Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 05/08/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Oxaliplatine ...................................................................................................................................... 5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine.

Excipient à effet notoire: lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore, ne contenant aucune particule visible, de pH compris entre 4,0 et 7,0 et dont l'osmolalité est comprise entre 125 mOsm/litre et 165 mOsm/litre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L’oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiqué dans:

· le traitement adjuvant des cancers coliques de stade III (stade C de Duke), après résection complète de la tumeur initiale,

· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colerectaux métastatiques est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines jusqu’à évolution de la maladie ou toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l'oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c'est -à-dire le 5-fluorouracile.

L'oxaliplatine est administré en perfusion I.V. de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml étant la concentration la plus élevée en pratique clinique pour une dose d'oxaliplatine de 85 mg/m².

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue.

Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L'oxaliplatine ne doit être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée d’oxaliplatine est de 58 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisants hépatiques

Une étude de phase I incluant des patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique a montré que la fréquence et la sévérité des troubles hépato-biliaires semblaient corrélées à l'évolutivité de la maladie et aux anomalies initiales des explorations fonctionnelles hépatiques. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Sujets âgés

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine en monothérapie ou en association avec le 5-fluorouracile chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’indication justifiant l’utilisation de l’oxaliplatine chez les enfants. L’efficacité de l’oxaliplatine administré seul chez les enfant présentant des tumeurs solides n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml), afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d'oxaliplatine doit toujours précéder l'administration de 5-fluorouracile.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. Seule une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pour perfusion Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

4.3. Contre-indications  

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients qui :

· ont des antécédents connus d'hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· allaitent

· ont une myélosuppression avant le premier cycle de traitement (neutrophiles < 2 x 10⁹/l et/ou plaquettes < 100 x 10⁹/l)

· ont une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement

· ont une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées en oncologie et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin spécialisé en oncologie.

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d'hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit être initié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8), durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant),

· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement de cancer métastasé) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant),

· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients devront être avertis d'une persistance possible des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Après administration de l'oxaliplatine en traitement adjuvant, des paresthésies modérées locales ou des paresthésies interférant sur les activités fonctionnelles peuvent persister jusque 3 ans après l'arrêt du traitement.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou « SLPR », également connu sous la dénomination « syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible » ou « SEPR ») ont été rapportés chez des patients chez qui l’on administre de l’oxaliplatine en association avec une chimiothérapie. Le SLPR est un trouble neurologique rare, réversible et à évolution rapide, pouvant inclure convulsions, hypertension, céphalées, confusion, cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques (voir section 4.8). Le diagnostic du SLPR s’appuie sur une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence un IRM (imagerie par résonance magnétique).

Nausée, vomissements, diarrhée, déshydratation et altérations hématologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, à type de nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’évolution fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle. Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère sont à haut risque de développer des complications infectieuses. Des cas de sepsis, de sepsis neutropénique et de choc septique (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être convenablement informés du risque de survenue de diarrhées/ vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et doivent contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4 (OMS), d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l), de neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 x 109/L, une température isolée > 38.3°C ou une température > 38°C persistant pendant plus d’une heure), ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 mg/m² à 65 mg/m² (traitement des cancers métastasés) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d’évolution fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveille avant et après administration d’oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l’oxaliplatine, incluant des cas d’évolution fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques 4.5. et 4.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcère gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforation d’ulcère gastrointestinal, potentiellement fatale. En cas d’ulcère gastrointestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Hépatique

En cas d'apparition d'anomalies des explorations fonctionnelles hépatiques ou d'hypertension portale ne résultant manifestement pas de métastases hépatiques, la survenue de troubles vasculaires hépatiques, très rares, doit être envisagée.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, voir rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine dans les études précliniques. Il est donc conseillé aux patients de sexe masculin traités par l'oxaliplatine de ne pas engendrer d'enfant pendant le traitement et dans les 6 mois après la fin de celui-ci et de demander des conseils relatifs à la conservation de leur sperme avant le traitement: l'oxaliplatine peut en effet avoir un effet stérilisant qui pourrait être irréversible.

La survenue d'une grossesse étant déconseillée pendant le traitement par l'oxaliplatine, les femmes doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

Effets immunosuppresseurs / Augmentation de la sensibilité aux infections:

L'administration de vaccins vivants ou de vaccins vivants atténués à des patients dont le statut immunitaire peut être compromis par les agents chimiothérapeutiques comme l'oxaliplatine peut entraîner des infections graves voire mortelles. La vaccination avec des vaccins vivants doit donc être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine. Les vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, cependant la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile n'a été observée.

In vitro, aucune variation significative de la fixation de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est coadministré

avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4).

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l'utilisation de l'oxaliplatine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

L'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes de contraception.

L'utilisation d'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.

Allaitement

On ne sait pas si l'oxaliplatine sont excrétés dans le lait maternel. L'oxaliplatine est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

L’oxaliplatine peut avoir des effets stérilisants (voir rubrique 4.4).

Contraception chez l'homme et la femme

Étant donnés les effets génotoxiques potentiels de l'oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises pendant le traitement et après l'arrêt du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude relative aux effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée. Toutefois, le traitement par l'oxaliplatine étant susceptible de provoquer des sensations vertigineuses, des nausées et vomissements, et d'autres symptômes neurologiques interférant sur la démarche et l'équilibre, il peut influencer de façon minime à modérée l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des anomalies de la vision, en particulier une perte passagère de la vision (réversible après l'arrêt du traitement), peuvent affecter l'aptitude des patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront par conséquent être avertis de l'effet potentiel de ces événements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les événements indésirables les plus fréquents, en cas d'association avec le 5-fluorouracile/l'acide folinique (5-FU/AF) ont été de type digestif (diarrhée, nausées, vomissements et mucite), hématologique (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologique (neuropathie sensitive périphérique aiguë et cumulée). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères sous oxaliplatine associé au 5-FU/AF que sous 5-FU/AF seul.

