Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 04/12/2013

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé orodispersible contient 5 mg d'olanzapine.

Excipients: chaque comprimé orodispersible contient 94,2 mg de lactose monohydraté et 1,25 mg d'aspartam (E951)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé orodispersible.

Comprimé jaune à jaune pâle, rond, biconvexe de 6,4 mm de diamètre et «5» gravé sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Adultes

L'olanzapine est indiquée dans le traitement de la schizophrénie.

Chez les patients ayant initialement répondu au traitement, l'olanzapine a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours.

L'olanzapine est indiquée dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

L'olanzapine est indiquée dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire ayant déjà répondu au traitement par l'olanzapine lors d'un épisode maniaque (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Adultes

Schizophrénie: la dose initiale recommandée d'olanzapine est de 10 mg/jour.

Episode maniaque: la dose initiale est de 15 mg par jour en une seule prise en monothérapie ou de 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire: la dose initiale recommandée est de 10 mg/jour. Chez les patients traités par olanzapine lors d'un épisode maniaque, pour la prévention des récidives, le traitement sera maintenu à la même dose. Si un nouvel épisode (maniaque, mixte ou dépressif) survient, le traitement par olanzapine doit être poursuivi (à la posologie optimale). Selon l'expression clinique de l'épisode, un traitement de la symptomatologie thymique sera associé.

Quelle que soit l'indication (schizophrénie, épisode maniaque ou prévention des récidives dans le cadre d'un trouble bipolaire), la posologie journalière peut être adaptée en cours de traitement en fonction de l'état clinique du patient, entre 5 et 20 mg par jour. Une augmentation à des doses plus importantes que la dose initiale recommandée n'est conseillée qu'après une réévaluation clinique appropriée et ne doit généralement être envisagée qu'en respectant des intervalles de 24 heures minimum.

L'olanzapine peut être administrée pendant ou en dehors des repas, la prise de nourriture n'ayant pas d'incidence sur l'absorption. Il convient de diminuer progressivement les doses en prévision de l'arrêt de l'olanzapine.

OLANZAPINE BLUEFISH, comprimé orodispersible se délite rapidement dans la bouche grâce à la salive, après quoi il est facile à avaler. Il est difficile de retirer le comprimé orodispersible intact de la bouche. Comme le comprimé orodispersible est fragile, il doit être pris immédiatement après l'ouverture de l'opercule.

Le comprimé pourra aussi être délité dans un grand verre d'eau ou toute autre boisson (jus d'orange, jus de pomme, lait ou café) juste avant l'administration.

Les comprimés orodispersibles d'olanzapine sont bioéquivalents aux comprimés pelliculés, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés.

Enfants et adolescents

L'utilisation de l'olanzapine chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée du fait du manque de données sur la sécurité d'emploi et l'efficacité. Les études à court terme menées chez les patients adolescents ont révélé une prise de poids, des anomalies lipidiques et des taux de prolactine plus importantes comparativement aux études menées chez les patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg/jour) n'est pas indiquée de façon systématique mais peut être envisagée chez les patients âgés de 65 ans et plus lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques

Une dose initiale plus faible (5 mg par jour) doit être envisagée pour ces patients. En cas d'insuffisance hépatique modérée (cirrhose, Child-Pugh de classe A ou B), la dose initiale devra être de 5 mg et sera augmentée avec précaution.

Utilisation selon le sexe

La dose initiale et l'intervalle posologique ne nécessitent pas d'adaptation systématique chez la femme par rapport à l'homme.

Utilisation chez les fumeurs

La dose initiale et l'intervalle posologique ne nécessitent pas d'adaptation systématique chez les non fumeurs par rapport aux fumeurs.

