Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 19/12/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg d’oxaliplatine.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d’oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d’oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d’oxaliplatine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide incolore sans particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

OXALIPLATINE MEDAC est utilisé en association avec le 5‑fluorouracile (5‑FU) et l’acide folinique (AF) :

· dans le traitement adjuvant du carcinome du côlon de stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur primaire ;

· dans le traitement du carcinome colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

RESERVE A L’ADULTE

La dose recommandée d’oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² de surface corporelle (SC) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines pendant 12 cycles de traitement (6 mois).

La dose recommandée d’oxaliplatine dans le traitement du carcinome colorectal métastatique est de 85 mg/m² de surface corporelle (SC) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

La dose doit être adaptée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L’oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5‑fluorouracile (5‑FU).

L’oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures après dilution dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d’obtenir une concentration de 0,2 mg/ml à 0,7 mg/ml ; la concentration de 0,7 mg/ml est la plus élevée utilisée en pratique clinique pour une dose d’oxaliplatine de 85 mg/m².

L’oxaliplatine a été utilisé essentiellement en association avec des protocoles comportant du 5‑fluorouracile en perfusion continue. Pour les traitements administrés toutes les 2 semaines, le 5‑fluorouracile a été administré en utilisant une combinaison d'injection en bolus et de perfusion continue.

Insuffisance rénale

L’oxaliplatine ne doit pas être administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, la dose recommandée d’oxaliplatine est de 85 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Dans une étude de phase I incluant des patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des troubles hépatobiliaires ont semblé être liées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales du bilan hépatique. Pendant le programme de développement clinique, aucune adaptation posologique spécifique n’a été effectuée chez les patients présentant des anomalies du bilan hépatique.

Sujets âgés

Il n’a pas été observé d’augmentation des toxicités sévères lorsque l’oxaliplatine a été utilisé en monothérapie ou en association avec le 5‑fluorouracile chez les patients âgés de plus de 65 ans. Par conséquent, aucune adaptation posologique spécifique n’est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’indication justifiée d’OXALIPLATINE MEDAC chez les enfants. L’efficacité de l’oxaliplatine en monothérapie chez les enfants et adolescents présentant des tumeurs solides n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

L’oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse.

L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pas d’hyperhydratation.

L’oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % pour obtenir une concentration d’au moins 0,2 mg/ml doit être administré en perfusion de 2 à 6 heures par cathéter veineux central ou voie veineuse périphérique. La perfusion d’oxaliplatine doit toujours précéder l’administration de 5‑fluorouracile.

En cas d’extravasation, l’administration doit être arrêtée immédiatement.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

L’oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. N’utiliser qu’une solution de glucose à 5 % pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement.

· Myélosuppression avant le début du premier cycle, confirmée par un taux de neutrophiles < 2 x 109/l et/ou de plaquettes < 100 x 109/l avant le traitement.

· Neuropathie périphérique sensitive avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’utilisation d’oxaliplatine doit être réservée aux services spécialisés dans l’administration des chimiothérapies cytotoxiques et l’oxaliplatine ne doit être administré que sous la supervision d’un oncologue qualifié.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la survenue d’effets indésirables doit être surveillée étroitement et la dose adaptée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques à d’autres médicaments contenant du platine. En cas de réactions anaphylactoïdes, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit être instauré. La ré-administration d’oxaliplatine chez ces patients est contre‑indiquée. Des réactions croisées, parfois d’issue fatale, ont été rapportées avec tous les produits à base de platine.

En cas d’extravasation d’oxaliplatine, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et le traitement symptomatique local habituel doit être mis en place.

Symptômes neurologiques

La neurotoxicité de l’oxaliplatine doit être surveillée étroitement, en particulier en cas d’administration concomitante avec d’autres médicaments présentant une neurotoxicité spécifique. Un examen neurologique doit être réalisé avant chaque administration et régulièrement ensuite.

Chez les patients qui développent un syndrome de dysesthésie laryngo‑pharyngée aiguë (voir rubrique 4.8) pendant ou dans les heures suivant la perfusion de 2 heures, la perfusion d’oxaliplatine suivante doit être administrée en 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l’adaptation de la dose d’oxaliplatine recommandée ci-dessous doit être basée sur la durée et la sévérité de ces symptômes :

· Si les symptômes durent plus de 7 jours et sont gênants, la dose suivante d’oxaliplatine doit être diminuée de 85 à 65 mg/m2 (traitement d’un cancer métastatique) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

· •Si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu’au prochain cycle, la dose suivante d’oxaliplatine doit être diminuée de 85 à 65 mg/m2 (traitement d’un cancer métastatique) ou 75 mg/m2 (traitement adjuvant).

· Si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu’au prochain cycle, le traitement par l’oxaliplatine doit être arrêté.

· Si ces symptômes régressent après l’interruption du traitement par l’oxaliplatine, la reprise du traitement peut être envisagée.

Les patients doivent être informés que les symptômes de neuropathie périphérique sensitive peuvent persister après la fin du traitement. Des paresthésies modérées localisées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister jusqu’à 3 ans après l’arrêt de l’administration d’oxaliplatine en traitement adjuvant.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR, appelée également SEPR, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible) ont été rapportés chez des patients recevant l'oxaliplatine dans le cadre d'une polychimiothérapie. Le SLPR est une affection neurologique rare, réversible, d’évolution rapide, qui peut se manifester par des convulsions, une hypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPR repose sur la confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par IRM (imagerie par résonance magnétique).

Nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et anomalies hématologiques

La toxicité gastro-intestinale de l’oxaliplatine, qui se manifeste par des nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Les diarrhées et/ou vomissements sévères peuvent entraîner une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale, en particulier lorsque l’oxaliplatine est associé au 5‑fluorouracile.

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas de toxicité hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), l’administration du prochain cycle de traitement doit être différée jusqu’au retour des paramètres hématologiques à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être réalisé avant le début du traitement et avant chaque cycle ensuite. Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère ont un grand risque de développer des complications infectieuses. Le sepsis, la neutropénie septique et le choc septique (incluant des cas dont l’issue a été fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Les patients doivent être bien informés du risque de diarrhée et vomissements, de mucite/stomatite et de neutropénie après l’administration d’oxaliplatine et de 5‑fluorouracile, afin qu’ils puissent contacter en urgence leur médecin traitant pour recevoir un traitement approprié.

En cas de mucite/stomatite avec ou sans neutropénie, l’administration suivante du traitement doit être différée jusqu’à la régression de la mucite/stomatite au grade ≤ 1 et/ou jusqu’à ce que le taux de neutrophiles soit ≥ 1,5 x 10⁹/l.

Lorsque l’oxaliplatine est associé au 5‑fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les adaptations posologiques habituelles en cas de toxicités du 5‑fluorouracile doivent être appliquées.

En cas de diarrhée de grade 4 (OMS), de neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l), de neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1,0 x 10⁹/L, une température isolée > 38.3° ou une temperature > 38°C persistant pendant plus d’une heure) ou d’une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l), la dose d’oxaliplatine doit être diminuée de 85 mg/m² à 65 mg/m² (traitement du cancer métastatique) ou 75 mg/m² (traitement adjuvant), en plus des réductions de la dose de 5-fluorouracile requises.

Affections pulmonaires

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels que toux non productive, dyspnée, râles crépitants ou signes radiologiques d’infiltrats pulmonaires, le traitement par l’oxaliplatine doit être interrompu jusqu’à ce que les autres examens pulmonaires aient permis d’exclure la présence d'une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse est requise. Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière (voir rubrique 4.5 et 4.8).

