Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

Oxaliplatine HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Oxaliplatine.............................................................................................................................. 5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d’oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d’oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d’oxaliplatine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L’oxaliplatine associé au 5-fluorouracile (5-FU) et à l’acide folinique (AF) est indiqué dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) après résection complète de la tumeur initiale ;

· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant l’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures de l’établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local, voir rubrique 6.6.

Posologie

MEDICAMENT RESERVE A L’ADULTE

La dose recommandée d’oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m², par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée d’oxaliplatine dans le traitement des cancers métastatiques colorectaux est de 85 mg/m², par voie intraveineuse, répétée toutes les deux semaines à moins qu’une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable apparaissent.

La dose devra être ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L’oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire avant le 5-fluorouracile (5-FU).

L’oxaliplatine est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d’une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml) afin d’obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml ; 0,70 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose d’oxaliplatine de 85 mg/m².

L’oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile (5-FU) en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma contenant le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations particulières

Atteinte rénale

L’oxaliplatine ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose d’oxaliplatine recommandée est de 85mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Au cours d’une étude de phase I incluant des patients présentant plusieurs degrés d’insuffisance hépatique, la fréquence et la gravité des troubles hépatobiliaires ont semblé être liées à une évolution de la maladie et aux résultats des tests fonctionnels hépatiques à l’inclusion. Lors du développement clinique, aucun ajustement spécifique de la dose n’a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Patients âgésIl n’a pas été observé d’aggravation de la toxicité sévère de l’oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) chez les sujets de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients pédiatriques

Il n’existe aucune indication pertinente d'utilisation de l’oxaliplatine chez les enfants. L'efficacité des monothérapies par oxaliplatine n’a pas été établie au sein des populations pédiatriques souffrant de tumeurs solides (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

L’oxaliplatine s’administre en perfusion intraveineuse.

L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pas d’hyperhydratation.

L’oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 % (50 mg/ml) afin d’obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse centrale soit par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures. La perfusion d’oxaliplatine doit toujours précéder l’administration du 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d’extravasation, la perfusion sera interrompue immédiatement.

Mode d’emploi

L’oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. Seule une solution glucosée à 5 % (50 mg/ml) doit être utilisée comme diluant pour diluer la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  

L’oxaliplatine est contre-indiqué chez :

· les patients ayant un antécédent d’hypersensibilité connu à l’oxaliplatine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

· les patientes qui allaitent ;

· les patients présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement objectivée par un nombre de neutrophiles < 2 x 10⁹/l et/ou de plaquettes < 100 x 10⁹/l ;

· les patients présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;

· les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’oxaliplatine ne devra être utilisé que dans des services spécialisés en oncologie et administré sous le contrôle d’un oncologue expérimenté.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée doivent faire l'objet d'une surveillance particulière pour les effets indésirables et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations de type anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration de l'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

Extravasation

En cas d’extravasation de l’oxaliplatine, la perfusion devra être immédiatement interrompue et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La tolérance neurologique de l’oxaliplatine doit faire l’objet d’une surveillance étroite, notamment en cas d’association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies laryngopharyngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de 2 heures, l’administration ultérieure d’oxaliplatine s’effectuera sur une durée de 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), il est recommandé d’ajuster les doses d’oxaliplatine en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes :

· si les symptômes durent plus de sept jours et sont douloureux, la dose d’oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;

· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu’au cycle suivant, la dose suivante d’oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant) ;

· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu’au cycle suivant, le traitement par l’oxaliplatine doit être interrompu ;

· si une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l’interruption du traitement par l’oxaliplatine, sa reprise peut être envisagée.

· les patients doivent être informés de l’éventualité de la persistance des symptômes de neuropathie sensitive périphérique après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus de trois ans après l’arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés chez des patients recevant de l’oxaliplatine en association avec une chimiothérapie. Le SLPR est rare, réversible et évolue rapidement en une affection neurologique pouvant inclure des convulsions, une hypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de SLPR repose sur une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence une IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique).

Nausées, vomissements, diarrhées, déshydratation et modifications hématologiques

La toxicité gastro-intestinale de type nausées et vomissements justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l’oxaliplatine est associé au 5- FU.

Des cas d’ischémies intestinales, incluant des issues fatales, ont été rapportés lors de traitements avec oxaliplatine. En cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d’atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), retarder l’administration du cycle de traitement suivant jusqu’au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme avec différentiel en globules blancs devra être pratiqué avant initiation d’un traitement par l’oxaliplatine ainsi qu’avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être parfaitement informés du risque de survenue de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l’administration d’oxaliplatine /5-fluorouracile (5-FU), et contacter d’urgence leur médecin traitant pour une prise en charge adaptée. En cas de survenue de mucites/stomatites, avec ou sans neutropénie, l’administration suivante sera reportée jusqu’à ce qu’à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/l.

L’oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU)doivent faire l’objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d’une diarrhée de grade 4, d’une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1,0 x 10⁹/l), de neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1,0 x 10⁹/L, une température isolée > 38,3°C ou une température > 38°C persistant pendant plus d’une heure) ou d’une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l), nécessitera, en plus de l’adaptation de la dose de 5-FU, de réduire la dose d’oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Troubles pulmonaires

Devant l’apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu’une toux non-productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par l’oxaliplatine doit être interrompu jusqu’à ce que l’exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l’urée sanguine ou du LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et une dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d’évolution fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8).

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, potentiellement fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière (voir rubriques 4.5 et 4.8). En cas d’allongement de l’intervalle QT, l’oxaliplatine doit être arrêté.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités avec l’oxaliplatine, incluant des cas d’évolution fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prises si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé.

Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu’un ulcère duodénal, une hémorragie et une perforation, potentiellement fatals. En cas d’ulcère duodénal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests fonctionnels hépatiques ou en cas d’hypertension portale non liés objectivement à des métastases hépatiques, il convient d’envisager la possibilité d’une atteinte hépatique vasculaire provoquée par le médicament, bien que cela soit très rare.

