Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 02/10/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Oxaliplatine............................................................................................................................. 5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

Solution transparente, incolore, ne contenant aucune particule visible, de pH compris entre 3,5 et 6,5 et dont l'osmolarité est comprise entre 125 mOsm/litre et 175 mOsm/litre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

L’oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l'acide folinique (AF) est indiquée dans :

· le traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (Stade C de Duke) après résection complète de la tumeur initiale ;

· le traitement du cancer colorectal métastatique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

MEDICAMENT EXCLUSIVEMENT RESERVE A L'ADULTE

La dose recommandée d'oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg/m² administrés par voie intraveineuse, toutes les deux semaines, pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée d'oxaliplatine dans le traitement du cancer colorectal métastatique est de 85 mg/m² par voie intraveineuse répétée toutes les deux semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

La dose sera ajustée en fonction de la tolérance (voir rubrique 4.4).

L'administration de l’oxaliplatine doit toujours précéder celle des fluoropyrimidines, c’est à direle 5-fluorouracile.

OXALIPLATINE ACCORD est administré en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml d'une solution de glucose à 5%, afin d’obtenir une concentration comprise entre 0,2 mg/ml et 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml correspond à la concentration la plus élevée observée en pratique clinique pour une dose de 85 mg/m².

OXALIPLATINE ACCORD a été le plus souvent administré en association avec du 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le traitement répété toutes les 2 semaines, un schéma avec le 5-fluorouracile a été administré en bolus et en perfusion continue a été utilisé.

Populations spéciales

Insuffisance rénale :

L'oxaliplatine, ne doit pas être administré chez les insuffisants rénaux sévères (voir rubrique 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale, la dose recommandée de l’oxaliplatine est de 85 mg/m² (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique :

Dans une étude de phase I ayant recruté des patients présentant divers degrés d'insuffisance hépatique, la fréquence et la sévérité des affections hépatobiliaires sont apparues reliées à la progression de la maladie et aux anomalies initiales de la fonction hépatique. Lors du développement clinique, aucun ajustement de la dose n’a été effectué chez les patients présentant des anomalies des fonctions hépatiques.

Patients âgés :

Il n'a pas été observé d'aggravation de la toxicité sévère de l'oxaliplatine utilisé seul ou en association avec le 5-fluorouracile chez des patients âgés de plus de 65 ans. En conséquence, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés.

Patients pédiatriques :

Il n'y a pas d'indication justifiant l'utilisation de l'oxaliplatine chez l'enfant. L'efficacité de l'oxaliplatine administré seul chez l’enfant présentant une tumeur solide n'a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Mode d’administration

OXALIPLATINE ACCORD est administré par perfusion intraveineuse.

L'administration d'OXALIPLATINE ACCORD ne nécessite pas d'hyperhydratation.

OXALIPLATINE ACCORD dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d’obtenir une concentration supérieure ou égale à 0,2 mg/ml doit être perfusé par voie veineuse centrale ou par voie veineuse périphérique sur une durée de 2 à 6 heures et toujours préalablement au 5-fluorouracile.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

OXALIPLATINE ACCORD doit être dilué avant administration. Seule une solution de de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution de la solution à diluer pour perfusion (voir rubrique 6.6).

4.3. Contre-indications  

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patients:

· ayant un antécédent connu d'hypersensibilité à l’oxaliplatine ou à l’un des excipients listés en section 6.1

· qui allaitent ;

· présentant une insuffisance médullaire avant le premier cycle de traitement, (neutrophiles < 2x10⁹/L et/ou plaquettes < 100x10⁹/L ;

· présentant une neuropathie sensitive périphérique avec gêne fonctionnelle avant le premier cycle de traitement ;

· présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses..

Insuffisants rénaux

Les patients présentant une altération légère à modérée de la fonction rénale doivent faire l'objet d'une surveillance particulière et la dose doit être ajustée en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée chez les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d'autres produits contenant du platine. En cas d'apparition de manifestations anaphylactiques, interrompre immédiatement la perfusion et entreprendre un traitement symptomatique approprié. La ré-administration d'oxaliplatine chez ces patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les produits contenant du platine..

En cas d'extravasation de l'oxaliplatine, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local habituel entrepris.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique doit être pratiqué avant chaque administration et périodiquement par la suite.

Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës (voir rubrique 4.8) durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.

Neuropathie périphérique

En cas de survenue de symptômes neurologiques (paresthésies, dysesthésies), l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine doit être effectuée en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes:

· Si les symptômes persistent pendant plus de sept jours et sont gênants, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· S'il persiste une paresthésie sans gêne fonctionnelle jusqu'au cycle suivant, la dose d'oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant).

· S'il persiste une paresthésie avec gêne fonctionnelle jusqu'au cycle suivant, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu.

· Lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption traitement par oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.

Il convient d'informer les patients de la possibilité de persistance des symptômes de neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement. Des paresthésies localisées modérées ou des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister plus de 3 ans après l'arrêt du traitement adjuvant.

Syndrome de Leucoencéphalopathie Postérieure Réversible (SLPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (ou Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR)) ont été rapportés chez des patients traités par oxaliplatine en association avec la chimiothérapie. SLPR est rare, réversible, se caractérise par une évolution neurologique rapide, qui peut inclure des crises d’épilepsie, de l’hypertension, des céphalées, des confusions, une cécité et d’autres troubles visuels ou neurologiques (voir rubrique 4.8). L’imagerie cérébrale, préférablement l’imagerie par résonance magnétique (IRM) confirme le diagnostic du SLPR.

Nausée, vomissement, diarrhée, déshydratation et atteintes hématologiques.

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif (voir rubrique 4.8.).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

Des cas d’ischémie intestinale, incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportés avec le traitement par oxaliplatine. En cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées (voir rubrique 4.8).

En cas d’atteinte hématologique (neutrophiles < 1,5x10⁹/L ou plaquettes < 50x10⁹/L), retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour à des valeurs acceptables. un hémogramme complet doit être pratiqué avant initiation d’un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.

Les effets myélosuppressifs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie concomitante. Les patients atteints de myélosuppression sévère ont un grand risque de développer des complications infectieuses. Le sepsis, la neutropénie septique et le choc septique (incluant des cas dont l’issue a été fatale) ont été rapportés chez les patients traités par l’oxaliplatine (voir rubrique 4.8). Si l’un de ces évènements se produit, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté.

Il convient d'informer suffisamment les patients du risque de diarrhées/vomissements, de mucites/stomatites et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-fluorouracile de telle sorte qu'ils puissent contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d’une une prise en charge adaptée.

En cas de survenue de mucite/stomatite avec ou sans neutropénie, l'administration suivante sera reportée jusqu'à la récupération des mucites/stomatites à un grade inférieur ou égal à 1 et/ou un taux de neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/L.

L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

La survenue d'une diarrhée de grade 4, d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (neutrophiles < 1 x 10⁹/L), de neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection documentée sur le plan clinique ou microbiologique, avec un taux de neutrophiles < 1.0 x 10⁹/L, une température isolée > 38.3° ou une température > 38°C persistant pendant plus d’une heure) ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes < 50 x 10⁹/L) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, de réduire la dose d'oxaliplatine de 85 à 65 mg/m² (traitement métastatique) ou à 75 mg/m² (traitement adjuvant)..

Troubles respiratoires

En cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels qu'une toux non productive, une dyspnée, un râle crépitant ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.8).

