Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 19/04/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Olanzapine............................................................................................................................. 20 mg

Pour un comprimé orodispersible.

Excipient à effet notoire : 230,28 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé orodispersible.

Comprimé jaune, rond, plat avec un diamètre de 11,2 mm ± 0,1 mm et d'épaisseur de 2,7 mm ± 0,2 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

L’olanzapine est indiquée pour le traitement de la schizophrénie.

L’olanzapine maintient efficacement l’amélioration clinique lors d’un traitement d’entretien chez les patients ayant initialement répondu au traitement.

L’olanzapine est indiquée pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

Chez les patients dont l’épisode maniaque a répondu au traitement par l’olanzapine, cette dernière est indiquée pour la prévention des récidives de trouble bipolaire (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Adultes

Schizophrénie : la posologie initiale recommandée est de 10 mg/jour d’olanzapine.

Episode maniaque : la dose initiale est de 15 mg en une seule prise par jour en monothérapie ou de 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives de trouble bipolaire : la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients qui ont reçu de l’olanzapine pour un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode maniaque, mixte ou dépressif survient, le traitement par olanzapine doit être poursuivi (en optimisant la dose si nécessaire), associé à un médicament traitant les troubles de l’humeur si la situation clinique l’exige.

Lors du traitement de la schizophrénie, des épisodes maniaques et lors de la prévention des récidives de trouble bipolaire, la dose journalière peut être ultérieurement ajustée en fonction de l’état clinique du patient, dans un intervalle allant de 5 à 20 mg/jour. Une augmentation au-delà de la dose initiale recommandée n’est conseillée qu’après une réévaluation clinique appropriée et doit généralement être réalisée à des intervalles d’au moins 24 heures. L’olanzapine peut être prise pendant ou en dehors des repas car son absorption n’est pas affectée par la prise d’aliments. Lors de l’arrêt du traitement, la dose doit être réduite progressivement.

OLANZAPINE SANDOZ comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche où il sera rapidement dissous dans la salive, et donc facilement avalé. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette thermoformée. Il peut être également dissous dans un grand verre d'eau ou dans toute autre boisson adaptée (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) immédiatement avant administration.

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. La posologie et la fréquence d'administration de cette forme sont identiques à celles des comprimés pelliculés. L'olanzapine comprimé orodispersible peut être utilisé comme une alternative à la forme comprimé pelliculé.

Populations particulières

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais doit être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir aussi rubrique 4.4).

Insuffisants rénaux et/ou hépatiques

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Fumeurs

La dose initiale et l’intervalle de doses ne nécessitent pas d’adaptation chez les non-fumeurs par rapport aux fumeurs.

Le métabolisme de l’olanzapine peut être stimulé par le tabagisme. Une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l’olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.5).

Quand il existe plus d’un facteur susceptible de ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non-fumeur), il faut envisager de réduire la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation de la dose sera faite avec précaution chez ces patients

Si une progression posologique de 2,5 mg est nécessaire, les comprimés pelliculés d'olanzapine doivent être utilisés.

(Voir rubriques 4.5 et 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de l’olanzapine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d’emploi et l’efficacité. Une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine ont été rapportées avec une plus grande ampleur dans les études à court terme chez les patients adolescents comparativement aux études chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lors d’un traitement antipsychotique, l’amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement

L’utilisation de l’olanzapine chez les patients présentant une démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement n’est pas recommandée du fait d’une augmentation du risque de mortalité et d’accidents vasculaires cérébraux. Au cours d’essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines), réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l’incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3.5 versus 1.5 % respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’a pas été corrélée à la dose d’olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ou à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu’une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l’incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo). Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu’accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques. Trois fois plus d’événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % versus 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral, avaient des facteurs de risque préexistants. Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d’événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L’administration de l’olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d’essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et de façon plus fréquente qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8) ; l’olanzapine n’était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques.

Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d’étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l’étude. La posologie initiale de l’olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l’investigateur jusqu’à un maximum de 15 mg/jour.

Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN)

Le Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) est un syndrome associé aux traitements antipsychotiques susceptible de mettre en jeu le pronostic vital. De rares cas rapportés et identifiés comme Syndrome Malin des Neuroleptiques (SMN) ont également été notifiés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l’altération des facultés mentales, et des signes d'instabilité neuro-végétative (irrégularité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu’élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou présente une hyperthermie inexpliquée sans autre signe clinique de SMN, tous les médicaments antipsychotiques y compris l’olanzapine doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou d’exacerbation d'un diabète, parfois associés à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés de manière peu fréquente (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est souhaitable conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple mesurer la glycémie au début du traitement par olanzapine, 12 semaines après l’instauration du traitement puis tous les ans. Les patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant OLANZAPINE SANDOZ, doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’une hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type 2 ou des facteurs de risque de diabète de type 2 doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple au début du traitement, 4, 8 et 12 semaines après l’instauration du traitement par olanzapine puis tous les 3 mois.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l’olanzapine au cours d’essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Le bilan lipidique des patients traités par des médicaments antipsychotiques, incluant OLANZAPINE SANDOZ, doit être surveillé régulièrement conformément aux recommandations en vigueur sur les antipsychotiques, par exemple au début du traitement, 12 semaines après l’instauration du traitement par olanzapine puis tous les 5 ans.

