Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 06/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Olanzapine .....................................................................................................................................10 mg

pour un comprimé.

Excipient à effet notoire: lactose.

Chaque comprimé contient 262 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé rond jaune clair à jaune, légèrement marbré, biconvexe, gravé « O7 » sur une face et lisse sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

L'olanzapine est efficace pour maintenir l'amélioration clinique lors de la poursuite du traitement chez les patients ayant initialement répondu au traitement.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

Chez les patients atteints de troubles bipolaires ayant répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque, l'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes

Schizophrénie: la dose initiale recommandée de l'olanzapine est de 10 mg par jour.

Episode maniaque: la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire: la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients ayant reçu de l'olanzapine pour le traitement d'un épisode maniaque, le traitement doit être poursuivi à la même dose pour prévenir une récidive. En cas de survenue d'un nouvel épisode maniaque, mixte ou dépressif, le traitement par l'olanzapine doit être poursuivi (en optimisant la dose si nécessaire) et un traitement supplémentaire doit être utilisé pour traiter la symptomatologie thymique, selon l'expression clinique.

Au cours du traitement de la schizophrénie, des épisodes maniaques et lors de la prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire, la posologie journalière peut ensuite être adaptée en fonction de l'état clinique du patient, dans l'intervalle allant de 5 à 20 mg/jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'à intervalles de 24 heures minimum.

Populations particuières

Personnes âgéesUne dose initiale plus faible (5 mg/jour) n'est pas indiquée en routine mais doit être envisagée pour les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques l'exigent (voir aussi rubrique 4.4).

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, classe A ou B de la classification de Child-Pugh), la dose initiale devra être de 5 mg et ne sera augmentée qu'avec précaution.

Patients fumeurs

La dose initiale et l'intervalle de doses ne nécessitent pas d'adaptation en routine chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l'olanzapine peut être induit par le tabagisme. Une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la dose d'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5). L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non-fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients (Voir rubriques 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique

L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées selon une ampleur plus élevée dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

L'olanzapine peut être administrée indépendamment des repas puisque son absorption n'est pas affectée par la consommation d'aliments. Une réduction progressive de la dose doit être envisagée lors de l'arrêt de l'olanzapine.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lors d'un traitement anti-psychotique, l'amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement

L'olanzapine n'est pas a recommandée pour l’utilisation chez les patients avec une démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement en raison d'une augmentation de la mortalité et du risque d'accident cérébro-vasculaire. Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines) réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 versus 1,5 % respectivement).

L'incidence plus élevée de décès n'a pas été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité.

Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine comparativement au placebo.

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8); l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximum de 15 mg/jour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas rapportés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris l'olanzapine doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

Une hyperglycémie et/ou l'apparition ou l'exacerbation d'un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose ou à un coma, ont été rapportés, peu fréquemment; certains cas rapportés ont été mortels (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure a été rapportée: il peut peut-être s'agir d'un facteur de prédisposition. Une surveillance clinique appropriée est recommandée, conformément aux directives en vigueur concernant les anti-psychotiques, par exemple dosage de la glycémie au début du traitement, puis 12 semaines après le début du traitement par olanzapine, et annuellement par la suite. Les patients traités par des médicaments anti-psychotiques, y compris l'olanzapine, doivent être observés afin de détecter tout signe et symptôme d'hyperglycémie (par ex. polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients atteints de diabète sucré ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré doivent être régulièrement surveillés pour détecter toute détérioration de la maîtrise de la glycémie. Le poids doit être régulièrement surveillé, par exemple au début du traitement, puis 4, 8 et 12 semaines après le début du traitement et ensuite trimestriellement.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques indésirables ont été observées chez les patients traités par l'olanzapine au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo (voir rubrique 4.8). Ces anomalies doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients dyslipidémiques et chez les patients présentant des facteurs de risque de développement de troubles lipidiques. Les patients traités par des médicaments anti-psychotiques, y compris l'olanzapine, doivent subir un contrôle lipidique régulier, conformément aux recommandations usuelles pour les anti-psychotiques, par exemple au début du traitement, puis 12 semaines après le début du traitement par olanzapine et tous les 5 ans par la suite.

Activité anticholinergique

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'expérience accumulée pendant les essais cliniques a révélé une faible incidence des effets liés à cette activité. Cependant, sachant que le recul clinique est limité pour l'olanzapine chez les patients ayant une pathologie associée, il convient d'être prudent lors de la prescription de ce médicament à des patients présentant une hypertrophie prostatique ou un iléus paralytique et d'autres pathologies en rapport.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées, notamment en début de traitement. La prudence s’impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, des maladies préexistantes associées à une réserve fonctionnelle hépatique limitée, et chez les patients qui sont traités avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques. En cas de diagnostic d'hépatite (incluant des atteintes hépatocellulaires, cholestatiques ou hépatiques mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients présentant une dépression médullaire provoquée par une maladie concomitante, une radiothérapie ou une chimiothérapie, et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou d'un syndrome myéloprolifératif. Des cas de neutropénie ont été fréquemment rapportés lors de l'utilisation concomitante d'olanzapine et de valproate (voir rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus, tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausées ou vomissements, ont été rarement rapportés (≥ 0,01 % et <0.1%) en cas d'arrêt brutal de l'olanzapine.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTc (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été peu fréquent (0,1 % à 1 %) parmi les patients traités par l'olanzapine, sans différences significatives pour les événements cardiaques liés comparativement au placebo. La prudence s'impose toutefois, lorsque l'olanzapine est prescrite avec des médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QTc, en particulier chez les patients âgés, les patients présentant un syndrome congénital du QT long, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été peu fréquemment rapportées avec l’olanzapine (≥ 0,1 % et < 1%). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre.

