Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 04/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Paclitaxel................................................................................................................................. 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel.

Excipients à effet notoire :

· éthanol : 393 mg par ml,

· huile de ricin polyoxyéthylénée : 527 mg par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution claire, visqueuse, incolore à légèrement jaune.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Carcinome de l'ovaire

En traitement de première intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant une maladie avancée ou résiduelle (> 1 cm) après laparotomie initiale, en association avec le cisplatine.

En traitement de deuxième intention du cancer de l'ovaire chez les patientes présentant un carcinome métastatique de l'ovaire après échec du traitement classique à base de sels de platine.

Carcinome du sein

En traitement adjuvant, PACLITAXEL HOSPIRA est indiqué dans le traitement du carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire après un traitement par anthracycline et cyclophosphamide (traitement AC). Le traitement adjuvant par PACLITAXEL HOSPIRA doit être considéré comme une alternative à une prolongation du traitement par AC.

PACLITAXEL HOSPIRA est indiqué dans le traitement initial du cancer du sein localement avancé ou métastasique, soit en association avec une anthracycline, chez les patientes auxquelles un traitement par anthracycline convient, soit en association avec le trastuzumab, chez les patientes avec une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance de l'épiderme humain (HER2) classée 3+ par immunohistochimie et auxquelles une anthracycline ne convient pas (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Administré seul, PACLITAXEL HOSPIRA est aussi indiqué dans le traitement des carcinomes métastasiques du sein pour les patientes en échec, ou non candidates, au traitement classique à base d'anthracycline.

Cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

PACLITAXEL HOSPIRA, en association avec le cisplatine, est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou à une radiothérapie.

Des données limitées d'efficacité soutiennent cette indication, un résumé des études significatives est décrit dans la rubrique 5.1.

Sarcome de Kaposi lié au SIDA

PACLITAXEL HOSPIRA est indiqué dans le traitement des patients en stade avancé de sarcome de Kaposi lié au SIDA (SK) et après échec d'un traitement antérieur par des anthracyclines liposomales.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Tous les patients doivent être prémédiqués avec une association de corticoïdes, antihistaminiques et antagonistes des récepteurs H₂, avant administration de PACLITAXEL HOSPIRA.

Médicament

Posologie

Administration avant PACLITAXEL

Dexaméthasone

20 mg par voie orale^* ou IV^**

Par voie orale : environ 12 et 6 heures

Par voie IV : de 30 à 60 min

Diphénhydramine^***

50 mg IV

30 à 60 minutes

Cimétidine ou

300 mg IV

30 à 60 minutes

Ranitidine

50 mg IV

* 8 à 20 mg pour les patients atteints de SK.

** intraveineux.

*** ou antihistaminique équivalent (exemple : chlorphéniramine 10 mg IV, administré 30 à 60 minutes avant le paclitaxel).

PACLITAXEL HOSPIRA doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 μm (voir rubrique 6.6).

A cause de la possibilité d’extravasation, il est conseillé de surveiller étroitement la perfusion.

Traitement de première intention du carcinome de l'ovaire

Bien que d'autres schémas posologiques soient en cours d'évaluation, un schéma associant le paclitaxel et le cisplatine est recommandé. En fonction des durées de perfusion, deux posologies de paclitaxel sont recommandées :

· PACLITAXEL HOSPIRA 175 mg/m² en administration intraveineuse de 3 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines ou,

· PACLITAXEL HOSPIRA 135 mg/m² en perfusion de 24 heures, suivi d'une administration de cisplatine 75 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1).

Traitement de deuxième intention du carcinome de l'ovaire

La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement adjuvant du carcinome du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures toutes les 3 semaines pendant quatre cures, à la suite du traitement AC.

Traitement de première intention du carcinome du sein

Lors d'une association avec la doxorubicine (50 mg/m²), PACLITAXEL HOSPIRA doit être administré 24 heures après la doxorubicine. La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 220 mg/m² administrés par voie intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Lors d'association avec le trastuzumab, la posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 175 mg/m² en administration intraveineuse sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure (voir rubrique 5.1). La perfusion de PACLITAXEL HOSPIRA peut commencer le jour suivant la première dose de trastuzumab ou immédiatement après les doses suivantes de trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab a été bien tolérée (les détails de la posologie du trastuzumab figurent dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du trastuzumab).

Traitement de deuxième intention du carcinome du sein

La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures, avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (CBNPC)

La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 175 mg/m² administrés sur une période de 3 heures, suivi de cisplatine à une posologie de 80 mg/m², avec un intervalle de 3 semaines entre chaque cure.

Traitement du Sarcome de Kaposi lié au SIDA

La posologie recommandée de PACLITAXEL HOSPIRA est de 100 mg/m² administrés en perfusion intraveineuse de 3 heures toutes les deux semaines.

Lors des cures suivantes, la dose de PACLITAXEL HOSPIRA devra être ajustée selon la tolérance individuelle des patients.

PACLITAXEL HOSPIRA ne doit pas être réadministré tant que le nombre de neutrophiles n'est pas supérieur ou égal à 1 500/mm³ (≥ 1 000/mm³ pour les patients atteints de SK) et le nombre de plaquettes supérieur ou égal à 100 000/mm³ (≥ 75 000/mm³ pour les patients atteints de SK).

Pour les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 500/mm³ pendant 7 jours ou plus) ou une neuropathie périphérique sévère, les doses doivent être réduites de 20 % lors des cures suivantes (25 % pour les patients atteints de SK) (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander un ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Usage pédiatrique

PACLITAXEL HOSPIRA n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans à cause de l’absence de données d’efficacité et de sécurité.

Mode d’administration

Des précautions doivent être prise avant de manipuler ou d'administrer PACLITAXEL HOSPIRA.

La solution à diluer pour perfusion doit être diluée avant utilisation (voir rubrique 6.6) et ne doit être administrée que par voie intraveineuse.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

PACLITAXEL HOSPIRA est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubrique 4.6).

PACLITAXEL HOSPIRA est contre-indiqué en association avec le millepertuis (voir rubrique 4.5).

PACLITAXEL HOSPIRA est contre-indiqué en association avec les vaccins vivants atténués, et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5).

Le traitement par PACLITAXEL HOSPIRA ne doit pas être débuté chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est < 1,5 x 10⁹/L (< 1 x 10⁹/L pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) ou dont le nombre de plaquettes est < 100 x 10⁹/L (< 75 x 10⁹/L pour les patients atteints du sarcome de Kaposi).

Dans le sarcome de Kaposi, PACLITAXEL HOSPIRA est aussi contre-indiqué chez les patients ayant une infection concomitante, grave ou non-contrôlée.

Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités avec PACLITAXEL HOSPIRA.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le paclitaxel doit être administré sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience des chimiothérapies anticancéreuses. Etant donné la possibilité de réactions d'hypersensibilité sévère, un équipement approprié pour y pallier doit être disponible.

Les patients doivent recevoir une prémédication à base de corticoïdes, d'antihistaminiques et d'antagonistes des récepteurs H₂, avant l'administration de paclitaxel (voir rubrique 4.2).

Le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine en cas d'association (voir rubrique 4.5).

Une surveillance clinique et biologique étroite est nécessaire lors de l’association du paclitaxel avec le déférasirox, le gemfibrozil ou le triméthoprime. De plus, une adaptation de la posologie du paclitaxel est requise pendant l’association avec le gemfibrozil ou le triméthoprime (voir rubrique 4.5).

Des réactions d'hypersensibilité sévères, caractérisées par une dyspnée et une hypotension, nécessitant un traitement, un angio-œdème et une urticaire généralisée ont été observés chez moins de 1 % des patients traités par le paclitaxel après l'administration d'une prémédication adéquate. Il s'agit probablement de réactions liées à une libération d'histamine. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité sévère, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion de paclitaxel, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer ce produit au patient. Des réactions ayant eu une issue fatale sont survenues chez des patients malgré une prémédication.

La myélodépression (essentiellement la neutropénie) est un effet toxique dose-limitant. De fréquents contrôles de la numération de la formule sanguine doivent donc être effectués durant le traitement par paclitaxel. Une nouvelle cure de paclitaxel ne doit pas être initiée tant que le nombre de neutrophiles n'est pas revenu à une valeur ≥ 1 500/mm³ (≥ 1 000/mm³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) et le nombre de plaquettes à une valeur ≥ 100 000/mm³ (≥ 75 000/mm³ pour les patients atteints du sarcome de Kaposi). Le nadir des neutrophiles est survenu à une durée médiane de 11 jours.

Dans une étude clinique du sarcome de Kaposi, la majorité des patients recevait du G-CSF (facteur de croissance de la lignée granulocytaire).

Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été rarement observés avec le paclitaxel administré seul. Si un trouble important de la conduction apparaît durant l'administration de paclitaxel, il faut instituer un traitement approprié et placer le patient sous monitoring cardiaque continu durant les cures suivantes de paclitaxel. Hypotension, hypertension, bradycardie ont été observées durant l'administration de paclitaxel sans que ceci ne se traduise par l'apparition de symptômes et ne requière un traitement spécifique.

Une surveillance fréquente des fonctions vitales est préconisée durant la perfusion de paclitaxel, notamment pendant la première heure. Des troubles sévères de la conduction cardiaque ont été observés plus fréquemment chez les patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules que dans le carcinome du sein ou de l'ovaire. Un seul cas d'insuffisance cardiaque lié au paclitaxel a été observé dans une étude clinique du sarcome de Kaposi lié au SIDA.

Quand le paclitaxel est administré en association avec la doxorubicine ou le trastuzumab pour le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, une surveillance cardiaque s'impose. Les patientes susceptibles d'être traitées par le paclitaxel dans ces associations doivent bénéficier d'une évaluation cardiaque initiale comportant : anamnèse et examen clinique, ECG, échocardiogramme et/ou scintigraphie cardiaque (MUGA). La surveillance de la fonction cardiaque doit être réévaluée pendant le traitement (par exemple, tous les trois mois). La surveillance peut permettre d'identifier les patientes développant un dysfonctionnement cardiaque et le médecin doit soigneusement évaluer la dose cumulative (mg/m²) d'anthracycline administrée afin de déterminer la fréquence des contrôles de la fonction ventriculaire. En cas de détérioration de la fonction cardiaque, même asymptomatique, le médecin doit évaluer avec précaution le bénéfice clinique d'une poursuite du traitement, face au risque potentiel de provoquer une atteinte cardiaque potentiellement irréversible. Si le traitement est poursuivi, la surveillance de la fonction cardiaque doit être plus fréquente (par exemple, tous les 1 à 2 cycles). Pour plus d'informations, consulter les Résumés des Caractéristiques du Produit des spécialités à base de trastuzumab ou de doxorubicine).Bien que la neuropathie périphérique soit un effet indésirable fréquent, elle n'entraîne habituellement que des symptômes mineurs. En cas d'apparition de symptômes sévères, il est recommandé de réduire la dose de 20 % (25 % pour les patients atteints du sarcome de Kaposi) lors de toutes les cures suivantes de paclitaxel.

Pour les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules et pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et recevant un traitement de première ligne, le paclitaxel administré en perfusion de 3 heures associé au cisplatine a pour résultat une plus grande incidence de la neurotoxicité sévère que le paclitaxel en monothérapie et cyclophosphamide suivi de cisplatine.

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables, en particulier une myélodépression de grade III-IV. Chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, il n'a pas été montré que la toxicité du paclitaxel était augmentée lorsque celui-ci est administré en perfusion de 3 heures. Lorsque le paclitaxel est administré en perfusion plus longue chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, une augmentation de la myélodépression peut être observée. Les patients doivent être soumis à une étroite surveillance pour déceler la survenue d'une myélodépression profonde (voir rubrique 4.2).

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements posologiques chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2).

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une cholestase sévère.

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par le paclitaxel.

Dans la mesure où PACLITAXEL HOSPIRA contient 393 mg d'éthanol/ml de solution à diluer pour perfusion, de possibles effets sur le système nerveux central et autres devront être envisagés.

Ce médicament contient 49,7 % de vol d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 24 g par dose, ce qui équivaut à 600 ml de bière, 240 ml de vin par dose.

Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques.

À prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

En raison de la présence d'huile de ricin polyoxyéthylénée, PACLITAXEL HOSPIRA peut provoquer de graves réactions d'hypersensibilité.

Des précautions spéciales doivent être prises afin d'éviter une administration intra-artérielle de paclitaxel. En effet, de sévères réactions tissulaires ont été observées chez l'animal lors d'administrations intra-artérielles, au cours d'études de tolérance locale.

Des cas d’œdème maculaire cystoïde entrainant une diminution de l’acuité visuelle ont été rapportés au cours d’un traitement par le paclitaxel ainsi que par d’autres taxanes. Les patients qui ont un trouble de la vue au cours de leur traitement par le paclitaxel doivent très rapidement passer un examen ophtalmologique complet. Le paclitaxel doit être interrompu si le diagnostic de CME est confirmé.

De rares cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés, dont certains chez des patients n'ayant pas reçu de traitement antibiotique concomitant. Cette réaction doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des cas de diarrhée sévère ou persistante, survenant pendant ou peu de temps après le traitement au paclitaxel.

L'association de paclitaxel avec une radiothérapie pulmonaire, quel que soit leur ordre chronologique, peut contribuer au développement d'une pneumopathie interstitielle.

Une inflammation sévère des muqueuses est rare chez les patients atteints du sarcome de Kaposi. En cas de manifestations sévères, la posologie de paclitaxel sera réduite de 25 %.

Le paclitaxel s'est révélé être un tératogène, un embryotoxique et un mutagène dans plusieurs systèmes expérimentaux. Par conséquent, les femmes et les hommes en âge de procréer doivent prendre des contraceptifs pour eux-mêmes et/ou leurs partenaires sexuels pendant la thérapie et pendant au moins 6 mois après la thérapie (voir rubrique 4.6).

Les patients de sexe masculin sont conseillés de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité d'infertilité irréversible de la thérapie par le paclitaxel.

Chez les patients atteints du sarcome de Kaposi, la mucite sévère est rare. En cas de réactions sévères, la dose de paclitaxel doit être réduite de 25 %.

Population pédiatrique

En raison du manque de données de sécurité et d’efficacité, l’utilisation de paclitaxel n’est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La clairance du paclitaxel n'est pas affectée par une prémédication à base de cimétidine.

Dans le traitement de première intention du cancer de l'ovaire, le paclitaxel doit être administré avant le cisplatine. Ainsi, sa tolérance est celle d'un médicament donné en monothérapie.

Lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine, la myélosuppression induite est plus profonde. Une diminution d'environ 20 % de la clairance du paclitaxel a été déterminée lorsque le paclitaxel est administré après le cisplatine. Le risque d'insuffisance rénale chez les patients traités par le paclitaxel et le cisplatine est plus grand que chez les patients traités par le cisplatine seul dans les cancers gynécologiques.

Des effets séquentiels caractérisés par des épisodes plus profonds de neutropénie et de stomatite ont été observés lors de l’utilisation combinée du paclitaxel et de la doxorubicine lorsque le paclitaxel était administré avant la doxorubicine et en utilisant des durées de perfusions plus longues que celles recommandées (paclitaxel administré pendant 24 heures, doxorubicine pendant 48 heures).

Comme l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites actifs peut être réduite quand l'administration du paclitaxel et de la doxorubicine est rapprochée dans le temps, le paclitaxel en traitement de première intention du carcinome métastatique du sein doit être administré 24 heures après la doxorubicine (voir rubrique 5.2).

Le paclitaxel est métabolisé par le foie.

Le métabolisme du paclitaxel est catalysé en partie par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450. Par conséquent, en l’absence d’une étude pharmacocinétique d’interactions médicamenteuses, il convient d’être prudent lors de l’administration de paclitaxel concomitamment avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité du paclitaxel pourrait être augmentée étant donné une exposition supérieure au paclitaxel. L’administration de paclitaxel concomitamment avec des médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandée car son efficacité risque d’être compromise en raison des plus faibles expositions au paclitaxel.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Millepertuis

Risque de moindre efficacité du paclitaxel par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.

+ Vaccins vivants atténués (BCG, rotavirus, virus de la fièvre jaune, virus de la rougeole, virus des oreillons, virus rubéoleux, virus varicelle-zona, virus vivant atténué de la grippe)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées

+ Inducteurs enzymatiques (carbamazépine, dabrafénib, éfavirenz, enzalutamide, eslicarbazépine, fosphénytoïne, lumacaftor, névirapine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, pitolisant, primidone, rifabutine, rifampicine)

Diminution des concentrations du paclitaxel par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du paclitaxel.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le paclitaxel, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du paclitaxel par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi (voir rubrique 4.4)

+ Amiodarone

Risque de majoration des effets indésirables du paclitaxel par diminution de son métabolisme hépatique par l’amiodarone.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du paclitaxel.

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

+ Déférasirox

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel par inhibition de son métabolisme hépatique par le déférasirox.

Surveillance clinique et biologique étroite.

+ Gemfibrozil

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel par inhibition de son métabolisme hépatique par le gemfibrozil.

Surveillance clinique et biologique étroite et adaptation de la posologie du paclitaxel pendant l’association.

+ Triméthoprime

Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du paclitaxel par inhibition de son métabolisme hépatique par le triméthoprime.

