Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 25/01/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Oxaliplatine ......................................................................................................................................... 5 mg

Pour 1 ml de solution reconstituée.

Chaque flacon de 50 mg contient 50 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 10 ml de solvant.

Chaque flacon de 100 mg contient 100 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 20 ml de solvant.

Chaque flacon de 150 mg contient 150 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 30 ml de solvant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (FA) est indiqué dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Duke) après résection complète de la tumeur primitive,

· le traitement des cancers colorectaux métastatiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local (voir rubrique 6.6).

Posologie

RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée de l'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² par voie intraveineuse, répétée toutes les 2 semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée de l'oxaliplatine dans le traitement des cancers colorectaux métastatiques est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines - c'est-à-dire avant le 5-fluorouracile.

L'oxaliplatine est administré en perfusion IV de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml qui correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m² d'oxaliplatine.

L'oxaliplatine a été, le plus souvent, administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue.

Pour le traitement répété toutes les deux semaines, un schéma comportant le 5-fluorouracile en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations à risque

· Insuffisant rénal

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine est de 85 mg/m².(voir rubriques 4.4 et 5.2).

· Insuffisant hépatique

Dans une étude de phase I incluant des patients avec divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépato-biliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique.

Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n'a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

· Sujet âgé

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez des patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement spécifique de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé.

· Pédiatrie

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l'enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d'administration

L'oxaliplatine s'administre en perfusion intraveineuse.

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas d'hyperhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 %, afin d'obtenir une concentration de 0,2 mg/ml au minimum, doit être perfusé soit par voie veineuse centrale, soit par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures, et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

L'oxaliplatine doit être dilué avant administration. Seule une solution de glucose 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution de la solution pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients :

· ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à l'oxaliplatine ou à l'un des excipients,

· qui allaitent,

· présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement (neutrophiles <2x10⁹/l et/ou plaquettes <100x10⁹/l),

· présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement,

· présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). (voir rubrique 5.2).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux services d'oncologie spécialisés et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin expérimenté.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2)

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactique, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine.

En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit donner lieu à une étroite surveillance, surtout en cas d'association avec des médicaments connus pour leur toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique devra être pratiqué avant chaque administration, puis périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) au cours de la perfusion de 2 heures ou dans les heures qui ont suivi, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de 6 heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),

· si les paresthésies sans gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/ m² (traitement adjuvant),

· si les paresthésies avec gêne fonctionnelle persistent jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu,

· lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Les patients doivent être informés de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles, sont susceptibles de persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d’Encéphalopathy Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. Le SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d’épilepsie, de l’hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d’autres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8).

L’imagerie cérébrale, préférablement l’imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.

Nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et atteintes hématologiques

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5-FU).

En cas d'atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l ou plaquettes < 50 x 10⁹/l), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées/ vomissements, de mucites/ stomatites et de neutropénie, après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et pouvoir contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucites/stomatites avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5x10⁹/l.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (5-FU) (avec ou sans acide folinique (AF)), les toxicités propres au 5-fluorouracile (5-FU) doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10⁹/l) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/l) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile (5-FU), de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

Troubles respiratoires

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou d'une hypertension portale qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le produit devra être prise en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte, se reporter à la rubrique 4.6.

Fécondité

Des effets génotoxiques ont été constatés avec l'oxaliplatine lors d'études précliniques. Par conséquent, il est recommandé aux hommes traités par oxaliplatine de ne pas procréer sous traitement et jusqu'à 6 mois après ainsi que de demander conseil en vue d'une conservation de sperme avant le traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Chez des patients ayant reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile (5FU), aucune modification du niveau d'exposition au 5-fluorouracile (5FU) n'a été observée.

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

4.6. Grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte.

Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant un traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets de l'oxaliplatine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, le traitement par l'oxaliplatine, dans la mesure où il entraîne une majoration du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, de même que d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre, pourrait influer de façon mineure ou modérée sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Des troubles visuels, notamment une perte passagère de la vision (réversible à l’arrêt du traitement) peuvent affecter l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront par conséquent être avertis de l'effet éventuel de ces événements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec le 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU/AF) sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative). Globalement, ces événements indésirables ont été plus fréquents et sévères avec l'oxaliplatine en association avec 5-FU/AF qu'avec 5-FU/AF seul.

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5 FU/AF) et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans ce tableau ont été définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100), rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000), très rare (< 1/10.000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Des plus amples informations sont données après le tableau.

Effets indésirables par classe de système/organe

MedDRA

Classe de système/organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Infections et infestations*

Infections

Neutropénie septique (c'est-à-dire neutropénie de grade 3, 4 et infections documentées), rhinite, infection des voies respiratoires supérieures

Affections

hématologiques et du système lymphatique*

Anémie, neutropénie, thrombocytopénie leucopénie, lymphopénie

Neutropénie fébrile

Thrombocytopénie immunoallergique, anémie hémolytique

Affections du système immunitaire*

Allergie/réactions allergiques¹

Réactions anaphylactiques/anaphylactoides

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, hyper glycémie, hypokaliémie, hypernatrémie

Déshydratation

Acidose métabolique

Affections psychiatriques

Dépression, insomnie

Nervosité

Affections du système nerveux*

Neuropathie périphérique sensitive, céphalées, troubles sensitifs, dysgueusie.