Activité anticholinergique

Bien que l’olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l’incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l’expérience clinique de l’olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT et ASAT) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose et un suivi doit être mis en place chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-existante et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndromes myéloprolifératifs. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l’administration concomitante de l'olanzapine et du valproate (voir rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont été rarement rapportés (≥ 0,01 %, < 0,1 %) lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n’importe quel moment après l’inclusion chez les patients ayant à l’inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux évènements cardiaques associés. Cependant, la prudence est recommandée lors de la co-prescription avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été rapportées de manière peu fréquente avec l’olanzapine (≥ 0,1 % et < 1 %). Il n’a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-embolique veineux, tout facteur de risque potentiel d’atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l’immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

Compte-tenu des principaux effets de l’olanzapine sur le Système Nerveux Central, il faudra être prudent lors de l’association avec des médicaments à action centrale et avec l’alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.

Convulsions

L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés de manière peu fréquente chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies liées au traitement a été significativement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l’exposition, la réduction posologique voire l’arrêt du traitement doivent être envisagés dès l’apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez des sujets âgés lors des essais cliniques avec l’olanzapine. Il est recommandé de contrôler périodiquement la pression artérielle des patients de plus de 65 ans.

Mort subite d’origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l’olanzapine, des cas de mort subite d’origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avec l’olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subite présumée d’origine cardiaque chez les patients traités avec l’olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques.

Dans cette étude, le risque avec l’olanzapine a été comparable au risque avec des antispychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévations des taux sanguins de prolactine (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

Interactions potentielles affectant l'olanzapine :

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les inducteurs ou inhibiteurs spécifiques de cette iso-enzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2 :

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2 :

Il a été montré que la fluvoxamine, un inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. L’augmentation moyenne de la C_max de l’olanzapine après la prise de fluvoxamine était de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l’olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur de la CYP1A2 comme, par exemple, la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur de la CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité :

Le charbon activé provoque une réduction de 50 à 60 % de la biodisponibilité de l’olanzapine orale et doit donc être pris au moins 2 heures avant ou après l’olanzapine.

La fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d’antiacides (aluminium, magnésium) ou de cimétidine n’affectent pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de l’olanzapine.

Effets possibles de l’olanzapine sur d’autres médicaments :

L’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes dopaminergiques directs et indirects.

L’olanzapine n’inhibe pas les principales iso-enzymes du CYP450 in vitro (par exemple 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Aucune interaction particulière n’est donc attendue, comme le confirment des études menées in vivo lors desquelles aucune inhibition du métabolisme des substances actives suivantes n’a été mise en évidence : antidépresseurs tricycliques (représentant essentiellement la voie de la CYP2D6), warfarine (CYP2C9), théophylline (CYP1A2) ou diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n’a été constatée lors de l’utilisation concomitante d’olanzapine et de lithium ou de bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement par l'olanzapine.

Activité générale sur le Système Nerveux Central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central. L’utilisation concomitante de l’olanzapine et de médicaments anti-parkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s’impose si l’olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont l’olanzapine) pendant le troisième trimestre de la grossesse, présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l’accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

Dans une étude chez des femmes non malades allaitant, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). Les patientes doivent donc être informées de ne pas allaiter si elles prennent de l’olanzapine.

Fertilité

Les effets sur la fertilité ne sont pas connus (voir les informations précliniques mentionnées à la rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de sensations vertigineuses, les patients doivent être avertis sur ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été : somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glycosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des transaminases hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue fièvre, arthralgie, phosphatase alcaline augmentée, gamma-glutamyl-transférase augmentée, uricémie augmentée, créatine phosphokinase augmentée et œdème.