Surveillance clinique et biologique étroite et adaptation de la posologie du paclitaxel pendant l’association.

Associations à prendre en compte

+ Clopidogrel

Augmentation des concentrations du paclitaxel par le clopidogrel, avec risque de majoration des effets indésirables.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Le paclitaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin, et a diminué la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).

Aucune information n'est disponible sur l'emploi du paclitaxel chez la femme enceinte.

Comme les autres agents cytotoxiques, le paclitaxel est susceptible d'être toxique pour le fœtus.

Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la grossesse. Il doit être déconseillé aux patientes de débuter une grossesse pendant le traitement par le paclitaxel. En cas de grossesse, la patiente doit en informer immédiatement son médecin traitant.

Allaitement

Le passage du paclitaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Le paclitaxel est contre-indiqué pendant la période d'allaitement. L'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par le paclitaxel (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le paclitaxel a montré sa capacité à diminuer la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).

Il doit être conseillé aux patients du sexe masculin de se renseigner à propos de la cryoconservation du sperme avant le traitement par le paclitaxel du fait de la possibilité d’infertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n'a pas été démontré que le paclitaxel interfère avec l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Cependant, il est à noter que ce médicament contient de l'alcool (voir rubriques 4.4 et 6.1).

4.8. Effets indésirables  

Sauf indication contraire, la discussion suivante fait référence aux données de tolérance d'essais cliniques menés chez 812 patients traités par du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides. Puisque la population des patients atteints du sarcome de Kaposi est très spécifique, un chapitre spécial fondé sur une étude clinique comportant 107 patients est présenté à la fin de cette rubrique.

Dans la population des patients atteints du sarcome de Kaposi, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont en général similaires à ceux des patients traités avec du paclitaxel en monothérapie pour des tumeurs solides, à l’exception des effets hématologiques et hépatiques. Ceci est basé sur une étude clinique incluant 107 patients. Il convient de noter que trois épisodes septiques parmi les patients souffrant de fièvre neutropénique ont été rapportés et se sont avérés fatals.

Sauf indication contraire, la fréquence et la sévérité des effets indésirables sont généralement identiques entre les patients recevant du paclitaxel pour le traitement du carcinome de l'ovaire, du carcinome du sein ou du cancer bronchique non à petites cellules.

Aucun des effets indésirables observés n'est clairement influencé par l'âge.

La myélodépression est l'effet indésirable le plus fréquent du paclitaxel. Une neutropénie sévère (< 500/mm³) a été observée chez 28 % des patients sans être associée à des épisodes fébriles. 1 % seulement des patients a présenté une neutropénie sévère pendant 7 jours ou plus.

Une thrombocytopénie a été rapportée chez 11 % des patients. 3 % de ces patients ont présenté un nadir plaquettaire < 50 000/mm³, au moins une fois.

64 % des patients ont présenté une anémie, considérée comme sévère (Hb < 5 mmol/L) chez seulement 6 % des patients. L'incidence et la sévérité de l'anémie est fonction du taux d'hémoglobine avant traitement.

Les neurotoxicités, principalement les neuropathies périphériques, semblent être plus fréquentes et sévères avec une perfusion de 175 mg/m² sur 3 heures (85 % de neurotoxicité, 15 % sévères) qu'avec une perfusion de 135 mg/m² sur 24 heures (25 % de neuropathies périphériques, 3 % de sévères) de paclitaxel associé à cisplatine. On observe une augmentation apparente de l'incidence des neurotoxicités sévères chez les patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules et chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, traitées par le paclitaxel sur 3 heures, suivi de cisplatine. La neuropathie périphérique peut survenir à la suite de la première cure de paclitaxel et s'aggraver lors des cures suivantes. Elle a motivé l'arrêt du traitement dans quelques cas.

En outre, il a été démontré que les neuropathies périphériques peuvent persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel.

Les troubles sensitifs ont habituellement régressé ou disparu quelques mois après la fin du traitement. Une neuropathie préexistante résultant de thérapies antérieures ne contre-indique pas le traitement par le paclitaxel.

Des myalgies et arthralgies ont affecté 60 % des patients et ont été considérées comme sévères chez 13 % d'entre eux.

Des réactions d'hypersensibilité sévères, parfois fatales (hypotension nécessitant un traitement, angio-œdème, détresse respiratoire nécessitant un traitement bronchodilatateur, urticaire généralisée) sont survenues chez 2 patients (< 1 %). Des réactions d'hypersensibilité mineures (principalement bouffées vasomotrices, éruption cutanée transitoire) ne nécessitant ni mesure thérapeutique spécifique, ni arrêt du traitement par le paclitaxel, ont été observées chez 34 % des patients (17 % des cures administrées).

Des réactions au site d'injection ont été observées durant l'administration intraveineuse.

Celles-ci peuvent conduire à des œdèmes localisés, des douleurs, un érythème et une induration. Selon les cas, une extravasation peut conduire à une cellulite. Une escarre de la peau et/ou une exfoliation peuvent aussi apparaître. Une décoloration de la peau peut aussi apparaître. Une récurrence de réactions cutanées au site précédent d'extravasation après administration de paclitaxel à un autre endroit a été rarement rapportée. Il n'est pas connu, à ce jour, de traitement spécifique des réactions d'extravasations.

Dans certains cas, la survenue de réactions au site d’injection a eu lieu, soit pendant une perfusion prolongée, soit elle a été retardée d’une semaine à 10 jours.

Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée, souvent en association avec une septicémie ou une défaillance multiviscérale.

Alopécie : l’alopécie a été observée chez 87 % des patients et se manifestait de façon subite. Une perte de cheveux prononcée ≥ 50 % est attendue chez la majorité des patients présentant une alopécie.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables, quel que soit leur degré de sévérité, associés à l'administration du paclitaxel administré seul en perfusion de trois heures dans des traitements de cancers métastatiques (812 patients traités lors des essais cliniques) et des effets indésirables issus de l’expérience post-commercialisation. Ces derniers peuvent être attribués au paclitaxel, quel que soit le schéma thérapeutique.

La fréquence des effets indésirables listés ci-après est définie à l'aide de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Très fréquent

Episodes infectieux (principalement infections des voies urinaires et respiratoires hautes), avec des cas rapportés d'issue fatale

Peu fréquent

Choc septique

Rare^*

Pneumonie, péritonite, septicémie

Très rare^*

Colite pseudomembraneuse*

Troubles hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent

Myélosuppression, neutropénie, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, hémorragie

Rare^*

Neutropénie fébrile

Très rare^*

Leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique

Fréquence indéterminée

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)

Troubles du système immunitaire

Très fréquent

Réactions d'hypersensibilité mineures (principalement rougeur du visage et éruption cutanée transitoire)

Peu fréquent

Réactions d'hypersensibilité importantes avec une issue fatale possible nécessitant un traitement (par exemple hypotension, œdème de Quincke, détresse respiratoire, urticaire généralisée, frissons, douleur dorsale, douleur thoracique, tachycardie, douleurs abdominales, douleur des extrémités, diaphorèse et hypertension)

Rare^*

Réactions anaphylactiques

Très rare^*

Choc anaphylactique

Fréquence indéterminée

Bronchospasmes

Troubles du métabolisme et troubles nutritionnels

Rare^*

Déshydratation*

Très rare^*

Anorexie

Fréquence indéterminée

Syndrome de lyse tumorale

Troubles psychiatriques

Très rare^*

Etat confusionnel

Troubles du système nerveux

Très fréquent

Neurotoxicité (principalement : neuropathies périphériques**)

Rare^*

Neuropathies motrices (provoquant une faiblesse distale mineure)

Très rare^*

Neuropathies végétatives (provoquant iléus paralytique et hypotension orthostatique), crises généralisées tonico-cloniques, convulsions, encéphalopathie, sensations vertigineuses, céphalées, ataxie

Troubles ophtalmologiques

Très rare^*

Troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant), en particulier chez les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées

Fréquence indéterminée

Œdème maculaire, photopsie, corps flottant du vitré

Troubles ORL

Très rare^*

Ototoxicité, perte d'audition, acouphène, vertige

Troubles cardiaques

Fréquent

Bradycardie

Peu fréquent

Myocardiopathie, tachycardie ventriculaire asymptomatique, tachycardie avec bigéminie, bloc auriculo-ventriculaire et syncope

Rare

Infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque

Très rare^*

Fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire

Troubles vasculaires

Très fréquent

Hypotension

Peu fréquent

Hypertension, thrombose, thrombophlébite

Très rare^*

Choc

Fréquence indéterminée

Phlébite*

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare^*

Insuffisance respiratoire, dyspnée, épanchement pleural, pneumonie interstitielle, fibrose pulmonaire, embolie pulmonaire

Très rare^*

Toux

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent

Nausée, vomissements, diarrhée, inflammation des muqueuses

Rare^*

Occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, pancréatite

Très rare^*

Occlusion intestinale, perforation intestinale, colite ischémique, thrombose mésentérique, colite pseudomembraneuse, œsophagite, constipation, ascite, colite neutropénique

Troubles hépato-biliaires

Très rare^*

Nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets des cas d'issue fatale ont été rapportés)

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Alopécie

Fréquent

Modifications transitoires et légères des ongles et de la peau

Rare^*

Prurit, éruption cutanée transitoire, érythème

Très rare^*

Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell, érythème multiforme, dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse (les patients sous traitement doivent protéger leurs pieds et leurs mains avec une protection solaire)

Fréquence indéterminée

Erythrodysesthésie palmo-plantaire*

Troubles musculo-squelettiques

Très fréquent

Arthralgie, myalgie

Fréquence indéterminée

Lupus érythémateux systémiques*, sclérodermie*

Troubles généraux et réactions au site d'injection

Très fréquent

Inflammation des muqueuses

Fréquent

Réactions au site d'injection (incluant œdème localisé, douleur, érythème, induration ; parfois, une extravasation peut conduire à une cellulite, une fibrose cutanée et une nécrose cutanée)

Rare^*

Asthénie, pyrexie, déshydratation, œdème, malaise.

