Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 01/07/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Famciclovir.......................................................................................................................... 125 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient à effet notoire : lactose anhydre (26,85 mg par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de couleur blanche, rond, biconvexe, à bords biseautés portant l’inscription « FV » sur une face et « 125 » sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Infections à Virus Varicelle Zona (VZV) – zona

ORAVIR est indiqué dans

· le traitement du zona et du zona ophtalmique chez le patient adulte immunocompétent (voir rubrique 4.4)

· le traitement du zona chez le patient adulte immunodéprimé (voir rubrique 4.4)

Infections à virus Herpes simplex (HSV) - herpès génital

ORAVIR est indiqué dans

· le traitement du premier épisode et des récidives d'herpès génital chez le patient adulte immunocompétent

· le traitement des récidives d’épisodes d’herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé

· la prévention des récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunocompétent et chez le patient adulte immunodéprimé

Les études cliniques n’ont été réalisées que chez des patients immunodéprimés infectés par le virus HSV dont l’immunodépression était due au VIH (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Zona et zona ophtalmique chez le patient adulte immunocompétent

500 mg trois fois par jour pendant sept jours.

Le traitement doit être initié le plus tôt possible après un diagnostic de zona ou de zona ophtalmique.

Zona chez le patient adulte immunodéprimé

500 mg trois fois par jour pendant dix jours.

Le traitement doit être initié le plus tôt possible après le diagnostic du zona.

Herpès génital chez le patient adulte immunocompétent

Premier épisode d’herpès génital : 250 mg trois fois par jour pendant cinq jours. Le traitement doit être initié dès que possible après le diagnostic du premier épisode d’herpès génital.

Traitement épisodique des récidives d’herpès génital : 125 mg deux fois par jour pendant cinq jours. Le traitement doit être initié le plus tôt possible après l’apparition des symptômes prodromaux (par exemple picotements, démangeaisons, brûlure, douleurs) ou des lésions.

Récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé

Traitement épisodique des récidives d’herpès génital: 500 mg deux fois par jour pendant sept jours. Le traitement doit être initié le plus tôt possible après l’apparition des symptômes prodromaux (par exemple picotements, démangeaisons, brûlure, douleurs) ou des lésions.

Prévention des récidives d'herpès génital chez le patient adulte immunocompétent

250 mg deux fois par jour. Le traitement préventif doit être arrêté après un maximum de 12 mois de traitement antiviral continu afin de réévaluer la fréquence et la sévérité des récidives. La période minimale de réévaluation doit inclure deux récidives. Les patients pour lesquels l’infection est toujours importante pourront être amenés à recommencer un traitement préventif.

Prévention des récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé

500 mg deux fois par jour.

Patient présentant une insuffisance rénale

La clairance du penciclovir, étant réduite en cas d'altération de la fonction rénale, mesurée par la clairance de la créatinine, une attention particulière devra être accordée au choix de la posologie chez l'insuffisant rénal. Des recommandations de doses pour le patient adulte présentant une insuffisance rénale sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 Recommandations de doses chez le patient adulte présentant une insuffisance rénale

Indication et posologie usuelle

Clairance de la créatinine
[ml/min]

Ajustement de la posologie

Zona chez le patient adulte immunocompétent

500 mg trois fois par jour pendant 7 jours

³ 60

500 mg trois fois par jour pendant 7 jours

40 à 59

500 mg deux fois par jour pendant 7 jours

20 à 39

500 mg une fois par jour pendant 7 jours

< 20

250 mg une fois par jour pendant 7 jours

Patients hémodialysés

250 mg après chaque séance de dialyse pendant 7 jours

Zona chez le patient adulte immunodéprimé

500 mg trois fois par jour pendant 10 jours

³ 60

500 mg trois fois par jour pendant 10 jours

40 à 59

500 mg deux fois par jour pendant 10 jours

20 à 39

500 mg une fois par jour pendant 10 jours

< 20

250 mg une fois par jour pendant 10 jours

Patients hémodialysés

250 mg après chaque séance de dialyse pendant 10 jours

Herpès génital chez le patient adulte immunocompétent – premier épisode d’herpès génital

250 mg trois fois par jour pendant 5 jours

³ 40

250 mg trois fois par jour pendant 5 jours

20 à 39

250 mg deux fois par jour pendant 5 jours

< 20

250 mg une fois par jour pendant 5 jours

Patients hémodialysés

250 mg après chaque séance de dialyse pendant 5 jours

Herpès génital chez le patient adulte immunocompétent – traitement épisodique des récidives d’herpès génital