Activité générale sur le Système Nerveux Central (SNC)

Compte tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le SNC, la prudence est de mise lors de son association à d'autres médicaments à action centrale et lors de la consommation d'alcool. Du fait de l'activité antagoniste de la dopamine de l'olanzapine in vitro, elle est susceptible d'antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.

Convulsions

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsion ou présentant des facteurs pouvant abaisser le seuil convulsif. Des convulsions ont été peu fréquemment rapportées chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il y existait des antécédents ou des facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Au cours des études avec médicament de comparaison d'un an ou moins, l'incidence de dyskinésie liée au traitement a été statistiquement significativement plus faible chez les patients sous olanzapine. Cependant, le risque de dyskinésie tardive augmente en cas d'exposition prolongée; c'est pourquoi, en cas d'apparition de signes ou de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient sous olanzapine, il convient d'envisager une diminution de la dose ou l'arrêt du traitement. Ces symptômes peuvent s'aggraver provisoirement, voire survenir après l'arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été observée peu fréquemment chez les sujets âgés au cours des essais cliniques de l'olanzapine. Il est recommandé de mesurer périodiquement la pression sanguine des patients de plus de 65 ans.

Mort subite d’origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans cette étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antipsychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas indiquée pour l'enfant et l'adolescent. Les études réalisées avec des patients de 13 à 17 ans ont montré diverses réactions indésirables, notamment prise de poids, modifications des paramètres métaboliques et augmentation des concentrations de prolactine. (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Lactose

Les comprimés d'OLANZAPINE SUN contiennent du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine: l'olanzapine étant métabolisée par le CYP1A2, les substances pouvant spécifiquement induire ou inhiber cette isoenzyme peuvent aussi affecter la pharmacocinétique de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2: le métabolisme de l'olanzapine peut être induit par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations d'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Les conséquences cliniques devraient en être limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la dose d'olanzapine peut être envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2: Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. L'augmentation moyenne de la C_max de l'olanzapine après administration de fluvoxamine a été de 54 % chez les femmes non fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine a été de 52 et 108 %, respectivement. Il convient d'envisager de choisir une dose initiale plus faible d'olanzapine pour les patients prenant de la fluvoxamine ou d'autres inhibiteurs du CYP1A2 comme la ciprofloxacine. Une diminution de la dose d'olanzapine doit être envisagée en cas d'instauration d'un traitement par un inhibiteur du CYP1A2.

Diminution de la biodisponibilité: le charbon activé diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et il doit être pris au moins deux heures avant ou après l'olanzapine.

Aucune altération significative de la pharmacocinétique de l'olanzapine n'a été observée avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ni la cimétidine.

Effets potentiels de l'olanzapine sur d'autres médicaments: l'olanzapine est susceptible d'antagoniser les effets des agonistes dopaminergiques directs et indirects.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (par ex. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquence, aucune interaction particulière n'est attendue, comme l'ont vérifié les études in vivo au cours desquelles on n'a détecté aucune inhibition du métabolisme des substances actives suivantes: antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), warfarine (CYP2C9), théophylline (CYP1A2) ou diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été observée en cas d'administration conjointe d'olanzapine et de lithium ou de bipéridène.

La surveillance thérapeutique des concentrations plasmatiques de valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la dose de valproate après introduction de l'olanzapine concomitante.

Activité générale sur le SNC

La prudence est de mise pour les patients qui consomment de l'alcool ou prennent des médicaments susceptibles de produire une dépression du système nerveux central.

L'utilisation concomitante d'olanzapine avec des anti-parkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été réalisée sur la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse pendant leur traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience étant limitée chez la femme, l'olanzapine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel couru par le fœtus.

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont Olanzapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse peuvent présenter des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage d’intensité variable après la naissance.

Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été rapportés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés avec attention.

Allaitement

Dans une étude portant sur des femmes non malades et allaitant, l'olanzapine a été excrétée dans le lait maternel. L'exposition moyenne du nouveau-né (mg/kg) à l'état d'équilibre a été estimée à 1,8 % de la dose d'olanzapine (mg/kg) prise par la mère. Les patientes prenant de l'olanzapine doivent donc être averties qu'elles ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Les effets sur la fertilité sont inconnus (voir rubrique 5.3 pour les informations préclinique).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Comme l'olanzapine peut provoquer somnolence et vertiges, les patients doivent être avertis de ce risque lors de l'utilisation de machines et de la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (chez 1 % des patients ou plus) en association avec l'utilisation de l'olanzapine, au cours des essais cliniques, ont été: somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de glucose et de triglycérides (voir rubrique 4.4), glycosurie, augmentation de l'appétit, vertiges, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, augmentations asymptomatiques transitoires des aminotransférases(voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue, pyrexie, arthralgie, augmentation des phosphatases alcalines, taux de gamma glutamyltransférase élevé, taux d’acide urique élevé,taux de créatine phosphokinase élevé et œdème.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous énumère les réactions indésirables et les examens biologiques issus des notifications spontanées et observés pendant les essais cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées dans l'ordre de gravité décroissante. Les termes de fréquence utilisés sont définis comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indeteminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophile

Leucopénie¹⁰

Neutropénie¹⁰

Thrombocytopénie¹¹

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité¹¹

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids¹

Augmentation de la cholestérolémie^2,3
Augmentation de la glycémie⁴
Augmentation de la triglycéridémie²,⁵
Glucosurie
Augmentation de l'appétit

Apparition ou exacerbation d'un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose ou à un coma, avec quelques cas mortels (voir rubrique 4.4).¹¹

Hypothermie¹²

Affections du système nerveux

Somnolence

Etourdissements
Akathisie⁶
Parkinsonisme⁶
Dyskinésie⁶

Convulsions avec, dans la plupart des cas, un antécédent de convulsions ou des facteurs de risque de convulsions.₁₁

Dystonie (incluant des crises oculogyres)¹¹
Dyskinésie tardive¹¹

Amnésie⁹

Dysarthrie

Bégaiement¹¹

Syndrome des jambes sans repos¹¹

Syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4)¹²
Symptômes à l'arrêt du traitement^7,12

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis⁹

Affections cardiaques

Bradycardie
Allongement du QTc (voir rubrique 4.4)

Tachycardie/fibrillation ventriculaires, mort subite (voir rubrique 4.4)

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique¹⁰

Thrombo-embolie (incluant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir rubrique 4.4)

Affections gastro-intestinales

Effets anticholinergiques légers et transitoires incluant constipation et sécheresse buccale

Distension abdominale⁹

Hypersécrétion salivaire¹¹

Pancréatite¹¹

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ALAT, ASAT), en particulier au début du traitement (voir rubrique 4.4).

Hépatite (incluant des atteintes hépatocellulaires, cholestatiques ou mixtes)¹¹

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash

Réaction de photo-sensibilité

Alopécie

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie⁹

Rhabdomyolyse¹¹

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Dysurie¹¹

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux du nouveau-né (voir rubrique 4.6)

Troubles du système reproductif et troubles mammaires

Dysfonction érectile chez les hommes

Diminution de la libido chez les hommes et les

femmes

Aménorrhée

Tension mammaire

Galactorrhée chez les femmes

Gynécomastie/ten-sion mammaire chez les hommes

Priapisme12

Troubles généraux et touchant le site d'administration

Asthénie
Fatigue
Œdème

Pyrexie¹⁰

Examens

Augmentation de la prolactinémie⁸

Elévation de la phosphatase alcaline¹⁰

Elévation de la créatine phosphokinase¹¹

Elévation gamma Glutamyltransférase¹⁰

Elévation de l’acide urique¹⁰

vation de la bilirubine totale

¹ Une prise de poids cliniquement significative a été observée pour toutes les catégories d'Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation de poids ≥ 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22 %), une augmentation de poids ≥ 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids ≥ 25 % par rapport au poids initial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids ≥ 7 %, ≥ 15 % et ≥ 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une utilisation prolongée (au moins 48 semaines).

² Les augmentations moyennes de la lipidémie à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus importantes chez les patients ne présentant pas de signe de troubles des lipides avant le traitement.

³ Observées pour des niveaux à jeun avant traitement normaux (< 5,17 mmol/l) devenant élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun d'un niveau borderline avant traitement (= 5,17 -< 6,2 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente.

⁴ Observées pour des niveaux à jeun avant traitement normaux (< 5,56 mmol/l) devenant élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation de la glycémie à jeun d'un niveau borderline avant traitement (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) à un niveau élevé ≥ 7 mmol/l) a été très fréquente.

⁵ Observées pour des niveaux à jeun avant traitement normaux (< 1,69 mmol/l) devenant élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des triglycérides à jeun d'un niveau borderline avant traitement (≥ 1,69 mmol/l -< 2.26 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 2.26 mmol/l) a été très fréquente.

⁶ Au cours des essais cliniques, l'incidence de parkinsonisme et de dystonie chez les patients traités par l'olanzapine a été numériquement supérieure à celle observée chez les patients sous placebo, sans être statistiquement significativement différente. Les patients traités par l'olanzapine ont eu une incidence moins élevée de parkinsonisme, d'akathisie et de dystonie que les patients ayant reçu de l'halopéridol à des doses adaptées. En l'absence d'informations détaillées sur les antécédents individuels préexistants de troubles du mouvement extrapyramidaux aigus et tardifs, on ne peut pas conclure à l'heure actuelle que l'olanzapine produise moins de dyskinésies tardives et/ou d'autres syndromes extrapyramidaux tardifs.

⁷ Des symptômes aigus, tels que sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausées ou vomissements, ont été rapportés en cas d'arrêt soudain de l'olanzapine.

⁸ Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

⁹ Effet indésirable identifié à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

¹⁰ Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données des essais cliniques intégrant l’olanzapine.

¹¹ Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

¹² Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la limite de l’intervalle de confiance à 95% en utilisant la base de données intégrant olanzapine.

Exposition à long terme (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant subi des modifications indésirables et cliniquement significatives du poids, de la glycémie, du cholestérol total/LDL/HDL ou des triglycérides a augmenté au fil du temps. Chez des patients adultes ayant suivi 9 à 12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie moyenne a diminué après 6 mois environ.