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi :

· Très fréquent (≥ 1/10),

· Fréquent (≥ 1/100, < 1/10),

· Peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100),

· Rare (≥ 1/10 000, < 1/1000),

· Très rare (< 1/10 000),

· Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Système Classe Organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophilie

Leukopénie¹⁰

Neutropénie¹⁰

Thrombopénie¹¹

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité¹¹

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids¹

Augmentation de la cholestérolémie^2,3

Augmentation de la glycémie⁴

Augmentation de la triglycéridémie^2,5

Glycosurie

Augmentation de l'appétit

Survenue ou exacerbation d'un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4)¹¹

Hypothermie¹²

Affections du système nerveux

Somnolence

Sensations vertigineuses

Akathisie⁶

Parkinsonisme⁶

Dyskinésie⁶

Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés¹¹

Dystonie (incluant des crises oculogyres)¹¹

Dyskinésie tardive¹¹

Amnésie⁹

Dysarthrie

Syndrome des jambes sans repos

Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4)¹²

Symptômes à l'arrêt du traitement^7,12

Affections cardiaques

Bradycardie

Allongement du QT_c (voir rubrique 4.4)

Tachycardie/fibrillation ventriculaire

Mort subite (voir rubrique 4.4)¹¹

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique¹⁰

Atteinte thromboembolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir rubrique 4.4).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Epistaxis⁹

Affections gastro -intestinales

Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche

Distension abdominale ⁹

Pancréatite¹¹

Affections hépato-biliaires

Elévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4).

Hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes)¹¹

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rush

Réaction de photosensibilité

Alopécie

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)

Affections musculo-squelettiques et systémiques et osseuses

Arthralgie⁹

Rhabdomyolyse¹¹

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Retard à la miction¹¹

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux du nouveau-né (voir rubrique 4.6)

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysfonction érectile chez les hommes

Diminution de la libido chez les hommes et les femmes

Aménorrhée

Tension mammaire

Galactorrhée chez les femmes

Gynécomastie/ tension mammaire chez les hommes

Priapisme¹²

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie

Fatigue

Œdème

Fièvre¹⁰

Investigations

Augmentation de la prolactinémie⁸

Phosphatase alcaline sanguine augmentée¹⁰

Créatine phosphokinase sanguine augmentée¹¹

Gamma-glutamyltransférase augmentée¹⁰

Uricémie augmentée¹⁰

Augmentation de la bilirubine totale

¹ Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d’Indice de Masse Corporelle (IMC) de départ. Après un traitement de courte durée (durée médiane de 47 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été très fréquente (22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (4,2 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, à 15 % et à 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente (64,4 %, 31,7 % et 12,3 % respectivement) lors d’une utilisation prolongée (au moins 48 semaines).

² Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

³ Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente.

⁴ Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation des taux de glucose à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56 - < 7mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 7mmol/l) a été très fréquente.

⁵ Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente.

⁶ Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo mais sans différence statistique significative. Les patients traités par olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d’akathisie et de dystonie que les patients traités par l’halopéridol à des posologies comparables. En l’absence d’information précise concernant les antécédents de troubles extrapyramidaux aigus ou tardifs, on ne peut conclure à ce jour que l’olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou de syndromes extrapyramidaux tardifs.

⁷ Des symptômes aigus tels sueurs, insomnie, tremblement, anxiété, nausée et vomissement ont été rapportés lors de l’arrêt brutal du traitement par olanzapine.

⁸ Dans des études cliniques allant jusqu’à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l’olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

⁹ Effet indésirable identifié à partir de la base de données intégrée des essais cliniques de l’olanzapine.

¹⁰ Telles qu’évaluées grâce aux valeurs mesurées à partir de la base de données intégrée des essais cliniques de l’olanzapine.

¹¹ Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est déterminée en utilisant la base de données intégrée de l’olanzapine.

¹² Effet indésirable identifié à partir de la notification spontanée dont la fréquence est estimée à la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % en utilisant la base de données intégrée de l’olanzapine.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (augmentation), du glucose, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9-12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d’essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d’événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.

Au cours d’essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été très fréquemment rapportées et ce, de façon plus fréquente, qu’avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate la fréquence des neutropénies a été de 4,1 % ; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Population pédiatrique

L’olanzapine n’est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n’ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l’adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l’adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L’amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d’une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : prise de poids¹³, augmentation des triglycérides¹⁴, augmentation de l'appétit.

Fréquent : augmentation du cholestérol¹⁵

Affections du système nerveux

Très fréquent : sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence).

Affections gastro-intestinales

Fréquent : bouche sèche.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent : élévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT ; voir rubrique 4.4).

Investigations

Très fréquent : diminution de la bilirubine totale, GGT augmentée, augmentation de la prolactinémie^16.

¹³ Après un traitement de courte durée (durée médiane de 22 jours), une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (kg) a été très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial a été fréquente (7,1 %) et une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport au poids initial a été fréquente (2,5 %). Lors d’une exposition prolongée (au moins 24 semaines), 89,4 % des patients ont eu une augmentation du poids supérieure ou égale à 7 %, 55,3% ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % et 29,1 % ont eu une augmentation de poids supérieure ou égale à 25 % par rapport à leur poids initial.