125 mg deux fois par jour pendant 5 jours

³ 20

125 mg deux fois par jour pendant 5 jours

< 20

125 mg une fois par jour pendant 5 jours

Patients hémodialysés

125 mg après chaque séance de dialyse pendant 5 jours

Herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé – traitement épisodique des récidives d’herpès génital

500 mg deux fois par jour pendant 7 jours

³ 40

500 mg deux fois par jour pendant 7 jours

20 à 39

500 mg une fois par jour pendant 7 jours

< 20

250 mg une fois par jour pendant 7 jours

Patients hémodialysés

250 mg après chaque séance de dialyse pendant 7 jours

Prévention des récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunocompétent

250 mg deux fois par jour

³ 40

250 mg deux fois par jour

20 à 39

125 mg deux fois par jour

< 20

125 mg une fois par jour

Patients hémodialysés

125 mg après chaque séance de dialyse

Prévention des récidives d’herpès génital chez le patient adulte immunodéprimé

500 mg deux fois par jour

³ 40

500 mg deux fois par jour

20 à 39

500 mg une fois par jour

< 20

250 mg une fois par jour

Patients hémodialysés

250 mg après chaque séance de dialyse

Patient présentant une insuffisance rénale sous hémodialyse

Les concentrations plasmatiques en penciclovir étant réduites de plus de 75 % après 4 h d'hémodialyse, le famciclovir doit être administré immédiatement après la séance de dialyse. Les posologies recommandées pour les patients hémodialysés sont présentées dans le Tableau 1.

Patient présentant une insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucune donnée concernant les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Sujet âgé (65 ans ou plus)

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en dehors d'une insuffisance rénale.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité du famciclovir chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2.

Mode d’administration

ORAVIR peut être pris sans tenir compte des repas (voir rubrique 5.2).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité au penciclovir.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Utilisation chez le patient présentant une insuffisance rénale

Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Utilisation chez le patient présentant une insuffisance hépatique

Le famciclovir n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La transformation du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif, peut être modifiée chez ces patients, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques en penciclovir et par conséquent une diminution d’efficacité du famciclovir.

Utilisation dans le traitement du zona

La réponse clinique doit être étroitement surveillée, notamment chez les patients immunodéprimés.

Un traitement antiviral par voie intraveineuse doit être envisagé lorsque la réponse au traitement oral est jugée insuffisante.

Les patients présentant une forme compliquée de zona, c'est à dire ceux avec atteinte viscérale, zona disséminé, neuropathies motrices, encéphalite et complications cérébrovasculaires doivent être traités par un traitement antiviral par voie intraveineuse.

De plus, les patients immunodéprimés présentant un zona ophtalmique ou les patients ayant un risque élevé de développer une forme disséminée de la maladie ainsi qu’une atteinte viscérale doivent être traités par un traitement antiviral par voie intraveineuse.

Transmission de l’herpès génital

Il faut recommander aux patients même s’ils sont déjà sous traitement antiviral, de ne pas avoir de rapports sexuels en cas de symptômes. Au cours du traitement antiviral préventif, bien que la fréquence de l'excrétion virale soit significativement réduite, la transmission reste toujours possible. Par conséquent, en plus du traitement par le famciclovir, il est recommandé aux patients d’avoir des relations sexuelles protégées.

Autre

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Effets des autres médicaments sur le famciclovir

Aucune interaction cliniquement significative n’a été identifiée.

L’utilisation concomitante du probénécide peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de penciclovir, le métabolite actif du famciclovir, par élimination compétitive.

Par conséquent, les patients recevant du famciclovir à une dose de 500 mg trois fois par jour en association avec du probénécide doivent être surveillés en raison du risque de toxicité. Si les patients présentent des sensations vertigineuses graves, une somnolence, une confusion ou d'autres troubles du système nerveux central, une réduction de la posologie du famciclovir à 250 mg trois fois par jour pourra être envisagée.

Le famciclovir nécessite de l’aldéhyde oxydase pour se transformer en penciclovir, son métabolite actif. Il a été mis en évidence que le raloxifène est un inhibiteur très puissant de cette enzyme in vitro. L’administration concomitante du raloxifène pourrait affecter la formation du penciclovir et par conséquent l’efficacité du famciclovir. Lorsque le raloxifène est administré avec du famciclovir, l’efficacité clinique du traitement antiviral doit être surveillée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer

Aucune information concernant des recommandations particulières n’est disponible chez les femmes en âge de procréer.