Investigations

Fréquent

Elévation sévère des ASAT (SGOT), élévation sévère des phosphatases alcalines.

Peu fréquent

Elévation sévère de la bilirubine.

Rare^*

Augmentation de la créatininémie.

* Comme rapporté lors de la surveillance post-commercialisation du paclitaxel.

** Peut persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel.

Les patientes atteintes de carcinome du sein recevant du paclitaxel en traitement adjuvant après AC, ont présenté davantage de toxicité neurosensorielle, réactions d'hypersensibilité, arthralgies/myalgies, anémies, infections, fièvres, nausées, vomissements, diarrhées que les patientes recevant AC seul. Toutefois, la fréquence de ces événements est en adéquation avec l'utilisation du paclitaxel administré seul, telle que rapportée ci-dessus.

Traitement en association

La discussion suivante fait référence à deux essais majeurs en chimiothérapie de première intention du cancer de l'ovaire (paclitaxel + cisplatine : plus de 1 050 patientes), deux essais de phase III dans le traitement de première intention du carcinome métastatique du sein : l'un étudiant l'association avec la doxorubicine (paclitaxel + doxorubicine : 267 patientes), l'autre étudiant l'association avec le trastuzumab (analyse planifiée de sous-groupe paclitaxel + trastuzumab : 188 patientes) et deux essais de phase III en traitement du cancer bronchique non à petites cellules avancé (paclitaxel + cisplatine : plus de 360 patients) (voir rubrique 5.1).

Administré en perfusion de 3 heures en chimiothérapie de première ligne du cancer de l'ovaire, les neurotoxicités, arthralgies/myalgies et hypersensibilités rapportées étaient plus fréquentes et plus sévères chez les patientes traitées par le paclitaxel suivi du cisplatine que chez les patientes traitées par cyclophosphamide suivi de cisplatine. Les myélosuppressions semblent moins fréquentes et moins sévères avec le paclitaxel en perfusion de 3 heures suivi de cisplatine qu'avec le cyclophosphamide suivi de cisplatine.

En chimiothérapie de première intention du carcinome métastatique du sein, les neutropénies, les anémies, les neuropathies périphériques, les arthralgies/myalgies, l’asthénie, la fièvre et les diarrhées ont été rapportées plus fréquemment et ont été plus sévères quand le paclitaxel (220 mg/m²) était administré en perfusion de 3 heures, 24 heures après la doxorubicine (50 mg/m²) comparé au traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m², la doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²). Les nausées et les vomissements ont semblé moins fréquents et moins sévères avec le traitement paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicine (50 mg/m²) comparé au traitement FAC classique. L'administration de corticostéroïdes a pu contribuer à une diminution de la fréquence et de la sévérité des nausées et des vomissements dans le bras paclitaxel/doxorubicine.

Lors de l'administration de paclitaxel en perfusion de 3 heures en association avec le trastuzumab en traitement de première intention de patientes atteintes de carcinome du sein métastatique, les événements suivants (quel que soit leur lien avec le paclitaxel ou le trastuzumab) ont été rapportés plus fréquemment qu'avec le paclitaxel administré seul : insuffisance cardiaque (8 % versus 1 %), infection (46 % versus 27 %), frissons (42 % versus 4 %), fièvre (47 % versus 23 %), toux (42 % versus 22 %), éruption cutanée transitoire (39 % versus 18 %), arthralgie (37 % versus 21 %), tachycardie (12 % versus 4 %), diarrhée (45 % versus 30 %), hypertonie (11 % versus 3 %), épistaxis (18 % versus 4 %), acné (11 % versus 3 %), herpès (12 % versus 3 %), blessure accidentelle (13 % versus 3 %), insomnie (25 % versus 13 %), rhinite (22 % versus 5 %), sinusite (21 % versus 7 %) et réaction au site d'injection (7 % versus 1 %). De ces différences de fréquence, certaines pourraient résulter de l'augmentation du nombre et de la durée des traitements par l'association paclitaxel/trastuzumab versus paclitaxel administré seul. La fréquence de l'observation des effets sévères a été similaire pour l'association paclitaxel/trastuzumab et paclitaxel administré seul.

Lors de l'association du paclitaxel et de la doxorubicine dans le traitement du carcinome métastatique du sein, des anomalies de la contraction cardiaque (≥ 20 % de réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) ont été observées chez 15 % des patientes contre 10 % sous un traitement FAC classique. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée à < 1 % dans le bras paclitaxel/doxorubicine et dans le bras FAC classique.

Suite à l'administration de trastuzumab en association avec le paclitaxel chez des patientes préalablement traitées par les anthracyclines, il a été observé une augmentation de la fréquence et de la sévérité du dysfonctionnement cardiaque comparé aux patientes traitées par le paclitaxel seul (Classe I/II de la New York Heart Association (NYHA) : 10 % versus 0 % ; Classe III/IV : 2 % versus 1 %) et rarement une issue fatale (voir Résumé des Caractéristiques du Produit de la spécialité à base de trastuzumab). A part ces cas rares, les patientes ont réagi à un traitement médical approprié.

Des insuffisances cardiaques congestives ont aussi été rapportées suite à une association du paclitaxel et de la doxorubicine pour le traitement du carcinome du sein métastatique chez des patientes non traitées antérieurement et n'ayant pas reçu de chimiothérapie.

Des cas de pneumopathies radiques ont été rapportés chez des patients recevant une radiothérapie associée.

Sarcome de Kaposi lié au Sida

Dans une étude clinique comportant 107 patients, en dehors des effets indésirables hématologiques et hépatiques (voir ci-dessous), la fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient généralement similaires entre les patients atteints du sarcome de Kaposi et les patients traités par le paclitaxel administré en monothérapie dans d'autres tumeurs solides.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La myélosuppression était la toxicité majeure dose limitante. La neutropénie est l'atteinte hématologique la plus significative. Lors de la première cure, une neutropénie sévère (< 500/mm³) est survenue chez 20 % des patients. Pendant toute la période du traitement, 39 % des patients avaient une neutropénie sévère.

La neutropénie était présente pendant plus de 7 jours chez 41 % des patients et pendant 30-35 jours chez 8 % des patients. Chez tous les patients suivis, la neutropénie a été résolue dans les 35 jours. La fréquence d'une neutropénie de grade 4 avec une durée ≥ 7 jours était de 22 %.

Une neutropénie fébrile liée au paclitaxel a été rapportée chez 14 % des patients et dans 1,3 % des cures.

Lors de l'administration de paclitaxel, il y a eu 3 épisodes septiques (2,8 %) liés au médicament qui se sont avérés fatals.

Une thrombocytopénie a été observée chez 50 % des patients ; elle était sévère (< 50 000/mm³) chez 9 %.

Seulement 14 % ont présenté une diminution du nombre des plaquettes < 75 000/mm³ au moins une fois lors du traitement. Des hémorragies liées au paclitaxel ont été rapportées chez moins de 3 % des patients mais elles ont été localisées.

Une anémie (Hb < 11 g/dl) a été observée chez 61 % des patients ; elle était sévère (Hb < 8 g/dl) chez 10 %.

Des transfusions de globules rouges ont été nécessaires chez 21 % des patients.