L'existence de plus d'un facteur pouvant ralentir le métabolisme (sexe féminin, sujet âgé, non fumeur) peut justifier une réduction de la dose initiale. Lorsqu'elle est indiquée, l'augmentation posologique sera faite avec précaution chez ces patients.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement

L'olanzapine n'est pas indiquée dans le traitement de la démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou troubles du comportement et son utilisation chez ce groupe spécifique de patients est déconseillée du fait d'une augmentation du risque de mortalité et d'accidents vasculaires cérébraux. Au cours d'essais cliniques contrôlés versus placebo (durée de 6 à 12 semaines) réalisés chez des patients âgés (âge moyen 78 ans) souffrant de démence accompagnée de troubles psychotiques et/ou de troubles du comportement, l'incidence des décès dans le groupe olanzapine a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe placebo (3,5 contre 1,5 % respectivement). L'incidence plus élevée de décès n'a ni été corrélée à la dose d'olanzapine (dose moyenne quotidienne de 4,4 mg) ni à la durée de traitement. Dans cette population de patients, un âge supérieur à 65 ans, une dysphagie, une sédation, une malnutrition et une déshydratation, une pathologie pulmonaire (telle qu'une pneumopathie avec ou sans inhalation) ou une utilisation concomitante de benzodiazépines peuvent être des facteurs prédisposant à une augmentation du risque de mortalité. Néanmoins, indépendamment de ces facteurs de risque, l'incidence de mortalité a été supérieure dans le groupe olanzapine (comparativement au placebo).

Des événements indésirables vasculaires cérébraux (tels qu'accidents vasculaires cérébraux, accidents ischémiques transitoires), dont certains à issue fatale, ont été rapportés dans ces mêmes essais cliniques.

Trois fois plus d'événements indésirables vasculaires cérébraux ont été rapportés dans le groupe de patients traités par olanzapine comparativement au groupe de patients traités par placebo (1,3 % contre 0,4 % respectivement). Tous les patients traités par olanzapine ou par placebo ayant présenté un événement vasculaire cérébral avaient des facteurs de risque préexistants.

Un âge supérieur à 75 ans et une démence de type vasculaire ou mixte ont été identifiés comme des facteurs de risque d'événements indésirables vasculaires cérébraux dans le groupe olanzapine. L'efficacité de l'olanzapine n'a pas été démontrée dans ces essais.

Maladie de Parkinson

L'administration de l'olanzapine à des patients parkinsoniens atteints de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques) est déconseillée. Au cours d'essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations a été très fréquemment rapportée et de façon plus fréquente qu'avec le placebo (voir rubrique 4.8); et l'olanzapine n'était pas plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient être stabilisés en début d'étude avec la posologie minimale efficace du traitement anti-parkinsonien (agoniste dopaminergique) et poursuivre le même traitement antiparkinsonien, au même dosage, pendant toute l'étude. La posologie initiale de l'olanzapine était de 2,5 mg/jour puis pouvait être ajustée par l'investigateur jusqu'à un maximum de 15 mg/jour.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le syndrome malin des neuroleptiques (SMN) est un syndrome potentiellement mortel associé au traitement antipsychotique. De rares cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) présumé ont également été rapportés sous olanzapine. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales et des signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du pouls et de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels qu'élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes cliniques de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris l'olanzapine, doivent être arrêtés.

Hyperglycémie et diabète

De rares cas d'hyperglycémie et/ou de survenue ou exacerbation d'un diabète, associés parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une prise de poids antérieure, qui pourrait être un facteur prédisposant, a été rapportée. Une surveillance clinique appropriée est conseillée, conformément aux recommandations d'utilisation des antipsychotiques utilisés. Une surveillance régulière est recommandée chez les patients sous traitement antipsychotique, y compris sous olanzapine, afin d'écarter tous signes et symptômes d'hyperglycémie (notamment polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients ayant un diabète de type II ou des facteurs de risque de diabète de type II doivent être suivis régulièrement pour surveiller la détérioration du contrôle de la glycémie. Les patients doivent faire surveiller leur poids régulièrement.

Anomalies lipidiques

Des anomalies lipidiques ont été observées chez des patients traités par l'olanzapine au cours d'essais cliniques versus placebo (voir rubrique 4.8). Les modifications lipidiques doivent être prises en charge de façon appropriée au plan clinique, notamment chez les patients présentant des troubles lipidiques et chez les patients ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement de troubles lipidiques. Les patients sous traitement antipsychotique, y compris par olanzapine, doivent faire surveiller régulièrement leur taux de lipides, conformément aux recommandations d'utilisation des antipsychotiques utilisés.