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l’oxaliplatine, incluant des cas d’issue fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des medicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubrique 4.5. et 4.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcère gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforation d’ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals. En cas d’ulcère gastrointestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Affections hépatiques

En cas d’anomalies du bilan hépatique ou d’hypertension portale n’étant pas causées de façon évidente par des métastases hépatiques, la possibilité de très rares troubles vasculaires hépatiques induits par le médicament doit être envisagée.

Grossesse

Pour l’utilisation pendant la grossesse, voir rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l’oxaliplatine dans les études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités par l’oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement et de se faire conseiller sur la conservation du sperme avant le traitement, car l’oxaliplatine peut entraîner une stérilité qui pouvant être irréversible.

Les femmes ne doivent pas être enceintes pendant le traitement par l’oxaliplatine et doivent utiliser une méthode contraceptive efficace (voir rubrique 4.6).

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d’oxaliplatine immédiatement avant l’administration de 5‑fluorouracile, aucune modification du niveau d’exposition au 5‑FU n’a été constatée.

In vitro, il n'a pas été observé de déplacement significatif de la liaison de l’oxaliplatine aux protéines plasmatiques après administration avec les agents suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l’oxaliplatine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, OXALIPLATINE MEDAC n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

L’utilisation de l’oxaliplatine ne doit être envisagée qu’après avoir informé de façon appropriée la patiente du risque pour le fœtus et obtenu son consentement.

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 4 mois après l’arrêt du traitement.

Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

On ne sait pas si l’oxaliplatine/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. OXALIPLATINE MEDAC est contre‑indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

L’oxaliplatine peut avoir des effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l’oxaliplatine pouvant provoquer des étourdissements, des nausées et vomissements et d’autres symptômes affectant la démarche et l’équilibre, il peut avoir une influence ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les troubles visuels, en particulier une perte de vision transitoire (réversible après l’arrêt du traitement), peuvent avoir un effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent donc être avertis de l’effet possible de ces symptômes sur aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents de l’oxaliplatine administré en association avec le 5‑fluorouracile/acide folinique (5‑FU/AF) ont été de nature gastro‑intestinale (diarrhée, nausées, vomissements et mucite), hématologique (neutropénie, thrombopénie) et neurologique (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative).

Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l’association d’oxaliplatine et de 5‑FU/AF qu’avec le 5‑FU/AF seul.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci‑dessous sont issues des études cliniques dans le traitement du cancer métastatique et le traitement adjuvant, (dans lesquelles ont été inclus respectivement 416 patients et 1 108 patients dans les groupes de traitement par l’oxaliplatine + 5‑FU/AF), et des notifications de pharmacovigilance.

Dans ce tableau, les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des informations supplémentaires figurent après le tableau.

Classe de systèmes d’organes MedDRA

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Infections et infestations *

- Infection

- Rhinite

- Infection des voies respiratoires supérieures

- Sepsis neutropénique

- Sepsis⁺

Affections hématologiques et du système lymphatique *

- Anémie

- Neutropénie

- Thrombopénie

- Leucopénie

- Lymphopénie

- Neutropénie fébrile⁺

- Thrombopénie immunoallergique

- Anémie hémolytique

Affections du système immunitaire *

- Allergie/réaction allergique⁺⁺

Troubles du métabolisme et de la nutrition

- Anorexie

- Hyperglycémie

- Hypokaliémie

- Hypernatrémie

- Déshydratation

- Hypocalcémie

- Acidose métabolique

Affections psychiatriques

- Dépression

- Insomnie

- Nervosité

Affections du système nerveux*

- Neuropathie périphérique sensitive

- Troubles sensitifs

- Dysgueusie

- Céphalées

- Sensation vertigineuse

- Névrite motrice

- Syndrome méningé

- Dysarthrie

- Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR, ou SEPR)**

Affections oculaires

- Conjonctivite

- Troubles visuels

- Diminution transitoire de l’acuité visuelle

- Troubles du champ visuel

- Névrite optique

- Perte de vision transitoire, réversible après l’arrêt du traitement

Affections de l’oreille et du labyrinthe

- Ototoxicité

- Surdité

Affections vasculaires

- Hémorragie

- Bouffées vasomotrices

- Thrombose veineuse profonde

- Hypertension artérielle

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

- Dyspnée

- Toux

- Epistaxis

- Hoquet

- Embolie pulmonaire

- Pneumopathie interstitielle, d’évolution parfois fatale

- Fibrose pulmonaire**

Affections gastro-intestinales*

- Nausées

- Diarrhée

- Vomissements

- Stomatite /mucite

- Douleurs abdominales

- Constipation

- Dyspepsie

- Reflux gastro-œsophagien

- Hémorragie digestive

- Hémorragie rectale

- Iléus

- Occlusion intestinale

- Colite, incluant diarrhée à Clostridium difficile

- Pancréatite

Affections de la peau et du tissu sous‑cutané

- Trouble de la peau

- Alopécie

- Exfoliation cutanée (syndrome mains-pieds)

- Eruption érythémateuse

- Rash

- Hyperhidrose

- Trouble unguéal

Affections musculo-squelettiques et systémiques

- Dorsalgies_D

- Arthralgies

- Douleurs osseuses

Affections du rein et des voies urinaires

- Hématurie

- Dysurie

- Fréquence mictionnelle anormale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

- Fatigue

- Fièvre⁺⁺⁺

- Asthénie

- Douleur

- Réaction au site d’injection⁺⁺⁺⁺

Investigations

- Elévation des enzymes hépatiques

- Elévation de la phosphatase alcaline sanguine

- Elévation de la bilirubinémie

- Elévation de la lactate déshydrogénase sanguine

- Prise de poids (traitement adjuvant)

- Elévation de la créatininémie

- Perte de poids (traitement du cancer métastatique)

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

- Chute

* Voir les informations détaillées à la section ci‑dessous.

** Voir rubrique 4.4.

⁺ Neutropénies septiques fréquentes, incluant des cas dont l’issue a été fatale

⁺⁺ Allergies/réactions allergiques très fréquentes, survenant essentiellement pendant la perfusion, parfois d’issue fatale. Réactions allergiques fréquentes telles qu'éruption cutanée (en particulier urticaire), conjonctivite et rhinite.

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes, incluant bronchospasme, sensation de douleur thoracique, angiœdème, hypotension et choc anaphylactique. L’hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

⁺⁺⁺ Cas très fréquents de fièvre, frissons, soit d’origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile) soit éventuellement d’origine immunologique.

⁺⁺⁺⁺ Des réactions au site d’injection incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose ont été rapportées. L’extravasation peut également provoquer une douleur et une inflammation locales qui peuvent être sévères et entraîner des complications incluant une nécrose, en particulier lorsque l’oxaliplatine est administré par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Oxaliplatine + 5‑FU/AF

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

Traitement du cancer métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Tous grades

Sepsis (incluant sepsis et sepsis neutropénique)

1,5

1,7

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Choc septique, incluant des cas dont l’issue a été fatale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine + 5‑FU/AF

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

Traitement du cancer métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombopénie

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Rare (>1/10 000, <1/1 000) :

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminé :

Syndrome hémolytique et urémique, pancytopénie auto-immune, pancytopénie, leucémie secondaire.

Affections du système immunitaire

Incidence de réactions allergiques par patient (%), par grade

Oxaliplatine + 5‑FU/AF

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

Traitement du cancer métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Réactions allergiques/ allergie

9,1

1,0

< 1

10,3

2,3

0,6

Affections du système nerveux

La toxicité dose‑limitante de l’oxaliplatine est neurologique. Elle consiste en une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes surviennent chez près de 95 % des patients. La durée de ces symptômes, qui régressent généralement entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles.