Effets immunosuppresseurs / sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués chez des patients immunodéprimés par une chimiothérapie peut entraîner des infections graves ou mortelles. La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant de l'oxaliplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

Grossesse

Pour l’utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l’oxaliplatine lors d’études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l’oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et ce jusqu’à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, car l’oxaliplatine peut avoir un effet négatif sur la fertilité. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes durant le traitement par l’oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

Une hémorragie péritonéale peut survenir quand l’oxaliplatine est administré par voie intrapéritonéale (voie d’administration hors AMM).

Informations sur les excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon. Les patients suivant un régime pauvre en sodium peuvent être informés que ce médicament est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Chez les patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d’oxaliplatine immédiatement avant l’administration de 5-fluorouracile (5-FU), aucune modification du niveau d’exposition au 5-fluorouracile (5-FU) n’a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation aux protéines plasmatiques de l’oxaliplatine n’a été observé avec les produits suivants : l’érythromycine, les salicylés, le granisétron, le paclitaxel et le valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

La vaccination avec un vaccin vivant ou vivant atténué doit être évitée chez les patients recevant de l’oxaliplatine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal.

En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être utilisées en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant une période de 4 mois pour les femmes et de 6 mois pour les hommes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant, le traitement par l’oxaliplatine, augmentant le risque de survenue de vertiges, de nausées et de vomissements ainsi que d’autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l’équilibre, peut avoir une influence mineure ou modérée sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Des troubles visuels, notamment une perte passagère de la vision (réversible à l'arrêt du traitement) peuvent avoir un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être prévenus de ces possibles effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus fréquents de l’oxaliplatine administré en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) /acide folinique (AF), sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces effets indésirables ont été plus fréquents et sérieux avec l’association oxaliplatine et 5-fluorouracile (5-FU) / acide folique (AF) qu’avec l’association 5-fluorouracile (5-FU)/ acide folique (AF) seule.

Les fréquences rapportées dans le tableau suivant proviennent des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 patients et 1108 patients, inclus dans le bras oxaliplatine + 5- fluorouracile (5-FU)/ acide folique (AF), et de l’expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), non connu (estimation impossible à partir des données disponibles).

Des données complémentaires sont présentées à la suite de ce premier tableau.

Infections et infestations *

Très fréquent

Infection

Fréquent

Rhinites, Infections respiratoires hautes, Septicémie neutropénique

Peu fréquent

Septicémie²

Fréquence indéterminée ¹

Choc septique (incluant des issues fatales)

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Très fréquent

Anémie, Neutropénie, Thrombocytopénie, Leucopénie, Lymphopénie

Fréquent

Neutropénie fébrile

Rare

Thrombopénie immunoallergique, Anémie hémolytique

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), incluant des issues fatales²

Fréquence indéterminée ¹

Leucémie secondaire, Syndrome urémique hémolytique, Pancytopénie

Troubles du système immunitaire*

Très fréquent

Allergie/réactions allergiques²

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent

Anorexie, hyperglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie

Fréquent

Déshydratation, Hypocalcémie

Peu fréquent

Acidose métabolique

Affections psychiatriques

Fréquent

Dépression, Insomnie

Peu fréquent

Nervosité

Affections du système nerveux*

Très fréquent

Neuropathie sensitive périphérique, Troubles sensoriels, Dysgueusie, Céphalées

Fréquent

Etourdissements, Névrite motrice, Méningisme

Rare

Dysarthrie, Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)³

Fréquence indéterminée ¹

Trouble cérébrovasculaire ischémique ou hémorragique, Convulsion

Affections oculaires

Fréquent

Conjonctivite, Troubles visuels

Rare

Diminution transitoire de l’acuité visuelle, Troubles du champ visuel, Névrite optique, Perte transitoire de la vision, réversible, à l’arrêt du traitement

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Ototoxicité

Rare

Surdité

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée ¹

Syndrome coronaire aigu⁴, Allongement de l’intervalle QT ⁵

Affections vasculaires

Fréquent

Hémorragies, Bouffées vasomotrices, Thrombose veineuse profonde, Hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Dyspnée, Toux, Epistaxis

Fréquent

Hoquet, Embolie pulmonaire

Rare

Pneumopathie interstitielle, (parfois fatal), Fibrose pulmonaire³

Fréquence indéterminée ¹

Laryngospasme, Pneumonie et bronchopneumonie (incluant des issues fatales)

Affections gastro-intestinales*

Très fréquent

Nausées, Diarrhées, Vomissements, Stomatites/Mucites, Douleurs abdominales, Constipation

Fréquent

Dyspepsie, Reflux gastro-œsophagien, Hémorragie gastro-intestinale, Hémorragie rectale.

Peu fréquent

Iléus, Occlusion intestinale

Rare

Colites y compris diarrhées à Clostridium difficile, Pancréatite

Fréquence indéterminée ¹

Ischémie intestinale, (incluant des issues fatales)³, Ulcère et perforation gastrointestinal, (pouvant être fatal)³, œsophagite

Affections hépatobiliaires

Très rare

Syndrome d'obstruction sinusoïdal du foie (aussi appelé maladie veino-occlusive du foie)⁶

Fréquence indéterminée¹

Hyperplasie nodulaire focale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Troubles cutanés, Alopécie

Fréquent

Exfoliation cutanée (ex syndrome main-pied), Rash érythémateux, Rash, Hypersudation, Troubles des phanères

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent

Douleur dorsale

Fréquent

Arthralgies, Douleurs osseuses

Fréquence indéterminée ¹

Rhabdomyolyses (incluant des issues fatales)³

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Hématurie , Dysurie, Troubles de la miction

Très rare

Nécrose tubulaire aiguë, Néphrite interstitielle aiguë, Insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent

Fatigue, Fièvre⁷, Asthénie, Douleurs, Réaction au niveau du site d’injection⁸, Rigidités

Investigations

Très fréquent

Elévation des enzymes hépatiques, Elévation des phosphatases alcalines, Elévation de la bilirubine sanguine, Elévation de la lactate déshydrogénase, Prise de poids (traitement adjuvant)

Fréquent

Augmentation de la créatinémie, Perte de poids (traitement métastatique)

Blessures, empoisonnements et complications

Fréquent

Chute

* Voir données détaillées dans la rubrique suivante

¹ Données post-commercialisation avec une fréquence indéterminée

² Réactions allergiques/ allergies très fréquentes se produisant pendant la perfusion avec d’éventuelles issues fatales. Réactions allergiques fréquentes telles que : éruption cutanée (notamment urticaire), conjonctivite et rhinite. Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes dont bronchospasme, une sensation de douleur thoracique, un angiœdeme, une hypotension et un choc anaphylactique.