Activité anticholinergique

Bien que l'olanzapine ait montré une activité anticholinergique in vitro, l'incidence des effets liés à cette activité a été faible au cours des essais cliniques. Cependant, l'expérience clinique de l'olanzapine étant limitée chez les patients ayant une pathologie associée, la prudence est recommandée lors de sa prescription chez des patients présentant des symptômes d'hypertrophie prostatique, d'iléus paralytique ou de toute autre pathologie en rapport avec le système cholinergique.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des transaminases (ALAT alanine transférase et ASAT aspartate transférase) ont été fréquemment observées notamment en début de traitement. La prudence s'impose chez les patients présentant une élévation des ALAT et/ou des ASAT, chez les patients présentant des signes et des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique, chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique pré-traitement et chez les patients traités par des médicaments potentiellement hépatotoxiques. La survenue d'une élévation des ALAT et/ou des ASAT en cours de traitement doit faire envisager un suivi et éventuellement une réduction posologique. Dans les cas où une hépatite a été diagnostiquée (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes), le traitement par olanzapine doit être arrêté.

Neutropénie

La prudence s'impose chez les patients dont le nombre de leucocytes et/ou de neutrophiles est faible, quelle qu'en soit la cause, chez les patients recevant des médicaments connus pour induire des neutropénies, chez les patients ayant des antécédents de dépression médullaire ou de myélotoxicité médicamenteuse, chez les patients atteints de dépression médullaire, qu'elle soit en relation avec une pathologie intercurrente, une radiothérapie ou une chimiothérapie, et chez les patients atteints d'hyperéosinophilie ou de syndrome myéloprolifératif. Des neutropénies ont été fréquemment rapportées lors de l'administration concomitante d'olanzapine et de valproate (voir rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées ou vomissements ont été rapportés très rarement (<0,01 %) lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.

Intervalle QT

Au cours des essais cliniques, un allongement du QTc cliniquement significatif (QT corrigé selon la formule de Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à n'importe quel moment après l'inclusion chez les patients ayant à l'inclusion un QTcF < 500 msec) a été rapporté de manière peu fréquente (0,1 % à 1 %) chez les patients traités par olanzapine, sans différence significative par rapport au placebo quant aux événements cardiaques associés. Cependant, comme avec d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la co-prescription d'olanzapine avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, notamment chez le sujet âgé ou chez des patients présentant un syndrome de QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Atteintes thrombo-emboliques

Des atteintes thrombo-emboliques veineuses ont été très rarement rapportées en association avec l'olanzapine (< 0,01 %). Il n'a pas été établi de lien de causalité entre la survenue de ces atteintes et le traitement par olanzapine. Cependant les patients schizophrènes présentant souvent des facteurs de risque thrombo-emboliques veineux, tout facteur de risque potentiel d'atteintes thrombo-emboliques veineuses (telle l'immobilisation prolongée) doit être identifié et des mesures préventives mises en œuvre.

Activité générale sur le système nerveux central

Compte tenu des principaux effets de l'olanzapine sur le système nerveux central, il faudra être prudent lors de l'association avec des médicaments à action centrale et avec l'alcool. Du fait de son activité antagoniste de la dopamine in vitro, l'olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes directs et indirects de la dopamine.

Convulsions

L'olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont placés dans des conditions susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif. De rares cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, il existait soit des antécédents de convulsions soit des facteurs de risque de convulsions.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives de durée inférieure ou égale à un an, la survenue des dyskinésies a été statistiquement plus faible dans le groupe olanzapine. Cependant, le risque de survenue de dyskinésie tardive augmentant avec la durée de l'exposition, la réduction posologique, voire l'arrêt du traitement, doivent être envisagés dès l'apparition de signes de dyskinésie tardive. Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

Une hypotension orthostatique a été rarement observée chez les sujets âgés lors des essais cliniques sur l'olanzapine. Comme avec d'autres antipsychotiques, il est recommandé de mesurer périodiquement la tension artérielle des patients de plus de 65 ans.