Etourdissements, névrite motrice, méningisme

Dysarthrie, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) (rubrique voir 4.4)

Affections oculaires

Conjonctivite, troubles visuels

Baisse transitoire de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel, névrite optique, perte transitoire de la vision, réversible après l'arrêt du traitement

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Ototoxicité

Surdité

Affections vasculaires

Hémorragies, thrombose veineuse profonde, ypertension, bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, toux, épistaxis

Douleurs thoraciques, hoquet, embolie pulmonaire

Pneumopathie interstitielle, parfois fatales, fibrose pulmonaire**

Affections gastro-intestinales*

Diarrhées, nausées, vomissements, stomatites / mucites, douleurs abdominales, constipation

Dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, Hémorragies gastro-intestinales, Rectorragies

Iléus, occlusion intestinale

Colites, incluant des diarrhées à Clostridium difficile, pancréatite

Affections hépato-biliaires

Syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie⁴

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Troubles cutanés, alopécie

Exfoliation cutanée (c'est-à-dire syndrome main-pied), éruption érythémateuse, éruption, hyperhidrose, anomalies des ongles

Affections musculo- squelettiques et du tissu conjonctif

Douleurs dorsales

Arthralgies, douleurs osseuses

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie, anomalie de la fréquence des mictions, hématurie

Néphropathie tubulo-interstitielle aiguë, nécrose tubulaire aiguë, insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre², fatigue, asthénie, douleur, réaction au site d'injection³

Investigations

Augmentation des enzymes hépatiques (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), augmentation des phosphatases alcalinse, augmentation de la bilirubine, augmentation des lactates déhydrogénases sériques, prise de poids (traitement adjuvant)

Augmentation de la créatinine sérique, perte de poids (traitement métastatique)

* Voir rubrique détaillée ci-dessous.

** Voir rubrique 4.4.

¹ Très fréquent : Allergie/Réactions allergiques fréquentes, survenant principalement au cours de la perfusion, d’évolution parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles qu’une éruption cutanée, notamment urticaire, conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques fréquentes y compris bronchospasme, œdème de Quincke (angio-œdème), hypotension et choc anaphylactique.

² Fièvre très fréquente, tremblements soit dus à une infection (avec ou sans neutropénie fébrile) soit à une réaction immunologique.

³ Réactions au site d’administration y compris douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose ont été rapportées.

L'extravasation peut entraîner une douleur locale ainsi qu'une inflammation pouvant être sévère et des complications, y compris une nécrose, notamment lorsque l'oxaliplatine est perfusé par voie veineuse périphérique (voir rubrique 4.4).

⁴ Un syndrome d'obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive hépatique, ou des anomalies histologiques en rapport avec ce type d'affection, incluant péliose hépatique, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale, ont été rapportés. Les manifestations cliniques peuvent se traduire par une hypertension portale et/ou une élévation des transaminases.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Anémie

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombocytopénie

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Neutropénie septique

1,1

0,7

0,4

1,1

0,6

0,4

Expérience après la mise sur le marché (fréquence indéterminée) :

Syndrome hémolytique et urémique.

Affections du système immunitaire :

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/AF 85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Réactions allergiques/Allergie

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Affections du système nerveux :

La toxicité dose-limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités, accompagnées ou non de crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes apparaissent jusque chez 95 % des patients. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

La survenue de douleurs et/ou d'une gêne fonctionnelle nécessite, selon la durée des symptômes, l'ajustement de la dose, voire l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette gêne fonctionnelle, qui comprend des difficultés lors de l'accomplissement des gestes fins, est une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles) est d'environ 10 %, de 20 % pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (soit 12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes neurologiques et la symptomatologie s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87 % des patients n'ont plus de symptômes ou que des symptômes modérés. Après jusqu'à 3 ans de suivi, environ 3 % des patients présentent soit des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3 %), soit des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5 %).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont été rapportées. Elles débutent dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent lors d'une exposition au froid. Elles se caractérisent en général par des paresthésies transitoires, des dysesthésies ou hypoesthésies. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée, dont l'incidence est estimée entre 1 % et 2 %, se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée / impression de suffocation, sans signe objectif de détresse respiratoire (ni cyanose, ni hypoxie) ou par des laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ni sifflement). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, cette symptomatologie est rapidement réversible même en l'absence de traitement. L'allongement de la durée de la perfusion dans les cycles suivants favorise la diminution de l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4).

Occasionnellement d'autres symptômes ont pu être observés, parmi lesquels : contracture de la mâchoire / spasmes musculaires / contractions musculaires involontaires / soubresauts musculaires / myoclonies, anomalies de la coordination / anomalies de la démarche / ataxie / troubles de l'équilibre, striction / pression / gêne / douleur de la gorge ou thoracique. De plus, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées ou survenir isolément tel que : ptose, diplopie, aphonie / dysphonie / enrouement parfois décrit(e) comme une paralysie des cordes vocales, sensation linguale anormale ou dysarthrie parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau / douleur de la face / douleur oculaire, baisse de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques, comme la disparition des réflexes ostéotendineux et un signe de Lhermitte, ont été rapportés lors du traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrites optiques ont été rapportés.