Informations supplémentaires concernant des populations particulières

Au cours d'essais cliniques réalisés sur des patients âgés atteints de démence, le traitement par l'olanzapine a été associé à une plus forte incidence de décès et de réactions indésirables cérébro-vasculaires comparativement au placebo (voir aussi rubrique 4.4). Les réactions indésirables très fréquentes associées à l'utilisation de l'olanzapine dans ce groupe de patients ont été une démarche anormale et des chutes. Une pneumonie, une élévation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et une incontinence urinaire ont été fréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques réalisés chez des patients atteints de psychose médicamenteuse (agoniste de la dopamine) associée à la maladie de Parkinson, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été rapportées très fréquemment, et plus fréquemment qu'avec le placebo.

Dans un essai clinique incluant des patients atteints de manie bipolaire, un traitement associant valproate et olanzapine a entraîné une incidence de neutropénie de 4,1 %; une augmentation des concentrations plasmatiques de valproate pourrait être un facteur contribuant à ce phénomène. L'administration de l'olanzapine avec du lithium ou du valproate a entraîné une augmentation (≥ 10 %) des tremblements, de la sécheresse buccale, de l'augmentation d'appétit et de la prise de poids. Des troubles de la parole ont aussi été rapportés fréquemment. Pendant le traitement par l'olanzapine en association avec le lithium ou le divalproex, une augmentation du poids corporel ≥ 7 % par rapport à avant le traitement est survenue chez 17,4 % des patients pendant le traitement aigu (jusqu'à 6 semaines). Un traitement à long terme par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) pour la prévention de la récidive chez les patients atteints de troubles bipolaires s'est associé à une augmentation du poids corporel ≥ 7 % par rapport à avant le traitement chez 39,9 % des patients.

Population pédiatrique

L'olanzapine n'est pas indiquée pour l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique conçue pour comparer l'adolescent et l'adulte n'ait été réalisée, les données des essais réalisés chez l'adolescent ont été comparées à celles des essais réalisés chez l'adulte.

Le tableau qui suit résume les réactions indésirables rapportées à une fréquence plus élevée chez les patients adolescents (de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les réactions indésirables uniquement identifiées lors d'essais cliniques à court terme réalisés chez des patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) semble plus fréquente dans la population adolescente que dans la population adulte pour des expositions comparables. L'ampleur de la prise de poids et la proportion de patients adolescents ayant eu une prise de poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d'une exposition à long terme (au moins 24 semaines) que lors d'une exposition à court terme.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées dans l'ordre de gravité décroissante. Les termes de fréquence utilisés sont définis comme suit: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent:

prise de poids¹³; élévation des triglycérides ¹⁴; augmentation de l'appétit.

Fréquent:

Augmentation de la cholestérolémie¹⁵

Affections du système nerveux

Très fréquent:

sédation (incluant: hypersomnie, léthargie, somnolence).

Affections gastro-intestinales

Fréquent:

sécheresse buccale.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent:

élévations des aminotransférases (ALAT/ASAT; voir rubrique 4.4).

Examens

Très fréquent:

diminution de la bilirubine totale, augmentation des GGT, augmentation des taux plasmatiques de prolactine¹⁶.

¹³Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente (2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

¹⁴ Observée pour des concentrations à jeun avant traitement normales (< 1,016 mmol/l) devenant élevées (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des triglycérides à jeun passant d'un niveau borderline avant traitement (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun d'un niveau normal avant traitement (< 4,39 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun d'un niveau borderline avant traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 5,17 mmol/l) a été très fréquente.

¹⁶ Une augmentation des taux plasmatiques de prolactine a été rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquents (incidence > 10 %) incluent: tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

D'autres séquelles médicalement significatives d'un surdosage incluent: délire, convulsion, coma, syndrome malin des neuroleptiques possible, dépression respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (< 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des issues fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus dès 450 mg, mais une évolution favorable a aussi été rapportée après un surdosage aigu avec environ 2 g d'olanzapine oral.

Conduite à tenir

Il n'existe aucun antidote spécifique à l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. Les procédures standard de traitement d'un surdosage peuvent être indiquées (à savoir lavage gastrique, administration de charbon activé). Il a été montré que l'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Le traitement symptomatique et le suivi des fonctions vitales doivent être mis en place selon la présentation clinique, notamment le traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'épinéphrine, la dopamine ni d'autres agents sympathomimétiques ayant une activité de bêta-agonistes car une stimulation bêta adrénergique pourrait aggraver l'hypotension. Un monitoring cardio-vasculaire est nécessaire pour détecter d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale et un monitoring étroits doivent se poursuivre jusqu'au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: Psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxepines Code ATC:N05AH03.

Effets pharmacodynamiques

L'olanzapine est un agent antipsychotique, antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur de nombreux systèmes de récepteur.

Au cours des études précliniques, l'olanzapine a présenté une affinité pour plusieurs récepteurs (Ki; < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆; dopaminergiques D₁, D₂, D₃, D₄, D₅; les récepteurs muscariniques cholinergiques M₁-M₅; les récepteurs alpha₁ adrénergiques et les récepteurs H1 de l'histamine. Des études de comportement chez l'animal ont indiqué un antagonisme 5HT, dopaminergique et cholinergique correspondant au profil de liaison aux récepteurs. L'olanzapine a présenté in vitro une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT₂ que pour les récepteurs dopaminergiques D₂ et une plus grande activité 5HT₂ que D₂ dans les modèles in vivo. Des études électrophysiologiques ont démontré que l'olanzapine réduit sélectivement le déclenchement des neurones dopaminergiques mésolimbiques (A10) tout en ayant un effet limité sur les voies striatales (A9) impliquées dans la fonction motrice.