La survenue d’une douleur et/ou d’une gêne fonctionnelle justifie une adaptation de la dose, voire l’arrêt du traitement, en fonction de la durée des symptômes (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle inclut des difficultés pour exécuter des gestes délicats et est une conséquence possible de l’atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants est d’environ 10 % pour une dose cumulée de 850 mg/m² (10 cycles) et de 20 % pour une dose cumulée de 1 020 mg/m² (12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques régressent ou disparaissent totalement à l’arrêt du traitement. Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l’arrêt du traitement, les symptômes s’étaient résolus ou étaient légers chez 87 % des patients. Après une durée de suivi allant jusqu’à 3 ans, environ 3 % des patients présentaient des paresthésies localisées de sévérité modérée (2,3 %) ou des paresthésies interférant avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l’administration et surviennent souvent lors d’une exposition au froid. Elles se présentent généralement sous forme de paresthésies, dysesthésies et hypoesthésie transitoires. Un syndrome de dysesthésie laryngo-pharyngée aiguë survient chez 1 % à 2 % des patients et il est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffocation, sans signes objectifs de détresse respiratoire (absence de cyanose ou d’hypoxie) ni de laryngospasme ou bronchospasme (absence de stridor ou de sifflement respiratoire).

Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces cas, les symptômes sont rapidement réversibles, même sans traitement. L’allongement de la durée de perfusion permet de diminuer l’incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autres symptômes qui ont été observés occasionnellement sont : contractures de la mâchoire, spasmes ou contractions musculaires, fasciculations ou myoclonies involontaires, manque de coordination, troubles de la démarche, ataxie ou troubles de l’équilibre, constriction, oppression, gêne et douleur laryngo-pharyngées ou thoraciques. De plus, des dysfonctionnements des nerfs crâniens peuvent être associés aux événements mentionnés ci‑dessus ou survenir de façon isolée et se manifester par les symptômes suivants : ptose des paupières, diplopie, aphonie/dysphonie/enrouement, parfois décrits comme une paralysie des cordes vocales, dysesthésie linguale ou dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau/douleur faciale/douleur oculaire, diminution de l’acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D’autres symptômes neurologiques tels que dysarthrie, perte des réflexes ostéotendineux et signe de Lhermitte ont été rapportés lors du traitement par l’oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été décrits.

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Convulsions, accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique.

Troubles cardiaques

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Allongement de l’intervalle QT, qui peut mener à une arythmie ventriculaire, incluant des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.4).

Le syndrome coronarien aigu, y compris l’infarctus du myocarde et l’artériospasme coronaire et l’angine de poitrine chez les patients traités avec de l’oxaliplatine en association avec du 5-FU et du bévacizumab

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Laryngospasme, pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d’issue fatale.

Affections gastro‑intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine + 5‑FU/AF

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

Traitement du cancer métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69,9

8

< 1

73,7

4,8

0,3

Diarrhée

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucite/stomatite

39,9

4

< 1

42,1

2,8

0,1

Une prophylaxie et/ou un traitement par des antiémétiques puissants sont indiqués.

Les diarrhées et/ou vomissements sévères peuvent entraîner une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale, en particulier lorsque l’oxaliplatine est associé au 5‑fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique4.4). Ulcère gastrointestinal et perforation d’ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals (voir rubrique 4.4). Œsophagite.

Affections hépatobiliaires

Très rare (< 1/10 0000) :

Syndrome d’obstruction sinusoïdale du foie, appelé également maladie veino‑occlusive hépatique, ou manifestations pathologiques liées à cette affection hépatique, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale. Les signes cliniques peuvent être une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Vascularite d’hypersensibilité.

Troubles musculaires et des tissus conjonctifs

Expérience depuis la mise sur le marché, de fréquence indéterminée :

Rhabdomyolyse, incluant des cas d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare (< 1/10 0000) :

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas d’antidote connu de l’oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables est prévisible. Une surveillance des paramètres hématologiques et un traitement symptomatiques doivent être mis en place.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Autres antinéoplasiques, dérivés du platine, code ATC : L01XA03.

Mécanisme d’action

L’oxaliplatine est un agent antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de dérivés du platine dans lesquels l’atome de platine forme un complexe avec 1,2‑diaminocyclohexane (« DACH ») et un groupement oxalate.

L’oxaliplatine est un énantiomère unique, le (SP-4-2)-[(1R,2R)‑cyclohexane‑1,2‑diamine‑kN, kN'] [éthanedioato(2‑)‑kO¹, kO²] platine.

L’oxaliplatine exerce un large spectre d’activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans différents systèmes de modèles tumoraux incluant des modèles de cancer colorectal humain. L’oxaliplatine présente également une activité in vitro et in vivo dans différents modèles de tumeurs résistantes au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5‑fluorouracile a été observée in vitro et in vivo.

Bien que le mécanisme d’action ne soit pas totalement élucidé, des études montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l’oxaliplatine interagissent avec l’ADN pour former des ponts inter‑brins et intra‑brins provoquant l’interruption de la synthèse d’ADN, ce qui induit les effets cytotoxiques et antitumoraux.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité de l’oxaliplatine (85 mg/m² toutes les 2 semaines) associé au 5‑fluorouracile/acide folinique (5‑FU/AF) chez des patients présentant un cancer colorectal métastatique a été évaluée dans trois études cliniques :

· En traitement de première ligne dans l’étude de phase III comparative en deux bras EFC2962, 420 patients ont été randomisés pour recevoir le 5‑FU/AF seul (LV5FU2, N = 210) ou l’association d’oxaliplatine et de 5‑FU/AF (FOLFOX4, N = 210).

· Chez des patients prétraités, dans l’étude de phase III comparative EFC4584, 821 patients réfractaires à l’association d’irinotécan (CPT‑11) + 5‑FU/AF ont été randomisés pour recevoir le 5‑FU/AF seul (LV5FU2, N = 275), l’oxaliplatine en monothérapie (N = 275) ou l’association d’oxaliplatine et de 5‑FU/AF (FOLFOX4, N = 271).

· Enfin, dans l’étude de phase II non contrôlée EFC2964, des patients réfractaires au 5‑FU/AF seul ont été traités par l’association d’oxaliplatine et de 5‑FU/AF (FOLFOX4, N = 57).

Dans les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en traitement de première ligne et EFC4584 chez des patients prétraités, il a été observé un taux de réponse significativement plus élevé et un allongement de la survie sans progression (PFS)/du délai de progression (TTP) par rapport au traitement par le 5‑FU/AF seul. Dans l’étude EFC4584 menée chez des patients prétraités réfractaires, la différence de survie globale (OS) médiane entre l’association d’oxaliplatine + 5‑FU/AF et le 5‑FU/AF n’a pas atteint la significativité statistique.

Taux de réponse avec FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse, % (IC à 95 %)

Evaluation radiologique indépendante

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine

en monothérapie

Traitement de 1^re ligne
EFC2962

Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines

22 (16 – 27)

49 (42 – 56)

S/O*

Valeur P = 0,0001

Patients prétraités
EFC4584 (réfractaires au CPT‑11 + 5‑FU/AF)

Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines

0,7 (0,0 – 2,7)

11,1 (7,6 – 15,5)

1,1 (0,2 – 3,2)

Valeur P = 0,0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5‑FU/AF)

Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines

S/O*

23

(13 – 36)

S/O*

* S/O : Sans objet.

Médiane de survie sans progression (PFS)/Médiane de délai de progression (TTP) avec FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de PFS/TTP,

mois (IC à 95 %)

Evaluation radiologique indépendante
Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine

en monothérapie

Traitement de 1^re ligne

EFC2962 (PFS)

6,0 (5,5 – 6,5)

8,2 (7,2 – 8,8)

S/O*

Valeur P (log‑rank) = 0,0003

Patients prétraités

EFC4584 (TTP)

(réfractaires au CPT-11 + 5‑FU/AF)

2,6 (1,8 – 2,9)

5,3 (4,7 – 6,1)

2,1 (1,6 – 2,7)

Valeur P (log‑rank) < 0,0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5‑FU/AF)

S/O*

5,1

(3,1 – 5,7)

S/O*

* S/O : Sans objet.