Expérience après la mise sur le marché (fréquence indéterminée):

Convulsions.

Affections gastro-intestinales:

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5-FU/FA 85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Nausées

69,9

8

<1

73,7

4,8

0,3

Diarrhée

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucite / Stomatite

39,9

4

<1

42,1

2,8

0,1

Une prophylaxie et/ou un traitement avec des agents antiémétiques puissants est indiqué.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être causées par une diarrhée/des vomissements sévères, en particulier lors de l’association de l’oxaliplatine avec du 5-fluorouracil (5-FU) (voir rubrique 4.4). Des cas isolés de pancréatite on été rapportés.

4.9. Surdosage  

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être escomptée. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: composants du platine, code ATC: L01XA03.

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique, appartenant à une nouvelle classe de platine dans laquelle l'atome de platine est complexé avec un 1,2 di-aminocyclohexane (DACH) et un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, le cis-[oxalato(trans-l-1,2-DACH)platine].

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers systèmes de modèles tumoraux, y compris des modèles de cancer colorectal de l'homme.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différents modèles résistant au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Bien que le mécanisme d’action de l’oxaliplatine ne soit pas totalement élucidé, des études montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l’oxaliplatine interagissent avec l’ADN pour former des ponts à la fois intra et inter-brins, entraînant une interruption de la synthèse de l’ADN, ce qui aboutit à des effets cytotoxiques et antitumoraux.

Chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, l'efficacité de l'oxaliplatine (85 mg/m² répété toutes les deux semaines) en association avec le 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée dans trois études cliniques :

· en traitement de 1^ère ligne, dans une étude de phase III comparative en 2 bras (de Gramont, A et al., 2000), 420 patients ont été randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 210) et l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 210),

· chez les patients prétraités, dans une étude de phase III comparative à 3 bras (Rothenberg, ML et al., 2003) 821 patients réfractaires à l'association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF étaient randomisés entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 275), l'oxaliplatine en monothérapie (n = 275) et l'association oxaliplatine/ 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 271),

· enfin, dans une étude non contrôlée de phase II (André, T et al., 1999), les patients, réfractaires au 5-FU/AF seul, étaient traités par l'association oxaliplatine/5-FU/AF (FOLFOX4, n = 57).

Les deux études cliniques randomisées, en 1^ère ligne (de Gramont, A et al.) et chez les patients prétraités (Rothenberg ML et al.), ont démontré un taux de réponse significativement supérieur et une prolongation de la survie sans progression (PFS) / temps jusqu'à progression (TTP) comparé au traitement 5-FU/AF seul. Dans l'étude de Rothenberg et al., chez des patients prétraités réfractaires, la différence de la médiane de survie globale (SG) n'a pas été statistiquement significative entre l'association oxaliplatine/ 5-FU/AF et le 5-FU/AF.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse % (IC à 95 %) revue radiologique indépendante, analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine en monothérapie

Traitement 1^ère ligne (de Gramont, A et al.,

22

49

S.O.*

2000)

(16-27)

(42-46)

Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines

p = 0,0001

Patients prétraités (Rothenberg, ML et al.,

0,7

11,1

(réfractaires à CPT-11 + 5-FU/acide folinique)

(0,0-2,7)

(7,6-15,5)

1,1

Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines

p <0,0001

(0,2-3,2)

Patients prétraités (André, T et al., 1999)

(réfractaires à 5FU/acide folinique)

S.O.*

23

S.O.*

Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines

(13-36)

*S.O.: Sans objet

Médiane de survie sans progression (PFS) / médiane de temps jusqu'à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de PFS/TTP, mois (IC 95 %) Revue radiologique indépendante, analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine en monothérapie

Traitement de 1^ère ligne (de Gramont,

6,0

8,2

A et al., 2000)(PFS)

(5,5-6,5)

(7,2-8,8)

S.O.*

p (log des rangs) = 0,0003

Patients prétraités (Rothenberg, ML

2,6

5,3

et al., 2003) (TTP) (réfractaires au CPT=11 + 5-FU/AF)

(1,8-2,9)

(4,7-6,1)

2,1

(1,6-2,7)

p (log des rangs) < 0,0001

Patients prétraités (André, T et al., 1999) (réfractaires au 5-FU/AF)

S.O.*

5,1

(3,1-5,7)

S.O.*

*S.O.: Sans objet

Médiane de survie globale (SG) sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Médiane de SG, mois (IC à 95 %) Analyse en ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine en monothérapie

Traitement de 1^ère ligne (de Gramont,

14,7

16,2

A et al., 2000)

13,0-18,2)

(14,7-18,2)

S.O.*

p (log des rangs) = 0,12

Patients prétraités (Rothenberg, ML

8,8

9,9

et al., 2003)(réfractaires au CPT=11+

(7,3-9,3)

(9,1-10,5)

8,1

5-FU/acide folinique)

p (log des rangs) = 0,09

(7,2-8,7)

Patients prétraités (André, T et al.,

S.O.*

S.O.*

1999) (réfractaires au 5-FU/acide

10,8

folinique)

(9,3-12,8)

*S.O.: Sans objet

Chez les patients prétraités (Rothenberg, ML et al., 2003) initialement symptomatiques, une amélioration significative des symptômes liés à la maladie a été constatée chez une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine et 5-FU/AF par rapport à ceux traités par 5-FU/ AF seul (27,7 % vs 14,6 %; p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (de Gramont, A et al., 2000), il n'a pas été trouvé de différence statistiquement significative en termes de qualité de vie entre les deux groupes de traitement. Cependant, les scores de qualité de vie étaient en général meilleurs dans le groupe témoin concernant l'état de santé globale et la douleur et moins bons dans le groupe oxaliplatine pour les nausées / vomissements.