Troubles hématologiques

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui met en jeu le pronostic vital (fréquence indéterminée). L’oxaliplatine doit être arrêté aux premiers signes évocateurs d’une anémie hémolytique microangiopathique, telles qu’une diminution rapide d’hémoglobine avec une thrombopénie concomitante, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatinémie, de l’urée sanguine, ou du LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et la dialyse est requise.

Des coagulations intravasculaires disséminées (CIVD), incluant des cas d’issue fatale, ont été rapportées avec le traitement par oxaliplatine. En cas de CIVD, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des conditions prédisposant à des CIVD telles qu’une infection, un sepsis etc. doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT peut conduire à un risque accru d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement et régulièrement surveillé avant et après administration d’oxaliplatine. Les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT, ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, et ceux qui présentent des troubles électrolytiques tels qu’une hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie, doivent faire l’objet d’une surveillance particulière.

Rhabdomyolyse

Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez les patients traités avec l’oxaliplatine, incluant des cas d’issue fatale. Le traitement par oxaliplatine doit être interrompu en cas de douleur ou gonflement musculaire, associé à une faiblesse, de la fièvre ou des urines foncées. Des mesures appropriées doivent être prise si le diagnostic de rhabdomyolyse est confirmé. Une surveillance particulière est recommandée si des médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse sont administrés de façon concomitante à l’oxaliplatine (voir rubrique 4.5. et 4.8).

Ulcère gastrointestinal / Hémorragie et perforation d’ulcère gastrointestinal

Le traitement par oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastrointestinal et de possibles complications telles qu’une hémorragie et une perforation d’ulcère gastrointestinal, qui peuvent être fatals. En cas d’ulcère gastrointestinal, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Troubles hépatiques

En cas de résultats anormaux des tests de la fonction hépatique ou en cas d'hypertension portale, qui ne résultent manifestement pas de métastases hépatiques, la possibilité de très rares cas de troubles vasculaires hépatiques induits par le médicament devra être pris en compte.

Grossesse

Pour l'utilisation chez la femme enceinte se reporter à la rubrique 4.6.

Fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l'oxaliplatine lors d’études précliniques. Par conséquent, il est conseillé aux hommes traités avec l'oxaliplatine de ne pas procréer pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement ainsi que de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement, l'oxaliplatine pouvant entraîner une infertilité irréversible.

Autres mises en garde

Les femmes ne doivent pas être enceintes durant le traitement par l'oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg/m² d'oxaliplatine, immédiatement avant l'administration de 5-fluorouracile, il n'a été observé aucun changement relativement au degré d'exposition au 5-fluorouracile.

In vitro, aucun déplacement significatif de la liaison de l'oxaliplatine aux protéines plasmatiques n'a été observé avec les produits suivants : érythromycine, salicylés, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est co-administré avec d’autres médicaments connus pour allonger l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est requise lorsque le traitement par oxaliplatine est administré de façon concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’être associés à la survenue de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. Une toxicité sur la reproduction a été observée lors d'études effectuées chez l'animal. En conséquence, l'oxaliplatine est déconseillé durant la grossesse et chez la femme en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives.

L'administration de l'oxaliplatine ne doit être envisagée qu'après avoir précisément informé la patiente du risque pour le fœtus et avec son consentement.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'allaitement est contre-indiqué durant le traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine pourrait avoir un effet négatif sur la fertilité (voir rubrique 4.4).

En raison des effets génotoxiques potentiels de l’oxaliplatine, des mesures contraceptives appropriées doivent être prises en cours de traitement et poursuivies après la fin du traitement, pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, étant donné que le traitement par l'oxaliplatine entraîne un risque accru d'étourdissement, de nausées et vomissements, et d'autres symptômes neurologiques affectant la marche et l'équilibre, il est possible que cela puisse avoir une influence légère ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des anomalies de la vision, en particulier une perte passagère de la vision (réversible après l'arrêt du traitement), peuvent affecter l'aptitude des patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront par conséquent être avertis de l'effet potentiel de ces événements sur leur aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents de l'oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile/l'acide folinique (5-FU/AF) étaient gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative=s). Globalement, ces effets indésirables étaient plus fréquents et plus sévères lorsque l'oxaliplatine était associé au 5-FU/AF qu'avec le 5-FU/AF seul.

Liste récapitulative des effets indésirables

Les fréquences présentées dans le tableau ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-FU/AF), et de l'expérience depuis la mise sur le marché.

Les fréquences mentionnées dans le tableau sont définies en utilisant les critères suivants: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100,<1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100), rare (≥ 1/10000, <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

De plus amples informations sont données après le tableau.

Classes de systèmes d'organes du MedDRA

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Inconnue

Investigations

Augmentation des enzymes hépatiques

Augmentation de la phosphatase alcaline sanguine

Augmentation de la bilirubine sanguine

Augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

Prise de poids (traitement adjuvant)

Augmentation de la créatinine sanguine

Perte de poids (traitement du cancer métastatique)

Affections hématologiques et du système lymphatique*

Anémie

Neutropénie

Thrombocytopénie

Leucopénie

Lymphopénie

Neutropénie fébrile⁺

Thrombocytopénie immunoallergique

Anémie hémolytique

Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), y compris d’issue fatale (voir rubrique 4.4)

Syndrome hémolytique et urémique

Pancytopénie auto-immune

Pancytopénie

Leucémie secondaire

Affections du système nerveux

Neuropathie périphérique sensitive

Troubles sensoriels

Dysgueusie

Céphalées

Etourdissement

Névrite motrice

Pseudo méningite

Dysarthrie Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) (voir rubrique 4.4)

Convulsions

Affections oculaires

Conjonctivite

Troubles visuels

Diminution passagère de l'acuité visuelle

Troubles du champ de vision

Névrite optique

Perte passagère de la vision, réversible après l'arrêt du traitement

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Ototoxicité

Surdité,

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

Toux

Epistaxis

Hoquet

Embolie pulmonaire

Pneumopathie interstitielle parfois mortelle

Fibrose pulmonaire**

Laryngospasme

Pneumonie et bronchopneumonie, incluant des cas d’issue fatale

Affections gastro-intestinales*

Nausées

Diarrhées

Vomissements

Stomatite/mucites

Douleur abdominale

Constipation

Dyspepsie

Reflux gastro-œsophagien

Hémorragie gastro-intestinale

Hémorragie rectale

Iléus

Obstruction intestinale

Colite, notamment diarrhées induites par clostridium difficile

Pancréatite

Ischémie intestinale, y compris issue fatale (voir rubrique 4.4)

Ulcère gastro-intestinal et perforation pouvant être fatale (voir rubrique 4.4)

Œsophagite

Affections hépatobiliaires

Syndrome d’obstruction sinusoïdale du foie, également connu sous le nom de maladie veino-occlusive du foie, ou manifestations pathologiques liées à un tel trouble du foie, y compris peliosis hepatis, hyperplasie régénérative nodulaire, fibrose périsinusoïdale.

Hypertension artérielle et / ou augmentation des transaminases.

Affections rénales et urinaires

Hématurie

Dysurie

Fréquence anormale des mictions

Nécrose tubulaire aiguë, néphrite interstitielle aiguë et insuffisance rénale aiguë

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Affection cutanée

Alopécie

Desquamation cutanée (c.-à-d.syndrome main-pied)

Rash érythémateux

Rash

Hyperhydrose
Affection des ongles

Hypersensibilité vasculite

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleur dorsale

Arthralgie

Douleur osseuse

Rhabdomyolyse, y compris l'issue fatale (voir rubrique 4.4)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Hyperglycémie

Hypokaliémie

Hypernatrémie

Déshydratation

Hypocalcémie

Acidose métabolique

Infections et infestations*

Infection

Rhinite

Infection des voies respiratoires supérieures

/septicémie neutropénique⁺

Sepsis⁺

Choc septique, y compris d'issue fatale.

