Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 28/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Paclitaxel ................................................................................................................................ 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

· un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel,

· un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel,

· un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel,

· un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel,

· un flacon de 100 ml contient 600 mg de paclitaxel.

Excipients à effet notoire : huile de ricin, éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant, PACLITAXEL SANDOZ est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Le traitement adjuvant par PACLITAXEL SANDOZ doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

PACLITAXEL SANDOZ est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastasique soit en association avec une anthracycline chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab, chez les patientes avec une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance de l'épiderme humain (HER2) classée 3+ par immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, PACLITAXEL SANDOZ est aussi indiqué pour le traitement des carcinomes métastasiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

PACLITAXEL SANDOZ, en association avec le cisplatine, est indiqué pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

PACLITAXEL SANDOZ est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé de sarcome de Kaposi lié au SIDA (SK) et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Tous les patients doivent être prémédiqués avec une association de corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H₂, avant administration de PACLITAXEL SANDOZ.

Médicament

Posologie

Administration avant PACLITAXEL

Dexaméthasone

20 mg par voie orale* ou IV

Par voie orale, environ 12 et 6 heures
Par voie IV: de 30 à 60 min

Diphenhydramine**

50 mg IV

30 à 60 minutes

Cimétidine ou
Ranitidine

300 mg IV
50 mg IV

30 à 60 minutes

*8 à 20 mg pour les patients atteints de SK.

**Ou antihistaminique équivalent (ex : chlorphéniramine).

PACLITAXEL SANDOZ doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm (voir rubrique 6.6).

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant paclitaxel et cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées :

PACLITAXEL SANDOZ 175 mg/m² en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines ou

PACLITAXEL SANDOZ 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant dans le cancer du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatre cures, à la suite du traitement AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein

Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m²), PACLITAXEL SANDOZ doit être administré 24 h après la doxorubicine. La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 220 mg/m² administrés par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Lors d'association avec le trastuzumab, la posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m² en administration intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion de PACLITAXEL SANDOZ peut commencer le jour suivant la première dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (les détails de la posologie du trastuzumab figurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du trastuzumab).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du Sarcome de Kaposi lié au SIDA

La posologie recommandée de PACLITAXEL SANDOZ est de 100 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de PACLITAXEL SANDOZ devra être ajustée selon la tolérance individuelle des patients.

PACLITAXEL SANDOZ ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1 500/mm³ (≥ 1 000/mm³ pour les patients atteints de SK) et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000/mm³ (≥ 75 000/mm³ pour les patients atteints de SK).

Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³ pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20% lors des cures suivantes (25% pour les patients atteints de SK) (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Modalités de manipulation

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Le flacon de paclitaxel est présenté dans un emballage de protection plastique rigide en polypropylène muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon (Onko-Safe^os ou gaine de protection).

Exempt de substances cytotoxiques sur sa surface extérieure, le dispositif Onko-Safe^os ou la gaine de protection permet de réduire les risques de casse, de fuite et de contamination chimique lors de la manipulation des produits d'oncologie EBEWE.

Le dispositif Onko-Safe^os ou la gaine de protection est décliné en 3 tailles distinctes : 20 ml, 50 ml et 100 ml.

Utilisation pédiatrique :

L'utilisation de PACLITAXEL SANDOZ chez les enfants de moins de 18 ans n'est pas recommandée compte tenu de l'insuffisance de données d'efficacité et de tolérance.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, en particulier au ricinoléate de macrogolglycérol (voir rubrique 4.4.).

PACLITAXEL SANDOZ ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1 500/mm³ (<1 000 / mm³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

PACLITAXEL SANDOZ est contre indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Dans le sarcome de Kaposi, PACLITAXEL SANDOZ est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

En raison du risque d’extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement une possible infiltration durant l’administration au niveau du site de perfusion.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H₂, avant l'administration de paclitaxel (voir rubrique 4.2).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique 4.5).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-œdème et une urticaire généralisée ont été observées chez moins de 1% des patients traités par le paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1 500/mm³ (≥ 1 000/m³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100 000/mm³ (≥ 75 000/mm³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevaient du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré de majoration de la toxicité liée au paclitaxel lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour dépister la survenue d'une myélodépression sévère (voir rubrique 4.2).

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique.

Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée, notamment pendant la première heure de la perfusion de paclitaxel. Des évènements cardiovasculaires sévères ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Lorsque des patientes sont candidates à un traitement par le paclitaxel en association, une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA) doit être effectuée. La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m²) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit des spécialités à base de trastuzumab ou de doxorubicine).

Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20% (25% pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et cyclophosphamide suivi de cisplatine.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25%.

Dans la mesure où PACLITAXEL SANDOZ contient 401,664 mg d'éthanol/ml de solution à diluer pour perfusion, de possibles effets sur le système nerveux central et autres devront être envisagés.

Ce médicament contient 50 % de vol d’éthanol (alcool).

Un flacon de 5 ml contient 2,01 g d’éthanol (alccol), ce qui équivaut à 50,25 ml de bière, 20,1 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse en cas d’utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 16,7 ml contient 6,71 g d’éthanol (alcool), ce qui équivaut à 167,7 ml de bière, 67,1 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse en cas d’utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 25 ml contient 10,04 g d’éthanol (alcool), ce qui équivaut à 251 ml de bière, 100,4 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse en cas d’utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 50 ml contient 20,08 g d’éthanol (alcool), ce qui équivaut à 502 ml de bière, 200,8 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse en cas d’utilisation chez les sujets alcooliques.