Liste recapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues d'études cliniques dans lesquelles l'oxaliplatine a été administré pour le traitement de cancers métastasés ou comme traitement adjuvant (incluant respectivement 416 et 1108 patients dans le groupe FOLFOX) et de rapports de pharmacovigilance.

Les fréquences de ce tableau sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

D'autres détails sont donnés après le tableau

Classe de systèmes d’organes MedDRA

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et infestations*

Infection

Rhinite

Infection des voies respiratoires supérieures

État infectieux neutropénique +

Sepsis +

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Anémie

Neutropénie

Thrombocytopénie

Leucopénie

Lymphopénie

Neutropénie fébrile

Thrombocytopénie immuno-allergique

Anémie hémolytique

Affections du système immunitaire*

Allergie/réaction allergique ++

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Hyponatrémie

Déshydratation

Hyperglycémie

Acidose métabolique

Affections psychiatriques

Dépression

Insomnie

Nervosité

Affections du système nerveux*

Neuropathie sensitive périphérique

Troubles sensoriels

Dysgueusie

Céphalées

Sensations vertigineuses

Névrite motrice

Syndrome méningé

Dysarthrie

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPRou SEPR)
(voir rubrique 4.4)

Affections oculaires

Conjonctivite

Troubles de la vision

Baisse transitoire de l'acuité visuelle

Anomalies du champ visuel

Névrite optique

Perte transitoire de la vision réversible à l’arrêt du traitement

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Ototoxicité

Surdité

Affections vasculaires

Hémorragies

Bouffées vasomotrices

Thrombophlébite profonde

Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Toux

Épistaxis

Hoquet

Embolie pulmonaire

Pneumopathie interstitielle, d'évolution parfois fatale

Fibrose pulmonaire^**

Affections gastro-intestinales ^*

Nausées

Diarrhées

Vomissements

Stomatite / Mucites

Douleurs abdominales

Constipation

Dyspepsie

Reflux gastro- œsophagien

Hémorragies gastro-intestinales

Hémorragies rectales

Iléus

Obstruction intestinale

Colite, y compris diarrhée à Clostridium difficile

Pancréatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Affections cutanées

Alopécie

Exfoliation cutanée (syndrome mains-pieds)

Eruption érythémateuse

Eruption

Hypersudation

Atteinte unguéale

Affections musculo-squelettiques, systémiques et des os

Dorsalgie

Arthralgie

Douleur osseuse

Affections du rein et des voies urinaires

Hématurie

Dysurie

Anomalies de la fréquence mictionnelle

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Fièvre+++

Asthénie

Douleur

Réaction au site d'injection++++

Investigations

Elévation des enzymes hépatiques

Elévation des phosphatases alcalines sériques

Elévation de la bilirubine sérique

Elévation de la déhydrogénase lactate

Prise de poids (traitement adjuvant)

Elévation de la créatine sérique

Perte de poids (traitement des cancers métastasés)

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

** Voir rubrique 4.4.

+ incluant des cas d’issue fatale.

++ Allergies/réactions allergiques très fréquentes, se produisant essentiellement pendant la perfusion, quelquefois mortelles. Le rash cutané, en particulier l’urticaire, la conjonctivite et de la rhinite font partie des réactions allergiques fréquentes. Les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes incluent des cas de bronchospasme, d'angiœdème, d'hypotension, de sensations douloureuses à la poitrine et de choc anaphylactique. L’hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

+++ Cas très fréquents de fièvre, frissons (tremblements) soit d'origine infectieuse (associés ou non à une neutropénie), soit éventuellement de type immunologique.

++++ Des réactions au site d'injection, incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose, ont été rapportées. L'extravasation peut aussi provoquer une douleur locale ainsi qu'une inflammation, pouvant être sévère et entraîner des complications, y compris une nécrose, particulièrement lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement des cancers métastasés

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombocytopénie

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Rare (>1/10000, <1/1000)

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d’évolution fatale (voir rubrique 4.4).

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Syndrome urémique hémolytique, pancytopénie auto-immune

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Oxaliplatine associé au 5FU/

acide folinique

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Tous grades

Traitement adjuvant

Tous grades

Sepsis (incluant sepsisneutropénique)

1.5

1.7

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Choc septique, incluant des cas d’issue fatale

Affections du système immunitaire

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement des cancers métastasés

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Réactions allergiques / allergie

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Affections du système nerveux

La toxicité limitant la dose d'oxaliplatine est neurologique. Elle met en jeu une neuropathie périphérique sensorielle caractérisée par une dysesthésie et/ou une paresthésie des extrémités avec ou sans crampes, souvent déclenchée par le froid. Ces symptômes surviennent chez jusqu'à 95% des patients traités. La durée de ces symptômes, qui régressent en général entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles de traitement.

L'apparition d'une douleur et/ou d'une anomalie fonctionnelle sont des indications, en fonction de la durée des symptômes, en faveur d'un ajustement de la dose, ou même d'un arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette anomalie fonctionnelle inclut des difficultés à exécuter les mouvements délicats et il s'agit d'une conséquence potentielle du dysfonctionnement sensoriel. Le risque d'apparition de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (10 cycles) est d'environ 10% et pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (12 cycles), il est environ 20%.