L'olanzapine a réduit une réponse d'évitement conditionné, test indiquant son activité anti-psychotique, à des doses inférieures aux doses produisant une catalepsie, effet indicateur de ses effets secondaires moteurs. A la différence de certains autres agents anti-psychotiques, l'olanzapine augmente la réponse dans un test « d'anxiolyse ».

Au cours d'une étude de tomographie par émission de positons (PET) d'une dose orale unique (10 mg) chez des volontaires sains, l'olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT_2A supérieure à l'occupation des récepteurs dopaminergiques D2. De plus, une étude par imagerie SPECT réalisée chez des patients schizophrènes a révélé que les patients répondant à l'olanzapine présentaient une occupation moins importante des récepteurs D2 striataux que les patients répondant à certains autres anti-psychotiques et à la rispéridone, tout en étant comparable aux patients répondant à la clozapine.

Efficacité clinique

Dans deux essais contrôlés par placebo sur deux et dans deux essais contrôlés par médicament de comparaison sur trois, incluant plus de 2 900 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs et négatifs, l'olanzapine a été associée à une amélioration statistiquement significativement supérieure des symptômes négatifs aussi bien que des symptômes positifs.

Au cours d'une étude comparative multinationale en double aveugle incluant 1 481 patients souffrant de schizophrénie et de troubles schizoaffectifs et apparentés et présentant divers degrés de symptômes dépressifs associés (moyenne avant traitement de 16,6 sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg), une analyse secondaire prospective de l'évolution du score d'humeur depuis avant le traitement a démontré une amélioration statistiquement significative (P = 0,001) en faveur de l'olanzapine (-6,0) comparativement à l'halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte de troubles bipolaires, l'olanzapine a été plus efficace que le placebo et le valproate semisodique (divalproex) pour la réduction des symptômes maniaques sur trois semaines. L'olanzapine a aussi présenté une efficacité comparable à celle de l'halopéridol pour ce qui concerne la proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Lors d'une étude du traitement concomitant de patients par le lithium ou le valproate pendant au moins 2 semaines, l'ajout de 10 mg d'olanzapine (traitement concomitant avec le lithium ou le valproate) a entraîné une plus forte diminution des symptômes maniaques que la monothérapie par le lithium ou le valproate après 6 semaines.

Au cours d'une étude de 12 mois de prévention de la récidive chez des patients souffrant d'épisodes maniaques ayant bénéficié d'une rémission sous olanzapine puis randomisés dans un groupe olanzapine ou placebo, l'olanzapine a présenté une supériorité statistiquement significative sur le placebo pour le principal critère d'évaluation, la récidive des troubles bipolaires. L'olanzapine a aussi présenté un avantage statistiquement significatif sur le placebo en termes de prévention de la récidive de manie et de prévention de la récidive de dépression.

Au cours d'une seconde étude de 12 mois de prévention de la récidive chez les patients souffrant d'épisodes maniaques ayant bénéficié d'une rémission grâce à l'association de l'olanzapine et du lithium puis randomisés dans un groupe olanzapine ou lithium seuls, l'olanzapine a été statistiquement non inférieure au lithium pour le critère d'évaluation principal de récidive des troubles bipolaires (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; P = 0,055).

Au cours d'une étude de 18 mois chez des patients ayant des épisodes maniaques ou mixtes stabilisés par un traitement associant l'olanzapine et un thymorégulateur (lithium ou valproate), le traitement à long terme associant l'olanzapine et le lithium ou le valproate n'a pas été statistiquement significativement supérieur au lithium ou au valproate seuls pour retarder la récidive des troubles bipolaires définie selon des critères syndromiques (diagnostiques).

Population pédiatrique

Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (de 13 à 17 ans),sont limitées à des études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et aux épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires de type I (3 semaines), pour moins de 200 adolescents. L'olanzapine a été utilisée à une dose flexible, en commençant à 2,5 mg/jour pour atteindre au maximum 20 mg/jour. Pendant le traitement par l'olanzapine, les adolescents ont pris significativement plus de poids que les adultes. L'ampleur de la modification du cholestérol total à jeun, du cholestérol LDL, des triglycérides et de la prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) a été plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Aucune donnée comparative n'est disponible concernant le maintien de l'effet ou la sécurité à long terme. (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité à long terme sont principalement limitées à des données non contrôlées, en ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, atteignant le pic des concentrations plasmatiques en 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas affectée par les aliments. La biodisponibilité orale absolue, relativement à la biodisponibilité après administration intraveineuse, n'a pas été déterminée.

Distribution

Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Son principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide, qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 contribuent à la formation des métabolites N-desméthyl et 2-hydroxyméthyl; au cours des études chez l'animal, ces deux métabolites ont présenté une activité pharmacologique in vivo significativement inférieure à celle de l'olanzapine. L'activité pharmacologique principale est celle de la molécule mère, l'olanzapine.

Élimination

Après administration orale, la demi-vie d'élimination terminale moyenne de l'olanzapine chez le sujet sain a varié selon l'âge et le sexe.

Chez le sujet âgé sain (65 ans et plus), la demi-vie d'élimination moyenne a été allongée comparativement au sujet plus jeune (51,8 contre 33,8 heures) et l'élimination a été réduite (17,5 contre 18,2 l/h). La variabilité pharmacocinétique observée chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet plus jeune. Chez 44 patients de plus de 65 ans et atteints de schizophrénie, l'administration de 5 à 20 mg/jour n'a pas été associée à un profil spécifique d'événements indésirables.