Un flacon de 100 ml contient 40,17 g d’éthanol (alcool), ce qui équivaut à 1004,25 ml de bière, 401,7 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse en cas d’utilisation chez les sujets alcooliques.

PACLITAXEL SANDOZ contient du ricinoléate de macrogolglycérol pouvant provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, la tolérance du paclitaxel administré avant le cisplatine est celle d'un médicament donné en monothérapie.

Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20% de la clairance du paclitaxel a été déterminée lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par paclitaxel et cisplatine est plus grand que chez les patients traités par cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, doit être administré 24 heures après doxorubicine (voir rubrique 5.2.).

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, en l’absence d’une étude pharmacocinétique d’interaction intermédicamenteuse, il convient d’être prudent lors de l’administration de paclitaxel en association avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (p. ex. kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité du paclitaxel pourrait augmenter étant donné une exposition supérieure au paclitaxel. L’administration de paclitaxel en association avec des médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (p. ex. rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandée car son efficacité risque d’être compromise en raison des plus faibles expositions au paclitaxel.

Des études menées chez des patients atteints du sarcome de Kaposi et prenant plusieurs médicaments en association, suggèrent que la clairance systémique de paclitaxel était significativement réduite en présence du nelfinavir et du ritonavir mais pas avec l'indinavir. Les données disponibles concernant l'interaction avec d'autres inhibiteurs de protéase ne sont pas suffisantes. Par conséquent le paclitaxel sera administré avec précaution chez des patients recevant des inhibiteurs de protéase.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe aucune donnée pertinente sur l'utilisation de paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et a diminué la fertilité chez le rat.

Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible de causer une atteinte fatale lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Par conséquent, le paclitaxel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Les femmes susceptibles de procréer et recevant du paclitaxel doivent être informées afin d'éviter de débuter une grossesse et doivent informer immédiatement leur médecin si une grossesse survient. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires doivent utiliser un moyen de contraception jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement par le paclitaxel.

Les patients masculins doivent être informés des possibilités de cryoconservation de sperme avant le traitement étant donné que le paclitaxel peut provoquer une stérilité définitive.

Allaitement

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que ce médicament contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables  

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules.

Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent de paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500 /mm³) a été observée chez 28% des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1% seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11% des patients. 3% de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50.000/mm³, au moins une fois.

64% des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/l) chez seulement 6% des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m² sur 3 heures (85% de neurotoxicité, 15% sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m² sur 24 heures (25% de neuropathies périphériques, 3% de sévères) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. En outre, il a été démontré que les neuropathies périphériques peuvent persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel et ont motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas. Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par le paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60% des patients et ont été considérées comme sévères chez 13% d'entre eux.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1%). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par paclitaxel, ont été observées chez 34% des patients (17% des cures administrées).

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse. Celles-ci peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Dans certains cas, les réactions au niveau du site d’injection peuvent survenir soit lors d’une perfusion prolongée ou peuvent être décalées d’une semaine à 10 jours.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quel que soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et tels que rapportés lors de l'expérience après commercialisation* du produit. Ces derniers peuvent être attribués au paclitaxel quel que soit le schéma thérapeutique.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1,000), très rare (< 1/10,000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe d'effets indésirables, ces effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations :

· Très fréquent :

épisodes infectieux (principalement infections des voies urinaires et respiratoires hautes), avec des cas rapportés d'issue fatale

· Peu fréquent :

choc septique

· Rare*:

pneumonie, péritonite, septicémie

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Très fréquent :

myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hémorragie

· Rare*:

neutropénie fébrile

· Très rare*:

leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique

Affections du système immunitaire :

· Très fréquent :

réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage et éruption cutanée transitoire)

· Peu fréquent :

réactions d'hypersensibilité importantes nécessitant un traitement (par exemple hypotension, œdème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleur dorsale, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités, diaphorèse et hypertension)

· Rare*:

réactions anaphylactiques

· Très rare*:

choc anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

· Très rare*:

anorexie

· Fréquence indéterminée* :

syndrome de lyse tumorale

Affections psychiatriques :

· Très rare*:

état confusionnel

Affections du système nerveux :

· Très fréquent :

neurotoxicité (principalement : neuropathies périphériques****)

· Rare*:

neuropathies motrices**** (provoquant une faiblesse distale mineure)

· Très rare*:

neuropathies végétatives**** (provoquant iléus paralytique et hypotension orthostatique), crises généralisées tonico-cloniques, convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses, céphalées, ataxie

Affections oculaires :

· Très rare* :

troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées

· Fréquence indéterminée* :

œdème maculaire, photopsie, corps flottants

Affections de l’oreille et du labyrinthe :

· Très rare* :

ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige

Affections cardiaques :

· Fréquent :

bradycardie

· Peu fréquent :

cardiomyopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et syncope, infarctus du myocarde

· Rare :

insuffisance cardiaque

· Très rare* :

fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire

Affections vasculaires :