Dans le cadre du traitement adjuvant lors de l'étude comparative de phase III MOSAIC, 2246 patients (899 stade II / B2 de Duke et 1347 stade III / C de Duke) étaient randomisés après résection complète de la tumeur initiale du cancer du côlon entre le 5-FU/AF seul (LV5FU2, n = 1123 (B2 / C = 448 / 675) et l'association oxaliplatine avec le 5-FU/AF (FOLFOX4, n = 1123 (B2 / C) = 451 / 672).

MOSAIC - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* sur la population globale

Groupe de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie

73,3

78,7

à 3 ans (IC 95 %)

(70,6-75,6)

(76,2-81,1)

Risque relatif (IC 95 %)

0,76

(0,64-0,89)

Test logarithmique stratifié par rang

P = 0,0008

*suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

L'étude a démontré un avantage significatif global en termes de survie sans maladie à 3 ans avec l'oxaliplatine associé au 5-FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5-FU/AF seul (LV5FU2).

MOSAIC - Survie sans maladie à 3 ans (analyse en ITT)* selon les stades de la maladie

Stade de la maladie

Stade II (B2 de Duke)

Stade III (C de Duke)

Groupe de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3

84,3

87,4

65,8

72,8

ans (IC 95 %)

(80,9-87,7)

(84,3-90,5)

(62,1-69,5)

(69,4-76,2)

Risque relatif (IC 95 %)

0,79

0,75

(0,57-1,09)

(0,62-0,90)

Test logarithmique stratifié par rang

P =0,151

P = 0,002

*suivi médian jusqu'à 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

Survie globale (analyse en ITT) :

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, critère principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours vivants dans le bras FOLFOX4 versus 83,8 % dans le bras LV5FU2. Ceci se traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10 % en faveur du FOLFOX4 sans atteindre la significativité statistique (Risque relatif = 0,90). Les chiffres sont de 92,2 % versus 92,4 % dans le sous-groupe du stade II (B2 de Duke) (Risque relatif = 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans le sous-groupe du stade III (C de Duke) (Risque relatif = 0.87) respectivement pour FOLFOX4 et LV5FU2.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les propriétés pharmacocinétiques des différents métabolites actifs n'ont pas été déterminées. Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré, c'est-à-dire de l'ensemble des formes de platine non conjugué, actif et inactif, après perfusion de deux heures de 130 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 3 semaines pendant 1 à 5 cycles et de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les 2 semaines pendant 1 à 3 cycles, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Résumé des paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltré estimé en ultrafiltrat après l'administration de doses multiples de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétées toutes les 2 semaines ou de ou de 130 mg/ m² toutes les 3 semaines

Dose

C_max

AUC_0-48

AUC

t_1/2α

t_1/2β

t_1/2γ

V_ss

CL

µg/ml

µg * h /ml

µg * h /ml

h

h

h

l

l / h

85 mg/m²

Moyenne

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

ET

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

130 mg/m²

Moyenne

1,21

8,20

11,9

0,28

16,3

273

582

10,1

ET

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,07

Valeurs moyennes AUC_0-48 et C_max calculées sur le cycle 3 (85 mg/m²) ou sur le cycle 5 (130 mg/m²).

Valeurs moyennes AUC, Vss, CL, et CL_R0-48 calculées sur le cycle 1.

Valeurs C_finale, C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss et CL calculées par une analyse non compartimentale.

t_1/2α, t_1/2β, t_1/2γ: calculés par une analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).

Au terme d'une perfusion de 2 heures, 15 % du platine administré sont retrouvés dans la circulation systémique, les 85 % restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. La fixation irréversible aux hématies et dans le plasma est à l'origine, dans ces milieux, de demi-vies proches du temps de renouvellement naturel des hématies et de l'albumine sérique. Aucune accumulation du platine n'a été observée dans le plasma ultrafiltré après la perfusion de 85 mg/m² toutes les 2 semaines ou de 130 mg/m² toutes les 3 semaines et un état d'équilibre a été atteint au cycle 1 dans ce milieu; la variabilité inter- et intra-individuelle est, en général, faible.

In vitro, les métabolites sont considérés comme résultant d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle di-aminocyclohexane (DACH) médié par le cytochrome P₄₅₀ n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez les patients; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de deux heures. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et à des temps plus tardifs, un certain nombre de métabolites inactivés, ont été identifiés dans la circulation systémique.

Le platine est éliminé principalement dans les urines, la clairance étant prédominante dans les 48 heures qui suivent l'administration.

Au 5^e jour, environ 54 % de la dose sont retrouvés dans les urines et < 3 % dans les fèces.