³ Voir rubrique 4.4

⁴ Syndrome coronarien aigu, y compris infarctus du myocarde et artériopathie coronaire et angine de poitrine chez les patients traités par l’oxaliplatine en association avec le 5-FU et le bevacizumab.

⁵ Allongement de l’intervalle QT pouvant mener à des arythmies ventriculaires incluant des torsades de pointes, pouvant être fatales (voir rubrique 4.4).

⁶ Ou manifestations pathologiques liées à de telles affections hépatiques incluant péliose hépatique, Hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose péri-sinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent être une hypertension portale et/ou une augmentation des transaminases.

⁷ Fièvre très fréquente, frissons (tremblements) soit due à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) soit fièvre isolée due à une réaction immunologique.

⁸ Une réaction au site d’injection incluant une douleur locale, une rougeur, un gonflement et une thrombose ont été rapportés. L’extravasation peut également causer une douleur locale ainsi qu’une inflammation pouvant être sévère et entraîner des complications y compris une nécrose, notamment lorsque l’oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (en %) et par grade

Oxaliplatine/

5-FU/AF

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

traitement métastatique

traitement adjuvant

tous grades

grade 3

grade 4

tous grades

grade 3

grade 4

Anémie

82,2

3

<1

75,6

0,7

0,1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombopénie

71,6

4

<1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Septicémie neutropénique

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4

Infections et infestations

Incidence par patients (%)

Oxaliplatine et 5-FU/FA 85 mg/m²

toutes les 2 semaines

traitement métastatique

traitement adjuvant

tous grades

tous grades

Septicémie (incluant septicémie et septicémie neutropénique)

1.5

1.7

Troubles du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (en %) et par grade

Oxaliplatine/

5-FU/AF

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

traitement métastatique

traitement adjuvant

tous grades

grade 3

grade 4

tous grades

grade 3

grade 4

Allergie / réactions allergiques

9,1

1

<1

10,3

2,3

0,6

Affections du système nerveux

La toxicité dose-limitante liée à l’oxaliplatine est neurologique. Il s’agit essentiellement d’une neuropathie sensitive périphérique caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnée ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients traités. La durée des symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, augmente avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d’une gêne fonctionnelle nécessite selon la durée des symptômes, l’ajustement de la dose voire l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle qui comprend des difficultés à exécuter certains gestes fins est une conséquence possible de l’atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (10 cycles) est d’environ 10 %, et de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (12 cycles).

Dans la majorité des cas, la symptomatologie neurologique s’améliore ou disparaît complètement à l’arrêt du traitement. Dans le cadre d’un traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l’arrêt du traitement, 87 % des patients n’ont plus de symptôme ou que des symptômes modérés. Après plus de 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soit des paresthésies localisées persistantes d’intensité modérée (2,3 %) soit des paresthésies pouvant interférer avec des activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës ont été rapportées (voir rubrique 5.3). Elles débutent dans les heures suivant l’administration du médicament et surviennent souvent lors d’une exposition au froid. Elles se caractérisent habituellement par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée touche 1 à 2 % des patients et est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/sensation de suffoquement, sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose ni hypoxie) ou par un laryngospasme ou bronchospasme (sans stridor ou sifflement). Une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une sensation d’oppression thoracique ont également été observées. Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l’absence de tout traitement. L’allongement de la durée de perfusion favorise la diminution de l’incidence de ces symptômes (voir rubrique 4.4).

D’autres symptômes comme une contracture de la mâchoire/des spasmes musculaires/des contractions musculaires/des contractions involontaires/des soubresauts musculaires, une myoclonie, des troubles de la coordination, une démarche anormale, une ataxie, des troubles d’équilibre, une contraction, oppression, gêne, douleur de la gorge ou du thorax ont été occasionnellement observés. Des atteintes des nerfs crâniens peuvent aussi être associées aux effets mentionnés ci-dessus ou survenir de façon isolée telle que ptose des paupières, diplopie, aphonie/dysphonie, enrouement parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, une sensation anormale au niveau de la langue ou dysarthrie parfois décrit comme une aphasie, une névralgie essentielle du trijumeau/une douleur faciale/une douleur oculaire, une diminution de l’acuité visuelle, des troubles du champ visuel.

D’autres symptômes neurologiques comme une dysarthrie, la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l’oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (en %) et par grade

Oxaliplatine/

5-FU/AF

85 mg/m²

toutes les 2 semaines

traitement métastatique

traitement adjuvant

tous grades

grade 3

grade 4

tous grades

grade 3

grade 4

Nausées

69,9

8

<1

73,7

4,8

0,3

Diarrhées

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucites/stomatites

39,9

4

<1

42,1

2,8

0,1

Un traitement préventif et/ou curatif par des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique ou une atteinte rénale peuvent être provoqués par des diarrhées ou des vomissements sévères, notamment en cas d’association avec le 5-fluorouracile (5-FU) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’y a pas d’antidote connu à l’oxaliplatine.

En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue.

Une surveillance hématologique doit être instaurée ainsi qu’un traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, produits à base de platine, code ATC : L01XA03

L’oxaliplatine est une substance active antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de produits à base de platine dans laquelle l’atome platine est complexé avec un 1,2 di-aminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate.

L’oxaliplatine est un énantiomère unique, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [ethanedioato(2-)-kO¹, kO²] platine.

L’oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des modèles de cancer colorectal humain. L’oxaliplatine s’est aussi montré efficace in vitro et in vivo dans différentes lignées résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence, in vitro et in vivo.

Mécanisme d’action

Les études sur le mécanisme d’action de l’oxaliplatine, bien que celui-ci ne soit pas totalement élucidé, montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l’oxaliplatine interagissent avec l’ADN pour former des ponts intra et inter-brins entrainant une interruption de la synthèse de l’ADN, cause de l’activité cytotoxique et anti-tumorale.

Chez les patients avec un cancer colorectal métastatique, l’efficacité de l’oxaliplatine (85 mg/m² toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans les trois études cliniques suivantes :

· En traitement de 1^ère ligne dans l’étude comparative de phase III EFC2962, à 2 bras, les 420 patients étant randomisés entre le 5- FU/ AF seul (LV5FU2, N=210) et l’association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210).

