - 0,95 ; p = 0,01192).

En accord avec les autres études cliniques avec le pemetrexed, une différence en termes d’efficacité en fonction de l’histologie du CBNPC a été observée dans l’étude JMEN. Pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 430, population revue indépendamment) la SSP médiane était de 4,4 mois pour le bras pemetrexed et de 1,8 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,47 (IC à 95 % = 0,37 - 0,60, p = 0,00001). La survie globale médiane pour les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (n = 481) était de 15,5 mois pour le bras pemetrexed et 10,3 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,70 (IC à 95 % = 0,56 - 0,88, p = 0,002). En incluant la phase d’induction, la survie globale médiane chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde était de 18,6 mois pour le bras pemetrexed et 13,6 mois pour le bras placebo, risque relatif = 0,71 (IC à 95 % = 0,56-0,88, p = 0,002).

Les résultats sur la SSP et la survie globale chez les patients avec une histologie de type épidermoïde n’ont suggéré aucun avantage pour le pemetrexed par rapport au placebo.

Il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes observées concernant le profil de tolérance du pemetrexed au sein des sous-groupes histologiques.

JMEN : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde :

PARAMOUNT

Une étude clinique de phase 3 (PARAMOUNT) multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a comparé l’efficacité et la tolérance du pemetrexed poursuivi en traitement de maintenance plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 359) par rapport au placebo plus meilleurs soins de support (BSC) (n = 180) chez des patients atteints de CBNPC localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde et dont la maladie n’a pas progressé après 4 cycles de traitement en première ligne avec un doublet pemetrexed associé au cisplatine. Parmi les 939 patients traités par pemetrexed plus cisplatine en induction, 539 patients ont été randomisés pour un traitement de maintenance par pemetrexed ou par placebo. Parmi les patients randomisés, 44,9 % avaient une réponse complète ou partielle et 51,9 % avaient une maladie stable suite au traitement pemetrexed plus cisplatine en induction. Les patients randomisés pour le traitement de maintenance devaient avoir un Performance Status ECOG de 0 ou 1. La durée médiane entre le début du traitement pemetrexed plus cisplatine en induction et le début du traitement de maintenance était de 2,96 mois pour les deux bras de traitement (bras pemetrexed et bras placebo). Les patients randomisés ont reçu le traitement de maintenance jusqu'à progression de la maladie. L’efficacité et la tolérance ont été évaluées à partir de la randomisation après avoir complété le traitement en première ligne (induction). Les patients ont reçu une médiane de 4 cycles de traitement de maintenance avec pemetrexed et 4 cycles de placebo. Un total de 169 patients (47,1 %) ont reçu au moins 6 cycles de pemetrexed en traitement de maintenance, ce qui représente un total d’au moins 10 cycles de pemetrexed.

L’étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la Survie Sans Progression (SSP) dans le bras pemetrexed par rapport au bras placebo (n = 472, population revue indépendamment ; médianes respectives de 3,9 mois et 2,6 mois) (risque relatif = 0,64, IC à 95 % = 0,51 - 0,81, p = 0,0002). La revue indépendante des scanners des patients a confirmé les conclusions de l’évaluation faite par l’investigateur concernant la SSP. Pour les patients randomisés, la SSP médiane évaluée par l’investigateur, mesurée depuis le début du traitement par pemetrexed plus cisplatine en induction, était de 6,9 mois pour le bras pemetrexed et 5,6 mois pour le bras placebo (risque relatif = 0,59, IC à 95 % = 0,47 - 0,74).

Suite à un traitement d’induction avec pemetrexed plus cisplatine (4 cycles), le traitement par pemetrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la Survie Globale (SG) (médiane de 13,9 mois versus 11,0 mois, HR = 0,78, IC à 95 % = 0,64-0,96, p = 0,0195). Au moment de l’analyse finale de la survie, 28,7 % des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pemetrexed versus 21,7 % dans le bras placebo. L’effet relatif du traitement par pemetrexed était constant au sein des sous-groupes (incluant le stade de la maladie, la réponse à l’induction, le Performance Status ECOG, le statut de fumeur, le sexe, l’histologie et l’âge) et similaire à celui observé dans les analyses de SG et SSP non ajustées. Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pemetrexed étaient de 58 % et 32 % respectivement, comparés à 45 % et 21 % pour les patients sous placebo. Depuis le début du traitement d’induction de première ligne avec pemetrexed plus cisplatine, la SG médiane des patients était de 16,9 mois pour le bras pemetrexed et de 14,0 mois pour le bras placebo (HR = 0,78, IC à 95 % = 0,64-0,96). Le pourcentage des patients ayant reçu un traitement après l’étude était de 64,3 % pour pemetrexed et 71,7 % pour le placebo.