Une diminution significative de la clairance de 17,6 ± 2,18 l/h à 9, 95 ± 1,91 l/h chez les insuffisants rénaux a été observée avec une diminution statistiquement significative du volume de distribution de 330 ± 40, 9 à 241 ± 36,1. L'effet d'une insuffisance rénale sévère sur la clairance du platine n'a pas été étudié.

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m2 dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n = 11) et à une dose de 65mg/m2 chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du Vss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’AUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’une insuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les Vss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les organes cibles identifiés dans les espèces utilisées en préclinique (souris, rat, chien et/ou singe) dans des études à dose unique et à doses répétées comprenaient la moelle osseuse, l'appareil digestif, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités sur les organes cibles chez l'animal sont similaires à celles observées avec les autres platines et les autres cytotoxiques, qui interagissent avec l'ADN, utilisés dans le traitement des cancers chez l'homme, à l'exception des effets produits au niveau du cœur. Les effets sur le cœur, comprenant des anomalies électro-physiologiques avec une fibrillation ventriculaire létale, n'ont été observés que chez le chien. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement car elle n'a été observée que chez le chien, mais aussi parce que des doses similaires aux doses létales chez le chien (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme. Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rats suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus dus à l'oxaliplatine pourraient être reliés à une interaction avec les canaux Na⁺ voltage-dépendants.

L'oxaliplatine est mutagène et clastogène sur les cellules de mammifères et a montré une toxicité embryofœtale chez le rat. Bien qu'aucune étude du pouvoir carcinogène n'ait été réalisée, l'oxaliplatine est considéré comme étant probablement carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut être co-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.

· NE PAS associer à des médicaments ou des solutions alcalins (notamment, le 5-fluorouracile, le trométamol et les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient). Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS reconstituer ou diluer avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorures (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6 pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique (AF).

· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

Solution reconstituée dans le flacon d'origine :

Du point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Solution pour perfusion :

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Flacon en verre incolore (type I) avec bouchon en caoutchouc butyle, anneau de scellage en aluminium et capsule plastique détachable.

Boîtes de 1 flacon contenant 50 mg, 100 mg ou 150 mg d'oxaliplatine.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS administrer par voie extravasculaire.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion. NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique (AF) contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le site d'injection.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile (5-FU)

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU). Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et administrer ensuite le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés à l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir ci-après).

Reconstitution de la solution

· L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

· Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

· Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

· Pour un flacon de 150 mg: ajouter 30 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml, fourchette de concentration pour laquelle la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir chapitre « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets d'administration types à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO - Laboratoires EuroGenerics

"Le Quintet" - batiment A

12, rue Danjou

92517 Boulogne Billancourt Cedex

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 573 539-6 ou 34009 573 539 6 4 : 50 mg de poudre en flacon (verre).

· 573 540-4 ou 34009 573 540 4 6 : 100 mg de poudre en flacon (verre).

· 576 771-7 ou 34009 576 771 7 6 : 150 mg de poudre en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 25/01/2013

Dénomination du médicament

OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion

Oxaliplatine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant d'utiliser ce médicament.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

· Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D'UTILISER OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

3. COMMENT UTILISER OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Classe pharmacothérapeutique

Classe pharmacothérapeutique: Dérivés du platine, code ATC : L01XA03.

Indications thérapeutiques

OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion est un médicament anticancéreux qui contient du platine. OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion s'utilise pour traiter le cancer du gros intestin (traitement des cancers du côlon de stade III après résection complète de la tumeur primitive, des cancers métastatiques du côlon et du rectum).

OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion est employé en association avec d'autres anticancéreux du nom de 5-fluorouracile et acide folinique.

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Vous ne devez pas recevoir OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion :

· si vous êtes allergique (hypersensible) à l'oxaliplatine ou à l'un des autres composants contenus dans OXALIPLATINE EG,

· si vous allaitez,

· si vous avez déjà un nombre réduit de globules sanguins,

· si vous ressentez déjà des fourmillements ou un engourdissement dans les doigts et/ou les orteils et éprouvez de la difficulté à accomplir des tâches précises, boutonnage de vêtements par exemple,

· si vous souffrez de graves problèmes rénaux.

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention (consultez votre médecin) :

· si vous avez présenté à un moment quelconque une réaction allergique à des médicaments à base de platine tels que le carboplatine, le cisplatine; des réactions allergiques peuvent survenir durant toute perfusion de l’oxaliplatine,

· si vous avez des problèmes rénaux légers ou modérés,

· si vous avez des problèmes hépatiques,

· si vous éprouvez un engourdissement ou des fourmillements dans les doigts ou les orteils, ou avez du mal à avaler. Ces symptômes peuvent persister jusqu'à 3 ans après la fin du traitement et ne sont pas toujours réversibles. Votre médecin vous soumettra régulièrement à un examen neurologique, surtout en cas d'administration simultanée d'autres médicaments ayant un effet sur les nerfs,

· si vous présentez des diarrhées, des nausées ou des vomissements persistant(e)s ou sévères,

· si vous avez les lèvres douloureuses ou des ulcères de la bouche,

· en cas d'hématomes ou de saignements anormaux, ou bien en présence de signes d'infection tels qu'un mal de gorge ou une température élevée. L'oxaliplatine pouvant entraîner une baisse du nombre de globules sanguins, votre médecin vous fera subir de fréquentes analyses de sang,

· si vous présentez des symptômes respiratoires inexpliqués, du type toux non productive, difficulté à respirer ou des crépitations,

· si vous recevez également du 5-fluorouracile, à cause de la majoration du risque de diarrhées, de vomissements, de bouche sensible et d'anomalies sanguines,

· si vous remarquez une sensation d'inconfort au point d'injection ou à proximité de celui-ci au cours de la perfusion (possibilité de fuite dans les tissus environnants).