· Chez des patients prétraités dans l’étude comparative de phase III, à trois bras EFC4584 a randomisé 821 patients réfractaires à l’association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF soit entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), l’oxaliplatine en monothérapie (N=275), ou l’association oxaliplatine /5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

· Enfin dans l’étude non contrôlée de phase II EFC2964, les patients réfractaires au 5-FU/AF seul étaient traités par l’association oxaliplatine/ 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57).

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 en 1^ère ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS)/temps jusqu’à progression (TTP) comparé au traitement 5- FU/AF seul. Dans l’étude EFC4584 menée chez les patients prétraités réfractaires, la différence des médianes de survie globale (SG) entre l’association d’oxaliplatine et le 5-FU/AF n’a pas atteint le seuil de significativité.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse % (IC à 95 %)

Revue radiologique indépendante

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine seul

Traitement en première ligne

EFC2962

Evaluation des réponses

toutes les 8 semaines

22

(16-27)

49

(42-56)

NA*

p = 0,0001

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF)

Evaluation des réponses

toutes les 6 semaines

0,7

(0,0-2,7)

11,1

(7,6-15,5)

1,1

(0,2-3,2)

p < 0,0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/AF)

Evaluation des réponses

toutes les 12 semaines

NA*

23

(13-36)

NA*

*NA : non applicable

Médiane de survie sans progression (PFS)/médiane de temps jusqu’à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de PFS/TTP

mois (IC à 95%)

Revue radiologique indépendante

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine seul

Traitement en première ligne

EFC2962 (PFS)

6,0

(5,5-6,5)

8,2

(7,2-8,8)

NA*

Log-rank p = 0,0003

Patients prétraités

EFC4584 (TTP)

(réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF)

2,6

(1,8-2,9)

5,3

(4,7-6,1)

2,1

(1,6-2,7)

Log-rank p < 0,0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/AF)

NA*

5,1

(3,1-5,7)

NA*

*NA : non applicable

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de survie globale

mois (IC à 95 %)

Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine seul

Traitement en première ligne

EFC2962

14,7

(13,0-18,2)

16,2

(14,7-18,2)

NA*

Log-rank p = 0,12

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaires au CPT-11 + 5-FU/AF

8,8

(7,3-9,3)

9,9

(9,1-10,5)

8,1

(7,2-8,7)

Log-rank p = 0,09

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaires au 5-FU/AF)

NA*

10,8

(9,3-12,8)

NA*

*NA : non applicable

Parmi les patients prétraités (EFC4584) initialement symptomatiques, ceux qui ont reçu l’association oxaliplatine et/5-FU/AF ont été plus nombreux à présenter une amélioration significative de leurs symptômes que ceux qui avaient reçu le 5-FU/AF folinique seul (27,7 % vs 14,6 %, p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), aucune différence statistiquement significative relative à la qualité de vie n’a été mise en évidence entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe témoin concernant l’état de santé global et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées et vomissements.

Dans le cadre adjuvant, dans l’étude de phase III comparative MOSAIC (EFC3313), 2246 patients ont été randomisés (899 au stade II/B2 de Dukes et 1347 au stade III/C de Dukes) après complète résection de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, N= 1123 (B2/C = 448/675) et l’association oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur la population globale.

Bras de Traitement

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (IC à 95%)

73,3

(70,6-75,9)

78,7

(76,2-81,1)

Hazard-ratio (IC à 95%)

0,76

(0,64-0,89)

Test Log-rank stratifié

p = 0,0008

* Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).

Cette étude a démontré un avantage significatif global en survie sans maladie à 3 ans de l’association oxaliplatine et 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).

EFC 3313 - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon les stades de la maladie

Stade du patient

Stade II

(B2 de Dukes)

Stade III

(C de Dukes)

Bras de Traitement

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Survie à 3 ans sans symptôme (IC à 95%)

84,3

(80,9-87,7)

87,4

(84,3-90,5)

65,8

(62,2-69,5)

72,8

(69,4-76,2)

Hazard-ratio (IC à 95%)

0,79

(0,57-1,09)

0,75

(0,62-0,90)

Test Log-rank

p = 0,151

p = 0,002

* Suivi médian à 44,2 mois (tous les patients suivis au moins 3 ans).

Survie globale (analyse en ITT) :

Au moment de l’analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l’étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83,8 % dans le bras LV5FU2. Cela se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du bras FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (hazard-ratio = 0,90).

Les données étaient de 92,2 % contre 92,4 % dans le sous-groupe de Stade II (B2 de Dukes) (hazard-ratio = 1,01) et 80,4 % contre 78,1 % dans le sous-groupe de Stade III (C de Dukes) (hazard-ratio = 0,87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.

L’oxaliplatine en monothérapie a été évalué chez l’enfant lors de deux essais de Phase I (69 patients) et de deux essais de phase II (166 patients). Au total, 235 enfants (âgés de 7 mois à 22 ans) porteurs de tumeurs solides ont reçu un traitement. L’efficacité de l’oxaliplatine en monothérapie n’a toutefois pas été établie dans cette population. On a mis fin au recrutement des patients dans les deux essais de Phase II en raison d’une absence de réponse tumorale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n’ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c’est-à-dire l’ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d’oxaliplatine répétée toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d’oxaliplatine toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Récapitulatif des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l’administration de doses multiples de 85 mg/m² d’oxaliplatine toutes les deux semaines ou de 130 mg/m² d’oxaliplatine toutes les trois semaines

Dose

C_max

AUC _0-48

AUC

t_1/2α

t_1/2β

t_1/2γ

Vss

CL

μg/ml

μg.h/ml

μg.h/ml

h

h

h

L

L/h

85 mg/m²

Moyenne

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

Ecart type

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

130 mg/m²

Moyenne

1,21

8,20

11,9

0,28

16,3

273

582

10,1

Ecart type

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,07

Valeurs moyennes AUC_0-48 et C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes AUC, Vss, et CL calculées sur le cycle 1.

Valeurs C_max, AUC, AUC_0-48, Vss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t_1/2α, t_1/2β et t_1/2γ calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).