¹⁴ Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et des modifications des taux de triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) devenant élevée (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Des modifications des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) devenant élevée (≥ 5,17 mmol/l) ont été très fréquentes.

¹⁶ Augmentation de la prolactinémie rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 1/10) sont : la tachycardie, l’agitation/agressivité, la dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et les altérations de la conscience qui peuvent aller de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont : délire, convulsions, coma, éventuellement syndrome malin des neuroleptiques, dépression respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies (< 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite d'un surdosage par environ 2 g d’olanzapine orale.

Prise en charge

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon activé). L'administration concomitante de charbon activé réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire, et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline, la dopamine ou un autre bêta-sympathomimétique car la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, diazépines, oxazépines thiazépines et oxépines, code ATC : N05A H03

Effets pharmacodynamiques

L’olanzapine est un médicament antipsychotique, antimaniaque et thymorégulateur, doté d’un large profil d’action pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Lors des études précliniques, l’olanzapine a fait preuve d’une affinité pour divers récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5-HT_2A/2C, 5-HT₃, 5-HT₆, les récepteurs dopaminergiques D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, les récepteurs muscariniques cholinergiques m1-m5, les récepteurs alpha1 adrénergiques et récepteurs histaminiques H1. Des études du comportement animal sous traitement par l’olanzapine montrent un effet antagoniste sur les récepteurs 5-HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. In vitro, l’olanzapine a une plus forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT₂ que pour les récepteurs dopaminergiques D₂ et sur des modèles in vivo elle a plus d’activité 5-HT₂ que D₂. Des études électrophysiologiques prouvent que l’olanzapine réduit sélectivement la transmission au niveau des neurones dopaminergiques mésolimbiques (A10), en n’ayant que peu d’effet sur les voies striées (A9) qui interviennent dans la fonction motrice.

L’olanzapine réduit la réponse d’évitement conditionné, test qui indique une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles qui induisent une catalepsie, signe d’effets indésirables moteurs. Contrairement à certains autres antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse dans un test «d’anxiolyse».

Dans une étude menée par tomographie par émission de positons (TEP) chez des volontaires sains après la prise d’une dose orale unique (10 mg), le taux d’occupation par l’olanzapine des récepteurs 5-HT_2A a été plus élevé que le taux d’occupation des récepteurs dopaminergiques D₂. En outre, une étude d’imagerie en tomographie par émission monophotonique (SPECT en anglais) menée chez des schizophrènes a montré que, chez les patients sensibles à l’olanzapine, le taux d’occupation des récepteurs striés D2 était plus faible que chez les patients répondant à d’autres antipsychotiques et à la rispéridone, mais comparable à celui observé chez les patients sensibles à la clozapine.

Efficacité clinique

Dans les deux essais contrôlés menés contre placebo et dans deux des trois essais contrôlés menés contre le médicament de référence avec plus de 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l’olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante.

Lors d’une étude internationale comparative menée en double aveugle chez 1 481 patients souffrant de schizophrénie, de troubles schizo-affectifs et de troubles apparentés s’accompagnant de symptômes dépressifs plus ou moins intenses (valeur moyenne initiale de 16,6 du score de l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg), une analyse prospective secondaire des modifications du score de l’humeur entre l’examen initial et la fin de l’étude a prouvé une amélioration statistiquement significativement plus importante (p = 0,001) avec l’olanzapine (-6,0) qu’avec l’halopéridol (-3,1).

Chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l’olanzapine, utilisée pendant 3 semaines, a été plus efficace qu’un placebo et le valproate de sodium pour réduire les symptômes maniaques. Au bout de 6 et 12 semaines, l’efficacité de l’olanzapine était comparable à celle de l’halopéridol du point de vue de la proportion de patients en rémission symptomatique de manie et de dépression. Une étude du traitement concomitant par l’olanzapine et le lithium ou le valproate a montré que l’adjonction de 10 mg d’olanzapine au lithium ou au valproate administrés depuis au moins 2 semaines a induit, au bout de 6 semaines, une réduction plus importante des symptômes maniaques que le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo, évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine, a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive dans le trouble bipolaire. Pour les critères d'évaluation d'une récidive maniaque et d'une récidive dépressive, une différence significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a également été observée.

Une deuxième étude randomisée évaluant la non-infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque, après un traitement associant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l'étude (olanzapine 30 %, lithium 38,3 % ; p = 0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate) ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par un thymorégulateur (lithium ou valproate) seul dans le délai de survenue d'une récidive bipolaire, définie selon des critères syndromiques (diagnostiques).