Troubles hépato-biliaires

Parmi les patients (> 50 % recevant des inhibiteurs de protéase) avec une fonction hépatique initiale normale, respectivement 28 %, 43 % et 44 % des patients ont eu une augmentation de la bilirubine, de la phosphatase alcaline et d'ASAT (SGOT). Les augmentations étaient sévères dans 1 % des cas pour chacun de ces paramètres.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage en paclitaxel. Les principales complications prévisibles d'un surdosage seraient une myélosuppression, des symptômes neurotoxiques périphériques et une inflammation des muqueuses. Les surdosages dans la population pédiatrique peuvent être associés à une toxicité aiguë à l’éthanol.

Mésusage et dépendance

Il n’y a pas d’information disponible concernant le mésusage et la dépendance au paclitaxel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AGENTS CYTOTOXIQUES/Taxanes, code ATC : L01CD01.

Mécanisme d’action

Le paclitaxel est un nouvel agent anti-microtubules, il stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise les microtubules en empêchant leur dépolymérisation.

Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire et la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Efficacité et sécurité clinique

En traitement de première intention du carcinome de l'ovaire, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de 2 essais majeurs, randomisés, contrôlés (vs cyclophosphamide 750 mg/m²/cisplatine 75 mg/m²). Dans l'essai Intergroupe (BMS CA 139-209), plus de 650 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (stade IIb-c, III ou IV) ont reçu un maximum de 9 cycles de traitement de paclitaxel (175 mg/m² pendant 3 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur. Le second essai majeur (GOG-111/BMS CA 139-022) a évalué un maximum de 6 cycles de traitement de paclitaxel (135 mg/m² pendant 24 heures) suivi de l'administration de cisplatine (75 mg/m²) ou de comparateur sur plus de 400 patientes présentant un cancer primitif de l'ovaire (stade III, IV) avec une maladie résiduelle (> 1 cm) après laparotomie à visée diagnostique (staging), ou des métastases à distance.

Bien que les 2 posologies différentes de paclitaxel n'aient pas été comparées entre elles directement, dans les 2 essais, les patientes traitées avec le paclitaxel en association avec le cisplatine ont présenté un taux de réponse significativement plus élevé, des temps jusqu'à la progression et des temps de survie plus longs, comparés aux traitements standards.

Des neurotoxicités et des arthralgie/myalgies plus importantes mais des myélosuppressions réduites ont été observées chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé et traitées par paclitaxel/cisplatine pendant 3 heures par rapport aux patientes ayant reçu cyclophosphamide/cisplatine.

En traitement adjuvant du carcinome du sein, 3 121 patientes présentant un carcinome du sein avec envahissement ganglionnaire ont reçu un traitement adjuvant par le paclitaxel ou n'ont pas reçu de chimiothérapie après avoir reçu quatre cures de doxorubicine et cyclophosphamide (AC) (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La médiane de suivi a été de 69 mois. Globalement, les patientes recevant le paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 18 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,0014) ainsi qu'une réduction significative du risque de décès de 19 % (p = 0,0044) comparé aux patientes recevant AC seul. Les analyses rétrospectives ont montré un bénéfice dans tous les sous-groupes de patientes. Chez les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif/inconnu, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 28 % (IC 95 % : 0,59-0,86). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif, le risque de récidive de la maladie a été réduit de 9 % (IC 95 % : 0,78-1,07).

Cependant, le schéma de l'étude n'a pas permis d'évaluer l'effet d'une prolongation du traitement par AC au-delà de 4 cures.

On ne peut pas exclure sur la base de cette seule étude, que les effets observés puissent être en partie liés à la différence de durée de traitement entre les 2 bras (AC : 4 cures ; AC + paclitaxel : 8 cures).

Donc, le traitement adjuvant par le paclitaxel doit être considéré comme une alternative à une prolongation de traitement par AC.

Dans une seconde grande étude clinique dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (NSABP B-28, BMS CA 139-270) présentant un schéma similaire, 3 060 patientes ont été randomisées pour recevoir ou non 4 cures de paclitaxel à une posologie plus élevée de 225 mg/m² après 4 cures d'AC. A une médiane de suivi de 64 mois, les patients recevant du paclitaxel ont présenté une réduction significative du risque de récidive de la maladie de 17 % comparé aux patientes recevant AC seul (p = 0,006). Les patientes traitées par le paclitaxel ont présenté une réduction du risque de décès de 7 % (IC 95 % : 0,78-1,12). Toutes les analyses en sous-groupes ont été en faveur du bras. Dans cette étude, les patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal positif ont présenté une réduction du risque de récidive de la maladie de 23 % (IC 95 % : 0,6-0,92). Dans le sous-groupe de patientes présentant une tumeur avec récepteur hormonal négatif, la réduction du risque de récidive de la maladie a été de 10 % (IC 95 % : 0,7-1,11).

En traitement de première intention du carcinome métastatique du sein, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel ont été évaluées lors de deux essais pivot de phase III, randomisés, contrôlés et ouverts.

Dans la première étude (BMS CA 139-278), l'association de la doxorubicine en bolus (50 mg/m²) suivi 24 heures après le paclitaxel (220 mg/m² en perfusion de 3 heures) (AT) a été comparée avec un traitement FAC classique (5-FU 500 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², cyclophosphamide 500 mg/m²), les deux traitements ayant été administrés toutes les trois semaines pendant huit cures. Dans cette étude randomisée, ont été incluses 267 patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein, n'ayant pas reçu de chimiothérapie au préalable ou ayant reçu seulement une chimiothérapie ne comportant pas d'anthracycline en traitement adjuvant. Les résultats ont montré une différence significative du temps jusqu'à la progression pour les patientes recevant de l'AT comparées à celles recevant le traitement FAC (8,2 mois versus 6,2 mois ; p = 0,029). La médiane de survie était en faveur de paclitaxel/ doxorubicine versus FAC (23,0 versus 18,3 mois ; p = 0,004). Dans le bras, le traitement AT et FAC, 44 % et 48 % des patientes respectivement ont reçu une chimiothérapie complémentaire comprenant des taxanes dans 7 % et 50 % des cas respectivement. Le taux de réponse objective a été significativement plus élevé dans le bras AT comparé au bras FAC (68 % versus 55 %). Des réponses complètes ont été constatées chez 19 % des patientes dans le bras paclitaxel/doxorubicine versus 8 % des patientes dans le bras FAC. Tous les résultats d'efficacité ont été confirmés par une revue indépendante en aveugle.

Dans la deuxième étude pivot, la tolérance et l'efficacité du paclitaxel et du trastuzumab ont été évaluées lors d'une analyse planifiée de sous-groupe (patientes atteintes d'un carcinome métastatique du sein et ayant reçu des anthracyclines en traitement adjuvant) lors de l'étude HO648g.

L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel n'a pas été prouvée chez les patientes n'ayant pas reçu d'anthracyclines en traitement adjuvant. L'association de trastuzumab (4 mg/kg en dose de charge puis 2 mg/kg par semaine) et de paclitaxel (175 mg/m²) en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines a été comparée au paclitaxel (175 mg/m²) administré seul en perfusion de 3 heures toutes les trois semaines chez 188 patientes présentant un carcinome métastatique du sein avec une surexpression HER2 (classée 2+ ou 3+ par immunohistochimie) et ayant été préalablement traitées par des anthracyclines. Le paclitaxel a été administré toutes les trois semaines pendant au moins six cycles de traitement tandis que le trastuzumab a été administré une fois par semaine jusqu'à progression de la maladie. L'étude a démontré un bénéfice significatif pour l'association paclitaxel/trastuzumab en ce qui concerne le temps jusqu'à la progression (6,9 versus 3,0 mois), le taux de réponse (41 % versus 17 %) et la durée de la réponse (10,5 versus 4,5 mois) comparés au paclitaxel administré seul.

Le dysfonctionnement cardiaque a été la toxicité la plus significative observée pour l'association paclitaxel/trastuzumab (voir rubrique 4.8).

Le paclitaxel à la dose de 175 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² a été évalué au cours de deux essais de phase III sur le cancer bronchique non à petites cellules avancé (367 patients ont reçu paclitaxel) dans deux essais randomisés, l'un comparé à un traitement avec le cisplatine à une posologie de 100 mg/m², l'autre utilisait le téniposide à la dose de 100 mg/m² suivi par le cisplatine à la dose de 80 mg/m² comme comparateur (367 patients ont reçu le comparateur). Les résultats dans chacun des essais étaient équivalents. Pour le premier critère d'évaluation de la mortalité, il n'y a pas eu de différence significative entre le bras paclitaxel et le comparateur (durée médiane de survie 8,1 et 9,5 mois avec paclitaxel, 8,6 et 9,9 pour le comparateur). De même pour le délai de survie sans progression, il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements. Il y a eu un bénéfice significatif en termes de taux de réponse clinique.

Les résultats sur la qualité de vie laissent suggérer un bénéfice pour le traitement à base de paclitaxel en terme de perte d'appétit et mettent clairement en évidence l'infériorité du traitement à base de paclitaxel en terme de neuropathie périphérique (p < 0,008).