Médiane de survie globale (OS) avec FOLFOX4 versus LV5FU2

OS médiane, mois

(IC à 95 %)

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine

en monothérapie

Traitement de 1^re ligne
EFC2962

14,7 (13,0 – 18,2)

16,2 (14,7 – 18,2)

S/O*

Valeur P (log‑rank) = 0,12

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaires au

CPT-11 + 5‑FU/AF)

8,8

(7,3 – 9,3)

9,9

(9,1 – 10,5)

8,1

(7,2 – 8,7)

Valeur P (log‑rank) = 0,09

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5‑FU/AF)

S/O*

10,8

(9,3 – 12,8)

S/O*

* S/O : Sans objet.

Chez les patients prétraités (EFC4584) qui étaient symptomatiques lors de l’inclusion, le pourcentage de patients présentant une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été plus élevé dans le groupe traité par l’oxaliplatine + 5‑FU/AF que dans celui traité par le 5‑FU/AF seul (27,7 % versus 14,6 %, P = 0,0033).

Chez les patients non préalablement traités (EFC2962), il n’a été observé de différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement pour aucune des dimensions de la qualité de vie. Cependant, les scores de qualité de vie ont été généralement meilleurs dans le groupe témoin pour les mesures de l’état de santé général et de la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées et vomissements. En traitement adjuvant, dans l’étude de phase III comparative MOSAÏC (EFC3313), 2 246 patients (899, stade II/B2 de Dukes et 1 347, stade III/C de Dukes) ont été randomisés après résection complète de la tumeur primaire du cancer du côlon pour recevoir le 5‑FU/AF seul (LV5FU2, N = 1123 [B2/C = 448/675] ou l’association d’oxaliplatine + 5‑FU/AF (FOLFOX4, N = 1123 [B2/C = 451/672]).

Etude EFC 3313 : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* dans la population totale.

Groupe de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

Survie sans maladie à 3 ans, % (IC à 95 %)

73,3 (70,6 – 75,9)

78.7 (76.2 – 81.1)

Rapport de risque (IC à 95 %)

0,76 (0,64 – 0,89)

Test du log‑rank stratifié

P = 0,0008

* Durée médiane de suivi allant jusqu’à 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant au moins 3 ans).

L’étude a montré un avantage global significatif en termes de survie sans maladie à 3 ans avec l’association d’oxaliplatine + 5‑FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5‑FU/AF seul (LV5FU2).

Etude EFC 3313 : survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* en fonction du stade de la maladie

Stade

Stade II

(B2 de Dukes)

Stade III

(C de Dukes)

Groupe de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Survie sans maladie à 3 ans, % (IC à 95 %)

84,3

(80,9 – 87,7)

87,4

(84,3 – 90,5)

65.8

(62.2 – 69.5)

72.8

(69.4 – 76.2)

Rapport de risque (IC à 95 %)

0,79 (0,57 – 1,09)

0,75 (0,62 – 0,90)

Test du log‑rank

P = 0,151

P = 0,002

* Durée médiane de suivi allant jusqu’à 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant au moins 3 ans).

Survie globale (analyse en ITT)

Au moment de l’analyse de la survie sans maladie à 3 ans, le critère d’évaluation principal de l’étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours en vie dans le groupe FOLFOX4, par rapport à 83,8 % dans le groupe LV5FU2, soit une réduction globale de 10 % du risque de mortalité en faveur de FOLFOX4, n’ayant pas atteint la significativité statistique (rapport de risque = 0,90). Les pourcentages étaient respectivement de 92,2 % versus 92,4 % dans le sous‑groupe stade II (B2 de Dukes) (rapport de risque = 1,01) et 80,4 % versus 78,1 % dans le sous‑groupe stade III (C de Dukes) (rapport de risque = 0,87) pour FOLFOX4 et LV5FU2.

Population pédiatrique

L’oxaliplatine en monothérapie a été évalué dans la population pédiatrique dans deux études de phase I (69 patients) et deux études de phase II (166 patients). Au total, 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L’efficacité de l’oxaliplatine en monothérapie dans les populations pédiatriques traitées n’a pas été établie. Le recrutement dans les deux études de phase II a été arrêté en raison de l’absence de réponse tumorale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de chaque composé actif n’a pas été déterminée. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable, représentant un ensemble de toutes les formes de platine non lié, actif et inactif, après une perfusion de deux heures d’oxaliplatine 130 mg/m² toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et d’oxaliplatine 85 mg/m² toutes les deux semaines pendant 1 à 3 cycles sont les suivants :

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine estimés dans l’ultrafitrat après administration de doses répétées d’oxaliplatine de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou 130 mg/m² toutes les 3 semaines

Dose

C_max

(µg/ml)

ASC_0-48 (µg.h/ml)

ASC

(µg.h/ml)

t_1/2α

(h)

t_1/2β

(h)

t_1/2γ

(h)

V_ss

(l)

CL

(l/h)

85 mg/m^²

moyenne

0.814

4.19

4.68

0.43

16.8

391

440

17.4

ET

0.193

0.647

1.40

0.35

5.74

406

199

6.35

130 mg/m^²

moyenne

1.21

8.20

11.9

0.28

16.3

273

582

10.1

ET

0.10

2.40

4.60

0.06

2.90

19.0

261

3.07

Les valeurs moyennes de l’ASC_0-48 et de la C_max ont été déterminées pendant le cycle 3 (85 mg/m²) ou le cycle 5 (130 mg/m²).

Les valeurs moyennes de l’ASC, du V_ss et de la CL ont été déterminées pendant le cycle 1.

Les valeurs de la C_max, de l’ASC, de l’ASC_0-48, du V_ss et de la CL ont été déterminées par une analyse non compartimentale.

Les t_1/2α, t_1/2β et t_1/2γ ont été déterminés par une analyse compartimentale (cycles 1 à 3 combinés).

Distribution

A la fin d’une perfusion de 2 heures, 15 % de la dose de platine administrée sont présents dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La liaison irréversible aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques entraîne des demi-vies dans ces milieux qui sont proches du temps de renouvellement naturel des érythrocytes et de l’albumine sérique. Aucune accumulation n’est observée dans l’ultrafiltrat plasmatique après une perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et l’état d’équilibre est atteint après le premier cycle dans ce milieu. La variabilité inter- et intra‑individuelle est généralement faible.

Biotransformation

La biotransformation in vitro est considérée comme étant le résultat d’une dégradation non enzymatique et il n’a pas été mis en évidence de métabolisme du cycle diaminocyclohexane par le cytochrome P450. L’oxaliplatine est fortement métabolisé chez l’homme et le médicament sous forme inchangée n'est pas détectable dans l'ultrafiltrat plasmatique à la fin d'une perfusion de 2 heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques, incluant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo‑DACH platine ont été identifiés dans la circulation systémique, ainsi que différents conjugués inactifs à des temps ultérieurs.

Le platine est éliminé essentiellement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l’administration. Après 5 jours, environ 54 % de la dose totale sont récupérés dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

Insuffisance rénale

L’effet de l’insuffisance rénale sur l’élimination de l’oxaliplatine a été étudié chez des patients présentant différents degrés de fonction rénale. L’oxaliplatine a été administré à la dose de 85 mg/m² dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (CLcr > 80 ml/min, N = 12) et chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr = 50 à 80 ml/min, N = 13) et modérée (CLcr = 30 à 49 ml/min, N = 11) et à la dose de 65 mg/m² chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr < 30 ml/min, N = 5). L’exposition médiane a été respectivement de 9, 4, 6 et 3 cycles et les données PK lors du cycle 1 ont été obtenues chez respectivement 11, 13, 10 et 4 patients.