Affections cardiaques

Allongement du QT pouvant entraîner des arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointes, pouvant être fatales (voir rubrique 4.4).

Syndrome coronarien aigu, y compris l’infarctus du myocarde et l’artériospasme coronaire et l’angine de poitrine chez les patients traités avec de l’oxaliplatine en association avec du 5-FU et du bévacizumab

Affections vasculaires

Hémorragie

Bouffées vasomotrices

Thrombose veineuse profonde

Hypertension

Accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fatigue

Fièvre⁺⁺⁺

Asthénie

Douleur

Réaction au point d'injection⁺⁺⁺⁺

Affections du système immunitaire*

Allergie/réaction allergique⁺⁺

Troubles psychiatriques

Dépression

Insomnie

Nervosité

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Chute

*Voir ci-dessous pour plus d'informations.

**Voir rubrique 4.4.

⁺ incluant des cas dont l’issu a été fatale

⁺⁺Réactions allergiques/allergies très fréquentes, survenant principalement pendant la perfusion, parfois fatales (réactions allergiques fréquentes telles que éruption cutanée en particulier urticaire, conjonctivite, rhinite.

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes fréquentes, incluant bronchospasme, angiodème, hypotension, sensation de douleur thoracique et choc anaphylactique. L’hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l’oxaliplatine et survient des heures voire des jours après la perfusion.

⁺⁺⁺ Fièvres très fréquentes, frissons soit d'origine infectieuse (avec ou sans neutropénie fébrile), soit isolées d'origine immunologique.

⁺⁺⁺⁺Réaction au site d'injection, incluant douleur locale, rougeur, gonflement et thrombose. L'extravasation peut aussi entraîner une douleur et une inflammation localisées, pouvant être sévères et entraîner des complications, notamment une nécrose, en particulier lorsque l'oxaliplatine est perfusé dans une veine périphérique (voir rubrique 4.4).

Description de certains effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5 FU/AF
85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement du cancer métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Gr 3

Gr 4

Tous grades

Gr 3

Gr 4

Anémie

82,2

3

<1

75,6

0,7

0,1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombopénie

71,6

4

<1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5,0

3,6

1,4

0,7

0,7

0,0

Infections et infestations

Incidence par patient (%)

Oxaliplatine associé au 5-FU/acide folinique 85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Tous grades

Sepsis (incluant Sepsis neutropénique)

1.5

1.7

Affections du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5 FU/AF
85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement du cancer métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Gr 3

Gr 4

Tous grades

Gr 3

Gr 4

Réactions allergiques / Allergie

9,1

1

<1

10,3

2,3

0,6

Affections du système nerveux

La toxicité limitante de l'oxaliplatine est neurologique. Il s'agit essentiellement d'une neuropathie périphérique sensitive caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités avec ou sans crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes surviennent jusque chez 95% des patients traités. La durée de ces symptômes, qui régressent en général entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles de traitement.

L'apparition d'une douleur et/ou d'une gêne fonctionnelle sont des indications, en fonction de la durée des symptômes, en faveur d'un ajustement de la dose, ou même d'un arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Cette anomalie fonctionnelle inclut des difficultés à exécuter les mouvements délicats et il s'agit d'une conséquence possible de l'atteinte sensitive. Le risque d'apparition de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg/m² (10 cycles) est d'environ 10% et pour une dose cumulée de 1020 mg/m² (12 cycles), il est d’environ 20%.

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques s'améliorent ou disparaissent totalement à l'arrêt du traitement. Dans le cas du traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l'arrêt du traitement, 87% des patients avaient des symptômes légers ou n'avaient aucun symptôme. Après 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soit une paresthésie localisée persistante d'intensité modérée (2,3%) soit une paresthésie qui pouvait interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont été rapportées. EIles commencent à se manifester dans les heures suivant l'administration et surviennent souvent après exposition au froid. Il s'agit en général d'une paresthésie, d'une dysesthésie et d'une hypoesthésie transitoires. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée survient chez 1% - 2% des patients, et il est caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée/d'une sensation de suffocation, sans preuve objective de détresse respiratoire (pas de cyanose ou d'hypoxie) ou de laryngospasme ou de bronchospasme (sans stridor ou respiration sifflante). Bien que dans certains de ces cas, les symptômes aient justifié l'administration d'antihistamines et de bronchodilatateurs, ces symptômes sont rapidement réversibles, même en l'absence de traitement. La prolongation de la perfusion aide à réduire l'incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Les autres symptômes qui ont été observés occasionnellement sont notamment: contracture de la mâchoire, spasmes musculaires, contractions musculaires involontaires, myoclonies, trouble de la coordination, démarche anormale, ataxie, troubles de l'équilibre, constriction de la gorge ou de la poitrine, oppression, gêne, douleur. Par ailleurs, des atteintes des nerfs crâniens peuvent être associées aux effets précédents ou aussi survenir isolément tels que: ptose des paupières, diplopie, aphonie, dysphonie, enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, dysesthésie linguale ou une dysarthrie, parfois décrite comme une aphasie, névralgie du trijumeau, douleur faciale, douleur oculaire, diminution de l'acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D'autres symptômes neurologiques tels que: dysarthrie, perte des réflexes ostéotendineux et signe de Lhermitte ont été rapportés pendant le traitement par l'oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.

Affections gastro-intestinales

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5 FU/FA
85 mg/m² toutes les 2 semaines

Traitement du cancer métastatique

Traitement adjuvant

Tous grades

Gr 3

Gr 4

Tous grades

Gr 3

Gr 4

Nausées

69,9

8

<1

73,7

4,8

0,3

Diarrhées

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vomissements

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mucites/ Stomatites

39,9

4

<1

42,1

2,8

0,1

Une prophylaxie et/ou un traitement par des médicaments antiémétiques puissant est indiqué(e).

Une déshydratation, un iléus paralytique, une obstruction intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une insuffisance rénale peuvent être provoqués par des diarrhées/vomissements sévères, en particulier lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile (5 FU) (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n'existe pas d'antidote connu à l'oxaliplatine. Dans les cas de surdosage, on peut s'attendre à une exacerbation des effets indésirables. La surveillance des paramètres hématologiques doit être initiée et un traitement symptomatique doit être administré.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, composés à base de platine, code ATC : L01XA03.

Mécanisme d’action

L'oxaliplatine est un agent antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de composés à base de platine dans lesquels l'atome de platine est complexé à du 1,2-diaminocyclohexane (« DACH ») et à un groupe oxalate.

L'oxaliplatine est un énantiomère unique, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Cyclohexane-1,2-diamine-kN, kN'] [éthanedioato(2-)-kO¹, kO²] platine.

L'oxaliplatine présente un large spectre de cytotoxicités in vitro et d'activités antitumorales in vivo dans une variété de systèmes de modèles tumoraux, notamment des modèles de cancer colorectal humain. L'oxaliplatine présente également une activité in vitro et in vivo dans divers modèles résistants au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le 5-fluorouracile in vitro et in vivo.

Les études portant sur le mécanisme d'action de l'oxaliplatine, bien que n'ayant pas complètement élucidé celui-ci, ont montré que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des liaisons croisées inter et intra brins, perturbant ainsi la synthèse de l'ADN et provoquant des effets cytotoxiques et antitumoraux.