Population pédiatrique

Les données comparatives d’efficacité chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des études à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu’à 20 mg par jour. Durant le traitement par l’olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids comparativement aux adultes. L’ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de triglycérides, de cholestérol LDL et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de données comparatives sur le traitement de maintien ou sur la sécurité au long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8). Les informations sur la sécurité d’emploi à long terme sont principalement limitées à des données non-contrôlées en ouvert.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Le comprimé orodispersible d'olanzapine est bioéquivalent au comprimé pelliculé d'olanzapine, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles d'olanzapine peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés pelliculés.

Absorption

Après administration orale, l’olanzapine est bien absorbée et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. La présence d’aliments n’affecte pas l’absorption. La biodisponibilité orale absolue, comparativement à l’administration intraveineuse, n’a pas été étudiée.

Distribution

Le taux de fixation de l’olanzapine aux protéines plasmatiques est d’environ 93 %, pour un intervalle de concentration allant d’environ 7 à 1000 ng/ml. L’olanzapine se lie essentiellement à l’albumine et à l’α1-glycoprotéine acide.

Biotransformation

L’olanzapine est métabolisée dans le foie, par des voies de conjugaison et d’oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide, qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les iso-enzymes CYP1A2 et CYP2D6 du cytochrome P450 contribuent à la formation des métabolites N-déméthylé et 2-hydroxyméthylé ; chez l’animal, l’activité pharmacologique in vivo de ces deux métabolites est significativement moindre que celle de l’olanzapine. L’activité pharmacologique émane essentiellement de la molécule mère, l’olanzapine.

Elimination

Après administration orale, la demi-vie moyenne d’élimination terminale de l’olanzapine chez les sujets sains varie suivant l’âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), la demi-vie d’élimination moyenne est plus longue que chez des sujets jeunes (51,8 contre 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 contre 18,2 l/heure). La variabilité pharmacocinétique observée chez les personnes âgées est comparable à celle constatée chez les personnes plus jeunes. Chez 44 schizophrènes âgés de plus de 65 ans, l’administration de 5 à 20 mg/jour n’a pas été associée à un profil d’effets indésirables particulier.

Chez les femmes, la demi-vie d’élimination moyenne est un peu plus longue que chez les hommes (36,7 contre 32,3 heures) et la clairance est moindre (18,9 contre 27,3 l/heures). Cependant, le profil de tolérance de l’olanzapine (5-20 mg) s’est avéré comparable chez les sujets féminins (n = 467) et masculins (n = 869).

Insuffisance rénale

On n’a pas constaté de différence significative entre des insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 10 ml/min) et des sujets en bonne santé, du point de vue de la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 contre 32,4 heures) ou de la clairance (21,2 contre 25,0 l/heures). Une étude de bilan de masse montre qu’environ 57 % de l’olanzapine radiomarquée apparaissent dans l’urine, principalement sous forme métabolisée.

Fumeurs

Chez les fumeurs présentant un léger dysfonctionnement hépatique, la demi-vie d’élimination moyenne est allongée (39,3 heures) et la clairance est réduite (18,0 l/heure) de même que chez les sujets sains non-fumeurs (48,8 heures et 14,1 l/heure, respectivement).

Chez les non-fumeurs des deux sexes, la demi-vie d’élimination moyenne est plus longue que chez les fumeurs (38,6 contre 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 contre 27,7 l/heure).

La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus basse chez les personnes âgées que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes et chez les non-fumeurs que chez les fumeurs. Cependant, l’ampleur de l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible comparativement à la variabilité interindividuelle globale.

Une étude portant sur des sujets caucasiens, japonais et chinois n’a pas montré de différences entre ces trois populations sur le plan des paramètres pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) : les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d’exposition à l’olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes concernent un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l’observation de la moyenne d’exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aiguë (dose unique)

Chez les rongeurs, les signes de toxicité après administration orale sont les signes caractéristiques des neuroleptiques puissants : hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, salivation et diminution de la prise de poids. Les doses létales médianes ont été d'environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rat). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg sans mortalité. Les signes cliniques étaient les suivants : sédation, ataxie, tremblements, accélération de la fréquence cardiaque, difficultés respiratoires, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg ont induit une prostration et les doses plus fortes un état de semi-conscience.

Toxicité de doses répétées

Les études menées pendant des durées allant jusqu'à 3 mois chez la souris et un an chez le rat et le chien ont essentiellement montré une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des anomalies hématologiques périphériques. Les animaux ont développé une tolérance vis-à-vis de l'effet dépresseur sur le SNC. Les doses élevées ont induit une diminution des paramètres de croissance. Les effets réversibles traduisant une augmentation du taux de prolactine chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus et des modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été constatés dans toutes les espèces, notamment des réductions dose-dépendantes des leucocytes circulants chez la souris et des réductions non-spécifiques des leucocytes circulants chez le rat ; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été observé. Une neutropénie, une thrombopénie ou une anémie réversibles sont apparues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/jour (l'exposition totale à l'olanzapine [aire sous la courbe -ASC] étant 12 à 15 fois supérieure à l'exposition humaine après l'administration d'une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, on n'a pas observé d'effets néfastes sur les précurseurs cellulaires ou cellules prolifératives de la moelle osseuse.