Chez la femme, la demi-vie d'élimination moyenne a été légèrement allongée comparativement à l'homme (36,7 contre 32,3 heures) et la clairance a été réduite (18,9 contre 27,3 l/h). Cependant, le profil de sécurité de l'olanzapine (5 - 20 mg) a été comparable chez la femme (n=467) et chez l'homme (n=869).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), comparativement aux sujets sains, on n'a observé aucune différence significative pour la demi-vie d'élimination moyenne (37,7 contre 32,4 heures) ni pour la clairance (21,2 contre 25,0 l/h). Une étude du bilan de masse a montré qu'environ 57 % de l'olanzapine radiomarquée apparaît dans l'urine, principalement sous forme de métabolites.

Insuffisance hépatique

Une petite étude sur l’effet de l’altération de la fonction hépatique chez 6 sujets présentant une cirrhose cliniquement significative (Child-Pugh de classe A (n = 5) et B (n = 1)) a démontré un léger effet sur la pharmacocinétique de l’olanzapine administrée par voie orale (dose unique de 2,5 – 7,5 mg). Les sujets présentant une dysfonction hépatique légère à modérée avaient une clairance systémique légèrement augmentée et une demi-vie d’élimination plus rapide par rapport aux sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (n = 3). Il y avait plus de fumeurs parmi les sujets présentant une cirrhose (4/6 ; 67 %) que parmi les sujets ne présentant pas de dysfonction hépatique (0/3 ; 0 %).

TabagismeChez les sujets non-fumeurs, comparativement aux sujets fumeurs (hommes et femmes), la demi-vie d'élimination moyenne a été prolongée (38,6 contre 30,4 heures) et la clairance a été réduite (18,6 contre 27,7 l/h).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus basse chez les sujets âgés que chez les sujets plus jeunes, chez les femmes que chez les hommes et chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Cependant, l'impact de l'âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est limité comparativement à la variabilité globale entre sujets.

Au cours d'une étude portant sur des sujets blancs, japonais et chinois, aucune différence n'a été détectée entre les trois populations pour les paramètres pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

Adolescents (de 13 à 17 ans). La pharmacocinétique de l'olanzapine est similaire chez l'adolescent et l'adulte. Au cours des essais cliniques, l'exposition moyenne à l'olanzapine a été supérieure d'environ 27 % chez l'adolescent. Les différences démographiques entre l'adolescent et l'adulte incluent un poids corporel moyen inférieur; de plus le nombre d'adolescents fumeurs était inférieur. Ces facteurs ont pu contribuer à l'exposition moyenne plus élevée observée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité orale observés chez les rongeurs ont été les signes caractéristiques des composés neuroleptiques puissants: hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, salivation et diminution de la prise de poids. Les doses létales médianes ont été d'environ 210 mg/kg (souris) et de 175 mg/kg (rat). Les chiens ont toléré des doses orales uniques atteignant 100 mg/kg, sans mortalité. Les signes cliniques ont inclus sédation, ataxie, tremblements, augmentation de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales atteignant 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et des doses plus élevées un état de semi-inconscience.

Toxicité de doses répétées

Au cours d'études atteignant une durée de 3 mois chez la souris et d'un an chez le rat et le chien, les principaux effets ont été une dépression du SNC, des effets anti-cholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance à la dépression du SNC est apparue. Les paramètres de croissance ont été diminués à des doses élevées. Les effets réversibles liés à une augmentation de la prolactine chez le rat ont inclus une diminution du poids des ovaires et de l'utérus et des modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et des glandes mammaires.

Toxicité hématologique

Des effets sur les paramètres hématologiques ont été détectés pour chaque espèce, notamment des diminutions liées à la dose des leucocytes circulants chez la souris et des diminutions non spécifiques des leucocytes circulants chez le rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été détecté. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ou une anémie se sont développés chez quelques chiens traités avec 8 ou 10 mg/kg/jour (exposition totale à l'olanzapine [aire sous la courbe - ASC] 12 à 15 fois supérieure à celle pour un homme prenant une dose de 12 mg). Chez les chiens cytopéniques, on n'a observé aucun effet indésirable sur les cellules progénitrices et en cours de prolifération dans la moelle osseuse.

Effets sur la reproduction

L'olanzapine n'a eu aucun effet tératogène. La sédation a affecté les performances d'accouplement des rats mâles. Les cycles oestraux ont été affectés à des doses d'1,1 mg/kg (3 fois la dose humaine maximale) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu 3 mg/kg (9 fois la dose humaine maximale). Chez la descendance de rats ayant reçu de l'olanzapine, on a observé des retards du développement fœtal et des diminutions transitoires des niveaux d'activité.

Pouvoir mutagène

L'olanzapine ne s'est pas révélée mutagène ni clastogène dans une large gamme de tests standard incluant des tests de mutation bactérienne et des tests sur mammifère in vitro et in vivo.

Carcinogénicité

D'après les résultats des études réalisées chez la souris et le rat, on a pu conclure à l'absence de carcinogénicité de l'olanzapine.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, L-Hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes PVC/Aluminium/Polyamide/Aluminium.

Boîte de 7, 10, 14, 28, 30, 35, 56 ou 70 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas de précautions particulières

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SUN PHARMA FRANCE

11-15 QUAI DION BOUTON

92800 PUTEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 396 686 1 1 : 7 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium/ Polyamide/Aluminium.

· 34009 396 687 8 9 : 10 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium/ Polyamide/Aluminium.

· 34009 396 688 4 0 : 14 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium/ Polyamide/Aluminium.