Les patients souffrant d’herpès génital doivent éviter d’avoir des rapports sexuels lorsque les symptômes sont présents, même si un traitement a été initié. Il est recommandé aux patientes d’avoir des relations sexuelles protégées (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Il existe un nombre limité de données sur l’utilisation du famciclovir chez les femmes enceintes (moins de 300 cas de grossesse). Sur la base de ces informations réduites, les analyses cumulatives à la fois des cas de grossesses rétrospectifs et prospectifs n’ont pas démontré que cette substance entraîne des malformations fœtales ou des anomalies congénitales. Les études animales n’ont pas mis en évidence d’effets embryotoxiques ou tératogènes du famciclovir ou du penciclovir (le métabolite actif du famciclovir). Le famciclovir ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice escompté est supérieur aux risques potentiels.

Allaitement

Il n'est pas établi que le famciclovir soit excrété dans le lait maternel. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du penciclovir dans le lait maternel. Si l’état de la patiente nécessite un traitement par le famciclovir, l’arrêt de l’allaitement doit être envisagé.

Fertilité

Les données cliniques n’indiquent pas que le famciclovir ait un impact sur la fertilité masculine après un traitement de longue durée à une dose orale de 250 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Toutefois, les patients qui présentent des sensations vertigineuses, une somnolence, une confusion ou d'autres troubles du système nerveux central pendant la prise d’ORAVIR doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Des céphalées et des nausées ont été rapportées au cours des études cliniques. Elles ont généralement été d'intensité légère à modérée et leur incidence a été similaire à celle observée chez les patients recevant un placebo. Tous les autres effets indésirables ont été ajoutés depuis la commercialisation.

L’ensemble des études cliniques contrôlées versus placebo ou comparateur actif (n=2326 dans les bras Oravir) ont été rétrospectivement analysées afin d’attribuer une catégorie de fréquence pour tous les effets indésirables mentionnés ci-dessous. Le tableau ci-après précise la fréquence estimée des effets indésirables sur la base de l’ensemble des notifications spontanées et des cas de la littérature qui ont été rapportés avec Oravir depuis sa commercialisation.

Les effets indésirables (Tableau 2) sont classés par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et issus de notifications spontanées depuis la commercialisation

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare:

Thrombocytopénie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent:

Etat confusionnel (majoritairement chez les sujets âgés).

Rare:

Hallucinations.

Affections du système nerveux

Très fréquent:

Céphalées.

Fréquent:

Peu fréquent:

Sensations de vertiges.

Somnolence (majoritairement chez les sujets âgés).

Fréquence indéterminée

Convulsions*.

Affections cardiaques

Rare:

Palpitations

Affections gastro-intestinales

Fréquent:

Nausées, vomissements, douleur abdominale, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Fréquent:

Anomalies des tests de la fonction hépatique.

Rare:

Ictère cholestatique.

Troubles du système immunitaire

Fréquence indéterminée

Choc anaphylactique*, réaction anaphylactique*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent:

Rash, prurit.

Peu fréquent:

Fréquence indéterminée:

Angiœdème (par exemple, œdème du visage, œdème de la paupière, œdème périorbitaire, œdème pharyngé), urticaire.

Réaction cutanée grave* (par exemple, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique), vascularite d’hypersensibilité.

*Effets indésirables rapportés à partir des données post commercialisation d’Oravir issues des déclarations spontanées et des cas retrouvés dans la littérature qui n’avaient pas été rapportés lors des essais cliniques. Comme ces effets indésirables ont été rapportés volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas possible d’estimer leur fréquence avec fiabilité. C’est pourquoi la fréquence a été classée comme « fréquence indéterminée ».

Dans l’ensemble, les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques chez les sujets immunodéprimés ont été similaires à ceux rapportés chez les sujets immunocompétents. Les nausées, les vomissements et les anomalies des tests de la fonction hépatique ont été rapportés plus fréquemment, notamment à des doses de famciclovir plus élevées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

L'expérience du surdosage par le famciclovir est limitée. En cas de surdosage, un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont rarement été rapportés chez des patients présentant une maladie rénale sous-jacente et ayant reçu du famciclovir sans adaptation posologique selon la fonction rénale. Le penciclovir est dialysable. Ses concentrations plasmatiques sont réduites d’environ 75 % après 4 heures d’hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Nucléosides et nucléotides, des inhibiteurs de la transcriptase inverse exclus, code ATC : J05AB09

Mécanisme d’action

Le famciclovir est la prodrogue administrable par voie orale du penciclovir. Le famciclovir est rapidement transformé in vivo en penciclovir qui a une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV1 et HSV2), Varicelle Zona (VZV), Epstein-Barr et Cytomégalovirus.