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le cas du traitement adjuvant du cancer du colon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87% des patients avaient des symptômes légers ou n'avaient aucun symptôme. Après 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soit une paresthésie localisée persistante d'intensité modérée (2,3%) soit une paresthésie qui pouvait interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).

Des symptômes neurosensoriels aigus (voir rubrique 5.3) ont été rapportés. Ils commencent à se manifester dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent après exposition au froid. Il s'agit en général d'une paresthésie, d'une dysesthésie et d'une hypoesthésie transitoires. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% à 2% des patients, et il est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/d'une sensation de suffocation, sans preuve objective de détresse respiratoire (pas de cyanose ou d'hypoxie) ou de laryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou respiration sifflante). Bien que dans certains de ces cas, les symptômes aient justifié l'administration d'antihistamines et de bronchodilatateurs, ces symptômes sont rapidement réversibles, même en l'absence de traitement. La prolongation de la perfusion aide à réduire l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autres symptômes qui ont été observés de temps à autre sont notamment: spasme de la mâchoire/spasmes musculaires/contractions musculaires - mouvements musculaires convulsifs/involontaires/myoclonies, coordination anormale/marche anormale/ ataxie/ troubles de l'équilibre, gorge serrée ou oppression respiratoire/ pression / gêne/douleur. Par ailleurs, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent apparaître en relation avec le traitement, ou aussi survenir en prenant la forme d'un événement isolé tel que: ptose, diplopie, aphonie/ dysphonie/ enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, sensation anormale au niveau de la langue ou dysarthrie, parfois décrit comme une aphasie, névralgie trigéminale/ douleur faciale/ douleur oculaire, perte de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques tels que: dysarthrie, perte des réflexes des tendons profonds et signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Convulsion

Affections cardiaques

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Laryngospasme

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement des cancers métastasés

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Diarrhées

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucite / Stomatite

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

Une prophylaxie et/ou un traitement par des médicaments antiémétiques puissant est indiqué(e).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être provoqués par des diarrhées/vomissements sévères, en particulier lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU) (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée

Ischémie intestinale, incluant des cas d’évolution fatale (voir rubrique 4.4).

Ulcère gastrointestinal et perforation d’ulcère gastrointestinal, potentiellement fatals (voir rubrique 4.4).

Affections hépatobiliaires

Très rare (<1/10 000):

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive du foie, ou les manifestations pathologiques liées à de tels troubles hépatiques, notamment péliose hépatique, hyperplasie régénérative nodulaire, fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Rhabdomyolyse, incluant des cas d’évolution fatale (voir rubrique 4.4).

Affections de la peau et tissu sous-cuntané

Effet indésirable rapporté dans le cadre de la pharmacovigilance, de fréquence indéterminée

Vascularite d’hypersesibilité

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (≤ 1/10000)

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: autres agents antinéoplasiques, composés à base de platine.

Code ATC : L01XA03.

Mécanisme d’action

L'oxaliplatine est un principe actif antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN,kN’] [ethanedioato(2-)-kO¹,kO²] platine.

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme. L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études sur le mécanisme d'action, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des ponts intra- et inter-brins entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, cause de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l'efficacité d'oxaliplatine (85 mg/m2 répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques:

· En traitement de 1^ère intention, l'étude comparative de phase III à 2 groupes EFC2962 a randomisé 420 patients entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 210) ou un groupe associant l'oxaliplatine et le 5-FU/AF (FOLFOX4, N = 210).

· Chez des patients prétraités, l'étude comparative de phase III à trois groupes EFC4584 a randomisé 821 patients réfractaires à l'association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF entre un groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2, N = 275), l'oxaliplatine en monothérapie (N = 275) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 271).

· Enfin, l'étude non contrôlée de phase II EFC2964 a inclus des patients réfractaires au 5-FU/FA seul, qui ont été traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Les deux études cliniques randomisées EFC2962 en 1^ère intention et EFC4584 chez les patients prétraités ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu'à progression (TTP) comparativement au traitement 5-FU/AF seul.

Dans l'étude EFC4584, effectuée chez des patients prétraités réfractaires, la différence de survie globale médiane (OS) entre l'association oxaliplatine/5-FU/AF et le 5-FU/AF seul n'a pas atteint le seuil de signification statistique.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse % (IC 95 %) revue radiologique indépendante, analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine
en
monothérapie

Traitement 1^ère intention EFC2962

22 (16-27)

49 (42-56)

Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines

Valeur P = 0,0001

NA^*

Patients prétraités EFC4584
(réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF)
Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines

0,7 (0,0-2,7)

11,1 (7,6-15,5)

1,1 (0,2-3,2)

Valeur de P < 0,0001

Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5FU/FA)
Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines

NA^*

23 (13-36)

NA^*

^*NA: Non applicable

Médiane de survie sans progression (PFS) / Durée médiane jusqu'à progression (TTP) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane PFS/TTP, mois (IC 95 %)

Revue radiologique indépendante, analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine
en
monothérapie

Traitement de 1^ère intention EFC2963

6,0 (5,5-6,5)

8,2 (7,2-8,8)

N.A.^*

P (log des rangs) = 0,0003

Patients prétraités EFC4584 (TTP)
(réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF)

2,6 (1,8-2,9)

5,3 (4,7-6,1)

2,1 (1,6-2,7)

P (log des rangs) < 0,0001

Patients prétraités EFC2964
(réfractaires au 5-FU/AF)

N.A.^*

5,1 (3,1-5,7)

N.A.^*

^*NA: Non applicable

Médiane de survie globale (OS) médiane sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de survie globale, mois (IC 95 %) Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine
en
monothérapie