Lors du traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA, l'efficacité et la tolérance du paclitaxel ont été étudiées dans une étude non-comparative chez des patients atteints de sarcome de Kaposi avancé traités antérieurement par chimiothérapie systémique. Le critère principal était la meilleure réponse tumorale. Sur les 107 patients de l'étude, 63 étaient considérés comme résistants aux anthracyclines liposomales. Ce sous-groupe a été considéré pour constituer la population cible. Le taux global de succès (réponse complète/partielle) après 15 cycles de traitement était de 57 % (IC 44-70 %) chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales. Plus de 50 % des réponses étaient observées après les trois premiers cycles.

Chez les patients résistants aux anthracyclines liposomales, les taux de réponse étaient comparables pour les patients qui n'avaient jamais reçu un inhibiteur de protéase (55,6 %) et pour ceux qui avaient reçu un inhibiteur de protéase au moins 2 mois avant le traitement par paclitaxel (60,9 %). Le temps moyen jusqu'à la progression était de 468 jours (IC 95 % 257-NE) dans la population cible. La médiane de survie n'a pas pu être évaluée mais la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95 % était de 617 jours dans la population cible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de paclitaxel diminue en suivant une courbe biphasique.

La pharmacocinétique du paclitaxel a été déterminée pour une période de perfusion de 3 heures et de 24 heures et des doses de 135 et 175 mg/m². La demi-vie terminale moyenne du produit a été estimée à des valeurs situées entre 3,0 et 52,7 heures et la moyenne, dérivée d'un modèle non-compartimental, de la clairance corporelle totale était comprise entre 11,6 et 24,0 L/h/m². La clairance corporelle totale semble diminuer en présence de grande concentration plasmatique de paclitaxel. Son volume moyen de distribution à l'état d'équilibre se situe dans un intervalle variant de 198 à 688 L/m², ce qui témoigne de l'importance de la diffusion extravasculaire et/ou de la fixation tissulaire du paclitaxel. Avec une augmentation de 30 % des doses, de 135 à 175 mg/m², les valeurs de la C_max et de la SSC augmentaient respectivement de 75 % et 81 % lors d'une perfusion de 3 heures, une augmentation de doses a montré une pharmacocinétique non linéaire.

Après administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m² en perfusion de 3 heures chez 19 patients atteints du sarcome de Kaposi, les valeurs moyennes de C_max étaient de 1 530 nanogrammes/ml (761 - 2 860 nanogrammes/ml) et les valeurs moyennes d'AUC de 5 619 nanogrammes.hr/ml (2 609 - 9 428 nanogrammes.hr/ml).

La clairance était de 20,6 L/h/m² (11-38) et le volume de distribution était de 291 L/m² (121-638). La demi-vie d'élimination finale était en moyenne de 23,7 heures (12-33).

La variabilité inter-patient lors de l'exposition systémique au paclitaxel était minimale. Il n'a pas été mis en évidence d'accumulation de paclitaxel lors de l'administration de multiples cures.

Distribution

Les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines ont montré que le taux de liaison protéique moyen était de 89 à 98 %. En présence de cimétidine, ranitidine, dexaméthasone ou diphénhydramine, la fixation protéique du paclitaxel n'était pas affectée.

Biotransformation et Elimination

Les modalités d'élimination du paclitaxel chez l'homme ne sont pas entièrement connues. Le taux d'élimination urinaire moyen cumulé du médicament sous forme inchangée a varié en moyenne entre 1,3 % et 12,6 % de la dose reçue, indiquant l'importance de la clairance extrarénale. Le métabolisme hépatique et l'élimination biliaire semblent constituer le principal mécanisme d'élimination du paclitaxel. Il apparaît que le paclitaxel est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Après administration de paclitaxel radiomarqué, la radioactivité retrouvée au niveau des fèces correspondait à une excrétion moyenne de 26 % sous forme de 6α-hydroxypaclitaxel, 2 % sous forme de 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6 % sous forme de 6α-3'-p-dihydroxy-paclitaxel.

La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par CYP2C8, -3A4 et -2C8 et -3A4.

Les conséquences d'un dysfonctionnement rénal ou hépatique sur le devenir métabolique du paclitaxel après une perfusion de 3 heures n'ont pas été recherchées. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus chez un patient hémodialysé qui avait reçu une perfusion de 3 heures de paclitaxel à une dose de 135 mg/m² correspondaient à ceux définis chez les patients non dialysés.

Lors des essais cliniques comportant une administration concomitante du paclitaxel et de la doxorubicine, la distribution et l'élimination de la doxorubicine et de ses métabolites ont été prolongées. L'exposition plasmatique totale à la doxorubicine était plus élevée de 30 % lorsque le paclitaxel était administré immédiatement après la doxorubicine que lorsqu'il y avait un intervalle de 24 heures entre l'administration des médicaments.

Pour l'utilisation de paclitaxel en association avec d'autres traitements, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cisplatine, de la doxorubicine ou du trastuzumab pour l'information concernant l'utilisation de ces médicaments.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le potentiel carcinogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, le paclitaxel est un agent carcinogénique et génotoxique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé mutagène in vitro et in vivo lors des tests sur des cellules de mammifères.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Ethanol, huile de ricin polyoxyéthylénée, acide citrique.

6.2. Incompatibilités  

Dans des récipients en chlorure de polyvinyle (PVC), l'huile de ricin polyoxyéthylénée peut provoquer la libération de DEHP [di-(2-éthylhexyl)phtalate] par le PVC, en quantité croissante avec le temps et la concentration. Par conséquent, la préparation, la conservation et l'administration de solutions de paclitaxel diluées doivent être effectuées à l'aide d'équipements sans PVC.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 2 ans.

Après ouverture : la stabilité physicochimique de la solution pour perfusion diluée dans une solution de glucose à 5 % ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 72 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Après ouverture

La stabilité physicochimique de la solution pour perfusion diluée dans une solution de glucose à 5 % ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 72 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 ml, 16,7 ml, 25 ml et 50 ml en flacon (verre transparent de type I, Onco Tain) fermé par un bouchon en élastomère muni d'une capsule (Aluminium). Boîte de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Manipulation

Comme tout antinéoplasique, PACLITAXEL HOSPIRA doit être manipulé avec prudence.

Ce produit doit être dilué par un personnel expérimenté, dans des conditions d'asepsie, dans un endroit désigné à cet effet. Il convient de porter des gants protecteurs adéquats et de prendre les précautions nécessaires pour éviter tout contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver à l'eau et au savon. Après une exposition topique, des picotements, des rougeurs et des brûlures ont pu être observés et soulagés en rinçant abondamment à l'eau. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment à l'eau. Des cas d'inhalation avec dyspnée, douleur thoracique, brûlure de la gorge et nausées ont été rapportés.

Des stylos de chimio-dispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Préparation pour l'administration intraveineuse

PACLITAXEL HOSPIRA doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant l'asepsie. Comme diluant, on peut utiliser les solutions pour perfusion suivantes : chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) ou glucose à 5 % (50 mg/ml), pour obtenir une concentration finale de 0,3 à 1,2 mg/ml.

Concernant la stabilité physico-chimique et microbiologique des solutions diluées, voir rubrique 6.3.

Après dilution, la solution ne doit être utilisée qu'une seule fois.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. PACLITAXEL HOSPIRA doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 μm. Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.

On a rapporté, dans de rares cas, la présence d'un précipité au cours des perfusions de paclitaxel, habituellement à la fin d'une période de perfusion de 24 heures.

Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, PACLITAXEL HOSPIRA doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et toute agitation, vibration ou secousse devra être évitée. Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi. Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Les poches et tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du di-(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) au contact du paclitaxel. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de PACLITAXEL HOSPIRA diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène. Le raccordement d'un filtre (par exemple, IVEX-2) plastifié en PVC à l'entrée ou à la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL HOSPIRA (ceux ayant servi à le reconstituer, à l'administrer et les autres) doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 571 737 5 3 : 5 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 738 1 4 : 16,7 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 739 8 2 : 25 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

· 34009 571 740 6 4 : 50 ml en flacon (verre). Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

A compléter ultérieurement par le titulaire

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 04/03/2021

Dénomination du médicament

PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Paclitaxel

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ière.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : AGENTS CYTOTOXIQUES/Taxanes - code ATC : L01CD01.

Ce médicament est un cytostatique, il empêche la croissance de certaines cellules. Il est utilisé seul ou en association dans certaines maladies du sein, de l'ovaire, du poumon et dans le sarcome de Kaposi (SK) lié au SIDA.