Il a été observé une augmentation de l’ASC du platine dans l’ultrafiltrat plasmatique, du rapport dose/ASC et une diminution de la clairance totale et rénale et du volume de distribution à l’état d’équilibre avec l’augmentation de l’insuffisance rénale, en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère : les estimations ponctuelles (IC à 90 %) des valeurs moyennes estimées en fonction du degré d’insuffisance rénale par rapport à la fonction rénale normale pour le rapport dose/ASC ont été de respectivement 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

L’élimination de l’oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance totale du platine dans l’ultrafiltrat plasmatique était de respectivement 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et le Vss de respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. La clairance corporelle totale du platine de l’ultrafiltrat plasmatique est donc diminuée de respectivement 26 %, 57 % et 79 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

La clairance rénale du platine dans l’ultrafiltrat plasmatique est diminuée de respectivement 30 %, 65 % et 84 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

La demi-vie bêta du platine dans l'ultrafiltrat plasmatique a augmenté avec le degré d'insuffisance rénale, en particulier dans le groupe présentant une insuffisance rénale sévère. Malgré le faible nombre de patients dans ce groupe, ces données sont préoccupantes chez les atteints d’insuffisance rénale sévère et doivent être prises en compte lors de la prescription d’oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les organes cibles identifiés chez les espèces (souris, rat, chien et singe) des études précliniques à doses uniques et répétées ont été la moelle osseuse, l’appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. A l’exception des effets sur le cœur, les toxicités sur les organes cibles observées chez l’animal concordent avec celles induites par les autres médicaments à base de platine et les autres agents cytotoxiques et génotoxiques utilisés dans le traitement des cancers chez l’homme. Les effets sur le cœur n’ont été observés que chez le chien et consistaient en anomalies électrophysiologiques accompagnées de fibrillation ventriculaire létale. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien, non seulement parce qu’elle n’a été observée que chez cette espèce, mais également parce que des dose comparables à celles entraînant une cardiotoxicité létale chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l’homme. Les études précliniques sur des neurones sensitifs de rat semblent indiquer que les symptômes neurosensoriels aigus associés à l’oxaliplatine pourraient impliquer une interaction avec les canaux Na⁺ voltage‑dépendants._Les

L’oxaliplatine a été mutagène et clastogène dans les systèmes de tests sur cellules de mammifères et a induit une toxicité embryonnaire et fœtale chez le rat. Bien qu’il n’ait pas été réalisé d’études de cancérogenèse, l’oxaliplatine est considéré comme étant probablement cancérigène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments dans la même poche ou tubulure de perfusion. L’oxaliplatine peut être administré simultanément avec l’acide folinique par une tubulure en Y (voir rubrique 6.6).

· NE PAS MELANGER à des médicaments ou solutions alcalins, en particulier le 5‑fluorouracile, les préparations d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol contenus dans d’autres médicaments. Les médicaments ou solutions alcalins ont des effets délétères sur la stabilité de l’oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS DILUER l’oxaliplatine avec du sérum physiologique ou d’autres solutions contenant des ions chlorure (incluant le chlorure de calcium, de potassium ou de sodium).

· NE PAS MELANGER avec d’autres médicaments dans la même poche ou tubulure de perfusion (voir la rubrique 6.6 pour des instructions concernant l’administration simultanée avec l'acide folinique).

· NE PAS UTILISER de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physico‑chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C et pendant 6 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température de 2°C à 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver le flacon dans la boîte extérieure à l’abri de la lumière.

A conserver à une température entre 15°C et 25°C. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacons en verre transparent (type I) de 10 ml, 20 ml et 40 ml avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle-isopropène recouvert de polytétrafluoroéthylène et capsule flip-off avec bague en aluminium.

Boîte de 1 flacon contenant 10 ml, 20 ml ou 40 ml de solution à diluer pour perfusion.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement realisées par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et vomissements doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tous contenant cassés doit être traité avec les mêmes précautions et considérés comme des déchets contaminés. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l’eau.

En cas de contact d’une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l’eau.

Précautions particulières pour l’administration

· NE JAMAIS UTILISER de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

· NE JAMAIS ADMINISTRER le médicament non dilué.

· N’utiliser qu’une solution de glucose à 5 % pour perfusion comme solvant. NE PAS DILUER pour la perfusion avec une solution de chlorure de sodium ou avec d’autres solutions contenant des chlorures.

· NE PAS MELANGER avec d’autres médicaments dans la même poche de perfusion ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS MELANGER avec des médicaments ou solutions alcalins, en particulier le 5‑fluorouracile, des préparations d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol contenus dans d’autres médicaments. Les médicaments ou solutions alcalins ont des effets délétères sur la stabilité de l’oxaliplatine.

Instructions pour l’utilisation avec l’acide folinique (tel que le folinate de calcium ou le folinate disodique)

La perfusion IV d’oxaliplatine 85 mg/m2 dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % est administrée en même temps que la perfusion IV d’acide folinique dans une solution de glucose à 5 %, en 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure en Y placée juste avant le site de perfusion. Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangées dans la même poche de perfusion. L’acide folinique ne doit pas contenir de trométamol en tant qu’excipient et ne doit être dilué que dans une solution de glucose à 5 % isotonique, jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutions de chlorure de sodium ou d’autres solutions contenant des chlorures.

Instructions pour l’utilisation avec le 5‑fluorouracile

L’oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5‑fluorouracile (5‑FU).

Après l’administration d’oxaliplatine, rincer la tubulure puis administrer le 5‑fluorouracile.

Pour des informations supplémentaires sur les médicaments associés à l’oxaliplatine, se reporter aux Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque fabricant.

Solution à diluer pour perfusion

Effectuer un examen visuel avant utilisation. N’utiliser que les solutions limpides exemptes de particules.

Le médicament est à usage unique. Toute solution à diluer non utilisée doit être éliminée (voir la rubrique « Elimination des déchets »).

Dilution avant la perfusion

Prélever la quantité nécessaire de solution à diluer dans le ou les flacon(s), puis diluer dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 % pour obtenir une concentration d’oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. L’intervalle de concentrations pour lequel la stabilité physico‑chimique de l’oxaliplatine a été démontrée est entre 0,2 mg/ml et 2 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physico‑chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C et pendant 6 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température de 2°C à 8°C.

Effectuer un examen visuel avant utilisation. N’utiliser que les solutions limpides exemptes de particules.

Le médicament est à usage unique. Toute solution pour perfusion non utilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS UTILISER de solution de chlorure de sodium ou d’autres solutions contenant des chlorures pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d’oxaliplatine a été testée avec des dispositifs d’administration en PVC représentatifs.

Perfusion

L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L’oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % pour obtenir une concentration d’au moins 0,2 mg/ml doit être administré en perfusion de 2 à 6 heures par cathéter veineux central ou voie veineuse périphérique. Lorsque l’oxaliplatine est administré avec le 5‑fluorouracile, la perfusion d’oxaliplatine doit précéder l’administration du 5‑fluorouracile.

Elimination des déchets

Les restes du médicament ainsi que tout le matériel utilisé pour la dilution et l’administration doivent être détruits selon les procédures standard de l’établissement applicables aux agents cytotoxiques et conformément aux lois en vigueur relatives à l’élimination des déchets dangereux.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 586 857 1 2 : 10 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 586 858 8 0 : 20 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

· 34009 586 859 4 1 : 40 ml en flacon (verre incolore), boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 19/12/2019

Dénomination du médicament

OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Oxaliplatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce qu’OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique Autres antinéoplasiques, dérivés du platine - code ATC : L01XA03

La substance active d’OXALIPLATINE MEDAC est l’oxaliplatine.