Distribution

Au terme d’une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré est présent dans la circulation systémique, les 85 % restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l’origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l’albumine sérique. Aucune accumulation du platine n’a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les trois semaines, et un état d’équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu. La variabilité inter et intra-individuelle est en général faible.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent d’une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n’a été mise en évidence.

L’oxaliplatine est fortement métabolisé chez l’homme ; la substance active intacte n’est pas détectable dans le plasma utrafiltré à la fin d’une perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Elimination

Le platine est principalement éliminé dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures suivant l’administration.

Au 5^ème jour, environ 54 % de la dose totale a été retrouvée dans les urines et moins de 3 % dans les fèces.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la distribution de l'oxaliplatine a été étudié chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance rénale.

L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m² dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml /min, n = 11) et à une dose de 65 mg/m² chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml / min, n = 5). L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90 % IC ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’ASC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’une insuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine était respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26 % chez les patients avec insuffisance légère, de 57 % pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79 % en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite de 30 % chez les patients souffrant d’insuffisance rénale légère, de 65 % chez les insuffisants rénaux modérés et de 84 % en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les organes cibles identifiés dans les espèces animales utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l’appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités sur les organes cibles chez l’animal sont similaires à celles observées avec les autres médicaments contenant du platine et les autres médicaments cytotoxiques qui interagissent avec l’ADN utilisés dans le traitement des cancers chez l’homme sauf au niveau du cœur. Les effets sur le cœur, comprenant des anomalies électro-physiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n’ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien, non seulement car elle n’a été observée que chez le chien, mais aussi parce que des doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l’homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l’oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na⁺ voltage-dépendants.

L’oxaliplatine est mutagène et clastogène sur des cellules de mammifères et a montré une toxicité embryo-fœtale chez le rat. Bien qu’aucune étude du pouvoir carcinogène n’ait été réalisée, l’oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide tartrique, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6. L’oxaliplatine peut être administré en même temps que l’acide folinique (AF) en utilisant une tubulure de perfusion en Y.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les produits à base d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol d’autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l’oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS diluer avec des solutions salines ou d’autres solutions contenant des ions chlorure (notamment le chlorure de calcium, le chlorure de potassium ou le chlorure de sodium).

· NE PAS utiliser de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

· NE PAS mélanger avec d’autres médicaments dans la même poche ou tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6 pour les instructions concernant l’administration simultanée avec l’acide folinique).

6.3. Durée de conservation  

Médicament dans son emballage d’origine : 18 mois.

Procéder à une inspection visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides, sans particules peuvent être utilisées.

Après dilution dans une solution glucosée à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre + 2°C et +8 °C et pendant 6 heures à + 25 °C.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 flacon (verre incolore Type I avec ou sans Onco-Tain) de 10 ml, 20 ml ou 40 ml avec bouchon en élastomère et capsule « flip-off ».

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l’oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel soignant nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés dans des conditions assurant l’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule, conformément aux procédures de l’établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d’un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches très longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter de manipuler des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination des déchets).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser d’oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l’eau.

En cas de contact d’une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser d’oxaliplatine, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l’eau.

Précautions spéciales pour l’administration

NE JAMAIS employer de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

NE JAMAIS administrer non dilué.

N’utiliser comme diluant qu’exclusivement une solution pour perfusion glucosée à 5 % (50 mg/ml). NE PAS diluer pour la perfusion en utilisant des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

NE JAMAIS mélanger avec d’autres médicaments dans la même poche de perfusion ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol d’autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l’oxaliplatine.

Instructions pour l’utilisation avec l’acide folinique (folinate de calcium ou folinate disodique)

Une perfusion intraveineuse de 85 mg/m² d’oxaliplatine dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 % peut être administrée en même temps qu'une perfusion intraveineuse d'acide folinique dans une solution glucosée à 5 %, sur une durée de deux à six heures, en utilisant une tubulure en Y placée juste avant le site d’injection.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L’acide folinique (AF) ne doit pas contenir de trométamol en tant qu’excipient et ne doit être dilué qu’avec une solution isotonique glucosée à 5 %, jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

Instructions pour l’utilisation avec le 5-fluorouracile (5-FU)

L’oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

Après administration de l’oxaliplatine, rincer la tubulure avant d’administrer le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour plus d’informations concernant les médicaments associés à l’oxaliplatine, consulter le résumé des caractéristiques du produit correspondant fourni par le fabricant.

Solution à diluer pour perfusion

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées. Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Dilution avant perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml de solution glucosée à 5 % afin d’obtenir une concentration d’oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. La fourchette de concentrations pour laquelle la stabilité physicochimique de l’oxaliplatine a été démontrée est de 0,2 mg/ml à 1,3 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution glucosée à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C et pendant 6 heures à + 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8°C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particules peuvent être utilisées.

Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni de solutions contenant du chlorure pour la dilution.

La compatibilité de la solution d’oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des dispositifs d’administration représentatifs à base de PVC.

Perfusion

L’administration de l’oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L’oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 % afin d’obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l’oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d’oxaliplatine doit précéder celle du 5-fluorouracile (5-FU).

Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l’administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques et suivant les dispositions législatives en vigueur sur l’élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 572 480 8 6 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 10 ml. Boîte de 1

· 34009 572 482 0 8 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 20 ml. Boîte de 1

· 34009 574 402 4 4 : flacon (verre de type I avec Onco-Tain) de 40 ml. Boîte de 1

· 34009 572 696 0 9 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 10 ml. Boîte de 1

· 34009 572 697 7 7 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 20 ml. Boîte de 1

· 34009 574 403 0 5 : flacon (verre de type I sans Onco-Tain) de 40 ml. Boîte de 1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Médicament à prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/03/2021

Dénomination du médicament

Oxaliplatine HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Oxaliplatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Autres antinéoplasiques, produits à base de platine, code ATC : L01XA03.

La substance active d’OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion est l’oxaliplatine.

L’oxaliplatine est utilisé dans le traitement des cancers du gros intestin (traitement du cancer du côlon de stade III après une résection complète de la tumeur primaire, cancer métastasé du côlon et du rectum).

L’oxaliplatine est utilisé en association avec d’autres médicaments anticancéreux, le 5-fluorouracile et l’acide folinique.

L’oxaliplatine est un médicament antinéoplasique ou anticancéreux et contient du platine.