· Très fréquent :

hypotension

· Peu fréquent :

hypertension, thrombose, thrombophlébite

· Très rare* :

choc

· Fréquence indéterminée* :

phlébite, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)**

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Rare* :

dyspnée, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire

· Très rare* :

toux

Affections gastro-intestinales :

· Très fréquent :

nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses

· Rare* :

occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite

· Très rare* :

thrombose mésentérique, colite pseudomembraneuse, œsophagite, constipation, ascite, colite neutropénique

Affections hépato-bilaires :

· Très rare* :

nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· Très fréquent :

alopécie***

· Fréquent :

modifications transitoires et légères des ongles et de la peau

· Rare*:

prurit, éruption cutanée transitoire, érythème

· Très rare* :

syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs pieds et leurs mains avec une protection solaire)

· Fréquence indéterminée* :

Sclérodermie, érythrodysesthésie palmo-plantaire^

Affections musculo-squelettiques et systémiques

· Très fréquent :

arthralgie, myalgie

· Fréquence indéterminée* :

lupus érythémateux disséminé

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

· Fréquent :

réactions au site d'injection (incluant œdème localisé, douleur, érythème, induration ; parfois, une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée)

· Rare* :

asthénie, pyrexie, déshydratation, œdème, malaise

Investigations :

· Fréquent :

élévation sévère des ASAT (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines

· Peu fréquent :

élévation sévère de la bilirubine

· Rare* :

augmentation de la créatininémie.

* Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation de paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

** Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée, souvent en association avec une septicémie ou une défaillance multiviscérale.

*** Alopécie : L’alopécie a été observée chez 87 % des patients et se manifestait de façon subite. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % est attendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.

**** la neuropathie peut persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel.

^ Comme rapporté lors de la surveillance post-commercialisation du paclitaxel.

Traitement en association :

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine: plus de 1050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein: l'un étudiant l'association avec doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine: 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab: 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine: plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par paclitaxel suivi de cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénie, anémie, neuropathies périphériques, arthralgies/myalgies, asthénie, fièvre et diarrhées rapportées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand paclitaxel (220 mg/m²) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après doxorubicine (50 mg/m²) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²). Les nausées et vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicine (50 mg/m²) comparé au traitement FAC classique.

L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec paclitaxel administré seul: insuffisance cardiaque (8% versus 1%), infection (46% versus 27%), frissons (42% versus 4%), fièvre (47% versus 23%), toux (42% versus 22%), éruption cutanée transitoire (39% versus 18%), arthralgie (37% versus 21%), tachycardie (12% versus 4%), diarrhée (45% versus 30%), hypertonie (11% versus 3%), épistaxis (18% versus 4%), acné (11% versus 3%), herpès (12% versus 3%), blessure accidentelle (13% versus 3%), insomnie (25% versus 13%), rhinite (22% versus 5%), sinusite (21% versus 7%) et réaction au site d'injection (7% versus 1%). De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel /trastuzumab versus paclitaxel administrés seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association de paclitaxel et doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20% de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15% des patientes contre 10% sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1% dans le bras paclitaxel/doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA): 10% versus 0%; Classe III/IV: 2% versus 1%) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de la spécialité à base de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des insuffisances cardiaques congestives ont aussi été rapportées suite à une association de paclitaxel et de doxorubicine pour le traitement du carcinome du sein métastatique chez des patientes non traitées antérieurement et n'ayant pas reçu de chimiothérapie.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida :

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique :

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500/mm³) est survenue chez 20% des patients. Pendant toute la période du traitement, 39% des patients avaient une neutropénie sévère. La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41% des patients et pendant 30-35 jours chez 8% des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22%.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14% des patients et dans 1,3% des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2.8%) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50% des patients ; elle était sévère (<50.000/mm³) chez 9%. Seulement 14% ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75.000/mm³ au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3% des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb <11 g/dL) a été observée chez 61% des patients ; elle était sévère (Hb < 8 g/dL) chez 10%. Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21% des patients.

Troubles hépato-biliaires :

Parmi les patients (> 50% recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28%, 43% et 44% des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'AST (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1% des cas pour chacun de ces paramètres.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit être établi en fonction des toxicités principales prévisibles, telles que myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphérique et une inflammation des muqueuses.

Les cas de surdosage chez les patients pédiatriques peuvent être associés à une toxicité sévère à l’alcool.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmaco-thérapeutique : AGENTS CYTOTOXIQUES, Code ATC : L01CD01.

Le paclitaxel est un nouvel agent antimicrotubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Carcinome de l’ovaire

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m²/cisplatine 75 mg/m²). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m² pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement paclitaxel (135 mg/m² pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance. Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à la progression et temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards. Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/ciplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3121 patients présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18% comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19% (p= 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous -groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28% (95%CI : 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9% (95%CI : 0,78-1,07).

Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC : 4 cures; AC+ paclitaxel: 8 cures). Donc, le traitement adjuvant par paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m² après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant du paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17% comparé aux patients recevant AC seul (p=0,006). Les patients traités par paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7% (95% CI : 0.78-1.12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras. Dans cette étude, les patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23% (95% CI : 0.6-0.92). Dans le sous-groupe de patients présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10% (95% CI:0.7-1.11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de doxorubicine en bolus (50 mg/m²) suivi 24 heures après le paclitaxel (220 mg/m² en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à la progression pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois ; p=0.029). La médiane de survie était en faveur de paclitaxel/doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois ; p=0.004). Dans le bras le traitement AT et FAC, 44% et 48% des patientes respectivement ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7% et 50% des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68% versus 55%). Des réponses complètes ont été constatées chez 19% des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8% des patientes dans le bras fac. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel et du trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu d'anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g. L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu d'anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m²) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m²) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ or 3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été adm inistré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à la progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41% versus 17%) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association paclitaxel/trastuzumab (voir rubrique 4.8).

Cancer bronchique non à petites cellules avancé

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxel dans deux essais randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m², l'autre utilisait le teniposide à la dose de 100 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en terme de taux de réponse clinique. Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p<0,008).

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et la tolérance de paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès (réponse complète / partielle) après 15 cycles de traitement était de 57% (CI 44-70%) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50% des réponses étaient observées après les trois premiers cycles.

Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55.6%) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60.9%). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (95% CI 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 l/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 l/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec une augmentation de 30% des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la C_max et de la SSC augmentaient respectivement de 75% et 81% lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m² en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de C_max étaient de 1.530 nanogrammes/ml (761 - 2.860 nanogrammes/ml) et les valeurs moyennes d'AUC 5.619 nanogrammes.hr/ml (2.609 - 9.428 nanogrammes.hr/ml). La clairance était de 20,6 l/h/m² (11-38) et le volume de distribution était 291 l/m² (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12-33).

La variabilité interpatient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors l'administration de multiples cures.

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98%. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3% et 12,6% de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26% sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 2% sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6% sous forme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m² correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante de paclitaxel et de doxorubicine, la distribution et l'élimination de doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30% lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in vivo lors des tests sur cellules de mammifères.

Le paclitaxel s'est révélé être à la fois embryotoxique et fœtotoxique chez les lapins, et responsable d'une réduction de la fertilité chez les rats.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Ethanol anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol.

6.2. Incompatibilités  

Dans des récipients en polychlorure de vinyl (PVC), le ricinoléate de macrogolglycérol peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation et l'administration de solutions de paclitaxel diluées doivent être effectuées à l'aide d'équipements sans PVC.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : la stabilité physicochimique a été démontrée sur 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution : la stabilité physicochimique de la solution pour perfusion a été démontrée à une température comprise entre 2 et 8°C pendant 14 jours et à une température comprise entre 15°C et 25°C pendant 24 heures lorsqu'elle est diluée dans une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l'abri de la lumière.

Après dilution: voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 ml en flacon (verre incolore de type I) de 5 ml fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off.

16,7 ml en flacon (verre incolore de type I) de 20 ml fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off, contenu dans un emballage transparent de protection Onko-Safe^os ou gaine de protection

25 ml en flacon (verre incolore de type I) de 50 ml fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off contenu dans un emballage transparent de protection Onko-Safe^os ou gaine de protection

50 ml en flacon (verre incolore de type I) de 50 ml fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off contenu dans un emballage transparent de protection Onko-Safe^os ou gaine de protection

100 ml en flacon (verre incolore de type I) de 100 ml fermé par un bouchon en caoutchouc (chlorobutyl) muni d'une capsule type flip-off contenu dans un emballage transparent de protection Onko-Safe^os ou gaine de protection.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Manipulation

Comme tout antinéoplasique, PACLITAXEL SANDOZ doit être manipulé avec prudence. Ce produit doit être dilué par un personnel expérimenté, dans des conditions d'asepsie, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Après une exposition topique, des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observées.

En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des cas d'inhalation avec dyspnée, douleur thoracique, brûlure de la gorge et nausées ont été rapportés.

En cas de stockage au réfrigérateur ou au congélateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement se dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.

Des stylos de chimiodispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

PACLITAXEL SANDOZ doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant l'aseptie. Comme diluant, on peut utiliser les solutions pour perfusion suivantes : chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml), ou glucose à 5% (50 mg/ml), pour obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

Concernant la stabilité physico-chimique et microbiologique des solutions diluées, voir rubrique 6.3.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. PACLITAXEL SANDOZ doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.

On a rapporté, dans de rares cas, la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement à la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, PACLITAXEL SANDOZ doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et toute agitation, vibration ou secousse devra être évitée. Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du [di-(2-éthylhexyl) phtalate] (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de PACLITAXEL SANDOZ diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre plastifié en PVC à l'entrée ou à la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL SANDOZ (ceux ayant servi à le reconstituer, à l'administrer et les autres) doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 568 515 5 3 : 5 ml en flacon (verre).

· 34009 568 516 1 4 : 16,7 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage de protection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon).

· 34009 568 978 5 8 : 25 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage de protection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon).

· 34009 568 517 8 2 : 50 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage de protection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon).

· 34009 573 466 9 0 : 100 ml en flacon (verre) muni d'un suremballage de protection (plastique rigide muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 28/06/2021

Dénomination du médicament

PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Paclitaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmaco-thérapeutique - AGENTS CYTOTOXIQUES, Code ATC : L01CD01.