PARAMOUNT : Graphique de Kaplan Meier sur la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) pour ALIMTA poursuivi en maintenance versus placebo chez les patients atteints de CBNPC dès lors que l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde (mesurée depuis la randomisation) :

Les profils de tolérance du pemetrexed en maintenance dans les 2 études JMEN et PARAMOUNT étaient similaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed en monothérapie ont été évalués chez 426 patients cancéreux présentant différentes tumeurs solides recevant des doses de 0,2 à 838 mg/m², en perfusion de 10 minutes. Le pemetrexed a un volume de distribution à l'équilibre de 9 l/m². Des études in vitro indiquent que le pemetrexed est lié à environ 81 % aux protéines plasmatiques. Cette liaison n'est pas notablement modifiée par une insuffisance rénale, de quelque degré qu'elle soit. Le métabolisme hépatique du pemetrexed est limité. Le pemetrexed est principalement éliminé dans les urines, 70 % à 90 % de la dose étant retrouvée inchangée dans les urines dans les premières 24 heures suivant l'administration. Les études in vitro indiquent que le pemetrexed est activement sécrété par OAT3 (transporteur d’anions organiques 3). La clairance systémique totale du pemetrexed est de 91,8 ml/min et la demi-vie d’élimination du plasma est de 3,5 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine de 90 ml/min). La variabilité inter-individuelle de la clairance est modérée (19,3 %). L’exposition systémique totale (aire sous la courbe - ASC) et la concentration maximale plasmatique (C_max) augmentent proportionnellement à la dose. Les caractéristiques pharmacocinétiques du pemetrexed sont constantes d’un cycle à l’autre.

Les paramètres pharmacocinétiques du pemetrexed ne sont pas influencés par l’administration concomitante de cisplatine. La supplémentation en acide folique par voie orale et en vitamine B12 par voie intramusculaire n’affecte pas la pharmacocinétique du pemetrexed.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L'administration de pemetrexed à des souris gravides s'est traduite par une diminution de la viabilité des fœtus, une diminution du poids des fœtus, une ossification incomplète du squelette et des fentes palatines.

L'administration de pemetrexed chez des souris mâles a eu des effets toxiques sur la reproduction, caractérisés par une réduction de la fertilité et par une atrophie testiculaire. Dans une étude conduite chez le chien beagle avec injection de bolus intraveineux pendant 9 mois, des effets sur les testicules (dégénérescence/nécrose de l'épithélium séminifère) ont été observés. Cela suggère que le pemetrexed peut altérer la fertilité masculine. La fertilité féminine n’a pas été étudiée.

Le pemetrexed n'a pas montré de potentiel mutagène que ce soit dans le test d'induction d'aberrations chromosomiques in vitro sur cellules d'ovaire de hamster chinois ou dans le test d'Ames. Le pemetrexed s'est montré clastogène dans le test in vivo sur micronoyaux de souris.

Il n'a pas été conduit d'étude sur le potentiel carcinogène du pemetrexed.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol

Acétylcystéine

Acide citrique (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Le pemetrexed est physiquement incompatible avec les diluants contenant du calcium, y compris les solutions injectables de Ringer et de Ringer lactate. En l’absence d’autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Flacon avant ouverture :

48 mois (volume de remplissage: 100mg/flacon et 500mg/flacon)

24 mois (volume de remplissage: 1000mg/flacon)

Après première ouverture, utiliser immédiatement.

Solution diluée

Lorsqu’elles sont préparées selon les instructions, les solutions diluées de pemetrexed ne contiennent pas de conservateur antibactérien. La stabilité physico-chimique de la solution diluée de pemetrexed a été démontrée pendant 72 heures à température réfrigérée (entre 2 °C et 8 °C). Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation avant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Flacon avant ouverture :

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en verre transparent de type I, munis d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyl/butyl recouvert de fluoropolymère serti d’une capsule en aluminium (type snap-off).

Chaque flacon est conditionné dans un récipient transparent en polycarbonate (PC) avec un bouchon à rabat en polypropylène (PP) inviolable et refermable.

Chaque flacon contient 25 mg/ml de pemetrexed.

Boîte de 1 flacon de 4 ml.

Boîte de 1 flacon de 20 ml.