Traitement de 1^ère intention EFC2962

14,7 (13,0-18,2)

16,2 (14,7-18,2)

N.A.^*

Log-rank P = 0,12

Patients prétraités EFC4584 (TTP)
(réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF)

8,8 (7,3-9,3)

9,9 (9,1-10,5)

8,1 (7,2-8,7)

Log-rank P = 0,09

Patients prétraités EFC2964
(réfractaires au 5-FU/AF)

N.A.^*

10,8 (9,3-12,8)

N.A.^*

^* NA: Non applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine/5-FU/AF comparativement à ceux traités par 5-FU/AF seul (27,7 % contre 14,6 %, p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), il n'a pas été trouvé de différence significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe témoin concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées/vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant, après résection complète de la tumeur primitive de cancer colique, l'étude comparative de phase III MOSAÏC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 stade II / B2 Duke et 1347 stade III / C Duke) dans les groupes 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=1123 (B2 / C = 448 / 675)) ou oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2 / C = 451 / 672)).

Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)^*

Groupe de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %)

73,3
(70,6-75,6)

78,7
(76,2-81,1)

Rapport de risques (IC 95 %)

0,76
(0,64-0,89)

Test du log des rangs stratifié

P = 0,0008

^*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

L'étude a démontré une survie sans maladie à 3 ans globalement supérieure dans le groupe oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4) que dans le groupe 5-FU/AF seul (LV5FU2).

Etude EFC3313: survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)^* en fonction du stade de la maladie

Stade de la maladie

Stade II
(B2 selon la classification de Duke)

Stade III
(C selon la classification de Duke

Groupe de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC 95 %)

84,3 (80,9-87,7)

87,4 (84,3-90,5)

65,8 (62,1-69,5)

72,8 (69,4-76,2)

Rapport de risques (IC 95 %)

0,79
(0,57-1,09)

0,75
(0,62-0,90)

Test du log des rangs stratifié

P = 0,151

P = 0,002

^*Suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, qui constituait le principal critère d'évaluation de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient encore vivants dans le groupe FOLFOX4, contre 83,8 % dans le groupe LV5FU2. On a donc observé une diminution globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4, qui n'a cependant pas atteint la signification statistique (rapport de risques = 0,90). Par rapport au stade de la maladie, les chiffres étaient respectivement de 92,2 % versus 92,4 % dans la sous-population de patients en stade II (B2 de Duke) (rapport de risques = 1,01) et 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population en stade III (C de Duke) (rapport de risques = 0,87), pour les groupes FOLFOX4 et LV5FU2.

Population pédiatrique

L’oxaliplatine administré seul a été évaluée chez l’enfant dans 2 études de phase I (69 patients) et 2 études de phase II (90 patients).Un total de 159 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités.

L’efficacité de l’oxaliplatine, administré seul, chez les enfants traitée n’a pas été établie. Le recrutement de ces 2 études de phase II a été arrêté en raison de l’absence de réponse de la tumeur.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non-conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² répétées toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² répétées toutes les 3 semaines

Dose 85 mg/m²

C_max

μg/ml

ASC_0-48

μg*h /ml

ASC

μg*h /ml

t_½α

h

t_½β

h

t_½γ

h

V_ss

l

CL

l/h

moyenne

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

ET

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

Dose 130 mg/m²

moyenne

1,21

8,20

11,9

0,28

16,3

273

582

10,1

ET

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,07

Valeurs moyennes ASC_0-48 et valeurs C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes ASC, V_ss, CL et CL_R0-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs C_finale, C_max, ASC, ASC_0-48, V_ss et CL calculées par une analyse non compartimentale. t_½α, t_½β, t_½γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 h, 15% du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; le produit intact n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2 h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l'administration. Au 5^ème jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

L’effet d’une insuffisance rénale sur la distribution de l’oxaliplatine a été étudié chez des patients présentant des degrés de fonction rénale divers. L’oxaliplatine a été administrée à une dose de 85 mg/m² dans un groupe témoin à fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min., n=12) et chez des patients à insuffisance rénale légère (CLcr = 50 à 80 ml/min., n=13) à modérée (CLcr = 30 à 49 ml/min., n=11), et à une dose de 65 mg/m² chez des patients à insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min., n=5). L’exposition médiane était de 9, 4, 6 et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues chez 11, 13, 10 et 4 patients, respectivement.

Il y a eu une augmentation de l’ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’aire sous la courbe (ASC), ASC/dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l’augmentation de l’insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère : les estimations ponctuelles (90 % CI) des ratios moyens estimés par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’ASC/dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’un insuffisance rénale sévère.

L'élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement de 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, de 57 % chez les patients avec insuffisance rénale modérée et de 79 % chez les patients avec insuffisance rénale sévère, en comparaison des patients présentant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite de 30 % chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, de 65 % chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée et de 84 % chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, en comparaison des patients présentant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe des insuffisants rénaux sévères. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données sont préoccupantes chez les insuffisants rénaux sévères et doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées lors des études précliniques (souris, rat, chien et/ou singe) à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. A l'exception du cœur, les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres platines et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme. Des effets sur le cœur, comprenant des anomalies électrophysiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien.

La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez cette espèce, mais aussi parce que les doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être liés à une interaction avec les canaux Na⁺ voltages-dépendants.

L'oxaliplatine s'est avéré mutagène et clastogène sur des cellules de mammifères et a montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament dilué ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

18 mois.

Après dilution : la stabilité physico-chimique de la solution diluée dans du glucose à 5% a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (entre 15 et 25°C) ou pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2° C et +8° C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C..