Le paclitaxel est un anticancéreux appartenant au groupe des taxanes. Ces agents inhibent la croissance des cellules cancéreuses.

PACLITAXEL SANDOZ est utilisé pour traiter :

Cancer de l'ovaire

· en traitement de première intention (après chirurgie initiale en association avec un traitement à base de sels de platine : le cisplatine)

· après qu'un traitement standard à base de sels de platine ait été essayé mais n'ait pas fonctionné.

Cancer du sein :

· en traitement de première intention pour une maladie avancée ou pour une maladie s'étant propagée à d'autres parties du corps (maladie métastatique). PACLITAXEL SANDOZ est associé soit à une anthracycline (ex : doxorubicine) soit au trastuzumab (chez les patientes pour lesquelles un traitement par anthracycline ne convient pas et dont les cellules cancéreuses ont une protéine de surface appelée HER 2, voir la notice du trastuzumab),

· comme traitement additionnel après une chirurgie initiale suivie d'un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (AC),

· en traitement de deuxième intention chez les patients qui n'ont pas répondu aux traitements standards à base d'anthracycline, ou pour lesquels ce type de traitement ne peut pas être utilisé.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé :

· en association avec le cisplatine, quand la chirurgie et/ou une radiothérapie n'est pas appropriée.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA :

· lorsqu'un autre traitement (ex : anthracyclines liposomales) a été essayé mais ne fonctionne pas.

N’utilisez jamais PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à la substance active ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6, en particulier l'huile de ricin.

· si vous avez trop peu de globules blancs dans le sang. Votre médecin vous fera faire des prélèvements sanguins pour vérification,

· si vous allaitez,

· si vous êtes atteint d'un sarcome de Kaposi et une infection sévère ou non-contrôlée.

Si l'un des cas décrit ci-dessus vous concerne, parlez-en à votre médecin avant d'initier un traitement par PACLITAXEL SANDOZ.

Enfants et adolescents

PACLITAXEL SANDOZ n'est pas recommandé chez les enfants (moins de 18 ans).

Mises en garde et précautions d’emploi

Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant d’utiliser PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

Pour minimiser les réactions allergiques, d'autres médicaments vous seront donnés avant de recevoir PACLITAXEL SANDOZ.

· si vous présentez des réactions allergiques sévères (par exemple difficulté respiratoire, souffle court, oppression thoracique, chute de tension, sensation vertigineuse, maux de tête, réactions cutanées (éruption cutanée étendue ou gonflement),

· si vous avez de la fièvre, frissons intenses, mal de gorge ou ulcère de la bouche (signes d'une myélosuppression),

· si vous avez des fourmillements ou des faiblesses des bras et des jambes (signes de neuropathie périphérique) : une diminution des doses de PACLITAXEL SANDOZ peut être nécessaire,

· si vous avez des problèmes de foie importants ; dans ce cas, l'utilisation de PACLITAXEL SANDOZ n'est pas recommandée,

· si vous avez des problèmes de conduction cardiaque,

· si vous développez des diarrhées sévères et persistantes, avec de la fièvre et des douleurs à l'estomac, pendant ou peu après le traitement par PACLITAXEL SANDOZ. Votre côlon peut être enflammé (cas de colite pseudomembraneuse),

· si vous avez eu antérieurement une radiothérapie pour vos poumons (car cela peut augmenter le risque d'inflammation des poumons),

· si vous avez une rougeur ou une irritation de la bouche (signe de mucite) et si vous êtes traités pour un Sarcome de Kaposi. Vous pourriez avoir besoin d'une dose plus faible.

Informez immédiatement votre médecin si l'un de ces symptômes vous concerne.

PACLITAXEL SANDOZ doit toujours être administré dans les veines. L'administration de PACLITAXEL SANDOZ dans les artères peut causer une inflammation des artères, et vous pourriez souffrir de douleurs, de gonflements, de rougeurs et d'échauffements.

EN CAS DE DOUTE, NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Autres médicaments et PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. En effet, PACLITAXEL SANDOZ ou l'autre médicament peuvent ne pas être aussi efficace que ce qui est attendu, ou vous pourriez être plus sujet à la survenue d'un effet indésirable.

Une interaction signifie que différents médicaments s'influencent entre eux. Interrogez votre médecin si vous prenez du paclitaxel en même temps que l’un des produits suivants :

· cisplatine (dans le traitement d'un cancer) : PACLITAXEL SANDOZ doit être administré avant le cisplatine. Votre fonction rénale devra être contrôlée plus fréquemment,

· doxorubicine (dans le traitement d'un cancer) : PACLITAXEL SANDOZ doit être administré 24h après la doxorubicine afin d'éviter la présence d'un niveau élevé de doxorubicine dans votre corps,

· médicaments pour le traitement des infections (c.-à-d. antibiotiques tels que : érythromycine, rifampicine, etc. ; demandez à votre médecin, infirmière ou pharmacien de confirmer que vous prenez un antibiotique) et incluant les médicaments pour le traitement des infections fongiques (p.ex. kétoconazole),

· médicaments qui servent à stabiliser l’humeur et connus également en tant qu’anti-dépresseurs (p.ex. fluoxétine),

· médicaments utilisés pour le traitement des crises convulsives (épilepsie) (p.ex. carbamazépine, phénytoïne),

· médicaments utilisés pour faire baisser les taux de lipides dans le sang (p.ex. gemfibrozil),

· médicaments destinés aux brûlures d’estomac ou aux ulcères à l’estomac (p.ex. cimétidine),

· médicaments destinés au traitement du VIH et du SIDA (p. ex. ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, éfavirenz, névirapine),

· un médicament appelé clopidogrel destiné à prévenir la formation des caillots.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

S'il y a une chance que vous puissiez tomber enceinte, utilisez une méthode de contraception sûre et efficace durant le traitement. PACLITAXEL SANDOZ ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que cela soit absolument nécessaire. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception pendant au moins 6 mois après le traitement par le paclitaxel.