L'oxaliplatine peut entraîner une infertilité irréversible. Il est conseillé aux hommes traités par l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement, ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement. Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception appropriée durant le traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Interactions avec d'autres médicaments

Utilisation d'autres médicaments

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Interactions avec les aliments et les boissons

Sans objet.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre un quelconque médicament.

Sauf indication claire de votre médecin, l'oxaliplatine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse. Il ne faut pas que vous deveniez enceinte sous traitement par l'oxaliplatine et le recours à une méthode de contraception efficace est absolument impératif. Si vous débutez une grossesse pendant le traitement, informez-en immédiatement votre médecin.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

L'oxaliplatine peut avoir un effet négatif sur la fertilité potentiellement irréversible. Il est donc recommandé aux patients de sexe masculin de ne pas procréer au cours du traitement et jusqu'à 6 mois après, ainsi que de demander conseil en vue d'une conservation du sperme avant le traitement.

Vous ne devez pas allaiter pendant votre traitement par l'oxaliplatine.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par l'oxaliplatine, dans la mesure où il entraîne une augmentation du risque d'étourdissements, de nausées et de vomissements, des troubles de la vision ou une perte temporaire de la vue de même que d'autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l'équilibre.

Si ces signes apparaissent, il est déconseillé de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines. Si vous avez des troubles visuels sous oxaliplatine vous ne devez pas conduire de véhicule, utiliser des machines ou avoir des activités dangereuses.

Liste des excipients à effet notoire

Sans objet.

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

OXALIPLATINE EG est réservé à l'adulte.

OXALIPLATINE EG vous sera prescrit par un spécialiste du traitement du cancer. Vous serez traité(e) sous surveillance médicale.

OXALIPLATINE EG est injecté très lentement dans une veine (perfusion intraveineuse) sur une durée de 2 à 6 heures. L'aiguille doit rester dans la veine pendant l'administration du médicament. Si l'aiguille sort ou ne tient plus bien, ou si la solution se répand dans les tissus en dehors de la veine (vous pouvez ressentir une gêne ou de la douleur) - dites-le tout de suite au médecin ou à l'infirmière.

La solution pour perfusion d'OXALIPLATINE EG sera préparée pour vous par un professionnel de la santé.

La dose d'OXALIPLATINE EG est basée sur votre surface corporelle, que l'on calcule à partir de votre taille et de votre poids.

La posologie usuelle chez l'adulte, y compris pour les personnes âgées, est de 85 mg/m² de surface corporelle une fois toutes les 2 semaines avant la perfusion d'autres médicaments anticancéreux.

La dose que vous recevrez dépendra aussi des résultats d'analyse de sang et des effets secondaires que vous avez présentés antérieurement, ou non, avec OXALIPLATINE EG.

La durée du traitement sera fixée par votre médecin. Administré après résection complète de votre tumeur, votre traitement ne durera pas plus de 6 mois.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez utilisé plus d'OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion que vous n'auriez dû :

Votre médecin s’assurera que vous recevez la dose qui convient à votre maladie. En cas de surdosage, certains des effets secondaires peuvent être majorés. Votre médecin peut être amené à vous fournir un traitement approprié.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, infirmière ou pharmacien.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Sans objet.

Risque de syndrome de sevrage

Sans objet.

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tous n'y soient pas sujets. Il importe d'informer votre médecin avant le prochain traitement de tout effet indésirable que vous viendriez à constater.

En cas de survenue de l'un de ces effets, parlez-en tout de suite à votre médecin:

· une ecchymose (bleu) anormale, un saignement, ou des signes d'infection comme une douleur à la gorge et une température élevée,

· un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge

· des troubles respiratoires inexpliqués comme une toux sèche, des difficultés pour respirer ou une respiration bruyante (crépitations)

· une diarrhée ou des vomissements persistants ou sévères,

· présence de sang ou de grains de couleur marron foncé dans le vomi.

· une inflammation de la bouche ou d'une autre muqueuse (stomatite) , lèvres douloureuses ou aphtes),

· un ensemble de symptomes associés ou non à une hypertension artérielle tels que céphalées, altération du fonctionnement mental, crises épileptiques et anomalies visuelles (débutant par une vision trouble et pouvant conduire à une cécité) (leukoencéphalopathie postérieure réversible, trouble neurologique rare)

· difficulté à avaler;

· engourdissement ou fourmillements dans les doigts ou les orteils;

· extrême fatigue;

· sensation d'inconfort au point d'injection ou à proximité de celui-ci au cours de la perfusion ;

Les effets indésirables très fréquents (rencontrés chez au moins 1 patient sur 10) sont :

· L'oxaliplatine peut affecter les nerfs (neuropathie périphérique). Vous pouvez ressentir des fourmillements et/ou des engourdissements dans les doigts, les orteils, autour de la bouche ou dans la gorge, parfois associés à des crampes.