L’activité antivirale du famciclovir administré par voie orale a été démontrée sur plusieurs modèles animaux : cet effet est dû à la transformation in vivo en penciclovir. Dans les cellules infectées par le virus, une enzyme virale, la thymidine-kinase (TK), phosphoryle le penciclovir en un dérivé monophosphate qui est lui-même transformé en penciclovir triphosphate par les kinases cellulaires. Ce dérivé triphosphaté inhibe l’élongation de la chaîne d’ADN viral par inhibition compétitive de l’incorporation du déoxyguanosine triphosphate dans l’ADN viral en cours de formation stoppant ainsi la réplication de l’ADN viral. Le penciclovir triphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules cultivées infectées par le HSV1, de 20 heures dans les cellules cultivées infectées par le HSV2 et de 7 heures dans les cellules cultivées infectées par le VZV. Dans les cellules non infectées par le virus traitées par le penciclovir, les concentrations de penciclovir-triphosphate sont à peine détectables. Par conséquent, la probabilité de toxicité pour les cellules hôtes mammifères est faible et aux concentrations thérapeutiques, le penciclovir ne devrait pas interférer avec les cellules non infectées par le virus.

Résistance

Comme pour l’aciclovir, la résistance au penciclovir est associée à des mutations, principalement du gène de la thymidine kinase (TK) résultant en la déficience ou en l’altération de la spécificité du substrat de l’enzyme, et dans une moindre mesure du gène de l’ADN polymérase. La plupart des isolats cliniques des virus HSV et VZV résistants à l’aciclovir sont également résistants au penciclovir, mais la résistance croisée n’est pas universelle. Les résultats de 11 études internationales impliquant le penciclovir (formes topique ou intraveineuse) ou le famciclovir chez des patients immunocompétents ou immunodéprimés, incluant des études avec le famciclovir allant jusqu'à 12 mois de traitement, ont mis en évidence une fréquence faible d'isolats résistants au penciclovir : 0,2 % (2/913) des patients immunocompétents et 2,1 % (6/288) des patients immunodéprimés. Les isolats résistants ont été retrouvés pour la plupart en début de traitement ou dans le groupe placebo, avec des résistances observées pendant ou après le traitement avec le famciclovir ou le penciclovir chez deux patients immunodéprimés seulement.

Efficacité clinique

Dans des études contrôlées versus placebo et versus un comparateur chez des patients immunocompétents et chez des patients immunodéprimés présentant une forme non compliquée de zona, le famciclovir a été efficace sur la résolution des lésions. Dans une étude clinique contrôlée versus un comparateur, le famciclovir s’est révélé efficace dans le traitement du zona ophtalmique chez des patients immunocompétents.

L’efficacité du famciclovir chez les patients immunocompétents présentant un premier épisode d’herpès génital a été mise en évidence dans trois études contrôlées versus un comparateur. Deux études contrôlées versus placebo chez des patients immunocompétents ainsi qu’une étude contrôlée versus un comparateur chez des patients infectés par le VIH présentant des récidives d’herpès génital ont mis en évidence l'efficacité du famciclovir.

Deux études contrôlées versus placebo de 12 mois chez des patients immunocompétents présentant des récidives d’herpès génital ont montré que les patients traités par du famciclovir avaient une diminution significative des récidives comparée aux patients traités par placebo. Les études contrôlées versus placebo et les études non contrôlées de plus de 16 semaines ont montré que le famciclovir était efficace dans la prévention des récidives d’herpès génital chez les patients infectés par le VIH ; l’étude contrôlée versus placebo a montré que le famciclovir diminue de manière significative à la fois la proportion des jours avec excrétion symptomatique et asymptomatique du virus Herpes simplex.

Population pédiatrique

Une formulation expérimentale de granulés oraux de famciclovir a été étudiée chez 169 enfants âgés de 1 mois à 12 ans. Cent de ces patients étaient âgés de 1 à 12 ans et étaient traités par du famciclovir sous forme de granulés oraux (à des doses comprises entre 150 et 500 mg) soit en deux prises (47 patients présentant une infection à virus Herpes simplex) ou en trois prises par jour (53 patients présentant une varicelle) pendant 7 jours. Les 69 patients restants (18 patients entre 1 et 12 mois, 51 patients entre 1 et 12 ans) ont participé à une étude de pharmacocinétique et de sécurité d’emploi après administration en dose unique de granulés oraux de famciclovir (à des doses comprises entre 25 mg et 500 mg). Les doses de famciclovir en fonction du poids ont été sélectionnées afin d’obtenir des expositions systémiques en penciclovir identiques à celles observées chez les adultes après l’administration de 500 mg de famciclovir. Aucune de ces études n’avait de groupe contrôle ; par conséquent, aucune conclusion sur l’efficacité des schémas thérapeutiques étudiés n’est possible. Le profil de tolérance était similaire à celui observé chez les adultes. Cependant, l’exposition systémique au médicament chez les enfants de moins de 6 mois était faible, ceci excluant toute évaluation de la sécurité d’emploi de famciclovir dans ce groupe d’âge.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Caractéristiques générales