Mort subite d'origine cardiaque

Depuis la commercialisation de l'olanzapine, des cas de mort subite d'origine cardiaque ont été rapportés chez les patients traités avec l'olanzapine. Dans une étude observationnelle rétrospective, le risque de mort subite présumée d'origine cardiaque chez les patients traités avec l'olanzapine a été environ le double du risque existant chez les patients ne prenant pas d'antipsychotiques. Dans cette étude, le risque avec l'olanzapine a été comparable au risque avec des antispychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Des études réalisées chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers événements indésirables, incluant prise de poids, modification des paramètres métaboliques et élévation des taux sanguins de prolactine. Les effets à long terme associés à ces événements n'ont pas été étudiés et demeurent inconnus (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Aspartam

OLANZAPINE BLUEFISH, comprimé orodispersible contient de l'aspartam qui contient une source de phénylalanine. Cette substance peut être nocive pour les patients souffrant de phénylcétonurie parce que l'aspartam est métabolisé en phénylalanine.

Lactose monohydraté

OLANZAPINE BLUEFISH, comprimé orodispersible contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une affection héréditaire rare d'intolérance au galactose, de déficience en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose ou du galactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'olanzapine

L'olanzapine étant métabolisée par le cytochrome CYP1A2, les produits qui stimulent ou inhibent spécifiquement cette isoenzyme peuvent modifier les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de l'olanzapine peut être stimulé par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l'olanzapine a été observée. Il est probable que les conséquences cliniques soient limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la posologie de l'olanzapine peut être envisagée, si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été montré que la fluvoxamine, inhibiteur spécifique du CYP1A2, inhibe significativement le métabolisme de l'olanzapine. La fluvoxamine entraîne une augmentation moyenne du Cmax de l'olanzapine de 54 % chez les femmes non-fumeuses et de 77 % chez les hommes fumeurs. L'augmentation moyenne de l'ASC de l'olanzapine était respectivement de 52 % et de 108 %. Une posologie initiale plus faible de l'olanzapine doit être envisagée chez les patients traités par la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2 comme par exemple la ciprofloxacine. Une diminution de la posologie de l'olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP1A2 est instauré.

Diminution de la biodisponibilité

Le charbon actif diminue la biodisponibilité de l'olanzapine par voie orale de 50 à 60 % et doit être pris au moins 2 heures avant ou après l'administration de l'olanzapine.

Avec la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), des doses uniques d'anti-acides (aluminium, magnésium) ou la cimétidine, il n'a pas été retrouvé d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine.

Effet potentiel de l'olanzapine sur les autres médicaments

L'olanzapine peut antagoniser les effets directs et indirects des agonistes dopaminergiques.

L'olanzapine n'inhibe pas les principales isoenzymes du CYP450 in vitro (c'est-à-dire 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Par conséquent, aucune interaction particulière n'est attendue comme cela a pu être vérifié lors d'études in vivo au cours desquelles aucune inhibition du métabolisme des produits actifs suivants n'a été mise en évidence: antidépresseurs tricycliques (représentant principalement la voie du CYP2D6), la warfarine (CYP2C9), la théophylline (CYP1A2), ou le diazépam (CYP3A4 et 2C19).

Aucune interaction n'a été mise en évidence lors de la prise concomitante d'olanzapine et de lithium ou de bipéridène.

Le suivi des taux plasmatiques du valproate n'a pas montré la nécessité d'adapter la posologie du valproate après l'instauration d'un traitement concomitant par olanzapine.

Activité générale sur le système nerveux central

La prudence est recommandée chez les patients qui consomment de l'alcool ou qui sont traités par des médicaments dépresseurs du système nerveux central.

L'utilisation concomitante d'olanzapine et de médicaments anti-parkinsoniens chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

La prudence s'impose si l'olanzapine est administrée de manière concomitante avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6. Grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par olanzapine. Cependant, l'expérience chez la femme étant limitée, l'olanzapine ne doit être administrée pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels.

De très rares cas de tremblement, hypertonie, léthargie et somnolence ont été spontanément rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par olanzapine durant le 3^ème trimestre de grossesse.