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 ml, 20 ml ou 40 ml en flacon (verre incolore type I) avec bouchon en caoutchouc gris (bromobutyl), d'un sertis en aluminium, d'une capsule flip-off rouge (50 mg/10 ml) ou bleu foncé (100 mg/20 ml) ou jaune (200 mg/40 ml) et d’un suremballage inviolable.

Boîtes de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par les professionnels de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, en conformité avec la politique de l'hôpital. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir. ci-dessous la rubrique « Elimination des déchets »).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer l’oxaliplatine non dilué.

· Seule une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution.

· NE JAMAIS diluer avec du chlorure de sodium ou une solution contenant des chlorures.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE JAMAIS mélanger avec des solutions ou des médicaments alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions ou médicaments alcalins ont un impact néfaste sur la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions concernant l'utilisation avec l'acide folinique (sous forme de folinate de calcium ou de folinate disodique)

La solution pour perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être administrée en même temps que la solution pour perfusion intraveineuse d'acide folinique dans une solution de glucose à 5%, en 2 à 6 heures, au moyen d'une tubulure en Y placée juste avant le site de perfusion.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir de trométamol à titre d'excipient et ne doit être dilué que dans une solution isotonique de glucose à 5 % mais jamais dans des solutions alcalines ou des solutions de chlorure de sodium ou contenant des chlorures.

Instructions concernant l'utilisation avec le 5-fluorouracile

L'oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Une fois l'oxaliplatine administré, toujours rincer la tubulure et seulement ensuite perfuser le 5-fluorouracile.

Pour des informations supplémentaires sur les médicaments pouvant être associés à l'oxaliplatine, voir les résumés correspondants des caractéristiques du produit, édités par les fabricants.

Solution à diluer pour perfusion:

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution à diluer non utilisée doit être éliminée.

Instructions pour la dilution

Extraire la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du (des) flacon(s) puis diluer dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml minimum et 0,7 mg/ml, intervalle de concentrations pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (entre 15 et 25°C) ou pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2° C et +8° C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

Le médicament est destiné à un usage unique. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium pour la dilution de la solution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été vérifiée avec des dispositifs d'administration représentatifs en PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

Elimination des déchets

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 582 156 9 8 : 10 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 582 157 5 9 : 10 ml en flacon (verre incolore), boîte de 5.

· 34009 582 158 1 0 : 20 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 582 159 8 8 : 20 ml en flacon (verre incolore), boîte de 5.

· 34009 582 160 6 0 : 40 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 582 161 2 1 : 40 ml en flacon (verre incolore), boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 15 décembre 2015

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

07/2017

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 05/08/2020

Dénomination du médicament

Oxaliplatine SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

oxaliplatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d'autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quel cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations

OXALIPLATINE SUN est médicament anticancéreux contenant du platine.

OXALIPLATINE SUN est utilisé pour traiter le cancer métastatique (avancé) du côlon (gros intestin) ou du rectum, ou comme traitement additionnel après une opération chirurgicale pour retirer une tumeur (croissance) dans le côlon. OXALIPLATINE SUN est utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux, le 5-fluorouracile et l’acide folinique.

N’utilisez jamais OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion si:

· vous êtes allergique à l’oxaliplatine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)

· vous allaitez

· votre nombre de cellules sanguines est déjà réduit (globules blancs et/ou plaquettes),

· vous avez déjà des picotements ou des engourdissements dans les doigts et/ou les orteils, et des difficultés à effectuer des gestes fins, comme boutonner des vêtements,

· vous avez des problèmes rénaux sévères.

Même si vous êtes un homme, assurez-vous de lire la rubrique de la notice concernant la grossesse et l'allaitement.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion si

· vous avez des antécédents de réaction allergique à des médicaments contenant du platine, comme le carboplatine, le cisplatine

· vous souffrez de problèmes rénaux modérésvous souffrez de problèmes hépatiques ou une perturbation des résultats des tests de la fonction hépatique consécutive à votre traitement

· vous avez ou avez eu des troubles cardiaques tels qu’une anomalie de l’ECG appelée allongement de l’intervalle QT, des battements irréguliers du coeur, ou des antécédents familiaux de troubles cardiaques.

Si vous présentez un des effets indésirables suivants, prévenez votre médecin immédiatement. Votre médecin peut avoir besoin de vous traiter pour ces évènements. Votre médecin peut avoir besoin de réduire la posologie d’Oxaliplatine SUN, ou retarder ou arrêter votre traitement par OXALIPLATINE SUN.

· Si vous avez une sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant, et si vous avez des difficultés à respirer, pendant le traitement, parlez-en à votre médecin.

· Si vous présentez des troubles des nerfs dans vos mains ou vos pieds, tels qu’engourdissement ou fourmillement, ou des sensations diminuées dans vos mains ou vos pieds, parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez des maux de tête, un fonctionnement mental altéré, des crises épileptiques et anomalies visuelles débutant par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité, parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez des nausées ou des vomissements, parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez des diarrhées sévères, parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez des lèvres douloureuses ou des aphtes (inflammation de la bouche ou d’une autre muqueuse), parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez une diarrhée, ou une diminution des globules blancs ou des plaquettes, parlez-en à votre médecin. Votre médecin pourra réduire la posologie d’OXALIPLATINE SUN ou reporter votre traitement par OXALIPLATINE SUN.

· Si vous avez des symptômes respiratoires inexpliqués tels que la toux, ou toute difficulté à respirer, dites à votre médecin. Votre médecin peut arrêter votre traitement avec oxaliplatine Sun.