Absorption

Le famciclovir est la prodrogue orale du penciclovir qui est le composé antiviral actif. Après administration orale, le famciclovir est absorbé rapidement et de façon importante puis est transformé en penciclovir. La biodisponibilité du penciclovir après administration orale de famciclovir était de 77 %. La concentration plasmatique maximale moyenne du penciclovir, après une prise orale de 125 mg, 250 mg, 500 mg et 750 mg de famciclovir, était de 0,8 μg/ml, 1.6 μg/ml, 3,3 μg/ml et 5,1 μg/ml respectivement après un temps médian de 45 minutes après l'administration.

Les courbes de concentration plasmatique du penciclovir en fonction du temps sont similaires après administration de doses uniques et répétées (trois fois par jour et deux fois par jour) indiquant qu’il n’y a pas accumulation de penciclovir après des prises répétées de famciclovir.

L’exposition plasmatique (ASC) du penciclovir à partir du famciclovir oral n’est pas modifiée par les repas.

Distribution

Le penciclovir et son précurseur 6-désoxy sont faiblement liés aux protéines plasmatiques (< 20 %).

Biotransformation et élimination

Le famciclovir est principalement éliminé sous forme de penciclovir et de son précurseur 6-désoxy, qui sont éliminés dans les urines. Aucune trace de famciclovir inchangé n'a été détectée dans les urines. La sécrétion tubulaire contribue à l'élimination rénale du penciclovir.

La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir après administration unique et répétée de famciclovir était approximativement de 2 heures.

Les études précliniques n'ont mis en évidence aucun potentiel d'induction des enzymes du cytochrome P450 ou d'inhibition du CYP3A4.

Caractéristiques dans des populations particulières

Patients présentant un zona

Une forme non compliquée de zona ne modifie pas de manière significative la pharmacocinétique du penciclovir mesurée après administration orale de famciclovir. La demi-vie plasmatique terminale du penciclovir chez les patients présentant un zona est de 2,8 h et 2,7 h après administration respectivement de doses uniques et répétées de famciclovir.

Sujets présentant une insuffisance rénale

La clairance plasmatique apparente, la clairance rénale et la constante de vitesse d'élimination plasmatique du penciclovir ont diminué de manière linéaire avec l'altération de la fonction rénale, aussi bien après administration unique que répétée. Un ajustement de la posologie est nécessaire chez l'insuffisant rénal (voir rubrique 4.2).

Sujets présentant une insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique légère à modérée n'a pas eu d'effet sur l'exposition plasmatique du penciclovir après administration orale de famciclovir. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4). La pharmacocinétique du penciclovir n'a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La conversion du famciclovir en penciclovir, son métabolite actif peut être altéré chez ces patients entraînant alors des concentrations plasmiques plus faibles en penciclovir, et par conséquent une diminution possible de l’efficacité du famciclovir.

Population pédiatrique

L’administration orale de doses répétées de famciclovir (250 ou 500 mg trois fois par jour) à des enfants (âgés de 6 à 11 ans) infectés par le virus de l’hépatite B n’ont pas eu d’effet notable sur la pharmacocinétique du penciclovir comparativement aux données obtenues après l’administration en dose unique. Aucune accumulation du penciclovir n’a été observée. Chez les enfants (âgés de 1 à 12 ans) traités pour une infection à Herpes simplex ou une varicelle et ayant reçu des doses orales uniques de famciclovir (voir rubrique 5.1), une augmentation non linéaire de la clairance apparente du penciclovir avec le poids a été observée. La demi-vie d’élimination plasmatique du penciclovir a tendance à décroître avec l’âge, d’une valeur moyenne de 1,6 heures chez les patients âgés de 6 à 12 ans à 1,2 heures chez les patients âgés de 1 an à moins de 2 ans.