Les patients masculins doivent demander conseil en ce qui concerne la cryoconservation de leur sperme avant le traitement au paclitaxel, car il existe une possibilité d'infertilité.

Informez votre médecin si vous allaitez. Arrêtez l'allaitement si vous prenez PACLITAXEL SANDOZ. Ne recommencez pas à allaiter tant que votre médecin ne vous a pas donné l'autorisation de le faire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Ce médicament contient de l'alcool. Ainsi, il est déconseillé de conduire immédiatement après une cure de traitement. Dans tous les cas, vous ne devez pas conduire si vous avez des sensations vertigineuses ou si vous n'êtes pas sûr de vous.

PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricin qui peut provoquer de graves réaction allergique. Si vous êtes allergique à l'huile de ricin, parlez-en à votre médecin avant de recevoir PACLITAXEL SANDOZ.

PACLITAXEL SANDOZ contient de l'alcool

Ce médicament contient 50 % de vol d’éthanol (alcool).

Un flacon de 5 ml contient 2,01 g d’éthanol (alccol), ce qui équivaut à 50,25 ml de bière, 20,1 ml de vin. Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques.

Un flacon de 16,7 ml contient 6,71 g d’éthanol (alcool), ce qui équivaut à 167,7 ml de bière, 67,1 ml de vin. Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques.

Un flacon de 25 ml contient 10,04 g d’éthanol (alcool), ce qui équivaut à 251 ml de bière, 100,4 ml de vin. Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques.

Un flacon de 50 ml contient 20,08 g d’éthanol (alcool), ce qui équivaut à 502 ml de bière, 200,8 ml de vin. Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques.

Un flacon de 100 ml contient 40,17 g d’éthanol (alcool), ce qui équivaut à 1004,25 ml de bière, 401,7 ml de vin. Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques.

L’alcool contenu dans cette préparation est susceptible d’affecter les enfants. Ces effets peuvent inclure la somnolence et des changements de comportement. Cela peut également affecter leur capacité à se concentrer et à participer à des activités physiques.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut modifier les effets d’autres médicaments. Parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez d’autres médicaments.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Elle pourrait en effet altérer votre jugement et votre capacité de réaction.

Si vous souffrez d’épilepsie ou d’une maladie du foie, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes dépendant à l’alcool, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Pour minimiser les réactions allergiques, d'autres médicaments vous seront donnés avant de recevoir PACLITAXEL SANDOZ. Ces médicaments donnés avant de recevoir PACLITAXEL SANDOZ peuvent être des comprimés, des perfusions intraveineuses ou des comprimés et des perfusions intraveineuses.

Vous recevrez PACLITAXEL SANDOZ en goutte à goutte dans l'une de vos veines (par perfusion intraveineuse) à travers un filtre. PACLITAXEL SANDOZ vous sera administré par un professionnel de santé. Il ou elle préparera la solution pour perfusion avant qu'elle vous soit administrée. La dose que vous recevrez dépendra aussi des résultats de vos analyses sanguines. Selon le type et la sévérité du cancer, vous recevrez PACLITAXEL SANDOZ seul ou en association avec d'autres agents anticancéreux.

PACLITAXEL SANDOZ doit toujours être administré dans l'une de vos veines durant une période de 3 ou 24 heures. Il vous est habituellement administré toutes les 2 ou 3 semaines à moins que votre médecin en décide autrement. Votre médecin vous informera du nombre de cures de PACLITAXEL SANDOZ que vous devrez recevoir.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce produit, demandez plus d'informations à votre médecin.

Si vous avez reçu plus de PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû :

Il n'y a pas d'antidote connu en cas de surdosage de PACLITAXEL SANDOZ. Vous recevrez un traitement pour vos symptômes.

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez tout signe de réaction allergique. Ceux-ci peuvent concerner un ou plusieurs des effets suivants :

· bouffées de chaleur,

· réactions cutanées,

· démangeaisons,

· oppression thoracique,

· souffle court ou difficulté respiratoire,

· gonflement.

Ils peuvent tous constituer des signes d'effets secondaires sévères.

Informer immédiatement votre médecin :

· si vous avez de la fièvre, des frissons intenses, un mal de gorge ou des ulcères de la bouche (signes d'une myélosuppression),

· si vous avez des fourmillements ou des faiblesses des bras et des jambes (signes de neuropathie périphérique),

· si vous développez des diarrhées sévères ou persistantes, avec de la fièvre et des douleurs à l'estomac.

Effets indésirables très fréquents

Ils sont susceptibles d'affecter plus de 10 patients sur 100.