N’utilisez jamais OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion si :

· Vous êtes allergique à l’oxaliplatine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (listés dans la rubrique 6) ;

· Vous allaitez ;

· Vous avez déjà un nombre insuffisant de cellules sanguines ;

· Si ressentez déjà des fourmillements ou un engourdissement dans les doigts et/ou les orteils et avez des difficultés à accomplir des gestes précis tels que, par exemple, boutonner les vêtements ;

· Si présentez une affection rénale sévère.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendreOXALIPLATINE HOSPIRA :

· Si vous avez déjà eu des réactions d’hypersensibilité à d’autres médicaments contenant du platine tels que le carboplatine, le cisplatine. Des réactions allergiques peuvent apparaitre lors de toute perfusion avec de l’oxaliplatine,

· Si vous présentez une affection rénale modérée ou moyenne,

· Si vous présentez des troubles hépatiques ou des résultats anormaux des tests de la fonction hépatique pendant votre traitement,

· Si vous avez ou aviez des problèmes cardiaques comme un signal électrique anormal appelé prolongation de l’intervalle QT, un battement cardiaque irrégulier, ou un historique familial de problème cardiaque.

· Si vous avez récemment reçu ou prévoyez de recevoir des vaccins. Pendant le traitement par l’oxaliplatine, vous ne devez pas vous faire vacciner avec des vaccins « vivants » ou « atténués », tel que le vaccin contre la fièvre jaune.

Enfants et adolescents

Sans objet.

Autres médicaments et OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris des vaccins.

Grossesse, allaitement et fertilité

Grossesse

Il n’est pas recommandé de débuter une grossesse pendant un traitement par l’oxaliplatine et devez utiliser une méthode de contraception efficace. Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant et après l’arrêt du traitement et la poursuivre pendant 4 mois.

Si vous êtes enceinte ou planifier de tomber enceinte, il est très important de discuter avec votre médecin avant de débuter le traitement.

Si vous tombiez enceinte pendant le traitement, vous devez immédiatement en informer votre médecin.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter pendant un traitement par l’oxaliplatine.

Fertilité

L’oxaliplatine peut avoir un effet néfaste sur la fécondité, qui peut être irréversible.

Les patients mâles doivent demander conseil sur la conservation de leur sperme avant de débuter le traitement.

Il est conseillé aux patients mâles de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et ce jusqu’à 6 mois après celui-ci et d’utiliser des mesures de contraception appropriées pendant cette période.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par l’oxaliplatine peut augmenter les risques de vertiges, de nausées et de vomissements ainsi que d’autres symptômes neurologiques affectant la marche et l’équilibre. Si cela se produit, ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machine. Si vous avez des troubles de la vision pendant le traitement à l’oxaliplatine, vous ne devez pas conduire ou utiliser des machines ou même commencer des activités dangereuses.

OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

L’oxaliplatine est réservé exclusivement à l’adulte.

Posologie

La dose administrée d’oxaliplatine dépend de la valeur de votre surface corporelle. Ceci est calculé à partir de votre taille et de votre poids.

La dose habituelle utilisée chez l’adulte y compris le sujet âgé est de 85 mg/m² de surface corporelle.

La dose que vous recevrez dépendra également des résultats de vos analyses sanguines et des effets indésirables éventuels que vous aurez présentés au cours d’un précédent traitement par l’oxaliplatine.

Mode et voie d’administration

· L’oxaliplatine vous sera prescrit par un médecin spécialisé dans le traitement des cancers.

· Vous serez traités par un professionnel de santé, qui vous préparera la dose requise d’oxaliplatine

· L’oxaliplatine vous sera donné en perfusion lente dans une veine (perfusion intraveineuse) pendant une période allant de 2 à 6 heures.

· L’oxaliplatine vous sera administré en même temps que l’acide folinique et avant une perfusion de 5-fluorouracil.

Fréquence d'administration

Votre perfusion doit vous être administrée habituellement toutes les 2 semaines.

Durée du traitement

La durée de traitement sera déterminée par votre médecin.

Votre traitement durera au maximum 6 mois quand l’oxaliplatine est utilisé après la chirurgie effectuée pour enlever votre cancer.

Si vous avez utilisé plus de OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n’auriez dû :

Ce médicament étant administré par un professionnel de santé, il est très peu probable que la dose reçue soit trop forte ou trop faible. En cas de surdosage, vous pourriez ressentir des effets indésirables plus intenses. Votre médecin pourra vous donner un traitement approprié pour ces effets indésirables.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Vous devez signaler tout effet secondaire à votre médecin avant votre traitement suivant.

Vous trouverez décrits ci-dessous les possibles effets secondaires que vous pourriez avoir.

Veuillez informer immédiatement votre médecin en cas de :

· Symptômes d'une réaction allergique ou anaphylactique avec des signes soudains tels que éruption cutanée, démangeaisons ou urticaire sur la peau, difficultés à avaler, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps, essoufflement, respiration sifflante ou difficulté à respirer, fatigue extrême (vous pouvez avoir l'impression que vous allez vous évanouir). Dans la majorité des cas, ces symptômes sont survenus pendant la perfusion ou immédiatement après mais des réactions allergiques retardées ont également été observées des heures voire des jours après la perfusion,

· Ecchymoses ou saignements anormaux, ou signes d’infection tels qu’une angine et une forte fièvre ;

· Diarrhée ou vomissements persistants ou sévères ;

· Présence de sang ou de particules brunes foncées (couleur café) dans votre vomi ;

· Si vous vous évanouissez (perdez connaissance) ou avez un rythme cardiaque irrégulier pendant que vous prenez Oxaliplatine Hospira, prévenez immédiatement votre médecin car cela peut être le signe d'une maladie cardiaque grave.