· Si vous présentez une extrême fatigue, une difficulté à respirer, ou une maladie du rein se traduisant par peu ou pas d'urine (symptômes d'insuffisance rénale aiguë), parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez de la fièvre (température supérieure ou égale à 38°C) ou des frissons, qui pourraient être les signes d’une infection, prévenez votre médecin immédiatement. Vous risquez d’avoir une septicémie (infection du sang).

· Si vous avez une fièvre> 38°C, contactez votre médecin. Il pourra vérifier que vous avez également une diminution du nombre de globule blancs.

· Si vous présentez un saignement ou des bleus inattendus (coagulation intravasculaire disséminée), contactez votre médecin car ils peuvent être des signes de caillots de sang dans les petits vaisseaux de votre corps.

· Si vous vous évanouissez (perte de connaissance) ou si vous avez un battement irrégulier du coeur alors que vous prenez OXALIPLATINE SUN, contactez immédiatement votre médecin car ce peut être le signe d’un problème cardiaque grave.

· Si vous présentez des douleurs ou gonflements des muscles, associés à une faiblesse, de la fièvre et des urines marron rouges, contactez votre médecin. Ce peut être le signe d’une atteinte musculaire (rhabdomyolyse) et cela peut mener à des problèmes rénaux ou d’autres complications.

· Si vous avez une douleur abdominale, des nausées, si vous vomissez du sang ou si votre vomis ressemble à du café moulu, si vos selles sont de couleur foncée ou goudronneuses, contactez votre médecin. Ce peut être le signe d’un ulcère gastrointestinal pouvant être associé à des saignements ou une perforation.

· Si vous avez une douleur abdominale (au ventre), une diarrhée sanglante, des nausées et/ou des vomissements, qui peuvent être dus à une diminution du débit sanguin de votre intestin (ischémie intestinale), contactez votre médecin.

Autres médicaments et OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

· Il n’est pas recommandé de tomber enceinte durant le traitement par l’oxaliplatine et vous devez utiliser une méthode de contraception efficace. Les patients doivent prendre une méthode contraceptive appropriée durant le traitement et la poursuivre pendant 4 mois après l'arrêt du traitement.

Si vous êtes enceinte ou prévoyez de l’être au cours de votre traitement, il est très important que vous en discutiez avec votre médecin avant de recevoir tout traitement.

· Si vous tombez enceinte durant le traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Allaitement

· Il est déconseillé d’allaiter si vous êtes traitée par l’oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine peut entraîner une infertilité irréversible. Il est conseillé aux hommes de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement.

· Il est conseillé aux hommes de ne pas procréer pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement, ainsi que d’utiliser une méthode de contraception appropriée pendant cette période.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par OXALIPLATINE SUN est associé à risque accru de sensations vertigineuses, de nausées et vomissements et d’autres symptômes neurologiques perturbant la démarche et de l’équilibre. Dans ce cas, vous ne devez pas conduire des véhicules ni utiliser des machines. Si vous présentez des troubles visuels pendant le traitement par ce médicament, vous ne devez pas conduire, utiliser des machines ou effectuer des activités potentiellement dangereuses.

OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du lactose.

OXALIPLATINE SUN est réservé à l’adulte.

Doit être utilisé en une seule fois.

Posologie

La posologie d'OXALIPLATINE SUN est fondée sur votre surface corporelle (calculée à partir de votre taille et de votre poids).La posologie que vous recevrez dépendra également des résultats de vos analyses sanguines et des effets indésirables éventuels que vous avez déjà présentés sous oxaliplatine. La dose recommandée chez l'adulte, y compris le sujet âgé, est de 85 mg/m² de surface corporelle.

Mode et voie d’administration

OXALIPLATINE SUN vous sera prescrit par un spécialiste en oncologie.

Vous serez traité(e) par un professionnel de santé qui aura préparé la dose d’OXALIPLATINE SUN requise.

OXALIPLATINE SUN est administré par injection lente dans une veine (perfusion intraveineuse) pendant 2 à 6 heures.

OXALIPLATINE SUN vous sera administré en même temps que l’acide folinique et avant la perfusion de 5-fluorouracile.

L'aiguille doit rester dans la veine pendant l'administration du médicament. Si l'aiguille sort de la veine ou se détache, ou si la solution passe dans le tissu environnant (vous pourrez ressentir une gêne ou une douleur) - informez immédiatement le médecin ou l'infirmière.

Fréquence d’administration

Vous devez généralement être perfusé(e) une fois toutes les deux semaines.

Durée du traitement

La durée du traitement sera déterminée par votre médecin.

Votre traitement s’étendra sur maximum 6 mois, s’il est appliqué après une résection complète de votre tumeur.

Si vous avez utilisé plus d’OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû :

Ce médicament étant administré par un professionnel de santé, il est très peu probable que vous receviez une dose trop forte ou trop faible.

En cas de surdosage, il se peut que vous ressentiez des effets indésirables accrus. Votre médecin peut vous prescrire un traitement approprié pour y remédier.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Si vous présentez des effets indésirables, il est essentiel d'en informer votre médecin avant le traitement suivant.

Vous trouverez décrits ci-dessous les effets secondaires que pourrez présenter.

Les effets indésirables les plus sévères sont les suivants :

Avertissez immédiatement votre médecin si vous constatez l'un des symptômes suivants:

Très fréquents: pouvant toucher plus d’une personne sur 10

· allergies/réactions allergiques, survenant principalement pendant la perfusion, qui peuvent être fatale

· stomatite/mucite (ulcérations au niveau des lèvres ou aphtes dans la bouche) ;

· un taux bas de plaquettes, des bleus anormaux (thrombopénie), Votre médecin prélèvera un échantillon sanguin pour vérifier que vous avez des cellules sanguines en quantité suffisante avant d’initier le traitement et avant tout traitement subséquent.