Ces effets indésirables sont souvent déclenchés par le froid (ouverture d'un réfrigérateur ou prise de boisson froide). Vous pouvez aussi éprouver des difficultés à réaliser des gestes fins, comme boutonner vos vêtements. Bien que dans la majorité des cas ces symptômes disparaissent spontanément et totalement à l'arrêt du traitement, il existe une possibilité de persistance des symptômes de neuropathie périphérique sensitive après la fin du traitement.

Certaines personnes ont ressenti un fourmillement semblable à une sensation de décharge électrique au soulèvement du bras ou à la flexion du cou.

· L'oxaliplatine peut quelquefois provoquer une sensation désagréable dans la gorge, surtout quand on avale, et donner une impression d'essoufflement. Cette sensation, à supposer qu'elle survienne, se fait habituellement au cours de la perfusion ou dans les heures qui suivent et peut être déclenchée par l'exposition au froid.

Bien que désagréable, elle ne dure pas longtemps et, en général, cédera sans avoir nécessité de traitement. Votre médecin pourra décider d'adapter votre traitement.

· L'oxaliplatine peut provoquer des diarrhées, des nausées modérées (envie de vomir), et des vomissements. Pour prévenir la survenue de ces symptômes, votre médecin pourra vous prescrire un médicament avant votre traitement et à la suite de celui-ci.

· L'oxaliplatine entraîne une diminution temporaire du nombre des cellules sanguines. La diminution du nombre de globules rouges peut provoquer une anémie qui peut provoquer de la pâleur et être responsable de faiblesse ou d'essoufflement. La diminution du nombre de plaquettes peut provoquer des saignements anormaux ou des ecchymoses (bleus). La diminution du nombre des globules blancs peut prédisposer aux infections. Votre médecin vous fera des prélèvements de sang afin de vérifier que vous possédez un nombre de cellules sanguines suffisant avant le début de votre traitement et avant chaque cure suivante.

· Fièvre, frissons, fatigue (modérée ou sévère), douleurs.

· Durant la perfusion, sensation de gêne, douleur ou rougeur au point d'injection ou à proximité de celui-ci.

· Variations de poids, perte ou manque d'appétit, troubles du goût, constipation.

· Maux de tête, douleurs dorsales.

· Spasmes musculaires, raideurs de la nuque, sensation anormale au niveau de la langue pouvant modifier la capacité à parler, inflammation de la bouche ou d'une autre muqueuse (lèvres douloureuses ou aphtes),

· Saignements anormaux incluant des saignements du nez.

· Perte de cheveux (alopécie).

Ont également été rapportés un spasme de la mâchoire, une sensation anormale au niveau de la langue avec un possible retentissement sur l'élocution et un sentiment d'oppression thoracique.

· Altération du goût.

· Maux de tête.

· Maux d’estomac (douleurs gastriques).

· Réactions allergiques - éruption cutanée avec rougeur de la peau et démangeaisons; enflure des mains, des pieds, des chevilles, du visage, des lèvres, de la bouche ou de la gorge (pouvant être à l'origine d'une difficulté à avaler ou à respirer); et impression que l'on va s'évanouir. Ceci peut conduire votre médecin à décider de modifier votre traitement.

· Toux et difficulté pour respirer.

· Constipation.

· Anomalie des résultats des examens sanguins y compris des tests de la fonction hépatique :

· Anomalies des analyses de sang révélatrices de modifications de la fonction hépatique (élévation des phosphatases alcalines, de la bilirubine, de la LDH et des enzymes hépatiques).

· Taux anormaux de glucose (sucre) dans votre sang, par exemple des taux trop élevés qui peuvent provoquer une soif intense, une sécheresse de la bouche ou un besoin plus fréquent d'uriner.

· Faibles taux sanguins de potassium, avec pour conséquence possible des anomalies du rythme cardiaque.

· Taux sanguins anormaux de sodium, par exemple des taux faibles pouvant entraîner fatigue et confusion, secousses musculaires, convulsions ou coma.

Les effets indésirables fréquents (rencontrés chez moins de 1 patient sur 10, mais chez au moins 1 patient sur 100) sont :

· Diminution du nombre d’une forme spéciale de globules blancs accompagnée d’une fièvre et/ou d’une infection généralisée.

· Déshydratation.

· Dépression.

· Troubles du sommeil.

· Etourdissements.

· Inflammation des nerfs responsable de secousses musculaires, de crampes, de la perte de certains réflexes.

· Raideur du cou, intolérance/aversion à la lumière vive et maux de tête.

· Conjonctivite, troubles visuels.

· Saignements anormaux, sang dans les urines et les selles.

· Formation d'un caillot sanguin, généralement dans une jambe, provoquant douleur, enflure ou rougeur.

· Formation d'un caillot sanguin dans les poumons, à l'origine de douleurs thoraciques et d'essoufflement.

· Nez qui coule.

· Infection des voies respiratoires supérieures.

· Hypertension.

· Bouffées de chaleur.

· Douleurs thoraciques, hoquet.

· Indigestion et brûlures d'estomac.

· Perte de poids.

· Desquamation de la peau, éruption cutanée, sudation accrue et mauvais état des ongles.