OXALIPLATINE MEDAC est utilisé pour traiter le cancer du gros intestin (traitement du cancer du côlon de stade III après résection complète de la tumeur primaire et du cancer colorectal métastatique). OXALIPLATINE MEDAC est utilisé en association avec d’autres médicaments anticancéreux appelés 5‑fluorouracile et acide folinique.

OXALIPLATINE MEDAC est un médicament antinéoplasique (anticancéreux) qui contient du platine.

N’utilisez jamais OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

· si vous êtes allergique à l’oxaliplatine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous allaitez.

· si vous avez déjà un taux faible de cellules sanguines.

· si vous présentez déjà des fourmillements et un engourdissement dans les doigts et/ou les orteils et si vous avez des difficultés pour effectuer des gestes délicats, par exemple boutonner des vêtements.

· si vous avez des problèmes rénaux sévères.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser OXALIPLATINE MEDAC

· si vous avez déjà présenté une réaction allergique à des médicaments contenant du platine (par exemple carboplatine ou cisplatine). Des réactions allergiques peuvent survenir pendant toute perfusion d’oxaliplatine ;

· si vous avez des problèmes rénaux légers ou modérés ;

· si vous avez des problèmes hépatiques ou une perturbation des résultats des tests de la fonction hépatique consécutive à votre traitement ;

· si vous avez ou avez eu des troubles cardiaques tels qu’une anomalie de l’ECG appelé allongement de l’intervalle QT, des battements irréguliers du cœur, ou des antécédents familiaux de troubles cardiaques ;

Si vous présentez un des effets indésirables suivants, prévenez votre médecin immédiatement. Votre médecin peut avoir besoin de vous traiter pour ces évènements. Votre médecin peut avoir besoin de réduire la posologie d’OXALIPLATINE MEDAC, ou retarder ou arrêter votre traitement par OXALIPLATINE MEDAC.

· Si vous avez une sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant, et si vous avez des difficultés à respirer, pendant le traitement, parlez-en à votre médecin.

· Si vous présentez des troubles des nerfs dans vos mains ou vos pieds, tels qu’engourdissement ou fourmillement, ou des sensations diminuées dans vos mains ou vos pieds, parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez des maux de tête, un fonctionnement mental altéré, des crises épileptiques et anomalies visuelles débutant par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité, parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez des nausées ou des vomissements, parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez des diarrhées sévères, parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez des lèvres douloureuses ou des aphtes (inflammation de la bouche ou d’une autre muqueuse), parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez une diarrhée, ou une diminution des globules blancs ou des plaquettes, parlez-en à votre médecin. Votre médecin pourra réduire la posologie d’OXALIPLATINE MEDAC ou reporter votre traitement par OXALIPLATINE MEDAC.

· Si vous avez des symptômes respiratoires inexpliqués tels que la toux ou toutes autres difficultés respiratoires, parlez-en à votre médecin. Votre médecin peut arrêter votre traitement par OXALIPLATINE MEDAC.

· Si vous présentez une extrême fatigue, une difficulté à respirer, ou une maladie du rein se traduisant par peu ou pas d’urine (symptômes d’insuffisance rénale aigu), parlez-en à votre médecin.

· Si vous avez de la fièvre (température supérieure ou égale à 38°C) ou des frissons, qui pourraient être les signes d’une infection, prévenez votre médecin immédiatement. Vous risquez d’avoir une septicémie (infection du sang).

· Si vous avez une fièvre > 38°C, contactez votre médecin. Il pourra vérifier que vous avez également une diminution du nombre de globule blancs.

· Si vous présentez un saignement ou des bleus inattendus (coagulation intravasculaire disséminée), contactez votre médecin car ils peuvent être des signes de caillots de sang dans les petits vaisseaux de votre corps.

· Si vous vous évanouissez (perte de connaissance) ou si vous avez un battement irrégulier du cœur alors que vous prenez OXALIPLATINE MEDAC, contactez immédiatement votre médecin car ce peut être le signe d’un problème cardiaque grave.

· Si vous présentez des douleurs ou gonflements des muscles, associés à une faiblesse, de la fièvre et des urines marron-rouges, contactez votre médecin. Ce peut être le signe d’une atteinte musculaire (rhabdomyolyse) et cela peut mener à des problèmes rénaux ou d’autres complications.

· Si vous avez une douleur abdominale, des nausées, si vous vomissez du sang ou si votre vomis ressemble à du café moulu, si vos selles sont de couleur foncée ou goudronneuses, contactez votre médecin.

· Si vous avez une douleur abdominale (au ventre), une diarrhée sanglante, des nausées et/ou des vomissements, qui peuvent être dûs à une diminution du débit sanguin de votre intestin (ischémie intestinale), contactez votre médecin.

Autres médicaments et OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse, il est très important d’en parler avec votre médecin avant de recevoir tout traitement.

Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant votre traitement, vous devrez informer immédiatement votre médecin.

Contraception pour les hommes et les femmes

Hommes

Il est conseillé aux hommes de ne pas procréer pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement, ainsi que d’utiliser une méthode de contraception appropriée pendant cette période.

Femmes

Il est déconseillé d’être enceinte pendant le traitement par l’oxaliplatine et vous devez utiliser une contraception efficace. Les patientes doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement et pendant 4 mois après l’arrêt du traitement.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par OXALIPLATINE MEDAC.

Fertilité

L'oxaliplatine peut entraîner une infertilité pouvant être irréversible. Il est conseillé aux hommes de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par OXALIPLATINE MEDAC est associé à risque accru de sensations vertigineuses, de nausées et vomissements et d’autres symptômes neurologiques perturbant la démarche et l’équilibre. Dans ce cas, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser des machines. Si vous présentez des troubles visuels pendant le traitement par ce médicament, vous ne devez pas conduire, utiliser des machines ou effectuer des activités potentiellement dangereuses.

OXALIPLATINE MEDAC ne doit être administré qu’aux patients adultes.

A usage unique.

Posologie

La dose dépend de la surface corporelle (calculée en m²), qui est déterminée à partir de votre taille et de votre poids. De plus, la dose dépend des résultats des analyses de sang et des effets indésirables éventuels que vous avez pu présenter antérieurement avec l’oxaliplatine.

La dose recommandée chez les adultes, y compris les patients âgés, est de 85 mg/m² de surface corporelle.

Mode d’administration

OXALIPLATINE MEDAC vous sera prescrit par un médecin spécialisé dans le traitement du cancer.

Le traitement sera administré par un professionnel de santé qui aura préparé la dose nécessaire d’OXALIPLATINE MEDAC.

OXALIPLATINE MEDAC est administré en injection lente dans une veine (perfusion intraveineuse) en 2 à 6 heures.

OXALIPLATINE MEDAC sera administré en même temps que l’acide folinique et avant la perfusion de 5‑fluorouracile.

Fréquence d’administration

Vous recevrez généralement la perfusion toutes les deux semaines.

Durée du traitement

La durée du traitement sera déterminée par votre médecin.

Lorsque l’oxaliplatine est utilisé après la résection complète de la tumeur, la durée du traitement est de 6 mois au maximum.

Si vous avez utilisé plus d’OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Ce médicament étant administré par un professionnel de santé, il est très improbable que vous receviez une dose trop élevée ou trop faible. Cependant, en cas de préoccupations, adressez-vous à votre médecin.