N’utilisez jamais PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

· si vous êtes allergique au paclitaxel ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionné dans la rubrique 6, en particulier l'huile de ricin polyoxyéthylénée,

· pendant la grossesse et l'allaitement,

· quand le nombre initial de certains éléments du sang (neutrophiles) est inférieur à 1500/mm³ (< 1000/mm³ pour les patients atteints de SK),

· en cas d'infection concomitante grave pour les patients atteints de SK,

· en cas de problèmes hépatique sévères,

· en association avec le millepertuis (plante médicinale),

· en association avec les vaccins vivants atténués (vaccins contre : les rotavirus, la grippe, la fièvre jaune, la rougeole, la rubéole, les oreillons, la tuberculose, la varicelle, le zona) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique « Autres médicaments et PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion »).

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Avertissements

En raison des risques potentiels d'allergie, la veille et/ou le jour de l'administration de PACLITAXEL HOSPIRA, un traitement préventif vous sera administré.

PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l'huile de ricin et de l'éthanol.

Précautions d'emploi

PACLITAXEL HOSPIRA n’est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 18 ans.

Utilisez ce médicament AVEC PRECAUTION dans les situations suivantes :

· manifestation allergique sévère, parfois d’issue fatale, malgré une prémédication,

· anomalie de la numération de la formule sanguine (taux de certains globules blancs ou de plaquettes anormalement bas),

· troubles sévères de la fonction cardiaque,

· troubles neurologiques (antécédent de neuropathie périphérique ou manifestation telle qu’engourdissement, fourmillements ou douleurs des pieds ou des mains),

· troubles du fonctionnement du foie (antécédent de maladie du foie ou anomalie des enzymes hépatiques),

· diarrhée sévère et persistante,

· administration dans la population pédiatrique en raison de la présence d’alcool (éthanol),

· si vous êtes atteint du sarcome de Kaposi et avez un bouton de fièvre ou une inflammation de la muqueuse buccale,

· troubles de la vue,

· association avec l’amiodarone, les antivitamines K, le déférasirox, le gemfibrozil ou le triméthoprime (voir rubrique « Autres médicaments et PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion »).

En cas de maladie du foie, d'épilepsie, de grossesse ou d’allaitement, prévenez votre médecin en raison de la présence d'alcool (éthanol).

En raison de la présence d'huile de ricin, PACLITAXEL HOSPIRA peut provoquer de graves réactions allergiques.

EN CAS DE DOUTE, NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Autres médicaments et PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance.

PACLITAXEL HOSPIRA NE DOIT PAS ETRE UTILISE, en association avec les vaccins vivants atténués (vaccins contre : les rotavirus, la grippe, la fièvre jaune, la rougeole, la rubéole, les oreillons, la tuberculose, la varicelle, le zona) et pendant les 6 mois suivant l’arrêt de la chimiothérapie. PACLITAXEL HOSPIRA NE DOIT PAS ETRE UTILISE avec le millepertuis (plante médicinale).

Interrogez votre médecin si vous prenez du paclitaxel en même temps que l’un des produits suivants :

· médicaments pour le traitement des infections (c’est-à-dire des antibiotiques tels que : érythromycine, triméthoprime, rifampicine, rifabutine etc. ; demandez à votre médecin, votre infirmier/ière ou votre pharmacien de confirmer que vous prenez un antibiotique) ainsi que les médicaments pour le traitement des infections fongiques (par exemple, kétoconazole, flucytosine),

· médicaments qui servent à stabiliser l’humeur et connus également en tant qu’antidépresseurs (par exemple, fluoxétine),

· médicaments utilisés pour le traitement des crises convulsives (épilepsie) (par exemple, carbamazépine, oxcarbazépine, eslicarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone),

· médicaments utilisés pour faire baisser les taux de lipides dans le sang (par exemple, gemfibrozil),

· médicaments destinés aux brûlures d’estomac ou aux ulcères de l’estomac (par exemple, cimétidine),

· médicaments destinés au traitement du VIH et du SIDA (par exemple, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, éfavirenz, névirapine),

· amiodarone, un médicament utilisé dans le traitement de troubles du rythme cardiaque,

· antivitamines k, des médicaments qui empêchent le sang de coaguler,

· clopidogrel, un médicament destiné à prévenir la formation des caillots,

· déférasirox, un médicament destiné à réduire la surcharge en fer,

· immunosuppresseurs, des médicaments diminuant l’activité du système immunitaire,

· lumacaftor, un médicament utilisé dans le traitement de la mucoviscidose,

· pitolisant, un médicament destiné au traitement de la narcolepsie,

· médicaments utilisés pour le traitement des cancers (par exemple cisplatine, doxorubicine, olaparib, dabrafénib, enzalutamide).

PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou pensez que vous pouvez l'être, parlez-en à votre médecin avant de recevoir le traitement par le paclitaxel. S'il y a une chance que vous puissiez tomber enceinte, utilisez une méthode de contraception sûre et efficace durant le traitement. Le paclitaxel ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que cela soit absolument nécessaire. Les patients de sexe féminin et masculin en âge de procréer, et/ou leurs partenaires doivent utiliser une méthode de contraception pendant au moins 6 mois après le traitement par le paclitaxel.

Le paclitaxel peut avoir des effets anti-fertilité qui peuvent être irréversibles. Les patients masculins doivent demander conseil en ce qui concerne la cryoconservation de leur sperme avant le traitement par le paclitaxel, car il existe une possibilité d'infertilité.

Informez votre médecin si vous allaitez. Arrêtez l'allaitement si vous prenez du paclitaxel. Ne recommencez pas à allaiter tant que votre médecin ne vous a pas donné l'autorisation de le faire.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le paclitaxel n'influence pas l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Cependant, ce médicament contient 393 mg d'alcool/ml de solution à diluer et les médicaments avec lesquels il est administré peuvent également entraîner un état de somnolence.

Ce médicament contient 49,7 % de vol d’éthanol (alcool), c’est-à-dire jusqu’à 24 g par dose, ce qui équivaut à 600 ml de bière, 240 ml de vin par dose.

Dangereux en cas d’utilisation chez les personnes alcooliques.

À prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitant, les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

La quantité d’alcool dans ce médicament peut modifier les effets d’autres médicaments. La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Il est déconseillé de conduire immédiatement après une cure.

Les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines doivent être avertis.

PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient de l’huile de ricin et de l’éthanol.

Posologie

La posologie est fixée par votre médecin traitant, en fonction de votre cas personnel (maladie, poids, état général, surface corporelle).

Après dilution, PACLITAXEL HOSPIRA est administré au cours d'une perfusion intraveineuse dont la durée recommandée peut être de 3 heures ou de 24 heures.

Manipulation

PACLITAXEL HOSPIRA doit être manipulé avec prudence par un personnel expérimenté.

Des stylos de chimio-dispensation ou des systèmes analogues munis de pointes ne devront pas être utilisés étant donné qu'ils peuvent provoquer une dépression au niveau du bouchon du flacon, d'où une perte du caractère stérile.

Préparation pour l’administration intraveineuse

PACLITAXEL HOSPIRA doit être dilué avant d'être perfusé, selon des techniques garantissant le maintien de la stérilité de la solution. Comme diluant, on peut utiliser les solutés pour perfusion suivants :

· chlorure de sodium à 0,9 %,

· glucose à 5 %.

Le diluant doit être ajouté en quantité suffisante pour obtenir une concentration finale de PACLITAXEL HOSPIRA de 0,3 à 1,2 mg/ml.

Lors de la préparation, les solutions peuvent présenter une certaine turbidité attribuée à l'excipient du produit. Cette turbidité n'est pas éliminée lors de la filtration. PACLITAXEL HOSPIRA doit être perfusé à l'aide d'une tubulure munie d'une membrane filtrante à micropores de diamètre ≤ 0,22 μm.

Aucune perte notable d'activité n'a été constatée lors des études de perfusion simulée à l'aide d'une tubulure équipée d'un filtre.

Les poches et les tubulures pour perfusion plastifiées au PVC peuvent libérer du di-(2-éthyl-hexyl) phtalate (DEHP) au contact de PACLITAXEL HOSPIRA. Afin de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est donc conseillé de conserver les solutions de PACLITAXEL HOSPIRA diluées dans des bouteilles (de verre ou de polypropylène) ou des poches de plastique (en polypropylène ou polyoléfine) et de les administrer grâce à des systèmes de perfusion revêtus de polyéthylène.

Le raccordement d'un filtre plastifié au PVC à l'entrée ou la sortie des tubulures pour perfusion n'a pas provoqué une libération notable de DEHP.

On a rapporté dans de rares cas la présence d'un précipité au cours des perfusions de PACLITAXEL HOSPIRA, habituellement à la fin d'une période de perfusion de 24 heures. Bien que la cause de ce phénomène physique n'ait pas été élucidée, celui-ci est probablement lié à la sursaturation de la solution diluée. En vue de réduire le risque d'apparition d'un précipité, PACLITAXEL HOSPIRA doit être utilisé aussitôt que possible après la dilution et toute agitation, vibration ou secousse devra être évitée. Les nécessaires à perfusion devront être rincés abondamment avant emploi.