· symptômes respiratoires inexpliqués comme une toux sèche, des difficultés respiratoires ou des râles crépitants.

·

· Fréquents: pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10

· infection grave du sang associée à une diminution du nombre de globules blancs (sepsis neutropénique), qui peut être fatale ;

· diminution des globules blancs associée à une fièvre > 38.3°C ou une fièvre > 38°C persistant depuis plus d’une heure (neutropénie fébrile)

· signes d’une réaction allergique ou d’une réaction anaphylactique avec apparition de signes soudains tels qu’éruption cutanée, démangeaisons ou urticaires, difficulté a avaler, gonflement du visage, lèvres, langue ou autres parties du corps, difficulté pour respirer, respiration bruyante ou difficile, extrême fatigue (vous sentez que vous pouvez vous évanouir). Dans la majorité des cas, ces symptômes surviennent pendant ou immédiatement après la perfusion mais les réactions allergiques retardées ont aussi été observées.

·

· Peu fréquents: pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100

· infection grave du sang (sepsis) qui peut être fatale.

·

· Rares: pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000

· saignements ou blues inattendus dus à des caillots de sang diffus dans les petits vaisseaux du corps (coagulation intravasculaire disséminée), potentiellement fatals ;

· ecchymoses anormales, saignements ou signes d'infection comme un mal de gorge et de la fièvre ;

· diarrhées ou vomissements persistants ou sévères ;

· perte de la vision à court terme, réversible ;

ensemble de symptômes notamment maux de tête, altérations du fonctionnement mental, crises épileptiques et troubles visuels allant d’une vision floue à une perte de la vue (symptômes du syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible ;

une extrême fatigue avec une diminution du nombre de globules rouges, et difficulté à respirer (anémie

hémolytique), isolée ou associée avec un taux bas de plaquettes, des bleus anormaux (thrombopénie) et une maladie du rein se traduisant par peu ou pas d’urine (symptômes du syndrome hémolytique et urémique) ;

· cicatrices et épaississement des tissus pulmonaires avec difficultés respiratoires, pouvant être mortels (maladie pulmonaire interstitielle).

Très rares: pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 000

· maladie du rein se traduisant par peu ou pas d’urine (symptômes de l’insuffisance rénale aigu).

· affections vasculaires du foie (les symptômes comprennent la douleur abdominale et l'enflure, la prise de poids et le gonflement des tissus des pieds, des chevilles ou d'autres parties du corps)

Fréquence indéterminée: ne peut être estimée sur la base des données disponibles

· infection grave du sang et baisse de la pression artérielle (choc septique), qui peut être fatale ;

· rythme cardiaque anormal (allongement de l’intervalle QT), qui peut être vu sur un électrocardiogramme (ECG), potentiellement fatal ;

· douleur et gonflement des muscles, associé à une à une faiblesse, de la fièvre et des urines marron-rouges (symptômes d’atteinte musculaire appelée rhabdomyolyse), potentiellement fatals ;

· douleur abdominale, nausées, vomissement de sang ou vomis ressemblant à du café moulu, selles de couleur foncée ou goudronneuses (symptômes d’un ulcère gastrointestinal, avec un saignement ou une perforation possibles), potentiellement fatals ;

· diminution du débit sanguine de l’intestin (ischémie intestinale), potentiellement fatale.

· spasme de la gorge entrainant des difficultés pour respirer ;

· réaction auto-immune menant à la réduction de toutes les lignées cellulaires (pancytopénie auto-immune), (les symptômes comprennent des saignements faciles, des ecchymoses faciles, un essoufflement, une extrême léthargie et faiblesse, et un risque accru d'infection en raison de l'état immunodéprimé).

Tous les autres effets indésirables connus de l’oxaliplatine sont les suivants:

· Très fréquents: pouvant toucher plus d’une personne sur 10

· OXALIPLATINE SUN peut toucher les nerfs (neuropathie sensorielle périphérique). Vous pouvez ressentir des picotements et/ou un engourdissement au niveau des doigts, des orteils, autour de la bouche ou dans la gorge, parfois accompagnés de crampes. Ces effets indésirables sont souvent déclenchés par l'exposition au froid, par exemple l'ouverture d'un réfrigérateur ou le contact avec une boisson froide. Vous pourrez également avoir des difficultés à effectuer des gestes précis, comme boutonner des vêtements. Bien que ces symptômes disparaissent dans la plupart des cas, il est possible que les symptômes de neuropathie périphérique sensorielle persistent après la fin du traitement.

· Certaines personnes ont éprouvé une impression désagréable de picotements en abaissant les bras ou le torse, lorsque leur cou était fléchi.

· OXALIPLATINE SUN peut parfois provoquer une gêne au niveau de la gorge, notamment lors de la déglutition, et donner une impression de difficultés respiratoires. Cette sensation apparaît généralement pendant la perfusion ou dans les heures qui suivent et peut être déclenchée par l'exposition au froid. Bien que déplaisante, cette sensation ne dure pas longtemps et disparaît généralement sans traitement. Votre médecin peut décider de modifier votre traitement en conséquence.

· OXALIPLATINE SUN peut provoquer une diarrhée et de légères nausées (malaise et vomissements). Toutefois, une médication permettant de prévenir les malaises est généralement prescrite avant le traitement et peut être poursuivie après le traitement.

· OXALIPLATINE SUN induit une diminution temporaire du nombre de cellules sanguines. La diminution des globules rouges peut induire une anémie.