En cas de surdosage, vous pourrez présenter des effets indésirables plus sévères. Votre médecin vous prescrira un traitement approprié pour ces effets indésirables.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Très fréquents : pouvant affecter plus de 1 patient sur 10

· Symptômes d'une allergie ou d'une réaction anaphylactique avec apparition de signes soudains tels que éruption cutanée, démangeaisons ou urticaires, difficultés à avaler, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps, difficulté à respirer, respiration bruyante ou difficile, extrême fatigue (vous sentez que vous pouvez vous évanouir). Dans la majorité des cas, ces symptômes surviennent pendant ou immédiatement après la perfusion mais les réactions allergiques retardées ont aussi été observées des heures voire des jours après la perfusion.

· Fréquence inhabituelle d’ecchymoses (« bleus ») ou de saignements, ou signes d’infection tels que mal de gorge et fièvre.

· Diarrhée ou vomissements persistants ou sévères.

· Ulcérations des lèvres ou aphtes dans la bouche (stomatite/mucite).

· Symptômes respiratoires inexpliqués tels que toux sèche, difficultés pour respirer ou râles crépitants.

Fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10

· Infection grave du sang associée à une diminution du nombre de globules blancs (neutropénie septique), qui peut être fatale.

Peu fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100

· Infection grave du sang (sepsis) qui peut être fatale.

Rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000

· Un groupe de symptômes tels que maux de tête, altération des fonctions mentales, convulsions et anomalies visuelles allant d’une vision trouble à une perte de vision (symptômes du syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, une affection neurologie rare).

· Une extrême fatigue avec une diminution du nombre de globules rouges, et difficulté à respirer (anémie hémolytique), isolée ou associée avec un taux bas de plaquettes, des bleus anormaux (thrombopénie) et une maladie du rein se traduisant par peu ou pas d’urine (symptômes du syndrome hémolytique et urémique).

Très rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000

· Présence de sang ou de particules de couleur marron foncé dans les vomissements.

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

· Douleur et gonflement des muscles, associé à une à une faiblesse, de la fièvre et des urines marron-rouges (symptômes d’atteinte musculaire appelée rhabdomyolyse), qui peuvent êtres fatals.

Les autres effets indésirables sont :

Très fréquents : pouvant affecter plus de 1 patient sur 10

· L’oxaliplatine peut provoquer une atteinte des nerfs (neuropathie périphérique). Elle peut se manifester par des fourmillements et/ou un engourdissement dans les doigts, les orteils, autour de la bouche ou dans la gorge, pouvant parfois être accompagnés de crampes. Ces symptômes sont souvent provoqués par l’exposition au froid, par exemple en ouvrant le réfrigérateur ou en tenant un verre contenant une boisson froide. Vous pouvez également avoir des difficultés pour exécuter des gestes délicats tels que boutonner des vêtements. Même si ces symptômes disparaissent complètement dans la majorité des cas, il existe un risque qu’ils persistent après la fin du traitement.

· Certains patients ont ressenti des fourmillements et une sensation de choc en abaissant les bras ou le tronc avec le cou fléchi.

· L’oxaliplatine peut parfois provoquer une sensation désagréable dans la gorge, en particulier en avalant, qui donne une impression de difficultés respiratoires. Si elle survient, cette sensation apparaît généralement pendant la perfusion ou dans les heures suivantes et elle est déclenchée par l’exposition au froid. Ce phénomène désagréable ne dure pas longtemps et disparaît sans qu’un traitement soit nécessaire. Votre médecin déterminera si une adaptation traitement est nécessaire.

· L’oxaliplatine peut provoquer une diminution temporaire des taux de cellules sanguines. La diminution des globules rouges peut entraîner une anémie (diminution du taux de globules rouges), ou des saignements ou ecchymoses inhabituels (dus à la diminution du taux de plaquettes). La diminution des globules blancs peut vous rendre plus sensible aux infections. Votre médecin demandera des analyses de sang afin de vérifier que vos taux de cellules sanguines sont suffisants avant le début du traitement, puis avant chaque cycle.

· Augmentation du risque de saignements et extravasation (fuite de la solution dans les tissus environnants).

· Pâleur, faiblesse et essoufflement.

· Perte d’appétit complète ou partielle.

· Taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie), pouvant provoquer une soif intense, une sécheresse de la bouche ou une augmentation du besoin d’uriner.

· Rythme cardiaque irrégulier (causé par un taux faible de potassium dans le sang).

· Fatigue, désorientation, contractions musculaires, crampes et coma profond (causés par un taux élevé de sodium dans le sang).

· Troubles du goût.

· Maux de tête.

· Saignements de nez.

· Nausées et vomissements ; pour éviter ces effets, votre médecin vous prescrira généralement un traitement à prendre avant, et si nécessaire, après la perfusion.

· Inflammation des nerfs innervant les muscles, raideur de la nuque, sensations anormales de la langue pouvant perturber l’élocution.

· Douleurs abdominales, constipation.

· Affections cutanées.

· Chute de cheveux.

· Douleurs dorsales.

· Fatigue, perte de force, sensation de faiblesse, douleurs dans tout le corps.

· Douleur ou rougeur de la peau au site d’injection et dans la région environnante pendant la perfusion.

· Fièvre, frissons.

· Modifications des résultats des analyses de sang, incluant des anomalies des paramètres hépatiques.

· Prise de poids.

Fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10

· Infection causée par une diminution des globules blancs.

· Inflammation de la muqueuse nasale.

· Infection respiratoire.

· Perte de liquides et déshydratation.

· Excitabilité et irritabilité excessives.

· Sensations vertigineuses.

· Inflammation des nerfs innervant les muscles.

· Raideur de la nuque, intolérance à la lumière, difficulté à supporter les éclairages éblouissants, maux de tête.

· Conjonctivite, troubles visuels.

· Saignements inhabituels, présence de sang dans les urines ou les selles.

· Formation d’un caillot sanguin, en général dans une jambe, avec gonflement douloureux et rougeur de la peau.

· Caillot de sang dans les poumons, provoquant des douleurs dans la poitrine et un essoufflement.

· Rougeurs de la peau.

· Douleurs thoraciques, hoquet.

· Troubles digestifs, brûlures d’estomac.

· Desquamation, éruption cutanée, augmentation de la transpiration et affections des ongles.

· Douleurs articulaires et osseuses.

· Douleur en urinant ou modification de la fréquence du besoin d’uriner.

· Résultats d’analyses de sang montrant une modification de la fonction rénale.

· Perte de poids.

· Dépression.

· Troubles du sommeil.

· Diminution des globules blancs associée à une fièvre > 38.3°C ou une fièvre > 38°C persistant depuis plus d’une heure (neutropénie fébrile).

· Diminution du niveau de calcium dans le sang.

· Hypertension artérielle.

· Chute.

Peu fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100

· Troubles de l’audition.

· Occlusion intestinale et ballonnement abdominal.

· Anxiété ou nervosité.

· Augmentation de l’acidité du sang.

Rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000

· Troubles de l’élocution.

· Surdité.

· Formation de tissu fibreux et épais dans les poumons accompagnée de difficultés respiratoires, parfois d’issue fatale (pneumopathie interstitielle).

· Inflammation provoquant des douleurs abdominales et une diarrhée.

· Perte de vision de courte durée réversible.

· Saignements ou bleus inattendus dûs à des caillots de sang diffus dans les petits vaisseaux du corps (coagulation intravasculaire disséminée), qui peuvent être fatals.

Très rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000

· Affections du foie, que votre médecin surveillera.

· Modifications de la fonction rénale se traduisant par peu ou pas d’urine.

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

· Convulsions.

· Vascularite allergique (inflammation des vaisseaux sanguins).

· Réaction auto-immune menant à la réduction de toutes les lignées cellulaires (pancytopénie auto-immune).

· Réduction de toutes les lignées des cellules sanguines (pancytopénie).