Au cours de la perfusion, l'aspect de la solution devra être régulièrement contrôlé et la perfusion devra être arrêtée, s'il se produit un précipité.

Elimination des déchets

Tous les objets entrés en contact avec PACLITAXEL HOSPIRA (ceux ayant servi à le reconstituer, à l'administrer, et les autres) doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

Fréquence d'administration

Habituellement, PACLITAXEL HOSPIRA est administré toutes les 2 ou 3 semaines selon les cas. En raison des risques potentiels d'allergie, la veille et le jour de l'administration de PACLITAXEL HOSPIRA, un traitement préventif devra être instauré.

Durée de traitement

La durée du traitement est fixée par votre médecin traitant.

Si vous avez pris plus de PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez tout signe de réaction allergique. Ceux-ci peuvent concerner un ou plusieurs des effets suivants :

· bouffées de chaleur,

· réactions cutanées,

· démangeaisons,

· oppression thoracique,

· souffle court ou difficulté respiratoire,

· gonflement.

Ils peuvent tous constituer des signes d’effets secondaires sévères.

Informez immédiatement votre médecin :

· si vous avez de la fièvre, des frissons intenses, un mal de gorge ou des ulcères de la bouche (signes d’une myélosuppression),

· si vous avez des fourmillements ou des faiblesses des bras et des jambes (signes de neuropathie périphérique),

· si vous développez des diarrhées sévères ou persistantes, avec de la fièvre et des douleurs à l’estomac.

Effets indésirables très fréquents (ils sont susceptibles d’affecter plus de 10 patients sur 100) :

· réactions allergiques mineures telles que bouffées de chaleur, rougeurs, démangeaisons,

· infections : principalement infection des voies respiratoires hautes, infection des voies urinaires,

· souffle court,

· mal de gorge, ulcères de la bouche, rougeur ou irritation de la bouche, diarrhées, sensation d'être malade ou maladie (nausées, vomissements),

· perte de cheveux (la majorité des cas de chutes de cheveux sont survenus moins d’un mois après le démarrage du paclitaxel. Quand elle se produit, cette perte de cheveux est prononcée (supérieure à 50 %) chez la majorité des patients,

· douleurs musculaires, crampes, douleurs articulaires,

· fièvre, frissons intenses, mal de tête, sensation vertigineuse, fatigue, pâleur, saignements, apparition de contusions plus facilement qu'à la normale,

· fourmillements, picotements ou douleurs des jambes ou des bras (signes de neuropathie périphérique)*,

· les analyses sanguines peuvent révéler : une réduction du taux de plaquettes, de globules blancs, de globules rouges,

· une tension basse.

* Peut persister au-delà de 6 mois après l’arrêt du paclitaxel.

Effets indésirables fréquents (ils sont susceptibles d’affecter jusqu'à 10 patients sur 100) :

· modification transitoire et légère des ongles et modifications de la peau, réactions au site d’injection (gonflement localisé, douleur, érythème),

· les analyses peuvent révéler : fréquence cardiaque diminuée, élévation importante des enzymes hépatiques (phosphatases alcalines et ASAT-SGOT).

Effets indésirables peu fréquents (ils sont susceptibles d’affecter jusqu'à 10 patients sur 1000) :

· choc dû à une infection (connu comme étant un « choc septique »),

· palpitations, dysfonctionnement cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire), fréquence cardiaque élevée, attaque cardiaque, détresse respiratoire,

· fatigue, hypersudation, malaise (syncope), réactions allergiques importantes, phlébite (inflammation d’une veine), gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge,

· mal de dos, douleur dans la poitrine, douleurs autour des mains et des pieds, frissons, douleurs abdominales (ventre),

· les analyses sanguines peuvent révéler : élévation sévère de la bilirubine (jaunisse), caillot sanguin,

· pression artérielle élevée.

Effets indésirables rares (ils sont susceptibles d’affecter jusqu'à 10 patients sur 10 000) :

· diminution du nombre de globules blancs avec fièvre et augmentation du risque d’infection (neutropénie fébrile),

· affection nerveuse avec sensation de faiblesse musculaire dans les bras et les jambes (neuropathie motrice),

· souffle court, embolie pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumonie interstitielle, dyspnée, épanchement pleural,

· occlusion intestinale, perforation intestinale, inflammation du colon (colite ischémique), inflammation du pancréas (pancréatite),

· démangeaisons, éruption cutanée étendue, rougeur de la peau,

· infection généralisée (septicémie), péritonite,

· fièvre, déshydratation, asthénie, œdème, malaise,

· réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales (réactions anaphylactiques),

· les analyses sanguines peuvent révéler : augmentation de la créatinine dans le sang, signe d’une altération de la fonction rénale.

Effets indésirables très rares (ils sont susceptibles d’affecter jusqu'à 10 patients sur 100 000) :

· rythme cardiaque rapide et irrégulier (fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire),

· perturbation soudaine de la formation des cellules sanguines (leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique),

· troubles du nerf optique et/ou troubles visuels (scotome scintillant),

· perte d’audition ou réduction d’audition (ototoxicité), bourdonnement des oreilles (acouphène), vertige,

· toux,

· caillot sanguin dans un vaisseau de l’abdomen et de l’intestin (thrombose mésentérique), inflammation du colon avec parfois une diarrhée sévère persistante (colite pseudomembraneuse, colite neutropénique) ascite, œsophagite, constipation,

· réactions d’hypersensibilité graves avec fièvre, rougeurs de la peau, douleurs articulaires et/ou inflammation des yeux (syndrome de Stevens-Johnson), desquamation locale (nécrolyse épidermique), rougeurs avec taches irrégulières (exsudatives) (érythème multiforme), inflammation de la peau avec cloques et desquamation (dermatite exfoliative), urticaire, chute des ongles (les patients sous traitement doivent protéger leurs mains et leurs pieds du soleil),

· perte d’appétit (anorexie),

· réactions d’hypersensibilité graves et parfois fatales avec choc (choc anaphylactique),

· perturbation des fonctions hépatiques (nécrose hépatique, encéphalopathie hépatique (pour les 2 effets, des cas d'issue fatale ont été rapportés),

· état confusionnel.

Effets indésirables de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· durcissement/épaississement de la peau (sclérodermie),

· rougeur et gonflement de la paume des mains ou de la plante des pieds pouvant entraîner une desquamation de la peau,

· une affection appelée syndrome de lyse tumorale qui peut entrainer des niveaux élevés de sodium ou de potassium dans le sang ou de faibles niveaux de calcium dans le sang,

· un gonflement d'une partie de votre œil (œdème maculaire),

· des perturbations visuelles telles que des flashes de lumière (photopsie),

· une maladie auto-immune qui peut affecter la peau, les articulations, les reins, le cerveau et d'autres organes appelée lupus érythémateux systémique,

· une respiration sifflante,

· une coagulation intravasculaire disséminée, ou « CIVD », a été rapportée. Cette condition est liée à une maladie grave qui augmente la tendance aux saignements, ou à la coagulation du sang, ou aux deux.

Comme les autres médicaments anticancéreux, le paclitaxel peut causer une stérilité qui peut s’avérer irréversible.

Le paclitaxel peut causer une inflammation des poumons quand il est utilisé en association avec, ou après une radiothérapie.

Les analyses de laboratoires (analyses de sang) peuvent être effectuées pour vérifier une modification dans l’activité de votre foie, de vos reins ou des cellules de votre sang, qui résultent des effets secondaires de paclitaxel.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conditions de conservation

Avant ouverture

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Après ouverture

La stabilité physicochimique de la solution pour perfusion diluée dans une solution de glucose à 5 % ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % a été démontrée pendant 72 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

NE PAS UTILISER EN CAS DE SIGNES VISIBLES DE DETERIORATION et DETRUIRE conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques.

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Ce que contient PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

· La substance active est :

Paclitaxel........................................................................................................................... 6 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

Un flacon de 5 ml contient 30 mg de paclitaxel.

Un flacon de 16,7 ml contient 100 mg de paclitaxel.

Un flacon de 25 ml contient 150 mg de paclitaxel.

Un flacon de 50 ml contient 300 mg de paclitaxel.

· Les autres composants sont : éthanol, huile de ricin polyoxyéthylénée, acide citrique.

Qu’est-ce que PACLITAXEL HOSPIRA 6 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion.

Flacon de 5 ml, 16,7 ml, 25 ml ou 50 ml.

Boîte de 1 flacon.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  

PFIZER SERVICE COMPANY BVBA

HOGE WEI 10

1930 ZAVENTEM

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).