· Si vous ressentez des douleurs musculaires et un gonflement, associés à une faiblesse, de la fièvre ou des urines brun rouge, parlez-en à votre médecin. Ceux-ci pourraient être des signes de lésions musculaires (rhabdomyolyse) et pourraient entraîner des problèmes rénaux ou d'autres complications,

· Stomatite/inflammation des muqueuses (plaies sur les lèvres ou ulcères buccaux) ;

· Symptômes respiratoires tels que toux sèche ou humide, difficultés à respirer ou crépitants ;

· Un ensemble de symptômes comme des maux de tête, altération du fonctionnement mental, des crises convulsives ou une vision anormale allant d’une vision floue jusqu’à la perte de la vue (syndrome leucoencéphalopathique postérieure réversible, une maladie neurologique rare) ;

· Symptômes d'AVC (y compris maux de tête soudains et intenses, confusion, difficulté à voir dans un ou les deux yeux, engourdissement ou faiblesse du visage, du bras ou de la jambe généralement d'un côté, chute du visage, difficulté à marcher, étourdissements, perte d'équilibre et difficulté d'élocution),

· Une fatigue extrême, avec une diminution du nombre de globules rouges et de la difficulté à respirer (signes d’une anémie hémolytique) seule ou associée à une diminution du nombre de plaquette, des bleus anormaux (thrombocytopénie) et une maladie rénale ou vous urinez peu ou pas du tout (symptômes d’un syndrome d’anémie hémolytique urémique).

Les autres effets secondaires connus de l’oxaliplatine sont :

Très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) :

· L’oxaliplatine peut affecter les nerfs (neuropathie périphérique). Vous pouvez ressentir des fourmillements ou engourdissements des doigts, des orteils, autour de la bouche ou dans la gorge, parfois associé à des crampes. Ces effets sont souvent déclenchés par une exposition au froid, par exemple lorsqu’on ouvre un réfrigérateur ou lorsqu’on tient à la main une boisson fraîche. Vous pourrez aussi avoir des difficultés à réaliser des tâches délicates comme boutonner des vêtements. Bien que, dans la majorité des cas, ces symptômes disparaissent complètement, ils peuvent persister une fois le traitement terminé. Certains patients ont pu ressentir des engourdissements et de douleurs lancinantes en baissant le bras ou le tronc quand le cou est fléchi,

· L’oxaliplatine peut parfois provoquer une sensation désagréable au niveau de la gorge, en particulier lors de la déglutition, et provoquer une sensation d’essoufflement. Cette sensation, lorsqu’elle est présente, survient habituellement pendant la perfusion ou dans les heures qui suivent, et elle peut être déclenchée par une exposition au froid,

· Bien que désagréable, cette sensation est transitoire et disparaît d’elle-même. Votre médecin pourra décider de modifier votre traitement,

· L’oxaliplatine peut provoquer de la diarrhée, des nausées et des vomissements ; cependant un traitement pour éviter ces effets secondaires vous a été prescrit normalement par votre médecin et devra être continué après le traitement,

· L’oxaliplatine entraîne une réduction temporaire du nombre de cellules sanguines. La diminution du nombre de globules rouges peut causer une anémie (diminution des globules rouges du sang), un saignement anormal ou des bleus (dû à la réduction du nombre de plaquettes),

· La diminution du nombre de globules blancs peut vous exposer à des infections.

Votre médecin peut être amené à vous faire des prises de sang pour vérifier que vous avez assez de cellules sanguines avant que vous débutiez le traitement et avant chaque cure.

· Sensation d’inconfort au voisinage du site d’injection au cours de la perfusion,

· Fièvre, tremblement, fatigue moyenne à sévère, douleurs,

· Changement de poids, perte ou manque d’appétit, troubles du goût, constipation,

· Maux de tête et mal de dos,

· Gonflement des nerfs de vos muscles, raideur du cou, sensation anormale de la langue pouvant altérer la parole, stomatites/mucites (lèvres gonflées ou bouches ulcérées),

· Maux de ventres,

· Saignements anormaux comme par exemple du nez,

· Toux, difficulté à respirer,

· Réactions allergiques, avec une éruption cutanée qui peut être rouge et qui gratte, une perte des cheveux modérée (alopécie),

· Altération des tests sanguins incluant les tests relatifs à une fonction rénale anormale.

Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· Infection causée par la réduction du nombre de globules blancs,

· Grave infection sanguine en plus de la diminution du nombre de globules blancs (septicémie neutropénique) qui pourrait être fatale,

· Diminution du nombre de globules blancs accompagné de fièvre > 38.3°C ou de fièvre prolongé > 38°C pendant plus d’une heure (neutropénie fébrile),

· Indigestion, brûlure d’estomac, hoquet, rougeurs et vertiges,

· Sudation excessive et anomalies des ongles, desquamation de la peau,

· Douleur de poitrine,

· Troubles pulmonaires et écoulement nasale,

· Douleur articulaire et osseuse,

· Douleur pendant que vous urinez et modification de la fonction rénale, modification de la fréquence des urines et déshydratation,

· Sang dans les urines /selles, gonflement des veines, sensation d’oppression de la poitrine,

· Hypertension artérielle,

· Dépression et insomnie,

· Conjonctivite et troubles visuels,

· Diminution de calcium sanguin.

· Chute

Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· Infection grave du sang (septicémie) qui peut être fatale,

· Blocage ou gonflement des intestins,

· Nervosité.

Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· Perte des cheveux,

· Fibrose et amincissement pulmonaire avec de la difficulté à respirer pouvant être fatale (maladie interstitielle pulmonaire),

· Perte réversible de la vue à court terme,

· Saignement ou bleus imprévus causés par des caillots de sang localisés dans les petits vaisseaux sanguins (coagulation intravasculaire disséminée), qui peuvent être fatals.

Très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· Présence de sang ou de particules brunes foncées (couleur café) dans votre vomi,

· Maladie rénale où vous urinez peu ou pas (symptômes d’insuffisance rénale aigue),

· Anomalie vasculaire du foie.