· 34009 396 689 0 1 : 28 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium/ Polyamide/Aluminium.

· 34009 396 690 9 0 : 30 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium/ Polyamide/Aluminium.

· 34009 396 691 5 1 : 35 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium/ Polyamide/Aluminium.

· 34009 396 692 1 2 : 56 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium/ Polyamide/Aluminium.

· 34009 575 808 4 1 : 70 comprimés sous plaquettes PVC/Aluminium/ Polyamide/Aluminium.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 06/11/2020

Dénomination du médicament

OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé

Olanzapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé?

3. Comment prendre OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

OLANZAPINE SUN contient la substance active olanzapine.

L'olanzapine appartient à une famille de médicaments appelés antipsychotiques et est utilisée pour traiter les pathologies suivantes :

· la schizophrénie, une maladie qui s'accompagne de symptômes tels qu'entendre, voir ou sentir des choses qui n'existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle et se tenir à l'écart. Les personnes qui souffrent de cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues.

· des épisodes maniaques modérés à sévères, caractérisés par un état d’excitation ou d’euphorie.

Il a été démontré qu’olanzapine prévient la récurrence de ces symptômes chez les patients présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque.

Ne prenez jamais OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé:

· si vous êtes allergique à l'olanzapine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Une réaction allergique peut prendre la forme d'une éruption, de démangeaisons, de gonflement de la face ou des lèvres, ou de difficulté à respirer. Si cela vous est déjà arrivé, informez-en votre médecin.

· si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de glaucome (augmentation de la pression dans l'œil).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé.

· L'utilisation d'OLANZAPINE SUN chez les patients âgés souffrant de démence est déconseillée car elle peut entraîner des effets indésirables graves.

· Les médicaments de ce type peuvent provoquer des mouvements anormaux, principalement du visage ou de la langue. Si cela vous arrive après avoir reçu OLANZAPINE SUN, prévenez votre médecin.

· Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une accélération de la respiration, des sueurs, une raideur musculaire et une somnolence ou une envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez immédiatement votre médecin.

· Une prise de poids a été observée chez les patients prenant OLANZAPINE SUN. Votre médecin et vous-même devez contrôler régulièrement votre poids. Envisagez de vous orienter vers un diététicien ou une aide avec un régime alimentaire si nécessaire.

· Une glycémie élevée et des taux élevés de gras (triglycérides et cholestérol) ont été observés chez les patients prenant de l’olanzapine. Votre médecin doit vous prescrire une prise de sang afin de vérifier votre glycémie et vos taux de gras avant de prendre OLANZAPINE SUN et régulièrement pendant le traitement.

· Contactez votre médecin si vous ou quelqu’un de votre famille avez des antécédents de caillots sanguins, parce que les médicaments tels que ceux-ci ont été associés à la formation de caillots sanguins.

Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt possible:

· accident vasculaire cérébral ou « attaque » (symptômes temporaires d'AVC),

· maladie de Parkinson,

· problèmes de prostate,

· blocage de l'intestin (ileus paralytique),

· maladie du foie ou des reins,

· troubles du sang,

· maladie cardiaque,

· diabète,

· convulsions,

Si vous pensez avoir une carence en sel résultant de diarrhées et de vomissements sévères et prolongés ou induite par l’utilisation de traitements diurétiques Si vous souffrez de démence, vous ou la personne qui s'occupe de vous devez prévenir votre médecin si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral ou une « attaque ».

A titre de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre médecin.

Enfants et adolescents

OLANZAPINE SUN n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

Autres médicaments et OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé

Pendant le traitement par OLANZAPINE SUN, vous ne devez prendre d'autres médicaments que si votre médecin vous y autorise.

Vous pourrez ressentir une somnolence si OLANZAPINE SUN est pris en association avec des antidépresseurs ou des médicaments pris contre l'anxiété ou pour vous aider à dormir (tranquillisants).

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez un traitement :

· pour la maladie de Parkinson,

· carbamazépine (un anti-épileptique et stabilisateur d’humeur), fluvoxamine (un antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique), car il peut être nécessaire de modifier votre dose d'OLANZAPINE SUN.

OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé avec de l’alcool

Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par OLANZAPINE SUN car l'association d'olanzapine avec l'alcool peut entraîner une somnolence.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d'olanzapine peuvent passer dans le lait maternel.

Les symptômes suivants peuvent se produire chez les nouveau-nés, de mères ayant utilisé olanzapine pendant le dernier trimestre (les trois derniers mois de leur grossesse): tremblements, rigidité et / ou faiblesse musculaire, somnolence, agitation, problèmes respiratoires et difficultés à s'alimenter. Si votre bébé développe un de ces symptômes, contactez votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Il y a un risque de somnolence lorsque vous prenez OLANZAPINE SUN. Si cela vous arrive, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ni de machines. Parlez-en à votre médecin.

OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin vous indiquera combien de comprimés d'OLANZAPINE SUN vous devez prendre et pendant combien de temps. La dose journalière recommandée se situe entre 5 et 20 mg. Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n'arrêtez pas de prendre OLANZAPINE SUN sauf si votre médecin vous le demande.

Vous devez prendre OLANZAPINE SUN une fois par jour, conformément aux instructions de votre médecin. Efforcez-vous de prendre vos comprimés à la même heure tous les jours. Peu importe que vous preniez vos comprimés pendant ou en dehors des repas. Les comprimés d'OLANZAPINE SUN sont utilisés par voie orale. Les comprimés d'OLANZAPINE SUN doivent être avalés entiers avec de l'eau.