Boîte de 1 flacon de 40 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

1. Utiliser des techniques aseptiques durant la dilution de la solution de pemetrexed pour administration par perfusion intraveineuse.

2. Calculer la dose et le nombre de flacons de PEMETREXED EG nécessaires. Chaque flacon contient un excès de pemetrexed pour faciliter l’administration de la quantité prescrite.

3. Le volume approprié de la solution de pemetrexed doit être dilué dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur et être administré en perfusion intraveineuse de plus de 10 minutes.

4. Les solutions pour perfusion de pemetrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de polyvinyle et polyoléfine.

5. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou une modification de la couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.

6. Les solutions de pemetrexed sont à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation et précautions d’administration : Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pemetrexed. L’utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pemetrexed avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution de pemetrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Le pemetrexed n’est pas un agent vésicant. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pemetrexed. Quelques cas d’extravasation de pemetrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par l’investigateur. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standard locales appliquées aux autres agents non-vésicants.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO-LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 216 3 6 : Boîte de 1 flacon de 4 ml

· 34009 550 266 4 8 : Boîte de 1 flacon de 20 ml

· 34009 550 653 5 7 : Boîte de 1 flacon de 40 ml

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 18/11/2021

Dénomination du médicament

PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Pemetrexed

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique - code ATC : L01BA04

PEMETREXED EG est un médicament utilisé dans le traitement du cancer.

PEMETREXED EG est donné en association avec le cisplatine, un autre médicament anticancéreux, comme traitement contre le mésothéliome pleural malin, une forme de cancer qui touche l’enveloppe du poumon, chez les patients qui n’ont pas reçu de chimiothérapie antérieure.

PEMETREXED EG est également donné en association avec le cisplatine comme traitement initial des patients atteints d’un cancer du poumon au stade avancé.

PEMETREXED EG peut vous être prescrit si vous avez un cancer du poumon à un stade avancé si votre maladie a répondu au traitement ou si elle n’a pas beaucoup évolué après une chimiothérapie initiale.

PEMETREXED EG est également un traitement pour les patients atteints d’un cancer du poumon au stade avancé dont la maladie a progressé, après avoir reçu une autre chimiothérapie initiale.

N’utilisez jamais PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

· si vous êtes allergique au pemetrexed ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· si vous allaitez, vous devez interrompre l’allaitement durant le traitement par PEMETREXED EG ;

· si vous avez reçu récemment ou allez recevoir le vaccin contre la fièvre jaune.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir PEMETREXED EG.

Si vous avez ou avez eu des problèmes aux reins, informez-en votre médecin ou votre pharmacien hospitalier car vous ne pouvez peut-être pas recevoir PEMETREXED EG.

Avant chaque perfusion, des prélèvements de sang seront réalisés afin d’évaluer si vos fonctions rénale et hépatique sont correctes et de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines pour recevoir PEMETREXED EG. Votre médecin peut décider de modifier la dose ou de repousser le traitement en fonction de votre état général et si votre taux de cellules sanguines est trop bas.

Si vous recevez également du cisplatine, votre médecin s’assurera que vous êtes correctement hydraté et que vous recevez un traitement approprié avant et après l’administration de cisplatine pour prévenir les vomissements.

Si vous avez eu ou allez avoir une radiothérapie, informez-en votre médecin, car il peut se produire une réaction précoce ou tardive à la radiothérapie avec PEMETREXED EG.

Si vous avez été récemment vacciné, informez-en votre médecin, car ceci peut possiblement provoquer des effets néfastes avec PEMETREXED EG.

Si vous avez une maladie cardiaque ou des antécédents de maladie cardiaque, informez-en votre médecin.

Si vous avez une accumulation de liquide autour des poumons, votre médecin peut décider d’enlever ce liquide avant l’administration de PEMETREXED EG.

Enfants et adolescents

L’utilisation de PEMETREXED EG dans la population pédiatrique n’est pas appropriée.

Autres médicaments et PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin si vous prenez des médicaments contre la douleur ou l’inflammation (gonflement), tels que les médicaments appelés « Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens » (AINS), y compris des médicaments obtenus sans ordonnance (tels que l’ibuprofène). Il existe divers types d’AINS avec différentes durées d’action. Selon la date prévue de votre perfusion de PEMETREXED EG et/ou l’état de votre fonction rénale, votre médecin vous indiquera quels médicaments vous pouvez prendre et quand vous pouvez les prendre. En cas de doute, demandez à votre médecin ou à votre pharmacien si certains de vos médicaments sont des AINS.