· Cancer du sang (leucémie secondaire).

· Infection grave du sang et baisse de la pression artérielle (choc septique), qui peut être fatale.

· Rythme cardiaque anormal (allongement de l’intervalle QT), qui peut être vu sur un électrocardiogramme (ECG), qui peut être fatal.

· Infarctus du myocarde (crise cardiaque), angine de poitrine (douleur ou sensation d’inconfort dans la poitrine).

· Spasme de la gorge entrainant des difficultés pour respirer.

· Inflammation des poumons et du système respiratoire, qui peut être fatale.

· Diminution du débit sanguine de l’intestin (ischémie intestinale) qui peut être fatale.

· Douleur abdominale, nausées, vomissement de sang ou vomis ressemblant à du café moulu, selles de couleur foncée ou goudronneuses (symptômes d’un ulcère gastrointestinal, avec un saignement ou une perforation possibles), qui peuvent être fatals.

· Inflammation de l’œsophage (inflammation de la muqueuse de l’œsophage - le tube qui relie la bouche à l’estomac- entraînant une douleur et des difficultés à avaler).

· Diminution du débit sanguin dans le cerveau ou saignement du cerveau.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Conserver le flacon dans la boîte d’origine, à l’abri de la lumière. A conserver à une température entre 15°C et 25°C. Ne pas congeler.

OXALIPLATINE MEDAC ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les yeux. En cas de renversement accidentel, informez immédiatement le médecin ou le professionnel de santé.

Ce médicament est à usage unique. Lorsque la perfusion est terminée, la solution restante d’OXALIPLATINE MEDAC doit être éliminée avec précaution par le médecin ou le professionnel de santé.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physico‑chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C et pendant 6 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température de 2°C à 8°C.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout <ou avec les ordures ménagères>. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

· La substance active est : l’oxaliplatine

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg d’oxaliplatine.

Chaque flacon de 10 ml de solution à diluer contient 50 mg d’oxaliplatine.

Chaque flacon de 20 ml de solution à diluer contient 100 mg d’oxaliplatine.

Chaque flacon de 40 ml de solution à diluer contient 200 mg d’oxaliplatine.

· L’autre composant est : eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que OXALIPLATINE MEDAC 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

OXALIPLATINE MEDAC est une solution à diluer pour perfusion incolore limpide.

Conditionnement

Boîte de 1 flacon contenant 10 ml, 20 ml ou 40 ml de solution à diluer pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas ȇtre commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

MEDAC SAS

23 RUE PIERRE GILLES DE GENNES

69007 LYON

Fabricant  

AQVIDA GMBH

KAISER-WILHELM-STR. 89

20355 HAMBURG

ALLEMAGNE

OU

MEDAC SAS

23 RUE PIERRE GILLES DE GENNES

69007 LYON

OU

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Précautions particulières de manipulation

Comme toutes les substances potentiellement toxiques, les solutions d’oxaliplatine doivent être préparées et manipulées avec précaution.

La manipulation de cet agent cytotoxique par les professionnels de santé nécessite que toutes les précautions soient prises pour garantir la protection de l’utilisateur et de son environnement.

Les solutions injectables d’agents cytotoxiques doivent être préparées par un personnel spécialisé et formé, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l’intégrité du produit, la protection de l’environnement et en particulier la protection du personnel manipulant les médicaments, conformément aux procédures de l’établissement. Cela nécessite un local de travail réservé à cet usage, dans lequel il est interdit de fumer, de manger et de boire.

Le personnel doit disposer des équipements de travail appropriés, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants stériles à usage unique, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et vomissements doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties des risques des substances cytotoxiques et éviter de les manipuler.

Tous les récipients cassés doivent être manipulés avec les mêmes précautions et considérés comme des déchets contaminés. Les déchets contaminés doivent être placés dans des conteneurs solides étiquetés de façon appropriée pour être éliminés par incinération. Voir la section ci‑dessous « Elimination des déchets ».

En cas de contact de la solution à diluer ou de la solution pour perfusion d’oxaliplatine avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau.

En cas de contact de la solution à diluer ou de la solution pour perfusion d’oxaliplatine avec les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l’eau.

Préparation pour l’administration intraveineuse

Précautions particulières d’emploi

· Le médicament NE DOIT PAS être administré en utilisant du matériel d’injection contenant de l’aluminium.

· Le médicament NE DOIT PAS être administré non dilué.

· N’utiliser qu’une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) pour perfusion comme solvant.

· Le médicament NE DOIT PAS être dilué avec une solution de chlorure de sodium ou avec d’autres solutions contenant des chlorures.

· Le médicament NE DOIT PAS être mélangé avec d’autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administré simultanément par la même ligne de perfusion.

· Le médicament NE DOIT PAS être mélangé avec des médicaments ou solutions alcalins, en particulier le 5‑fluorouracile, des préparations d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol contenus dans d’autres médicaments. Les médicaments ou solutions alcalins ont des effets délétères sur la stabilité de l’oxaliplatine.

Instructions pour l’utilisation avec l’acide folinique (par exemple sous forme de folinate de calcium ou de folinate disodique)

La perfusion d’oxaliplatine 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) est administrée par voie IV en même temps que la solution pour perfusion d’acide folinique (acide folinique dans solution de glucose à 5 %).

Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L’acide folinique ne doit pas contenir de trométamol en tant qu’excipient et ne doit être dilué que dans une solution de glucose à 5 % isotonique. Ne jamais utiliser de solution alcaline ou de solution de chlorure de sodium ni d’autres solutions contenant des chlorures pour la dilution.

Instructions pour l’utilisation avec le 5‑fluorouracile

L’oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5‑fluorouracile.

Après l’administration d’OXALIPLATINE MEDAC, rincer la tubulure avant l’administration de 5‑fluorouracile.

Pour des informations supplémentaires sur les médicaments associés à l’oxaliplatine, se reporter aux Résumé des Caractéristiques du Produit de chaque fabricant.

Les solutions reconstituées présentant des signes de précipitation ne doivent pas être utilisées et doivent être éliminées conformément aux réglementations relatives à l’élimination des déchets dangereux (voir ci‑dessous).

N’utiliser que les solvants recommandés (voir ci‑dessous).

N’utiliser que les solutions limpides exemptes de particules.

Préparation de la solution pour perfusion

Prélever la quantité nécessaire de solution à diluer dans le ou les flacon(s), puis diluer dans 250 ml à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) pour obtenir une concentration d’oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. La stabilité physico-chimique de l’oxaliplatine a été démontrée dans un intervalle de concentrations entre 0,2 mg/l et 2 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, la stabilité physico‑chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C et pendant 6 heures à 25°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température de 2°C à 8°C.

Effectuer un examen visuel avant utilisation. N’utiliser que les solutions limpides exemptes de particules.

Le médicament est à usage unique. Toute solution pour perfusion non utilisée doit être éliminée (voir section « Elimination des déchets » ci‑dessous).

Ne jamais utiliser de solution de chlorure de sodium ou d’autres solutions contenant des chlorures pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d’oxaliplatine a été testée avec des dispositifs d’administration en PVC représentatifs.

Perfusion de la solution

L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L’oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) pour obtenir une concentration d’au moins 0,2 mg/ml doit être administré en perfusion de 2 à 6 heures par cathéter veineux central ou voie veineuse périphérique. Lorsque l’oxaliplatine est administré avec le 5‑fluorouracile, la perfusion d’oxaliplatine doit précéder l’administration du 5‑fluorouracile.

Elimination des déchets

Les restes de ce médicament ainsi que tout le matériel utilisé pour la dilution et l’administration doivent être détruits conformément aux procédures standard de l’établissement applicables aux substances cytotoxiques et aux exigences locales relatives à l’élimination des déchets dangereux.