Si vous avez pris plus de OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé que vous n’auriez dû :

Les patients ayant pris plus d'OLANZAPINE SUN qu'ils n'auraient dû ont ressenti les symptômes suivants: accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d'élocution, mouvements anormaux (en particulier du visage et de la langue) et diminution du niveau de conscience. Les autres symptômes peuvent être: confusion aiguë, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d'une accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire et de somnolence ou d'une envie de dormir, diminution de la fréquence respiratoire, « fausse route », pression artérielle élevée ou basse, troubles du rythme cardiaque.

Consultez immédiatement votre médecin ou l'hôpital si vous ressentez un des symptômes ci-dessus. Montrez votre boîte de comprimés au médecin.

Si vous oubliez de prendre OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé

Prenez vos comprimés dès que vous vous en apercevez. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé

N'arrêtez pas de prendre vos comprimés uniquement parce que vous vous sentez mieux. Il est important que vous continuiez à prendre OLANZAPINE SUN aussi longtemps que votre médecin vous l'aura indiqué.

Si vous arrêtez brutalement de prendre OLANZAPINE SUN, des symptômes tels que sueurs, incapacité à dormir, tremblements, anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir. Votre médecin vous suggèrera peut-être de réduire progressivement les doses avant d'arrêter le traitement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Contactez immédiatement votre médecin si vous avez :

· des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur 10) particulièrement du visage et de la langue;

· des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusqu’à1 patient sur 100) en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe) qui peuvent se déplacer à travers les vaisseaux sanguins jusqu’aux poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez un de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin ;

· l’association d’une fièvre, d’une respiration plus rapide, de sueurs, d’une raideur musculaire et d’une somnolence (la fréquence de cet effet indésirable ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 patient sur 10)

· prise de poids.

· envie de dormir.

· augmentation des taux de prolactine dans le sang.

· Au début du traitement, certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti) en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10)

· modification du taux de certaines cellules sanguines et de la concentration des lipides circulants, et en début de traitement, des augmentations transitoires des enzymes hépatiques.

· augmentation des taux de sucre dans le sang et l'urine.

· augmentation des taux d’acide urique et de creatine phosphokinase dans le sang

· augmentation de la sensation de faim.

· étourdissements.

· agitation.

· tremblements.

· mouvements inhabituels (dyskinésie)

· constipation.

· bouche sèche.

· éruption cutanée.

· diminution de la force.

· fatigue intense.

· rétention d'eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles ou des pieds.

· fièvre

· douleurs articulaires

· dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100)

· hypersensibilité (par exemple gonflement dans la bouche et de la gorge, démangeaisons, éruption cutanée)

· le diabète ou l'aggravation d'un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (présence de cétones dans le sang et les urines) ou coma

· convulsions, habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie)

· rigidité musculaire ou spasmes (y compris les mouvements oculaires)

· syndrome des jambes sans repos

· problèmes d'élocution

· bégaiement

· ralentissement du pouls ;

· sensibilité à la lumière du soleil ;

· saignements de nez

· distension abdominale

· excès de salive

· perte de mémoire ou l'oubli

· incontinence urinaire ;

· difficultés à uriner ;

· chute des cheveux

· absence ou diminution des règles ;

· modification de la poitrine chez les hommes et chez les femmes telle qu’une production anormale de lait ou une augmentation anormale de son volume.

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000)

· diminution de la température normale du corps ;

· anomalies du rythme cardiaque ;

· mort subite inexpliquée ;

· inflammation du pancréas entrainant d'importantes douleurs à l'estomac, de la fièvre et un état de malaise ;

· maladie du foie, se traduisant par un jaunissement de la peau et du blanc de l'œil ;

· atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées ;

· érection prolongée et/ou douloureuse.

Effets indésirables très rares incluant des réactions allergiques graves telles que le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS). Le syndrome DRESS débute par des symptômes évocateurs de la grippe et une éruption sur le visage, puis sur tout le corps, avec élévation de la température, gonflement des ganglions lymphatiques, accroissement des niveaux d'enzymes du foie dans le sang et augmentation d'un type de globules blancs (éosinophilie).

Lors de la prise d'olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une rougeur de la peau et des troubles de la marche. Dans ce groupe spécifique de patients, des décès ont été rapportés.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, OLANZAPINE SUN peut aggraver les symptômes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le blister après {EXP}.La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé  

· La substance active est :

Olanzapine............................................................................................................................. 10 mg

· Les autres composants sont :

Lactose anhydre, cellulose microcristalline, L-hydroxypropylcellulose faiblement substituée et stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé et contenu de l’emballage extérieur  

Comprimés de 10 mg d'olanzapine: comprimés ronds jaune clair à jaunes, légèrement marbrés, biconvexes, gravés « O7» sur une face et lisses sur l'autre face.

OLANZAPINE SUN 10 mg, comprimé est disponible en boîtes de 7, 10, 14, 28, 30, 35, 56 ou 70 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

SUN PHARMA FRANCE

11-15 QUAI DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SUN PHARMA FRANCE

11-15 QUAI DION BOUTON

92800 PUTEAUX

Fabricant  

SUN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES EUROPE B.V.

POLARISAVENUE 87

2132 JH HOOFDDORP

PAYS-BAS

TERAPIA SA,

124 FABRICII STREET,

CLUJ NAPOCA,

ROUMANIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

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Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).