Informez votre médecin ou pharmacien hospitalier si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de recevoir ce médicament. L’utilisation de PEMETREXED EG doit être évitée pendant la grossesse. Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels lorsque PEMETREXED EG est donné pendant la grossesse. Les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par PEMETREXED EG.

Allaitement

Si vous allaitez, informez-en votre médecin.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par PEMETREXED EG.

Fertilité

Il est conseillé aux hommes de ne pas concevoir d’enfant durant leur traitement avec PEMETREXED EG et dans les 6 mois qui suivent son arrêt, et d’utiliser par conséquent un moyen de contraception efficace durant le traitement par PEMETREXED EG à poursuivre au cours des 6 mois qui suivent son arrêt. Si vous souhaitez concevoir un enfant durant le traitement ou dans les 6 mois qui suivent le traitement, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien. Vous pouvez demander conseil concernant la conservation de sperme avant de débuter votre traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

PEMETREXED EG peut entraîner une sensation de fatigue. Soyez prudent pendant la conduite des véhicules et l’utilisation de machines.

PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient 110,03 mg de sodium (composant principal de la cuisson / sel de table) par dose (correspondant à 500 mg de pemetrexed pour chaque mètre carré de la surface corporelle), ce qui équivaut à 5,51 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé pour un adulte.

Posologie

La dose de PEMETREXED EG est de 500 milligrammes par mètre carré de votre surface corporelle. Votre taille et votre poids corporel sont mesurés pour déterminer la surface de votre corps. Votre médecin utilisera cette surface corporelle afin de déterminer la dose exacte qui vous sera administrée. Cette dose peut être ajustée ou le traitement repoussé en fonction du résultat de vos analyses sanguines et de votre état général.

Un pharmacien hospitalier, un(e) infirmier/ère ou un médecin mélangera la poudre de PEMETREXED EG avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparation injectable avant de vous l’administrer.

Mode d’administration

Vous recevrez toujours PEMETREXED EG par perfusion dans l’une de vos veines. La perfusion durera approximativement 10 minutes.

Durée du traitement :

Vous devriez recevoir votre perfusion de PEMETREXED EG une fois toutes les trois semaines.

Lorsque PEMETREXED EG est utilisé en association au cisplatine :

Votre médecin ou votre pharmacien hospitalier définira la dose dont vous avez besoin en fonction de votre taille et de votre poids. Le cisplatine est également donné par perfusion dans l’une de vos veines et est administré environ 30 minutes après la fin de la perfusion de PEMETREXED EG. La perfusion de cisplatine durera approximativement 2 heures.

Médicaments associés :

Corticoïdes :

Votre médecin vous prescrira des comprimés de corticostéroïdes (équivalent à 4 milligrammes de dexaméthasone 2 fois par jour) que vous devrez prendre le jour précédent, le jour même et le jour suivant le traitement par PEMETREXED EG. Ce médicament vous est donné afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions cutanées que vous pouvez présenter pendant votre traitement anticancéreux.

Supplémentation en vitamines :

· Acide folique : votre médecin vous prescrira de l'acide folique (vitamine) par voie orale ou un médicament contenant plusieurs vitamines dont de l'acide folique (350 à 1 000 microgrammes) que vous devrez prendre une fois par jour pendant le traitement par PEMETREXED EG. Vous devez prendre au moins cinq doses dans les 7 jours qui précèdent la première injection de PEMETREXED EG. Vous devez continuer de prendre l’acide folique pendant les 21 jours après la dernière injection de PEMETREXED EG.

· Vitamine B12 : vous recevrez également une injection de vitamine B12 (1 000 microgrammes) dans la semaine précédant la première dose de PEMETREXED EG puis environ toutes les 9 semaines (ce qui correspond à 3 cycles de traitement par PEMETREXED EG).
La vitamine B12 et l’acide folique vous sont donnés afin de réduire les effets toxiques éventuels dus au traitement anticancéreux.

Si vous avez pris utilisé plus de PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû

Sans objet.