Efficacité et sécurité clinique

Chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique, l'efficacité de l'oxaliplatine (85mg/m² répété toutes les deux semaines) associé à du 5-fluorouracile/de l'acide folinique (5-FU/AF) a été rapportée lors de trois études cliniques:

· Chez les patients recevant un traitement de première ligne, l'étude comparative de phase III à 2 bras de traitement, EFC2962, a randomisé 420 patients en vue de recevoir soit du 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=210) ou de l'oxaliplatine associé à du 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210)

· Chez les patients prétraités, l'étude comparative de phase III, à trois bras de traitement, EFC4584, a randomisé 821 patients réfractaires à une association irinotécan (CPT-11) + 5-FU/AF en vue de recevoir soit du 5-FU/AF seul (LV5FU2, N=275), soit de l'oxaliplatine en monothérapie (N=275), soit de l'oxaliplatine associé à du 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271).

· Enfin, l'étude non contrôlée de phase II, EFC2964, a recruté des patients réfractaires au 5-FU/AF seul, qui ont été traités par de l'oxaliplatine associé à du 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57)

Les deux études cliniques randomisées, EFC2962 chez les patients recevant un traitement de première ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont montré un taux de réponse significativement plus élevé et une survie sans progression (PFS) /temps jusqu'à progression (TTP) prolongé(e) par comparaison au traitement par le 5-FU/AF seul. Lors de l'étude EFC 4584 réalisée chez des patients prétraités réfractaires au traitement, la différence entre l'association oxaliplatine et 5-FU/Acide folinique n'était pas significative.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse

% (95% CI)

Analyse en IdT (Intention de Traiter) d'examens radiologiques indépendants

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine en monothérapie

Traitement de première ligne EFC2962

Evaluation de la réponse toutes les 8 semaines

22 (16-27)

49 (42-56)

NA*

Valeur de p = 0,0001

Patients prétraités EFC4584 (réfractaires à CPT-11 + 5FU/FA)

Evaluation de la réponse toutes les 6 semaines

0,7 (0,0-2,7)

11,1 (7,6-15,5)

1,1 (0,2-3,2)

Valeur de p < 0,0001

Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF) Evaluation de la réponse toutes les 12 semaines

NA*

23 (13-36)

NA*

*NA: Non applicable

Médiane de survie sans progression (PFS) / Médiane detemps jusqu'à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

PFS/TTP médian(e),
Mois (95% IC)

Analyse en IdT d'examens radiologiques indépendants

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine en monothérapie

Traitement de première ligne

EFC2962 (PFS)

6,0 (5,5-6,5)

8,2 (7,2-8,8)

NA*

Test du logrank; valeur de p = 0,0003

Patients prétraités

EFC4584 (TTP)
(réfractaires à CPT-11 + 5FU/AF)

2,6 (1,8-2,9)

5,3 (4,7-6,1)

2,1 (1,6-2,7)

Test du logrank; valeur de p < 0,0001

Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF)

NA*

5,1 (3,1-5,7)

NA*

*NA: Note applicable

Survie globale (OS) médiane sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Survie globale médiane,
Mois (95% IC)
Analyse en IdT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatine en monothérapie

Traitement de première ligne

EFC2962

14,7 (13,0-18,2)

16,2 (14,7-18,2)

NA*

Test du logrank; valeur de p = 0,12

Patients prétraités

EFC4584
(réfractaires à CPT-11 + 5FU/AF)

8,8 (7,3-9,3)

9,9 (9,1-10,5)

8,1 (7,2-8,7)

Test du logrank; valeur de p = 0,09

Patients prétraités EFC2964 (réfractaires au 5-FU/AF)

NA*

10,8 (9,3-12,8)

NA*

*NA: Non applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), qui présentaient des symptômes initiaux, un pourcentage plus élevé de ceux traités par l'oxaliplatine et le 5-FU/AF a connu une amélioration significative des symptômes liés à la maladie par rapport à ceux traités par le 5-FU/AF seul (27,7% versus 14,6% p= 0,0033).

Chez les patients non traités (EFC2962), aucune différence significative n'a été observée entre les groupes en ce qui concerne les paramètres relatifs à la qualité de vie. En revanche, les scores de qualité de vie étaient en général meilleurs dans le bras contrôle en ce qui concerne la mesure de l'état de santé général et de la douleur et étaient moins bons dans le bras de traitement par l'oxaliplatine en ce qui concerne les nausées et les vomissements. Dans le cas du traitement adjuvant, l'étude comparative de phase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 au stade II/ Duke B2 et 1347 au stade III/ Duke C) après résection complète de la tumeur primaire du cancer du côlon, en vue de recevoir soit du 5-FU/AF seul (LV5FU2 N=1123, B2/C = 448/675) soit de l'oxaliplatine en association avec du 5-FU/AF (FOLFOX 4, N =1123, B2/C = 451/672)

EFC 3313 survie sans maladie à 3 ans (analyse en IdT)* pour la population globale.

Bras de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans (95 % IC)

73,3 (70,6-75,9)

78,7 (76,2-81,1)

Risque relatif (95 % IC)

0,76 (0,64-0,89)

Test du logrank stratifié

p=0,0008

*Suivi médian de 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant au moins 3 ans).

L'étude a démontré un avantage global significatif au niveau de la survie sans maladie à 3 ans pour l'association oxaliplatine et 5 FU/AF (FOLFOX4) par rapport au 5 FU/AF seul (LV5FU2).

EFC 3313 survie sans maladie à 3 ans (analyse en IdT)* en fonction du stade de la maladie

Stade du patient

Stade II (Duke B2)

Stade III (Duke C)

Bras de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie à 3 ans

84,3

87,4

65,8

72,8

(95 % IC)

(80,9-87,7)

(84,3-90,5)

(62,2-69,5)

(69,4-76,2)

Risque relatif (95 % IC)

0,79 (0,57-1,09)

0,75 (0,62-0,90)

Test du logrank

p=0,151

p=0,002

*Suivi médian de 44,2 mois (tous les patients ont été suivis pendant au moins 3 ans).

Survie globale (analyse en IdT)

Au moment de l'analyse de la survie sans maladie à 3 ans, qui était le critère d'efficacité principal de l'étude MOSAIC, 85,1 % des patients étaient toujours en vie dans le bras FOLFOX4 contre 83,8 % des patients dans le bras LV5FU2. Ceci s'est traduit par une diminution globale du risque de mortalité de 10 % en faveur de FOLFOX4, diminution qui n'était toutefois pas significative (risque relatif = 0,90). Les chiffres étaient de 92,2 % versus 92,4 % dans la sous-population au Stade II (Duke B2) (risque relatif = 1,01) et de 80,4 % versus 78,1 % dans la sous-population au Stade III (Duke C) (risque relatif = 0,87), pour FOLFOX4 et LV5FU2, respectivement.

Population pédiatrique

L'oxaliplatine en monothérapie a été évalué dans la population pédiatrique lors de 2 études de Phase I (69 patients) et 2 études de Phase II (166 patients). En tout, 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) présentant des tumeurs solides ont été traités. L'efficacité de l'oxaliplatine en monothérapie n'a pas été établie dans les populations pédiatriques traitées. L'évaluation lors des deux études de Phase II a été interrompue en raison de l'absence de réponse tumorale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption et distribution

La pharmacocinétique de chaque composé actif n'a pas été déterminé. Les pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable, représentant un mélange de toutes les espèces de platine non liées, actives et inactives, après une perfusion de deux heures d'oxaliplatine à 130 mg/m² toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et d'oxaliplatine à 85 mg/m² toutes les deux semaines pendant 1 à 3 cycles sont les suivantes:

Récapitulation des estimations des paramètres pharmacocinétiques du platine dans un ultrafiltrat après administration de plusieurs doses d'oxaliplatine à 85 mg/m² toutes les deux semaines ou à 130 mg/m2 toutes les trois semaines.