Sujets âgés (65 ans ou plus)

Sur la base de comparaisons entre études, l'ASC moyenne du penciclovir a été augmentée de 30 % environ et la clairance rénale du penciclovir diminuée de 20 % environ après administration orale de famciclovir à des volontaires sains âgés (65‑79 ans) par rapport à des volontaires sains plus jeunes. Cette différence pourrait être due en partie à des différences de fonction rénale entre les deux catégories d'âge. Aucun ajustement de la posologie lié à l'âge n'est nécessaire en dehors d'une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Sexe

De petites différences dans la clairance rénale du penciclovir entre les femmes et les hommes ont été rapportées et elles ont été attribuées aux différences de fonction rénale entre les deux sexes. Aucun ajustement de la posologie lié au sexe n'est nécessaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité générale

Des études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Génotoxicité

Le famciclovir ne s'est pas révélé génotoxique après une série exhaustive de tests in vivo et in vitro conçus pour détecter les mutations géniques, les altérations chromosomiques et les altérations réparables de l'ADN. Le penciclovir, comme les autres molécules de cette classe, a induit des mutations/aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains et dans le test L5178Y du lymphome de souris à des concentrations d’au moins 25 à 100 fois supérieures à la concentration maximale atteinte dans le plasma humain après une administration orale unique de famciclovir à la dose de 1500 mg. Le test bactérien d’Ames a donné un résultat négatif pour le penciclovir et aucune augmentation de la réparation de l'ADN in vitro n'a été mise en évidence.

Le penciclovir a entrainé une augmentation de l’incidence des micronoyaux dans la moelle osseuse des souris in vivo lors d’une administration intraveineuse à des doses fortement toxiques pour la moelle osseuse (≥ 500 mg/kg correspondant à plus de 810 fois la dose maximale chez l’homme, en se basant sur le rapport de surface corporelle).

Carcinogénicité

Chez des rats femelles ayant reçu des doses élevées, une augmentation de l’incidence des adénocarcinomes mammaires, tumeurs communément rencontrées dans la lignée de rats utilisés dans les études de carcinogénicité, a été observée. Aucun effet sur l'incidence des tumeurs n'a été observé chez les rats mâles traités par des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jour (correspondant à une dose équivalente de 38,4 mg/kg chez l’homme ou à 1,3 fois la dose journalière totale maximale recommandée de 1500 mg de famciclovir pour un patient de 50 kg) et chez les souris mâles ou femelles à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (correspondant à une dose équivalente de 48 mg/kg chez l’homme ou à 1,6 fois la dose journalière totale maximale recommandée).

Toxicologie de la reproduction

Une altération de la fertilité (incluant des changements histopathologiques du testicule, une altération de la morphologie du sperme, une réduction de la concentration du sperme et de la motilité ainsi qu’une réduction de la fertilité) a été observée chez les rats mâles après 10 semaines de traitement à une dose de 500 mg/kg/jour (correspondant à une dose équivalente de 80 mg/kg chez l’homme ou à 2,7 fois la dose journalière totale maximale recommandée). De plus, une toxicité testiculaire a été notée dans les études de toxicité générale. Cette observation était réversible et a également été observée avec d’autres molécules de cette classe. Les études chez l’animal n’ont pas indiqué d’effet négatif sur la fertilité de la femelle à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg/jour (correspondant à une dose équivalente de 160 mg/kg chez l’homme ou à 5,3 fois la dose journalière totale maximale recommandée).

Les études de développement embryofoetal n’ont montré aucun signe d’effets indésirables à des doses orales de famciclovir (et à des doses intraveineuses de penciclovir) correspondant à 0,7 à 5,3 fois la dose journalière totale maximale recommandée de famciclovir.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé : lactose anhydre, carboxyméthylamidon sodique (Type A), hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, macrogol 6000.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 comprimés sous plaquette (PVC/PCTFE/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PHOENIX LABS

SUITE 12

BUNKILLA PLAZA

BRACETOWN BUSINESS PARK

CLONEE

COUNTY MEATH

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 352 369 0 6 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/PCTFE/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 01/07/2020

Dénomination du médicament

ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé

Famciclovir

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Anti-viral à usage systémique - code ATC : J05AB09

ORAVIR est un médicament antiviral. Il empêche le virus responsable de l'infection de se multiplier. Le virus se multipliant très vite dès le début de l'infection, le traitement vous sera davantage bénéfique si vous prenez ORAVIR dès l’apparition des premiers symptômes.

ORAVIR est utilisé pour traiter deux types d’infections virales chez l’adulte :

· Le zona, qui est une infection virale due à un virus appelé Varicelle Zona (le même virus que celui qui provoque la varicelle). ORAVIR empêche le virus de se propager dans l'organisme, la guérison peut donc être plus rapide.

· ORAVIR est également utilisé pour le traitement des infections dues au virus du zona présent au niveau du contour de l’œil ou au niveau de l’œil lui-même (le zona ophtalmique).