· sensation d’inconfort à proximité ou sur le site d’injection au cours de la perfusion ;

· fièvre, frissons (tremblements), fatigue modérée à sévère, douleurs dans tout le corps ;

· variations de poids, perte ou manque d’appétit, altération du goût, constipation ;

· maux de tête, douleurs dorsales ;

· gonflement des nerfs jusqu’aux muscles, raideur de la nuque, sensation anormale à la langue pouvant gêner l’élocution, stomatite/mucite (ulcérations au niveau des lèvres ou aphtes dans la bouche) ;

· douleurs d’estomac ;

· saignement inhabituel, y compris saignements de nez ;

· réactions allergiques, éruption cutanée, y compris rougeur et démangeaisons cutanées, légère perte de cheveux (alopécie) ;

· altération des analyses sanguines, y compris celles qui sont liées à des troubles de la fonction hépatique.

·

· Fréquents: pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10

· infection due à une diminution des globules blancs ;

· indigestion et brûlures d’estomac, hoquet, somnolence et étourdissements ;

· transpiration accrue et atteinte unguéale, desquamation de la peau ;

· douleurs à la poitrine ;

· troubles pulmonaires et écoulement nasal ;

· douleurs articulaires et osseuses ;

· douleurs en urinant et altérations de la fonction rénale, changements de la fréquence des mictions, déshydratation ;

· sang dans les urines/selles, gonflements des veines, caillots de sang dans les poumons ;

· pression artérielle élevée ;

· dépression et insomnie ;

· conjonctivite et troubles de la vue.

·

· Peu fréquents: pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100

· obstruction ou gonflement de l'intestin ;

· nervosité.

·

· Rares: pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000

· perte d’audition.

· Fréquence inconnue (ne peut pas être évaluée à partir des données disponibles)

· convulsion ;

· vascularite allergique (inflammation des vaisseaux sanguins) ;

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser OXALIPLATINE SUN après la date de péremption mentionnée sur l’étiquette et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?  

· La substance active est : l'oxaliplatine.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg d'oxaliplatine.

· Les autres composants sont : lactose monohydraté et eau pour préparations injectables.

Chaque flacon de 10 ml de solution à diluer contient 50 mg d'oxaliplatine.

Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 100 mg d'oxaliplatine.

Chaque flacon de 40 ml de solution à diluer contient 200 mg d'oxaliplatine.

Qu’est-ce que OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

Solution à diluer pour perfusion en flacon nécessitant une dilution avant utilisation

Flacons de 10 ml, 20 ml et 40 ml. Boîtes de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SUN PHARMA FRANCE

11-15 Quai de Dion Bouton

92800 Puteaux

Fabricant  

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé::

OXALIPLATINE SUN 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Instructions concernant la manipulation et l’élimination

Comme pour tout agent potentiellement toxique, OXALIPLATINE SUN doit être manipulé et préparé avec précaution.

Manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par les professionnels de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. Les déchets contaminés doivent être éliminés dans des récipients appropriés rigides et étiquetés. Voir ci-dessous la rubrique «Elimination des déchets »

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, laver immédiatement et soigneusement avec de l'eau.

Elimination

Les résidus du médicament ainsi que tout matériel utilisé pour sa dilution et son administration doivent être détruits conformément aux procédures standards hospitalières applicables aux agents cytotoxiques, en respectant la législation en vigueur relative à l’élimination des déchets à risques.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer l’oxaliplatine non dilué.

· Seule une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE JAMAIS diluer avec du chlorure de sodium ou une solution contenant des chlorures.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE JAMAIS mélanger avec des solutions ou des médicaments alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions ou médicaments alcalins ont un impact néfaste sur la stabilité d'OXALIPLATINE SUN.

Instructions concernant l'utilisation avec l'acide folinique (sous forme de folinate de calcium ou de folinate disodique)

La solution pour perfusion intraveineuse d'OXALIPLATINE SUN à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être administrée en même temps que la solution pour perfusion intraveineuse d'acide folinique dans une solution de glucose à 5%, en 2 à 6 heures, au moyen d'une tubulure en Y placée juste avant le site de perfusion.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir de trométamol à titre d'excipient et ne doit être dilué que dans une solution isotonique de glucose à 5 % mais jamais dans des solutions alcalines ou des solutions de chlorure de sodium ou contenant des chlorures.

Instructions concernant l'utilisation avec le 5-fluorouracile

OXALIPLATINE SUN doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Une fois OXALIPLATINE SUN administré, toujours rincer la tubulure et seulement ensuite perfuser le 5-fluorouracile.

Pour des informations supplémentaires sur les médicaments pouvant être associés à OXALIPLATINE SUN, voir les résumés des caractéristiques du produit correspondants.

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique « instructions pour la dilution ».

Instructions pour la dilution

Seule une solution de glucose à 5%, doit être utilisée pour la dilution.

Extraire la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du (des) flacon(s) puis diluer dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml minimum et 0,7 mg/ml, intervalle de concentrations pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées. Ce médicament est à usage unique. Toute solution pour perfusion non utilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS diluer une solution de chlorure de sodium ou une solution contenant des chlorures.

La compatibilité de la solution d'OXALIPLATINE SUN pour perfusion a été vérifiée avec des dispositifs d'administration représentatifs en PVC.

Perfusion

L'administration d'OXALIPLATINE SUN ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

Conditions de conservation

Médicament conditionné pour la vente:

Conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Administration par perfusion intraveineuse:

Après dilution dans une solution de glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (entre 15 et 25°C) ou pendant 48 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2° C et +8° C, sauf si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.