Dose

C_max

µg/ml

ASC_0-48

µg.h/ml

ASC

µg.h/ ml

t_1/2 α

h

t _1/2 β

h

t_1/2 γ

h

V_ss

L

CL

L/h

85 mg/m²

Moyenne

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

Déviation standard (SD)

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6,35

130 mg/m²

Moyenne

1,21

8,20

11,9

0,28

16,3

273

582

10,1

Déviation standard (SD)

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,072

Les valeurs moyennes de l'ASC_0-48 et de la C_max ont été déterminées lors du 3^ème cycle (85 mg/m²) ou du 5^ème cycle (130 mg/m²).

Les valeurs moyennes de l'ASC, la V_ss et de la CL ont été déterminées lors du 1^er cycle.

Les valeurs de C_max, ASC, ASC_0-48, V_ss et de CL ont été déterminées par analyse non compartimentale. t_1/2-a , t_1/2-_b et t_1/2-g ont été déterminés par analyse compartimentale (cycles 1 à 3 combinés).

A la fin d'une perfusion de 2 heures, 15% du platine administré est présent dans la circulation systémique, le reste, soit 85%, est rapidement distribué vers les tissus ou éliminé dans l'urine. La liaison irréversible aux érythrocytes et au plasma entraîne des demi-vies dans ces matrices qui sont proches du renouvellement naturel des érythrocytes et de l'albumine sérique. Il n'a pas été observé d'accumulation dans l'ultrafiltrat plasmatique après administration de 85 mg/m² toutes les deux semaines ou de 130 mg/m² toutes les trois semaines et l'état d'équilibre a été atteint dès le premier cycle de traitement dans cette matrice. La variabilité inter et intra patient est en général basse.

Biotransformation

In vitro, les métabolites résultent d'une dégradation non enzymatique et aucune biotransformation du cycle diaminocyclohexane (DACH) médiée par le cytochrome P450 n'a été mise en évidence.

L'oxaliplatine est fortement métabolisé chez l'homme; la substance active intacte n'est pas détectable dans le plasma ultrafiltré à la fin d'une perfusion de 2h. Plusieurs métabolites cytotoxiques comprenant les formes monochloro-, dichloro- et diaquo-DACH platine et, à des temps plus tardifs, un nombre de métabolites inactivés ont été identifiés dans la circulation systémique.

Elimination

Le platine est principalement excrété dans l'urine, et la clairance survient principalement dans les 48 heures suivant l'administration.

Au 5^ème jour, environ 54% de la dose totale a été récupérée dans l'urine et moins de 3% de la dose a été récupérée dans les fèces.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'effet de l'insuffisance rénale sur la biodisponibilité de l'oxaliplatine a été étudiée chez des patients ayant des degrés variables d’insuffisance rénale. L'oxaliplatine a été administré à une dose de 85 mg/m² dans le groupe témoin ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (clairance de la créatinine = 30 à 49 ml / min, n = 11) et à une dose de 65mg/m² chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, n = 5).

L'exposition médiane était de 9, 4, 6, et 3 cycles, respectivement, et les données pharmacocinétiques au cycle 1 ont été obtenues dans les groupes 11, 13, 10 et 4 patients respectivement.

Il y a eu une augmentation dans l'ultrafiltrat plasmatique (PUF) de platine de l’Aire Sous la Courbe (ASC) , ASC / dose et une diminution de la CL et du V_ss total et rénal avec l'augmentation de l'insuffisance rénale en particulier dans le (petit) groupe de patients présentant une insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (90% CI ) des estimations moyennes des ratios par la fonction rénale versus une fonction rénale normale à l’AUC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients souffrant respectivement d’une insuffisance rénale légère à modérée et d’une insuffisance rénale sévère.

L’élimination de l'oxaliplatine est significativement corrélée à la clairance de la créatinine. La CL totale du PUF du platine a été respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour les V_ss respectivement 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients souffrant d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. La clairance corporelle totale du PUF du platine a donc été réduite respectivement de 26% chez les patients avec insuffisance légère, de 57% pour les patients avec insuffisance rénale modérée et 79% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du PUF du platine a été réduite chez les patients souffrant d'insuffisance rénale légère de 30% , de 65% chez les insuffisants rénaux modérés et de 84% en cas d'insuffisance rénale sévère et ceci comparé aux patients ayant une fonction normale.

Il y a eu une augmentation de la demi-vie bêta du PUF du platine avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale principalement dans le groupe insuffisance rénale sévère. Malgré le petit nombre de patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, ces données doivent être prises en compte lors de la prescription d'oxaliplatine chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

La moelle osseuse, le système gastro-intestinal, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur figuraient parmi les organes cibles identifiés lors des études précliniques chez diverses espèces (souris, rats, chiens et/ou singes) portant sur l'administration de doses uniques et de doses multiples. Les toxicités sur les organes cibles observées chez les animaux correspondent à celles produites par d'autres médicaments à base de platine et par des médicaments cytotoxiques endommageant l'ADN utilisés dans le traitement des cancers humains, à l'exception des effets produits sur le cœur. Les effets sur le cœur ont été observés uniquement chez le chien et il s'agissait notamment de perturbations électrophysiologiques avec fibrillation ventriculaire mortelle. On estime que la cardiotoxicité est spécifique au chien, non seulement parce qu'elle a été observée uniquement dans cette espèce mais aussi parce que des doses similaires à celles produisant une cardiotoxicité mortelle chez le chien (150 mg/m2) étaient bien tolérées par l'être humain. Les études précliniques utilisant des neurones sensoriels de rat suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus liés à l'oxaliplatine pourraient faire intervenir une interaction avec des canaux Na+ « voltage dépendants ».

L'oxaliplatine était mutagène et clastogène dans les systèmes de mammifères testés et a produit une toxicité embryo-fœtale chez le rat. L'oxaliplatine est considéré comme une carcinogène probable, bien qu'il n'ait pas été mené d'études carcinogéniques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Le médicament dilué ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion. Selon les instructions pour l'utilisation décrites dans la rubrique 6.6, l'oxaliplatine peut-être co-administré avec de l'acide folinique via une tubulure de perfusion en Y.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres médicaments. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

· NE PAS diluer l'oxaliplatine avec des solutions salines ou d'autres solutions contenant des ions chlorure (incluant les chlorures de calcium, potassium ou sodium).

· NE PAS mélanger à d'autres médicaments dans la même poche ou la même tubulure de perfusion (voir rubrique 6.6. pour les instructions concernant l'administration simultanée avec l'acide folinique).

· NE PAS utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou pendant 24 heures à +25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation de la solution diluée, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 ml de solution à diluer en flacon de 15 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

20 ml de solution à diluer en flacon de 20 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

40 ml de solution à diluer en flacon de 50 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.

Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé.

L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir Elimination des déchets).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Précautions particulières d'administration

· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5% doit être utilisée pour la dilution. NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium

Une perfusion IV d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5%, pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu de perfusion.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5% isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile.

Pour une information supplémentaire sur les médicaments combinés avec l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Seules les solutions limpides sans particules doivent être utilisées.