· L'herpès génital qui est une infection virale due au virus Herpes simplex de type 1 ou 2. Il se transmet habituellement par les rapports sexuels. Il entraîne la formation de vésicules ainsi que des brûlures ou des démangeaisons autour des organes génitaux, qui peuvent être douloureuses. ORAVIR est utilisé pour traiter les herpès génitaux chez l’adulte. Les personnes qui présentent des épisodes fréquents d'herpès génital peuvent également se voir prescrire ORAVIR en prévention des crises.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENRE ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé ?

Ne prenez jamais ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique au famciclovir, à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6, ou au penciclovir (le métabolite actif du famciclovir et pouvant être un composant d’autres médicaments).

Demandez conseil à votre médecin si vous pensez être allergique.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé.

· Si vous avez des problèmes rénaux (ou si vous en avez eu auparavant). Votre médecin pourra décider de vous donner une dose plus faible d’ORAVIR.

· Si vous avez des problèmes liés à votre système immunitaire.

· Si vous avez des problèmes hépatiques.

Si vous êtes dans une de ces situations, parlez-en à votre médecin avant de prendre ORAVIR.

Enfant et adolescents

L’utilisation d’ORAVIR n’est pas recommandée chez l’enfant et l’adolescent.

Prévenir la transmission de l’herpès génital à d’autres personnes

Si vous prenez ORAVIR pour traiter ou pour prévenir un herpès génital, ou si vous avez des antécédents d'herpès génital, vous devez avoir des rapports sexuels protégés, notamment par l’utilisation de préservatifs. Ces mesures sont importantes pour éviter la transmission d’infections à d’autres personnes. Vous devez vous abstenir de tout rapport sexuel en cas de plaies ou de vésicules sur vos organes génitaux.

Autres médicaments et ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.

Il est particulièrement important que vous préveniez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :

· Raloxifène (utilisé pour prévenir et traiter l'ostéoporose).

· Probénécide (utilisé pour traiter l’augmentation du taux d’acide urique dans le sang associée à de la goutte ou pour permettre l’augmentation des taux dans le sang des antibiotiques de la famille de la pénicilline) ou tout autre médicament pouvant affecter vos reins.

ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé avec des aliments et boissons

ORAVIR peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Grossesse, allaitement et fertilité

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. ORAVIR ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels associés à la prise d’ORAVIR pendant la grossesse.

ORAVIR ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, sauf en cas de nécessité absolue. Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels associés à la prise d’ORAVIR pendant l’allaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

ORAVIR peut entraîner des sensations de vertiges, une somnolence ou une confusion. Ne conduisez pas ou n’utilisez pas de machines si vous présentez l'un de ces symptômes pendant le traitement par ORAVIR.

ORAVIR 125 mg comprimé pelliculé contient du lactose

Si votre médecin vous a informé d’une intolérance à certains sucres, par exemple au lactose, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose quotidienne et la durée du traitement dépendront du type d'infection virale dont vous souffrez – voir ci-dessous. Votre médecin vous prescrira la dose adaptée à votre cas.

Les résultats sont meilleurs si vous débutez la prise de médicament le plus tôt possible après l'apparition des premiers signes et symptômes.

Vous devez éviter les rapports sexuels si vous présentez des symptômes d'herpès génital - même si vous avez déjà débuté le traitement par ORAVIR. Vous risqueriez de transmettre l'infection à votre partenaire.

Si vous avez ou si vous avez eu des problèmes rénaux, votre médecin pourra décider de vous donner une dose plus faible d’ORAVIR.

Posologie

Posologie en cas de zona :

Si votre système immunitaire est normal, la dose recommandée est de 500 mg trois fois par jour, pendant sept jours

Si votre système immunitaire est affaibli, la dose recommandée est de 500 mg trois fois par jour, pendant dix jours.

Posologie en cas d’herpès génital :

La dose dépend de l’état de votre système immunitaire et du stade de votre infection.

Si votre système immunitaire est normal, les doses à prendre sont les suivantes :

Pour le premier épisode, la dose recommandée est de 250 mg trois fois par jour, pendant cinq jours.

Pour le traitement des récidives, la dose recommandée est de 125 mg deux fois par jour, pendant cinq jours.

Pour la prévention des récidives, la dose recommandée est de 250 mg deux fois par jour.

Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez continuer à prendre vos comprimés.

Si votre système immunitaire est affaibli, les doses à prendre sont les suivantes :

Pour le traitement des récidives, la dose recommandée est de 500 mg deux fois par jour, pendant sept jours.