Si vous oubliez d’utiliser PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez contacter votre médecin immédiatement si vous ressentez l’un des effets suivants :

· fièvre ou infection (fréquent) : si vous avez une température de 38ºC ou plus, si vous transpirez ou si vous avez d’autres signes d’infection (parce que vous pouvez avoir des globules blancs en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent). L’infection (sepsis) peut être sévère et conduire au décès :

· si vous commencez à ressentir une douleur à la poitrine (fréquent) ou des palpitations (peu fréquent) ;

· si vous avez une douleur, une rougeur, un gonflement ou des plaies au niveau de la bouche (très fréquent) ;

· réaction allergique : si vous présentez une éruption cutanée (très fréquent) / une sensation de brûlure ou de fourmillement (fréquent), ou une fièvre (fréquent). Rarement, des réactions de la peau peuvent être sévères et conduire au décès. Contactez votre médecin si vous avez des éruptions sévères, ou des démangeaisons, ou des cloques qui se forment (syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell) ;

· si vous êtes fatigué(e), si vous vous sentez faible, si vous vous essoufflez facilement ou si vous êtes pâle (parce que vous pouvez avoir un taux d’hémoglobine inférieur à la normale, ce qui est très fréquent) ;

· si vous saignez des gencives, du nez ou de la bouche ou si un saignement ne s’arrête pas, si vos urines sont rosées ou rouges, si vous présentez des bleus inattendus (parce que vous pouvez avoir des plaquettes en nombre inférieur à la normale, ce qui est très fréquent) ;

· si vous avez un essoufflement brutal, une douleur intense à la poitrine ou une toux avec des crachats de sang (peu fréquent) (cela peut évoquer un caillot de sang dans les vaisseaux sanguins des poumons).

Les effets indésirables possibles de PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion sont :

Très fréquent (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10)

· nombre de globules blancs peu élevé ;

· taux d’hémoglobine peu élevé (anémie) ;

· nombre de plaquettes peu élevé ;

· diarrhée ;

· vomissements ;

· douleur, rougeur, gonflement ou plaies dans votre bouche ;

· nausées ;

· perte d’appétit ;

· fatigue ;

· éruption cutanée ;

· perte de cheveux ;

· constipation ;

· perte de sensibilité ;

· rein : analyses sanguines anormales.

Fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

· réaction allergique : éruption cutanée / sensation de brûlure ou de fourmillement ;

· infection, incluant sepsis ;

· fièvre ;

· déshydratation ;

· insuffisance rénale ;

· irritation de la peau et démangeaisons ;

· douleur au niveau de la poitrine ;

· faiblesse musculaire ;

· conjonctivite (inflammation de l’œil) ;

· troubles de la digestion ;

· douleur au niveau du ventre ;

· Modification du goût ;

· foie : analyses sanguines anormales ;

· larmoiement ;

· élévation de la pigmentation de la peau.

Peu fréquent (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

· insuffisance rénale aiguë ;

· palpitations ;

· une inflammation de la paroi de l’œsophage (gosier) a été rapportée avec le pemetrexed/radiothérapie ;

· colite (inflammation de la paroi du gros intestin qui peut être accompagnée par un saignement intestinal ou rectal) ;

· pneumopathie interstitielle (lésions sur les alvéoles du poumon) ;

· œdème (excès de liquide dans les tissus, entraînant un gonflement) ;

· des patients ont rapporté une crise cardiaque, une attaque cérébrale ou une « mini-attaque cérébrale » pendant le traitement par le pemetrexed, habituellement lorsqu’il est associé avec un autre traitement anticancéreux ;

· pancytopénie (diminution combinée des globules blancs, des globules rouges et des plaquettes) ;

· pneumopathie radique (atteinte au niveau des alvéoles du poumon associées à une radiothérapie) pouvant survenir chez des patients également traités par radiothérapie avant, pendant ou après leur traitement par le pemetrexed ;

· douleur, froideur et décoloration au niveau des extrémités ont été rapportées ;

· caillots de sang dans les vaisseaux sanguins du poumon (embolie pulmonaire).

Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)

· une réaction de rappel (une éruption cutanée comme un coup de soleil important) qui peut survenir sur la peau ayant été auparavant exposée à la radiothérapie, des jours ou des années après l'irradiation ;

· atteintes bulleuses (maladies bulleuses de la peau) - incluant syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell ;

· anémie hémolytique d’origine immunologique (destruction des globules rouges induite par les anticorps) ;

· hépatite (inflammation du foie) ;

· choc anaphylactique (réaction allergique sévère).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· gonflement de la jambe avec douleur et rougeur ;

· inflammation de la peau, principalement du membre inférieur avec gonflement, douleur et rougeur ;

· augmentation de la production d’urine ;

· sensation de soif et augmentation de la consommation d’eau ;

· hypernatrémie – augmentation du taux de sodium dans le sang.