Dilution pour la perfusion intraveineuse

Retirer la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml d'une solution de glucose à 5% pour donner une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. L’intervalle de concentration pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou pendant 24 heures à +25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium pour la dilution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des sets d'administration représentatifs, à base de PVC.

Perfusion de la solution

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 576 841 5 0: 10 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

· 34009 576 842 1 1: 20 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

· 34009 579 546 4 2: 40 ml de solution à diluer en flacon (verre incolore de type I) avec bouchon (chlorobutyle) et une capsule amovible (aluminium) de type Flip off. Boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 02/10/2020

Dénomination du médicament

OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Oxaliplatine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

3. Comment utiliser OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : autres antinéoplasiques, composés à base de platine- code ATC : L01XA03

OXALIPLATINE ACCORD est utilisé pour traiter le cancer du gros intestin (traitement du cancer du côlon au stade III après résection complète de la tumeur initiale, cancer colorectal métastatique).

OXALIPLATINE ACCORD est utilisé en association avec d'autres médicaments anticancéreux appelés le 5-fluorouracile et l'acide folinique.

OXALIPLATINE ACCORD doit être dissout et mis en solution avant de pouvoir être injecté dans une veine.

OXALIPLATINE ACCORD est un médicament antinéoplasique ou anticancéreux et contient du platine.

N’utilisez jamais OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion :

· si vous êtes allergique à l’oxaliplatine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6,

· si vous avez déjà un nombre réduit de cellules sanguines,

· si vous allaitez,

· si vous présentez déjà des sensations de picotement et d'engourdissement dans les doigts et/ou les orteils, et si vous avez des difficultés à effectuer les taches délicates telles que de boutonner vos vêtements,

· si vous avez des problèmes rénaux graves.

Avertissements et précautions

Faites attention avec l'OXALIPLATINE ACCORD:

· si vous avez déjà souffert d'une réaction allergique aux médicaments contenant du platine, tels que le carboplatine, le cisplatine. Des réactions allergiques peuvent survenir durant toute perfusion de l’oxaliplatine,

· si vous avez des problèmes rénaux légers ou modérés,

· si vous avez des problèmes hépatiques ou une perturbation des résultats des tests de la fonction hépatique pendant votre traitement,

· si vous avez ou avez eu des troubles cardiaques tels qu’une anomalie de l’ECG appelé allongement de l’intervalle QT, des battements irréguliers du cœur, ou des antécédents familiaux de troubles cardiaques.

Enfants

OXALIPLATINE ACCORD ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament :

· 5-fluorouracile (un médicament anticancéreux)

· érythromycine (un médicament antibiotique)

· Salicylates (médicaments contre la douleur)

· Granisétron (un médicament antiémétique)

· Paclitaxel (un médicament anticancéreux)

· Valproate de sodium (un médicament antiépileptique)

OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion avec des aliments

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Grossesse

Il est déconseillé de prévoir une grossesse lors d’un traitement par oxaliplatine ; à ce titre, vous devez envisager une méthode de contraception efficace. Les femmes doivent utiliser une méthode de contraception appropriée durant le traitement et pendant 4 mois après la fin du traitement.

Si vous êtes enceinte ou prévoyez de l’être au cours de votre traitement, il est très important que vous en discutiez avec votre médecin avant de recevoir tout traitement.

Si vous tomber enceinte durant votre traitement, vous devez en informer immédiatement votre médecin.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter votre enfant pendant votre traitement par l'oxaliplatine.

Fertilité

L'oxaliplatine peut entraîner une infertilité pouvant être irréversible. Il est conseillé aux hommes de demander conseil pour une conservation de sperme préalablement au traitement.

Il est conseillé aux hommes de ne pas procréer pendant et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement, ainsi que d’utiliser une méthode de contraception appropriée pendant cette période.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par l'oxaliplatine peut engendrer un risque accru de sensation vertigineuse, de nausées et de vomissements, ainsi que d'autres symptômes neurologiques qui affectent la marche et l'équilibre. Si vous ressentez des symptômes de ce type, vous ne devez pas conduire ni utiliser des machines. Si vous avez des problèmes de vision pendant votre traitement par l'OXALIPLATINE ACCORD, vous ne devez ni conduire des véhicules, ni utiliser des machines lourdes, ni pratiquer des activités dangereuses.

OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion contient

Sans objet.

L'OXALIPLATINE ACCORD est destiné exclusivement aux patients adultes.

A usage unique

Posologie

La dose d'OXALIPLATINE ACCORD dépend de votre surface corporelle. Celle-ci est calculée à l'aide de votre taille et de votre poids.

La dose habituelle chez l'adulte, y compris les personnes âgées, est de 85 mg/m² de surface corporelle. La dose que vous recevez dépend également des résultats d'analyses de sang et de l'éventualité que vous ayez ressenti des effets indésirables lors d'un traitement antérieur par l'OXALIPLATINE ACCORD.

Mode et voie d'administration

· L'OXALIPLATINE ACCORD vous sera prescrit par un spécialiste du traitement anticancéreux.

· Vous serez traité(e) par un professionnel de santé, qui aura établi la dose appropriée d'OXALIPLATINE ACCORD.

· L'OXALIPLATINE ACCORD est administré par injection lente dans une veine (une perfusion intraveineuse) sur une période de 2 à 6 heures.

· L'OXALIPLATINE ACCORD vous sera administré en même temps que l'acide folinique et avant la perfusion de 5-fluorouracile.

Fréquence d'administration

Vous devriez normalement recevoir votre perfusion une fois toutes les 2 semaines.

Durée du traitement

La durée du traitement sera déterminée par votre médecin.

Votre traitement durera 6 mois maximum lorsqu'il est utilisé après résection complète de votre tumeur.

Si vous avez reçu plus de OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion que vous n'auriez dû:

Etant donné que ce médicament est administré par un professionnel de santé, il est peu probable que vous en receviez trop ou pas assez.

En cas de surdosage, certains des effets secondaires peuvent être majorés. Votre médecin pourra vous administrer un traitement approprié pour ces effets indésirables.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, à votre infirmier(ère) ou à votre pharmacien.

Si une dose de OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion a été omise:

Sans objet.

Si vous arrêtez d'utiliser OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion:

Sans objet.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous présentez un quelconque effet indésirable, il est important d’en informer votre médecin avant votre prochain traitement.

Vous trouverez décrits ci-dessous les effets secondaires que vous pourrez présenter.

Effets indésirables graves

Prévenez immédiatement votre médecin si vous constatez un de ces effets indésirables :

Très fréquents (peut toucher plus d'un patient sur 10)

· Allergies / réactions allergiques survenant principalement pendant la perfusion, parfois mortelles ;

· Stomatite / mucite (lèvres douloureuses ou aphtes) ;

· Faible nombre de plaquettes, ecchymoses anormales (thrombocytopénie). Votre médecin prélèvera du sang pour vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines avant de commencer le traitement et avant chaque traitement ultérieur ;

· Symptômes respiratoires inexpliqués tels que toux sèche, difficultés respiratoires ou crépitements.