Pour la prévention des récidives, la dose recommandée est de 500 mg deux fois par jour.

Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez continuer à prendre vos comprimés.

Si vous avez pris plus d’ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez pris plus de comprimés que ce que l'on vous a dit de prendre ou si quelqu'un prend accidentellement votre médicament, vous devez consulter immédiatement votre médecin ou l'hôpital et leur montrer votre boîte de comprimés.

La prise d’une trop grande quantité d’ORAVIR peut affecter les reins. Chez les patients ayant déjà des problèmes rénaux cela peut, dans de rares cas, conduire à une insuffisance rénale si la dose n’est pas correctement diminuée.

Si vous oubliez de prendre ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé :

Si vous oubliez de prendre une dose d’ORAVIR, vous devez prendre la dose oubliée dès que vous vous en apercevez, puis prenez la dose suivante à l’heure prévue. Cependant, ne prenez pas deux doses en moins d’une heure, si c’est le cas vous devez sauter la dose que vous avez oublié de prendre. De plus, ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas chez tout le monde.

Les effets indésirables graves d’ORAVIR sont :

La plupart des effets indésirables sont rares ou peu fréquents (ils concernent 1 à 100 patient(s) sur 10 000)

· Apparition de vésicules importantes sur la peau ou sur les muqueuses des lèvres, des yeux, de la bouche, des voies nasales ou des organes génitaux (cela pourrait être les signes d’une réaction allergique cutanée grave).

· Ecchymoses inexpliquées, taches rougeâtres ou violacées sur la peau ou saignement de nez (cela pourrait être les signes d'une diminution du nombre de plaquettes sanguines).

· Gonflement de la surface de la peau (par exemple, gonflement du visage, gonflement du contour de l’œil, gonflement de la paupière, gonflement de la gorge).

· Jaunissement de la peau et/ou des yeux (signes d’une jaunisse).

La fréquence des effets indésirables suivants n’est pas déterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles) :

· Taches violettes sur la peau, démangeaisons, brûlures (signes d’une inflammation des vaisseaux sanguins).

· Convulsions ou crises convulsives.

· Difficultés à respirer ou à avaler. Eruption de la peau, démangeaisons, urticaires, respiration sifflante ou toux, étourdissements, vertiges, modification du niveau de conscience. Hypotension, accompagnée ou non de démangeaisons généralisées, rougeur de la peau, gonflement de la face/gorge, coloration bleue des lèvres, de la langue ou de la peau (signes de réaction allergique sévère).

Prévenez votre médecin ou allez aux urgences de l'hôpital le plus proche, si vous présentez l'un de ces effets.

Effets indésirables très fréquents (ces effets indésirables peuvent affecter plus d’1 patient sur 10)

· Maux de tête

Effets indésirables fréquents (ces effets indésirables peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10)

· Nausées

· Vomissements

· Douleur abdominale

· Diarrhée

· Sensations de vertiges

· Eruption cutanée

· Démangeaisons

· Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique

Effets indésirables peu fréquents (ces effets indésirables peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100)

· Confusion

· Somnolence (le plus souvent chez les sujets âgés)

· Urticaire

Effets indésirables rares (ces effets indésirables peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1000)

· Hallucinations (voir ou entendre des choses qui ne sont pas réelles)

· Palpitations (signes d’un rythme cardiaque anormal)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que le conditionnement est endommagé ou présente des signes d'altération.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est :

Famciclovir............................................................................................................... 125,00 mg

Pour un comprimé pelliculé.

· Les autres composants sont :

Hydroxypropylcellulose, lactose anhydre, carboxyméthylamidon sodique (Type A), stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 4000, macrogol 6000.

Qu’est-ce que ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé pelliculé, boîte de 10 comprimés sous plaquette (PVC/PCTFE/Aluminium).

ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé :

Comprimé pelliculé de couleur blanche, rond, biconvexe, à bords biseautés portant l’inscription « FV » sur une face et « 125 » sur l’autre face.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

PHOENIX LABS

SUITE 12, BUNKILLA PLAZA

BRACETOWN BUSINESS PARK

CLONEE, COUNTY MEATH

IRLANDE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

CENTRE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES

76 -78 AVENUE DU MIDI

63800 COURNON D’AUVERGNE

FRANCE

Fabricant  

COSMO S.P.A.

VIA CRISTOFORO COLOMBO, 1

20020 LAINATE (MILAN)

ITALIE

OU

LABORATORI FUNDACIÓ DAU

POL. IND. CONSORCI ZONA FRANCA. C/ C, 12-14

08040 BARCELONA

ESPAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{mois AAAA}.

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).