Toxicité sur la reproduction

L'olanzapine n'a pas d'effet tératogène. La sédation a affecté les capacités d'accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés à la dose de 1,1 mg/kg (3 fois la dose humaine maximale) et les paramètres de la reproduction ont été influencés chez les rats recevant 3 mg/kg (9 fois la dose humaine maximale). Dans les portées issues de rats traités par l'olanzapine, on a observé un ralentissement du développement fœtal et des diminutions transitoires de l'activité des petits.

Mutagénicité

Une batterie complète de tests standards, comprenant des tests de mutation bactérienne et des tests effectués in vitro et in vivo sur des mammifères, montre que l'olanzapine n'est ni mutagène ni clastogène.

Cancérogénicité

D’après les résultats des études menées chez la souris et le rat, il a été conclu que l'olanzapine n'a pas de potentiel cancérogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Crospovidone (type A), lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, hydroxypropylcellulose, arôme menthe*, talc, stéarate de magnésium.

*Arôme menthe : huile essentielle de menthe, huile essentielle de menthe sans terpène, menthone, isomenthone, acétate de méthyle, menthol.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1, 14, 28, 35, 56, 70 ou 98 comprimés orodispersibles sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS-PERRET CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 418 803 5 3 : 1 comprimé sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 418 804 1 4 : 28 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 580 250 8 2 : 35 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 580 251 4 3 : 56 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 580 252 0 4 : 70 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

· 34009 582 505 3 8 : 98 comprimés sous plaquettes (PA/Aluminium/PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 19/04/2017

Dénomination du médicament

OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible

Olanzapine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible ?

3. Comment prendre OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, diazépines, oxazépines thiazépines et oxépines, code ATC : N05A H03

OLANZAPINE SANDOZ contient la substance active, olanzapine. Il appartient à un groupe de médicaments appelés antipsychotiques et est utilisé pour traiter les pathologies suivantes :

· La schizophrénie, une maladie qui s’accompagne de symptômes tels qu’entendre, voir et sentir des choses qui n’existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un retrait affectif et social. Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues.

· Des épisodes maniaques modérés à sévères, caractérisés par un état d’excitation ou d’euphorie.

Il a été démontré qu’OLANZAPINE SANDOZ prévient les récidives de ces symptômes chez les patients présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque.

Ne prenez jamais OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible :

· Si vous êtes allergique à l’olanzapine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Une réaction allergique peut se manifester par une éruption, des démangeaisons, un gonflement du visage ou des lèvres ou des difficultés pour respirer. Si cela vous est déjà arrivé, prévenez votre médecin.

· Si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de glaucome (augmentation de la pression intra-oculaire).

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible.

· L’utilisation d’OLANZAPINE SANDOZ chez les personnes âgées souffrant de démence est déconseillée car des effets indésirables graves sont possibles.

· Les médicaments de ce type peuvent provoquer des mouvements anormaux, touchant essentiellement le visage et la langue. Si ce phénomène se produit après la prise d’OLANZAPINE SANDOZ, informez-en votre médecin.

· Rarement, les médicaments de ce type provoquent un ensemble de symptômes comportant fièvre, accélération de la respiration, transpiration, rigidité musculaire et somnolence ou envie de dormir. Si cela se produit, consultez immédiatement votre médecin.

· Une prise de poids a été observée chez des patients prenant OLANZAPINE SANDOZ. Vous et votre médecin devez vérifier votre poids régulièrement. Envisagez de vous orienter vers un diététicien ou une aide avec un régime alimentaire si nécessaire.

· Des taux élevés de sucre et de graisses (triglycérides et cholestérol) dans le sang ont été observés chez des patients prenant OLANZAPINE SANDOZ. Votre médecin devra réaliser des tests sanguins afin de vérifier les taux de sucre et de certaines graisses dans votre sang avant que vous ne commenciez à prendre OLANZAPINE SANDOZ et régulièrement pendant le traitement.

· Si vous ou un membre de votre famille présente des antécédents de caillots sanguins, parlez-en à votre médecin car les médicaments de ce type sont associés à la formation de caillots sanguins.

Si vous souffrez de l’une des maladies suivantes, prévenez votre médecin le plus tôt possible :

· accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (symptômes temporaires d’accident vasculaire cérébral),

· maladie de Parkinson,

· problèmes de prostate,

· blocage de l’intestin (iléus paralytique),

· maladie du foie ou des reins,

· anomalies du sang,

· maladie cardiaque,

· diabète,

· épilepsie.

Si vous souffrez de démence, vous ou votre entourage devez dire à votre médecin si vous avez des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire (symptômes temporaires d’accident vasculaire cérébral).