Fréquents (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 10)

· Infection grave du sang en plus d’une réduction du nombre de globules blancs (sepsie neutropénique) pouvant être fatale ;

· Réduction du nombre de globules blancs accompagnée de fièvre > 38,3°C ou d'une fièvre prolongée > 38°C pendant plus d'une heure (neutropénie fébrile) ;

· Symptômes d'une réaction allergique ou anaphylactique avec des signes soudains tels qu'éruption cutanée, démangeaisons ou éruptions cutanées, difficultés à avaler, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps, essoufflement, respiration sifflante ou difficultés à respirer, fatigue extrême (vous pouvez penser que vous allez vous évanouir). Dans la majorité des cas, ces symptômes sont apparus au cours de la perfusion ou immédiatement après, mais des réactions allergiques retardées ont également été observées des heures, voire des jours après la perfusion :

· Douleur dans la poitrine ou le haut du dos, difficulté à respirer et à cracher du sang (symptômes de caillots dans les poumons).

Peu fréquents (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 100)

· Infection grave du sang (septicémie) pouvant être fatale ;

· Blocage ou gonflement de l'intestin ;

· Difficulté à entendre, vertiges, bourdonnements dans les oreilles.

Rares (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 1 000)

· Saignements ou ecchymoses inattendus en raison de la formation de caillots sanguins dans les petits vaisseaux sanguins du corps (coagulation intravasculaire disséminée), pouvant être fatale ;

· Ecchymoses, saignements ou signes d'infection anormaux tels qu'un mal de gorge et une température élevée ;

· Diarrhée ou vomissements persistants ou sévères ;

· Perte de vision réversible à court terme ;

· Un groupe de symptômes tels que maux de tête, altération du fonctionnement mental, convulsions et vision anormale allant du flou à la perte de vision (symptômes du syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, un trouble neurologique rare) ;

· Fatigue extrême avec diminution du nombre de globules rouges et essoufflement (anémie hémolytique), seul ou associé à une faible numération plaquettaire, une contusion anormale (thrombocytopénie) et une maladie rénale lorsque vous ne présentez que peu ou pas d'urine (symptômes du syndrome hémolytique et urémique) ;

· Cicatrisation et épaississement des poumons avec difficultés respiratoires, parfois mortelles (pneumopathie interstitielle) ;

· Douleur dans la partie supérieure de l'abdomen et maux de dos associés à des nausées et des vomissements.

Très rares (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 10 000)

· Maladie du rein se traduisant par peu ou pas d’urine (symptômes d'insuffisance rénale aiguë) ;

· Affections vasculaires du foie (les symptômes comprennent douleur et gonflement abdominaux, prise de poids et gonflement des pieds, des chevilles ou d’autres parties du corps)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Infection grave du sang et hypotension artérielle (choc septique) pouvant être fatale ;

· Rythme cardiaque anormal (allongement de l'intervalle QT), visible sur l'électrocardiogramme (ECG), pouvant être fatal ;

· Douleurs et gonflements musculaires, associés à une faiblesse, de la fièvre ou une urine brun-rouge (symptômes de lésions musculaires appelées rhabdomyolyse) pouvant être fatals ;

· Douleurs abdominales, nausées, vomissement de sang ou vomis ressemblant à du café moulu, selles foncées / goudronneuses (symptômes d'ulcère gastro-intestinal, avec possibilité de saignement ou de perforation) pouvant être fatals ;

· Diminution du flux sanguin dans l'intestin (ischémie intestinale), pouvant être fatale ;

· Spasme de la gorge causant des difficultés respiratoires ;

· Réaction auto-immune entraînant la réduction de toutes les lignées de cellules sanguines (pancytopénie auto-immune) (les symptômes comprennent notamment des saignements faciles, des ecchymoses, un essoufflement, une léthargie extrême et une faiblesse, ainsi qu'un risque accru d'infection en raison d'un système immunitaire affaibli) ;

· Les symptômes d’une attaque (incluant des maux de tête soudains intenses, une confusion, des troubles de la vision de l’un ou des deux yeux, un engourdissement ou une faiblesse du visage, du bras ou de la jambe habituellement d’un seul côté, un visage aux traits affaissés, des difficultés à marcher, un étourdissement, une perte d’équilibre et des difficultés à s’exprimer) ;

· Pneumonie (maladie grave des poumons) pouvant être fatale.

Les autres effets indésirables connus de l'OXALIPLATINE ACCORD sont:

Très fréquent (peut toucher plus d'un patient sur 10)

· L'Oxaliplatine Accord peut affecter les nerfs (neuropathie périphérique). Vous pouvez ressentir un picotement et/ou un engourdissement dans les doigts, les orteils, autour de la bouche ou dans la gorge, ce qui peut parfois être associé à des crampes.

Ces effets sont souvent déclenchés par une exposition au froid, par exemple, si vous ouvrez un réfrigérateur ou si vous tenez une boisson froide. Vous pouvez aussi avoir des difficultés pour effectuer des tâches délicates, comme boutonner vos vêtements. Bien que dans la majorité des cas, ces symptômes disparaissent complètement d'eux-mêmes, il est possible que dans certains cas l'on observe la persistance des symptômes de neuropathie périphérique après la fin du traitement
Certaines personnes ont ressenti une sensation de picotement ressemblant à un choc électrique, passant dans les bras ou le long du tronc lorsqu'elles fléchissaient le cou.

· L'OXALIPLATINE ACCORD peut parfois provoquer une sensation désagréable dans la gorge, en particulier lors de la déglutition, et donner la sensation d'avoir le souffle court. Cette sensation, si elle survient, se produit en général pendant la perfusion ou dans les heures qui suivent celle-ci et elle peut être déclenchée par l'exposition au froid. Bien qu'elle soit désagréable, elle ne dure pas longtemps et disparaît d'elle-même sans nécessiter de traitement. Votre médecin pourra décider de modifier votre traitement en conséquence.

· L'OXALIPLATINE ACCORD peut provoquer des diarrhées, de légères nausées (mal au cœur) et des vomissements; toutefois, votre médecin vous administrera normalement un médicament pour prévenir ces nausées et vomissements avant le traitement, et vous pourrez continuer à recevoir ce médicament après le traitement.

· L'OXALIPLATINE ACCORD provoque une diminution temporaire du nombre de cellules sanguines. La diminution du nombre de cellules sanguines peut entraîner une anémie (due à une diminution du nombre de globules rouges), des saignements anormaux ou la formation anormale de bleus (en raison de la diminution du nombre de plaquettes). La diminution du nombre de globules blancs peut vous rendre plus susceptible aux infections.

Votre médecin vous prescrira des prises de sang en vue de vérifier que vous avez suffisamment de cellules sanguines avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement consécutif.

· Sensation de gêne au niveau du point d'injection ou autour de celui-ci pendant la perfusion ;

· Fièvre, frissons (tremblements), fatigue légère ou sévère, douleurs corporelles ;

· Modifications du poids, perte ou manque d'appétit, troubles du goût, constipation ;

· Maux de tête, douleur dorsale ;

· Sensation anormale au niveau de la langue, pouvant altérer la parole ;

· Douleur d'estomac ;

· Saignements anormaux, y compris saignements de nez ;

· Réactions allergiques, éruption cutanée pouvant être accompagnée de rougeurs et de démangeaisons, légère chute des cheveux (alopécie) ;

· Modification des paramètres sanguins, y compris ceux ayant trait à des anomalies de la fonction hépatique.

Fréquent (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 10)

· Indigestion et brûlures d'estomac, hoquet, rougissement du visage, étourdissement ;

· Transpiration accrue et atteintes des ongles, desquamation cutanée ;

· Douleur thoracique ;

· Affections pulmonaires et nez qui coule ;

· Douleurs articulaires et douleurs osseuses ;

· Douleur lors de la miction et altérations de la fonction rénale, changements de la fréquence des mictions, déshydratation ;

· Présence de sang dans l'urine/les selles, gonflement des veines ;

· Hypertension artérielle ;

· Dépression et insomnie ;

· Conjonctivite et problèmes visuels ;

· Diminution du niveau de calcium dans le sang ;

· Gonflement des nerfs de vos muscles, raideur de la nuque ;

· Chute.