· réactions allergiques mineures telles que bouffées de chaleur, rougeurs, démangeaisons,

· infections : principalement infection des voies respiratoires hautes, infection des voies urinaires,

· souffle court,

· mal de gorge, ulcères de la bouche, rougeur ou irritation de la bouche, diarrhées, sensation d'être malade ou maladie (nausées, vomissements),

· perte de cheveux (la majorité des cas de chutes de cheveux sont survenus moins d’un mois après le démarrage du paclitaxel. Quand elle se produit, cette perte de cheveux est prononcée (supérieure à 50 %) chez la majorité des patients.

· douleurs musculaires, crampes, douleurs articulaires,

· fièvre, frissons intenses, mal de tête, sensation vertigineuse, fatigue, pâleur, saignements, apparition de contusions plus facilement qu'à la normale,

· fourmillements, picotements ou douleurs des jambes ou des bras (signes de neuropathie périphérique)*.

· *Peut persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel.

Les analyses sanguines peuvent révéler : une réduction du taux de plaquettes, de globules blancs, de globules rouges, une tension basse.

Effets indésirables fréquents

Ils sont susceptibles d'affecter jusqu'à 10 patients sur 100.

· modification transitoire et légère des ongles et modifications de la peau, réactions au site d'injection (gonflement localisé, douleur, érythème),

· les analyses peuvent révéler : fréquence cardiaque diminuée, élévation importante des enzymes hépatiques (phosphatases alcalines et ASAT-SGOT),

· ralentissement de la fréquence cardiaque (bradycardie).

Effets indésirables peu fréquents

Ils sont susceptibles d'affecter jusqu'à 10 patients sur 1000.

· choc dû à une infection (connu comme étant un « choc septique »),

· palpitations, dysfonctionnement cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire), fréquence cardiaque élevée, attaque cardiaque, détresse respiratoire,

· fatigue, hypersudation, malaise (syncope), réactions allergiques importantes, phlébite (inflammation d'une veine), gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge,

· mal de dos, douleur dans la poitrine, douleurs autour des mains et des pieds, frissons, douleurs abdominales (ventre).

Les analyses sanguines peuvent révéler : élévation sévère de la bilirubine (jaunisse), pression artérielle élevée, caillot sanguin.

Effets indésirables rares

Ils sont susceptibles d'affecter jusqu'à 10 patients sur 10 000.

· diminution du nombre de globules blancs avec fièvre et augmentation du risque d'infection (neutropénie fébrile),

· affection nerveuse avec sensation de faiblesse musculaire dans les bras et les jambes (neuropathie motrice),

· souffle court, embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, dyspnée, épanchement pleural,

· occlusion intestinale, perforation intestinale, inflammation du colon (colite ischémique), inflammation du pancréas (pancréatite),

· démangeaisons, éruption cutanée étendue, rougeur de la peau,

· infection généralisée (septicémie), péritonite,

· fièvre, déshydratation, asthénie, œdème, malaise,

· réactions d'hypersensibilité graves et parfois fatales (réactions anaphylactiques),

· les analyses sanguines peuvent révéler : augmentation de la créatinine dans le sang, signe d'une altération de la fonction rénale,

· battements du cœur trop lents, parfois trop rapides ou irréguliers, parfois perte de connaissance, gêne respiratoire ou gonflement des membres inférieurs (insuffisance cardiaque).

Effets indésirables très rares

Ils sont susceptibles d'affecter jusqu'à 10 patients sur 100 000.

· rythme cardiaque rapide et irrégulier (fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire),

· perturbation soudaine de la formation des cellules sanguines (leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique),

· troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant),

· perte d'audition ou réduction d'audition (ototoxicité), bourdonnement des oreilles (acouphène), vertige,

· toux,

· caillot sanguin dans un vaisseau de l'abdomen et de l'intestin (thrombose mésentérique), inflammation du colon avec parfois une diarrhée sévère persistante (colite pseudo-membraneuse, colite neutropénique) ascite, œsophagite, constipation,

· réactions d'hypersensibilité graves avec fièvre, rougeurs de la peau, douleurs articulaires et/ou inflammation des yeux (syndrome de Stevens-Johnson), desquamation locale (nécrolyse épidermique), rougeurs avec taches irrégulières (exsudatives) (érythème multiforme), inflammation de la peau avec cloques et desquamation (dermatite exfoliative), urticaire, chute des ongles (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil),

· perte d'appétit (anorexie),

· réactions d'hypersensibilité grave et parfois fatales avec choc (choc anaphylactique),

· perturbation des fonctions hépatiques (nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets, des cas d'issue fatale ont été rapportés),

· état confusionnel,

· défaillance de certains nerfs (neuropathie autonome) pouvant entraîner une paralysie des muscles intestinaux (iléus paralytique), chute soudaine de la tension artérielle parfois accompagnée de vertiges, survenant par exemple lorsqu’on se lève rapidement de la position assise ou couchée (hypotension orthostatique),

· crises d’épilepsie (grand mal), affection du cerveau caractérisée par exemple par des convulsions et une diminution de la conscience (encéphalopathie), vertiges, maux de tête (céphalées) et troubles de la coordination (ataxie).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· syndrome de lyse tumorale,

· phlébite (inflammation d'une veine),

· syndrome lupique consistant en l'apparition d'anticorps, douleurs articulaires, inflammation des articulations (arthrite), raideur ou œdème articulaire et/ou fièvre, douleurs musculaires, hépatite, éruption cutanée, inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite),

· durcissement et épaississement de la peau (sclérodermie),

· oedème maculaire, photopsie, corps flottants,

· une coagulation intravasculaire disséminée, ou « CIVD », a été rapportée. Cette condition est liée à une maladie grave qui augmente la tendance aux saignements, ou à la coagulation du sang, ou aux deux.