Vous pouvez avoir l’un de ces symptômes et/ou pathologies. Vous devez informer votre médecin dès que vous commencez à présenter l’un de ces effets indésirables.

Si vous êtes préoccupé(e) par les effets indésirables, informez-en votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture du flacon : à conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

Après la première ouverture, utiliser immédiatement.

Solutions diluées : le produit doit être utilisé immédiatement. S’il est préparé comme indiqué, la stabilité physico-chimique de la solution diluée de pemetrexed a été démontrée pendant 72 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

La solution est limpide et sa couleur varie de l’incolore au jaune clair ou vert-jaune clair sans nuire à la qualité du produit.

Ne pas utiliser si des particules sont visibles.

Ce médicament est à usage unique ; toute solution non utilisée doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

Ce que contient PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

· La substance active est :

Pemetrexed........................................................................................................................... 25 mg

Equivalant à pemetrexed disodique hemipentahydraté......................................................... 30,21 mg

Pour 1 ml de solution à diluer.

Le flacon de 4 ml contient 100 mg de pemetrexed (équivalant à 120,83 mg sous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).

Le flacon de 20 ml contient 500 mg de pemetrexed (équivalant à 604,13 mg sous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).

Le flacon de 40 ml contient 1000 mg de pemetrexed (équivalant à 1208,26 mg sous forme de pemetrexed disodique hemipentahydraté).

· Les autres composants sont : le mannitol, l’acétylcystéine, l’hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), l’acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) et l’eau pour préparations injectables.

La solution doit être diluée par un professionnel de santé avant administration.

Qu’est-ce que PEMETREXED EG 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament est une solution à diluer pour perfusion.

La solution est limpide et sa couleur varie de l’incolore au jaune clair ou vert-jaune clair. Flacons en verre transparent de type I, munis d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyl/butyl recouvert de fluoropolymère serti d’une capsule en aluminium (type snap-off).

Chaque flacon est conditionné dans un récipient transparent en polycarbonate (PC) avec un bouchon à rabat en polypropylène (PP) inviolable et refermable.

Chaque flacon contient 25 mg/ml de pemetrexed.

Boîte de 1 flacon de 4 ml.

Boîte de 1 flacon de 20 ml.

Boîte de 1 flacon de 40 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO-LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

FRANCE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

EG LABO-LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9-15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY-LES-MOULINEAUX

FRANCE

Fabricant  

STADA ARZNEIMITTEL AG

STRADASTRASSE 2 - 18,

61118 BAD VILBEL,

Allemagne

ou

STADApharm GmbH

STRADASTRASSE 2 – 18,

61118 BAD VILBEL,

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l’élimination

1. Utiliser des techniques aseptiques durant la dilution de la solution de pemetrexed pour administration par perfusion intraveineuse.

2. Calculer la dose et le nombre de flacons de PEMETREXED EG nécessaires. Chaque flacon contient un excès de pemetrexed pour faciliter l’administration de la quantité prescrite.

3. Le volume approprié de la solution reconstituée de pemetrexed doit être dilué dans 100 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables, sans conservateur et être administré en perfusion intraveineuse de plus de 10 minutes.

4. Les solutions pour perfusion de pemetrexed préparées comme indiqué ci-dessus sont compatibles avec les poches et les tubulures de perfusion intraveineuse en chlorure de polyvinyle et polyoléfine.

5. Les médicaments pour usage parentéral doivent faire l’objet d’une inspection visuelle avant administration, pour détecter la présence éventuelle de particules ou une modification de la couleur. Si des particules sont présentes, ne pas administrer.

6. La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 72 heures à température réfrigérée (entre 2 °C et 8 °C). Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation avant l’utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

7. Les solutions de pemetrexed sont à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Préparation et précautions d’administration : Comme pour tout agent anticancéreux potentiellement toxique, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation des solutions pour perfusion de pemetrexed. L’utilisation de gants est recommandée. En cas de contact de la solution de pemetrexed avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact de la solution de pemetrexed avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Le pemetrexed n’est pas un agent vésicant. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas d’extravasation de pemetrexed. Quelques cas d’extravasation de pemetrexed ont été rapportés et ont été considérés comme non graves par l’investigateur. Les extravasations devraient être prises en charge selon les pratiques standards locales appliquées aux autres agents non-vésicants.

[1]A préciser pour les demandes de modification et indiquer le code la modification selon les lignes directrices https://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-2/c_2013_2008/c_2013_2008_pdf/c_2013_2804_fr.pdf