Peu fréquent (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 100)

· Nervosité.

Rare (peut toucher jusqu’à 1 patient sur 1000)

· Perte d'audition.

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Vascularite allergique (inflammation des vaisseaux sanguins) ;

· Convulsion (tremblement non contrôlé du corps) ;

· Infarctus du myocarde (crise cardiaque), angine de poitrine (douleur ou sensation d’inconfort dans la poitrine) ;

· Inflammation de l’œsophage (inflammation de la muqueuse de l’œsophage - le tube qui relie la bouche à l’estomac - entraînant une douleur et des difficultés à avaler) ;

· Risque d’apparition de nouveaux cancers. La leucémie, une forme de cancer du sang, a été rapportée chez des patients après la prise d’OXALIPLATINE ACCORD en association avec certains autres médicaments. Parlez à votre médecin du risque aggravé éventuel de ce type de cancer lorsque vous prenez OXALIPLATINE ACCORD et certains autres médicaments.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr.

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

Avant dilution, conserver le flacon dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et ne pas le congeler.

N‘utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Après dilution dans du glucose à 5%, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures entre +2°C et+ 8°C ou pendant 24 heures à +25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

N'utilisez pas l'OXALIPLATINE ACCORD si vous remarquez que la solution n'est pas transparente et qu'elle contient des particules.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ni avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

OXALIPLATINE ACCORD ne doit pas entrer en contact avec les yeux ou la peau. Si un tel incident survenait, en informer immédiatement votre médecin ou votre infirmière.

Dès la fin de la perfusion, OXALIPLATINE ACCORD doit être éliminée avec précautions par le médecin ou l'infirmière.

Ce que contient OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion  

· La(les) substance(s) active(s) est (sont) :

Oxaliplatine ............................................................................................................................ 5 mg

Pour 1 ml de solution à diluer pour perfusion.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 50 mg d'oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 100 mg d'oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contiennent 200 mg d'oxaliplatine

· Les autres composants sont : eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion et contenu de l’emballage extérieur  

OXALIPLATINE ACCORD est une solution transparente incolore qui ne contient pas de particules visibles.

Boîte de 1 flacon de 10 ml, 20 ml ou 40 ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

Fabricant  

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

SAGE HOUSE, 319, PINNER ROAD

NORTH HARROW, MIDDLESEX

HA1 4HF

ROYAUME-UNI

ou

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z O.O.

UL. LUTOMIERSKA 50, 95-200 PABIANICE

POLOGNE

Ou

ACCORD HEALTHCARE B.V.

WINTHONTLAAN 200

3526 KV UTRECHT

PAYS-BAS

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

GUIDE DE PREPARATION DE L'OXALIPLATINE ACCORD 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Il est important que vous lisiez l'intégralité de cette procédure avant de préparer l'OXALIPLATINE ACCORD

1. COMPOSITION

L'OXALIPLATINE ACCORD est une solution transparente et incolore contenant 5 mg/ml d'oxaliplatine.

2. PRESENTATION

L'OXALIPLATINE ACCORD est fourni dans des flacons contenant une dose unique. Boîte de 1 flacon.

10 ml de solution à diluer en flacon de 15 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

20 ml de solution à diluer en flacon de 20 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

40 ml de solution à diluer en flacon de 50 ml (verre incolore de type I) avec un bouchon en caoutchouc (V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF) et une capsule amovible (aluminium) couleur lavande de type Flip off. Boîte de 1.

Durée et conditions de conservation :

2 ans.

Après dilution dans du glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou pendant 24 heures à +25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Conserver le flacon dans son emballage extérieur à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée.

3. INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION/LA MANIPULATION, LA PREPARATION ET RECOMMANDATIONS POUR L'ELIMINATION

Comme pour tout agent potentiellement toxique, l'oxaliplatine doit être manipulé et préparé avec précaution.

Instructions concernant la manipulation

La manipulation de ce cytotoxique par un professionnel de santé nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant l'intégrité du médicament, la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui les manipule conformément à la conduite hospitalière. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage.

Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local.

Le personnel doit disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets.

Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme déchet contaminé.

L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, rincer immédiatement et soigneusement le produit à l'eau.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/18 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4. PRÉPARATION POUR L'ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE

· NE JAMAIS employer de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

· NE JAMAIS administrer non dilué.

· Seule une solution de glucose à 5 % doit être utilisée pour la dilution. NE PAS diluer pour la perfusion avec des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

· NE JAMAIS mélanger avec d'autres médicaments dans la même poche de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion.

· NE PAS mélanger à des médicaments ou à des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient et les sels de trométamol d'autres substances actives. Les solutions et médicaments alcalins altèrent de façon défavorable la stabilité de l'oxaliplatine.

Instructions pour l'utilisation avec l'acide folinique (tel que le folinate disodique ou le folinate de calcium)

Une perfusion IV d'oxaliplatine à 85 mg/m² dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % est administrée en même temps qu'une perfusion IV d'acide folinique dans une solution de glucose à 5 %, pendant 2 à 6 heures, en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu de perfusion.

Ces 2 médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir du trométamol en tant qu'excipient et doit seulement être dilué dans une solution de glucose à 5 % isotonique, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure ou du chlorure de sodium.

Instructions pour l'utilisation avec du 5-fluorouracile

L'oxaliplatine devra toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c'est-à-dire le 5-fluorouracile.

Après l'administration d'oxaliplatine, rincer la tubulure et ensuite administrer le 5-fluorouracile.

Pour une information supplémentaire sur les médicaments combinés avec l'oxaliplatine, voir le RCP du fabricant correspondant.

N'UTILISER QUE les solvants recommandés (voir ci-après).

Seules les solutions limpides sans particules doivent être utilisées.

4.1 Préparation de la dilution pour la perfusion

Retirer la quantité nécessaire de la solution à diluer à partir du flacon et ensuite diluer avec 250 ml à 500 ml d'une solution de glucose à 5 % pour donner une concentration d'oxaliplatine comprise entre 0,2 mg/ml et 0,7 mg/ml. L’intervalle de concentration pour lequel la stabilité physico-chimique de l'oxaliplatine a été démontrée se situe entre 0,2 mg/ml et 2,0 mg/ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans du glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures entre +2°C et +8°C ou pendant 24 heures à +25°C.

Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C et +8°C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions aseptiques dûment contrôlées et validées.

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule doivent être utilisées.

Le médicament doit être utilisé en une seule fois. Toute solution non utilisée doit être éliminée (voir rubrique « Elimination des déchets » ci-après).

NE JAMAIS utiliser de solution contenant du chlorure ou du chlorure de sodium pour la dilution.

La compatibilité de la solution d'oxaliplatine pour perfusion a été testée avec des sets d'administration représentatifs, à base de PVC.

4.2 Perfusion de la solution

L'administration de l'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml doit être perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 à 6 heures. Lorsque l'oxaliplatine est administré avec du 5-fluorouracile, la perfusion d'oxaliplatine doit précéder celle de 5-fluorouracile.

4.3 Elimination

Tout produit non utilisé ainsi que le matériel utilisé pour la dilution et l'administration doivent être détruits conformément aux procédures classiques hospitalières relatives aux agents cytotoxiques suivant les dispositions législatives en vigueur sur l'élimination des déchets toxiques.