Par mesure de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre médecin.

Enfants et adolescents

OLANZAPINE SANDOZ n’est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

Autres médicaments et OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible

Pendant le traitement par OLANZAPINE SANDOZ, vous ne devez prendre d’autres médicaments que si votre médecin vous l’autorise. La prise d’OLANZAPINE SANDOZ peut entraîner une somnolence si vous prenez OLANZAPINE SANDOZ avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou pour vous aider à dormir (tranquillisants).

Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. En particulier, informez votre médecin si vous prenez :

· un traitement contre la maladie de Parkinson,

· de la carbamazépine (un antiépileptique et stabilisateur de l’humeur), de la fluvoxamine (un antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique) - il peut être nécessaire de modifier votre dose d’OLANZAPINE SANDOZ.

OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible avec de l’alcool

Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par OLANZAPINE SANDOZ car son association avec l’alcool peut entraîner une somnolence.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d’OLANZAPINE SANDOZ peuvent passer dans le lait maternel.

Les symptômes suivants peuvent apparaître chez les nouveau-nés dont les mères ont utilisé OLANZAPINE SANDOZ durant le dernier trimestre (les trois derniers mois) de leur grossesse : tremblements, raideur et/ou faiblesse musculaire, endormissement, agitation, problème de respiration et difficulté à s’alimenter. Si votre bébé développe l’un de ces symptômes, vous devez contacter votre médecin.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

OLANZAPINE SANDOZ peut provoquer une somnolence. Si tel est votre cas, vous ne devez ni conduire ni utiliser d'outils ou de machines. Parlez-en avec votre médecin.

OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Votre médecin vous dira combien de comprimés d’OLANZAPINE SANDOZ vous devez prendre et pendant combien de temps. La dose journalière d’OLANZAPINE SANDOZ est comprise entre 5 mg et 20 mg.

Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n’arrêtez pas de prendre OLANZAPINE SANDOZ sauf si votre médecin vous le demande.

Vous devez prendre vos comprimés d’OLANZAPINE SANDOZ une fois par jour en respectant les directives de votre médecin. Efforcez-vous de prendre vos comprimés tous les jours à la même heure. Vous pouvez les prendre avant, pendant ou après les repas. Les comprimés orodispersibles d'OLANZAPINE SANDOZ doivent être pris par voie orale.

Les comprimés d'OLANZAPINE SANDOZ se cassent facilement. Il convient donc de les manipuler avec soin. Ne prenez pas les comprimés avec des mains humides car les comprimés peuvent s'effriter.

1 et 2. Tenir la plaquette thermoformée par les bords

3. Pousser doucement le comprimé.

4. Mettre le comprimé dans la bouche. Il se dissoudra directement dans votre bouche, et pourra alors être aisément avalé.

Au lieu de mettre le comprimé dans votre bouche, vous pouvez également l'ajouter à un grand verre d'eau, de jus d'orange, de jus de pomme, de lait ou de café et remuer. Avec certaines boissons, le mélange peut changer de couleur et éventuellement devenir trouble. Le boire immédiatement.

Si vous avez pris plus d’OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible que vous n’auriez dû :

Les patients ayant pris plus d'OLANZAPINE SANDOZ qu’ils n’auraient dû ont présenté les symptômes suivants : accélération des battements cardiaques, agitation/agressivité, troubles de l'élocution, mouvements anormaux (touchant en particulier le visage ou la langue) et diminution du niveau de conscience. Les autres symptômes possibles sont les suivants : confusion aiguë, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, accélération de la respiration, sueurs, rigidité musculaire et somnolence ou envie de dormir, ralentissement de la respiration, fausse route, augmentation ou diminution de la tension et troubles du rythme cardiaque. Si vous présentez l’un des symptômes cités ci-dessus, consultez immédiatement votre médecin ou un hôpital. Montrez au médecin votre boîte de comprimés.

Si vous oubliez de prendre OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible :

Prenez vos comprimés dès que vous constatez l'oubli. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible :

N’arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est important que vous preniez OLANZAPINE SANDOZ aussi longtemps que votre médecin vous l’aura indiqué.

Si vous arrêtez brutalement de prendre OLANZAPINE SANDOZ, vous risquez de présenter des symptômes tels que sueurs, incapacité à dormir, tremblements, anxiété ou nausées et vomissements. Votre médecin pourra vous proposer de réduire progressivement la dose avant d’arrêter le traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Informez votre médecin immédiatement si vous avez :

· Des mouvements anormaux (un effet indésirable fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur 10) particulièrement du visage et de la langue.