· rougeur et gonflement de la paume des mains ou de la plante des pieds pouvant entraîner une desquamation de la peau.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après {EXP}. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Avant ouverture : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, à l'abri de la lumière.

Après ouverture : la stabilité physicochimique a été démontrée sur 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C. Toute autre durée et condition de conservation lors de l'utilisation sont la responsabilité de l'utilisateur.

Après dilution : la stabilité physicochimique de la solution pour perfusion a été démontrée à une température comprise entre 2 et 8°C pendant 14 jours et à une température comprise entre 15°C et 25°C pendant 24 heures lorsqu'elle est diluée dans une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

En cas de stockage au réfrigérateur ou au congélateur (avant ouverture des flacons), un précipité peut apparaître. Celui-ci doit normalement se dissoudre à température ambiante avec ou sans agitation. La qualité du produit n'est pas affectée. Si la solution demeure trouble ou si un précipité insoluble est observé, il conviendra d'éliminer le flacon.

NE PAS UTILISER EN CAS DE SIGNES VISIBLES DE DETERIORATION et DETRUIRE conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

· La substance active est :

Paclitaxel ................................................................................................................................ 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel,

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel,

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel,

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel,

Un flacon de 100 ml contient 600 mg de paclitaxel.

· Les autres composants sont :

Ethanol anhydre, ricinoléate de macrogolglycérol.

Qu’est-ce que PACLITAXEL SANDOZ 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion. Flacon de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml, 50 ml ou 100 ml.

Les flacons de contenance de 20 ml, 50 ml et de 100 ml sont contenus dans un emballage transparent de protection Onko-Safe^os ou gaine de protection.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92300 LEVALLOIS-PERRET

Fabricant  

EBEWE PHARMA Ges.m.b.H. Nfg. KG,

Mondseestrasse 11

4866 UNTERACH

AUTRICHE

ou

FAREVA UNTERACH GMBH

Mondseestrasse 11

4866 UNTERACH

AUTRICHE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Après dilution, PACLITAXEL SANDOZ est administré au cours d'une perfusion intraveineuse dont la durée recommandée peut être de 3 heures ou de 24 heures.

Manipulation

PACLITAXEL SANDOZ doit être manipulé avec prudence par un personnel expérimenté.

Des stylos de chimio-dispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

PACLITAXEL SANDOZ doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant le maintien de la stérilité de la solution. Comme diluant, on peut utiliser les solutés pour perfusion suivants:

Chlorure de sodium à 0,9%,

Glucose à 5%.

Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir une concentration finale de PACLITAXEL SANDOZ de 0,3 à 1,2 mg/ml.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. PACLITAXEL SANDOZ doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à microspores de diamètre ≤ 0,22 µm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du di-(2-éthyl-hexyl) phtalate (DEHP) au contact de PACLITAXEL SANDOZ. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de PACLITAXEL SANDOZ diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de PACLITAXEL SANDOZ, habituellement à la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, PACLITAXEL SANDOZ doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et toute agitation, vibration ou secousse devra être évitée. Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL SANDOZ (ceux ayant servi à le reconstituer, à l'administrer, et les autres) doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

A l'attention du personnel soignant :

Comme pour tout cytotoxique, la préparation et la manipulation de ce produit nécessitent un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement, dans les conditions de sécurité requises pour le patient.

En plus des précautions usuelles pour préserver la stérilité des préparations injectables, il faut :

· mettre une blouse à manches longues et poignets serrés, afin d'éviter toute projection de solution sur la peau,

· porter également un masque chirurgical à usage unique et des lunettes enveloppantes,

· mettre des gants à usage unique, après lavage aseptique des mains,

· préparer la solution sur un champ de travail,

· arrêter la perfusion, en cas d'injection hors de la veine,

· éliminer tout matériel ayant servi à la préparation de la solution (seringues, compresses, champs, flacon) dans un conteneur réservé à cet effet,

· détruire les déchets toxiques,

· manipuler les excréta et vomissures avec précaution.

Les femmes enceintes doivent éviter la manipulation des cytotoxiques.

Le flacon de paclitaxel est présenté dans un emballage de protection plastique rigide en polypropylène muni d'un bouchon à vis et d'un système de fixation du flacon (Onko-Safe^os ou gaine de protection).

Exempt de substances cytotoxiques sur sa surface extérieure, le dispositif Onko-Safe^os ou la gaine de protection permet de réduire les risques de casse, de fuite et de contamination chimique lors de la manipulation des produits d'oncologie EBEWE.

Le dispositif Onko-Safe^os ou la gaine de protection est décliné en 3 tailles distinctes : 20 ml, 50 ml et 100 ml.