Indéterminée (Ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

· Infection grave du sang et hypotension (choc septique) qui peut être fatale,

· Convulsion (tremblement incontrôlé du corps),

· Spasme de la gorge provoquant des difficultés respiratoires,

· Fatigue extrême avec diminution du nombre de globules rouges, et essoufflement (anémie hémolytique), seule ou associée à une diminution du nombre de plaquettes et une maladie rénale où vous urinez peu ou pas du tout (symptômes d’un syndrome hémolytique urémique) qui peut être mortelle, Pancytopénie (association de la diminution des globules rouges (anémie), des plaquettes (thrombopénie) et des globules blancs (leucopénie)),

· Rythme cardiaque anormal (allongement du QT) qui peut être fatal. Ceci peut être observé à l’électrocardiogramme (ECG),

· Crise cardiaque (infarctus du myocarde), douleur ou sensation de malaise à la poitrine (angine de poitrine),

· Inflammation de la muqueuse de l’œsophage – le tube qui relie la bouche à l’estomac – entraînant des douleurs et des difficultés à avaler (inflammation de l’œsophage),

· Douleurs et gonflements des muscles, associées à une faiblesse musculaire, de la fièvre et une coloration rouge-brun de l’urine (symptômes d’une dégradation des muscles appelés rhabdomyolyse) qui peuvent être fatals,

· Douleurs au ventre, nausée, vomissement avec du sang ou vomissement qui ressemble à des « grains de café » ou selles noires goudronneuses (symptômes d’une ulcération duodénale avec possibilité de saignement ou de perforation) qui peuvent être fatals,

· Diminution du flux sanguin dans les intestins (ischémie intestinale) qui peut être fatale,

· Nodules hépatiques anormaux non cancéreux (hyperplasie nodulaire focale),

· Risque de nouveaux cancers. Une leucémie, une forme de cancer du sang, a été rapportée chez des patients après avoir pris de l'oxaliplatine en association avec certains autres médicaments. Parlez à votre médecin du risque accru de ce type de cancer lors de la prise d'Oxaliplatine Hospira et de certains autres médicaments.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et l’étiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

Après dilution dans une solution glucosée à 5 %, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C et pendant 6 heures à + 25 °C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C.

L’oxaliplatine ne doit pas être en contact avec les yeux ou la peau. Si vous le renversez accidentellement dites le immédiatement à votre médecin ou à votre infirmier(ère).

Après la perfusion, l’oxaliplatine sera éliminé soigneusement par votre médecin ou votre infirmière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

· La substance active est :

Oxaliplatine........................................................................................................................ 5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d’oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d’oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d’oxaliplatine.

· Les autres composants sont :

Acide tartrique, hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que OXALIPLATINE HOSPIRA 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

OXALIPLATINE HOSPIRA est une solution à diluer pour perfusion, limpide et incolore (une solution concentrée qui est diluée dans une solution glucosée à 5 % pour obtenir une solution pouvant être administrée en perfusion lente via un goutte-à-goutte), contenue dans des flacons en verre incolore recouverts d’un plastique protecteur pour éviter que le produit ne se répande si les flacons se brisent (ceux-ci sont dénommés ONCO-TAIN®).

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d’oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d’oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d’oxaliplatine.

Les flacons sont présentés en conditionnement unitaire.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

PFIZER

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

Fabricant  

HOSPIRA UK LIMITED

HORIZON

HONEY LANE

HURLEY

MAIDENHEAD

SL6 6RJ

ROYAUME-UNI

OU

PFIZER SERVICE COMPANY BVBA

HOGE WEI 10

1930 ZAVENTEM

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

INSTRUCTIONS POUR L’UTILISATION, LA MANIPULATION ET L’ELIMINATION :

Comme pour les autres produits toxiques, des précautions sont à prendre pour la manipulation et la préparation des solutions d’oxaliplatine.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel soignant nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et en particulier du personnel manipulant ces médicaments, en conformité avec les procédures de l’établissement. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet effet. Il est interdit de fumer, de manger ou de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d’un ensemble de matériels approprié notamment gants à manches très longues, masques de protection, calots, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excrétas et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.

L’élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Voir plus loin, chapitre « Elimination ».

Si la solution à diluer pour perfusion ou la solution pour perfusion d’oxaliplatine venait en contact avec la peau, rincer immédiatement et soigneusement avec de l’eau.

Si la solution à diluer pour perfusion ou la solution pour perfusion d’oxaliplatine venait en contact avec les muqueuses, rincer immédiatement et soigneusement avec de l’eau.

Précautions spéciales pour l’administration

· NE JAMAIS employer de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· N’utiliser comme diluant qu’exclusivement une solution pour perfusion glucosée à 5 % (50 mg/ml). NE PAS diluer pour la perfusion en utilisant des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

· NE JAMAIS mélanger avec d’autres médicaments dans la même poche de perfusion, ni administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des milieux alcalins, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations à base d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol d’autres substances actives. Les médicaments ou les milieux alcalins affectent de manière indésirable la stabilité de l’oxaliplatine.

Instructions pour l’utilisation avec l’acide folinique (AF) (folinate de calcium ou folinate disodique)

Une perfusion intraveineuse de 85 mg/m2 d’oxaliplatine dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 % peut être administrée en même temps qu’une perfusion intraveineuse d’acide folinique (AF) dans une solution glucosée à 5 %, sur une durée de deux à six heures, en utilisant une tubulure en Y placée juste avant le site d’injection.

Ces deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L’acide folinique (AF) ne doit pas contenir de trométamol en tant qu’excipient et ne doit être dilué qu’avec une solution isotonique glucosée à 5 %, jamais dans des solutions alcalines ni dans des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

Instructions pour l’utilisation avec le 5-fluorouracile (5-FU)

L’oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

Après administration de l’oxaliplatine, rincer la tubulure avant d’administrer le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour plus d’informations concernant les médicaments associés à l’oxaliplatine, consulter le résumé des caractéristiques du produit correspondant fourni par le fabricant.

· N’UTILISER QUE les solvants recommandés (voir plus loin).

· Toute solution à diluer présentant des traces de précipitation ne devra pas être utilisée et devra être détruite conformément aux dispositions relatives à l’élimination des déchets à risque (voir plus loin).

Solution à diluer pour perfusion

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées. Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Dilution avant perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml de solution glucosée à 5 % afin d’obtenir une concentration d’oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. La fourchette de concentrations pour laquelle la stabilité physico-chimique de l’oxaliplatine a été démontrée est de 0,2 mg/ml à 1,3 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution glucosée à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre + 2°C et + 8°C et pendant 6 heures à + 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées. Ce médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir la rubrique « Elimination » ci-dessous).

NE JAMAIS utiliser de solution de chlorure de sodium ni de solutions contenant du chlorure pour la dilution.

La compatibilité de la solution d’oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des dispositifs d’administration représentatifs à base de PVC.

Perfusion de la solution

L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L’oxaliplatine, dilué dans 250 à 500 ml de solution glucosée à 5 % afin d’obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml, doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l’oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d’oxaliplatine doit précéder celle du 5-fluorouracile.

Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l’administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l’élimination des déchets toxiques.