· Des caillots sanguins dans les veines (un effet indésirable peu fréquent qui peut affecter jusqu’à 1 patient sur 100) en particulier dans les jambes (les symptômes comprennent gonflement, douleur et rougeur de la jambe), qui peuvent se déplacer dans les vaisseaux sanguins jusqu’aux poumons entraînant des douleurs de la poitrine et des difficultés à respirer. Si vous constatez l’un de ces symptômes, consultez immédiatement un médecin.

· L’association d’une fièvre, d’une respiration plus rapide, de sueurs, d’une raideur musculaire et d’une somnolence (un effet indésirable rare pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000).

Les effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 patient sur 10) comprennent :

· prise de poids,

· somnolence,

· augmentation des taux de prolactine dans le sang,

· au début du traitement, certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti) en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.

Les effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) comprennent :

· modifications du taux de certaines cellules sanguines et de lipides circulants,

· augmentation transitoire des enzymes du foie, en particulier en début de traitement,

· augmentation des taux de sucre dans le sang et l’urine,

· augmentation des taux de l’acide urique et de la créatine phosphokinase dans le sang,

· augmentation de la sensation de faim,

· sensations vertigineuses,

· impatiences (difficultés à rester immobile),

· tremblements,

· mouvements anormaux (dyskinésies),

· constipation,

· bouche sèche,

· éruption cutanée,

· diminution de la force,

· fatigue intense,

· rétention d’eau conduisant à un gonflement des mains, des chevilles ou des pieds,

· fièvre,

· douleurs articulaires,

· troubles sexuels telles que diminution de la libido chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.

Les effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) comprennent :

· réactions d’hypersensibilité (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons, éruption cutanée),

· apparition ou aggravation d’un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (cétones dans le sang et dans les urines) ou un coma,

· convulsions, habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie),

· raideur ou spasmes musculaires (dont des mouvements des yeux),

· syndrome des jambes sans repos,

· problèmes d’élocution,

· ralentissement du pouls,

· sensibilité à la lumière du soleil,

· saignement de nez,

· distension abdominale,

· perte de mémoire ou moment d’inattention,

· incontinence urinaire difficultés à uriner,

· perte de cheveux,

· absence ou diminution des règles,

· modification de la poitrine chez les hommes et chez les femmes telle qu’une production anormale de lait ou une augmentation anormale de son volume.

Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000) comprennent :

· diminution de la température corporelle,

· anomalies du rythme cardiaque,

· mort soudaine inexpliquée,

· inflammation du pancréas entrainant d’importantes douleurs à l’estomac, de la fièvre et un état de malaise général,

· maladie du foie, se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche des yeux,

· atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées,

· érection prolongée et/ou douloureuse.

Effets indésirables très rares incluant des réactions allergiques graves telles que le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS). Le syndrome DRESS débute par des symptômes évocateurs de la grippe et une éruption sur le visage, puis sur tout le corps, avec élévation de la température, gonflement des ganglions lymphatiques, accroissement des niveaux d'enzymes du foie dans le sang et augmentation d'un type de globules blancs (éosinophilie).

Lors de la prise d’olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une rougeur de la peau et des troubles de la marche. Des cas de décès ont été rapportés dans ce groupe particulier de patients.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, OLANZAPINE SANDOZ peut aggraver les symptômes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette thermoformée après EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible  

· La substance active est :

Olanzapine....................................................................................................................... 20 mg

Pour un comprimé orodispersible.

· Les autres composants sont : la crospovidone (type A), le lactose monohydraté, la silice colloïdale anhydre, l’hydroxypropylcellulose, l’arôme menthe (huile essentielle de menthe, huile essentielle de menthe sans terpène, eucalyptol, menthone, isomenthone, acétate de méthyle, menthol), le talc, le stéarate de magnésium.

Qu’est-ce que OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible et contenu de l’emballage extérieur  

OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible se présente sous forme de comprimés orodispersibles de couleur jaune.

Comprimé orodispersible est le nom technique pour un comprimé qui se dissout directement dans la bouche, ainsi il peut être facilement avalé.

OLANZAPINE SANDOZ 20 mg, comprimé orodispersible est disponible en boîtes de 1, 14, 28, 35, 56, 70 ou 98 comprimés sous plaquettes thermoformées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS PERRET CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

SANDOZ

49 AVENUE GEORGES POMPIDOU

92593 LEVALLOIS PERRET CEDEX

Fabricant  

PHARMATHEN S.A.

6, DERVENAKION STR.

153 51 PALLINI ATTIKI

GRECE

LEK S.A.

UL. DOMANIEWSKA 50 C

02-672 WARSZAWA

POLOGNE

SALUTAS PHARMA GmbH

OTTO-VON-GUERICKE-ALLEE 1

39179 BARLEBEN

ALLEMAGNE

LEK S.A.

UL. PODLIPIE 16

95-010 STRYKOW

POLOGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).