· Douleurs articulaires et douleurs osseuses.

· Douleurs en urinant ou modification de la fréquence du besoin d'uriner.

· Anomalies des examens de sang révélatrices de modifications de la fonction rénale (par ex. élévation de la créatinine).

· Présence de sang ou de grains de couleur marron foncé dans le vomi.

Les effets indésirables peu fréquents (rencontrés chez moins de 1 patient sur 100, mais chez au moins 1 patient sur 1.000) sont :

· Nervosité.

· Troubles auditifs(Ototoxicité).

· Transit intestinal ralenti ou bloqué. (Occlusion intestinale).

· Perturbation de l'équilibre acido-basique de l'organisme.

Les effets indésirables rares (rencontrés chez moins de 1 patient sur 1.000, mais chez au moins 1 patient sur 10.000) sont :

· Baisse du nombre de plaquettes sanguines consécutive à une réaction allergique.

· Baisse du nombre de globules rouges provoquée par la destruction des globules.

· Trouble de l'élocution (dysarthrie).

· Diminution temporaire de l'acuité visuelle; troubles du champ visuel ; perte transitoire de la vision, réversible, névrite optique (atteinte du nerf optique).

· Surdité.

· Symptômes respiratoires d’origine pulmonaire, difficultés à respirer, fibrose pulmonaire provoquant un essoufflement.

· Inflammation intestinale responsable de douleurs abdominales et de diarrhées, y compris une infection bactérienne (à Clostridium difficile) sévère.

· Inflammation du pancréas (Pancréatite)

Les effets très rares (rencontrés chez moins de 1 patient sur 10 000) sont :

· Modifications de la fonction hépatique et de la fonction rénale pour lesquelles votre médecin vous placera sous surveillance.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

OXALIPLATINE EG ne doit jamais entrer en contact avec les yeux ou la peau. En cas de projection accidentelle, avertissez immédiatement le médecin ou l'infirmière.

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur l'emballage extérieur. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Solution reconstituée dans le flacon d'origine :

Du point de vue microbiologique et chimique, la solution reconstituée doit être diluée immédiatement.

Solution pour perfusion :

Après dilution de la solution reconstituée dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Toutefois du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Sans objet.

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion ?

La substance active est :

Oxaliplatine ......................................................................................................................................... 5 mg

Pour 1 ml de solution reconstituée.

Chaque flacon de 50 mg contient 50 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 10 ml de solvant.

Chaque flacon de 100 mg contient 100 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 20 ml de solvant.

Chaque flacon de 150 mg contient 100 mg d'oxaliplatine à reconstituer dans 30 ml de solvant.

L'autre composant est :

Le lactose monohydraté.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion et contenu de l'emballage extérieur ?

Chaque flacon contient une poudre pour solution pour perfusion de couleur blanche à blanc cassé contenant 50 mg ou 100 mg d'oxaliplatine. Les flacons sont présentés en boîtes de 1 flacon.

OXALIPLATINE EG 5 mg/ml, poudre pour solution pour perfusion doit être reconstitué puis la solution reconstituée doit être diluée avant de pouvoir être injectée dans une veine.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

EG LABO - Laboratoires EuroGenerics

"Le Quintet" - batiment A

12, rue Danjou

92517 Boulogne Billancourt Cedex

Exploitant

EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS

"LE QUINTET - BATIMENT A

12, RUE DANJOU

92517 BOULOGNE-BILLANCOURT CEDEX

Fabricant

CELL PHARM GmbH

FEODOR-LYNEN-STR. 35

D-30625 HANOVRE

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions concernant l'utilisation et la manipulation

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par le professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

En cas de contact cutané avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la poudre, la solution reconstituée ou la solution à perfuser, éliminer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doit être utilisée pour la dilution. NE PAS reconstituer ou diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS administrer par voie extravasculaire.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion. NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile (5-FU), les préparations d'acide folinique (AF) contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (AF) (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion intraveineuse d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le site d'injection.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique (AF) ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile (5-FU)

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile (5-FU).

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et administrer ensuite le 5-fluorouracile (5-FU).

Pour une information supplémentaire sur les médicaments associés à l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Toute solution reconstituée présentant des traces de précipitation ne doit pas être administrée et sera détruite conformément aux exigences réglementaires relatives à l'élimination des déchets toxiques (voir ci-après).

Reconstitution de la solution

· L'eau pour préparations injectables ou une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) doivent être utilisées pour reconstituer la solution.

· Pour un flacon de 50 mg: ajouter 10 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

· Pour un flacon de 100 mg: ajouter 20 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

· Pour un flacon de 150 mg: ajouter 30 ml de solvant pour obtenir une concentration en oxaliplatine de 5 mg/ml.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution reconstituée à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml, fourchette de concentration pour laquelle la stabilité physicochimique de l'oxaliplatine a été démontrée.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans une solution de glucose à 5% (50 mg/ml), la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

D'un point de vue microbiologique, la préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir chapitre « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium ni pour la reconstitution ni pour la dilution.

La compatibilité de la solution pour perfusion d'oxaliplatine a été testée avec des sets d'administration types à base de PVC.

Perfusion

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile (5-FU), la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile (5-FU).

Elimination des déchets

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la reconstitution, la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

Autres

Sans objet.