Allaitement

Dans une étude menée chez des femmes non malades allaitantes, l'olanzapine a été retrouvée dans le lait maternel. L'exposition moyenne des nouveau-nés à l'état d'équilibre (en mg/kg) a été estimée à environ 1,8 % de la dose d'olanzapine reçue par la mère (en mg/kg). L'allaitement maternel est donc déconseillé aux patientes en cours de traitement par olanzapine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison du risque de somnolence et de vertiges, les patients devront être avertis sur ce risque lors de l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 1 % des patients) au cours des essais cliniques ont été: somnolence, prise de poids, éosinophilie, augmentation des taux de prolactine, de cholestérol, de la glycémie et de la triglycéridémie (voir rubrique 4.4), glucosurie, augmentation de l'appétit, sensation vertigineuse, akathisie, parkinsonisme (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations transitoires asymptomatiques des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4), rash, asthénie, fatigue et œdème.

La liste des effets indésirables présentés dans le tableau suivant a été établie à partir du recueil des évènements indésirables et des examens de laboratoire issus de la notification spontanée et des essais cliniques. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥10 %), fréquent (≥ 1 %, < 10 %), peu fréquent (≥ 0,1 %, < 1 %), rare (≥ 0,01 %, < 0,1 %), très rare (< 0, 01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe Système
Organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Fréquence indéterminée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Eosinophilie.

Leucopénie.
Neutropénie.

Thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire

Réaction allergique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Prise de poids¹.

Augmentation de la cholestérolémie^2,3.
Augmentation de la glycémie⁴.
Augmentation de la triglycéridémie^2,5.
Glucosurie.
Augmentation de l'appétit.

Survenue ou exacerbation d'un diabète, associée parfois à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas (voir rubrique 4.4).
Hypothermie.

Affections du système nerveux

Somnolence.

Vertiges.
Akathisie⁶.
Parkinsonisme⁶.
Dyskinésie⁶.

Convulsions avec, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou bien des facteurs de risque de convulsions rapportés.
Syndrome Malin des Neuroleptiques (voir rubrique 4.4).
Dystonie (incluant des crises oculogyres).
Dyskinésie tardive
Symptômes à l'arrêt du traitement⁷.

Affections cardiaques

Bradycardie, allongement du QTC (voir rubrique 4.4).

Tachycardie/fibrillation ventriculaire, Mort subite (voir rubrique 4.4).

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique.

Atteinte thrombo-embolique (comprenant embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde).

Affections gastro-intestinales

Effets anticholinergiques légers et transitoires tels que constipation et bouche sèche.

Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Elévations transitoires et asymptomatiques des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), particulièrement en début de traitement (voir rubrique 4.4).

Hépatite (comprenant des atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques ou mixtes).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rash.

Réaction de photosensibilité.
Alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rhabdomyolyse.

Affections du rein et des voies urinaires

Incontinence urinaire.

Dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Priapisme.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie.
Fatigue.
Œdème.

Investigations

Augmentation de la prolactinémie⁸.

Elévation de la créatine phosphokinase.
Augmentation de la bilirubine totale.

Augmentation des phosphatases alcalines.

¹Une prise de poids cliniquement significative a été observée dans toutes les catégories d'indice de masse corporelle (IMC) de départ. A l'issue d'un traitement de courte durée (durée moyenne de 47 jours), on a observé une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial très fréquente (22,2 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial fréquente (4,2 %), et une augmentation supérieure ou égale à 25 % peu fréquente (0,8 %). Une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 %, 15 % et 25 % par rapport au poids initial a été très fréquente lors d'une utilisation prolongée (au moins 48 semaines) (respectivement 64,4 %, 31,7 % et 12,3 %).

²Les augmentations moyennes des taux lipidiques à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) ont été plus élevées chez les patients sans signes de trouble des lipides au début du traitement.

³Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,17 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 6,2 mmol/l). Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,17 à < 6,2 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 6,2 mmol/l) a été très fréquente.

⁴Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 5,56 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 7 mmol/l). Une augmentation de la glycémie à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 5,56 à < 7 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 7 mmol/l) a été très fréquente.

⁵Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,69 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 2,26 mmol/l). Une augmentation des triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,69 mmol/l à < 2,26 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 2,26 mmol/l) a été très fréquente.

⁶Au cours d'essais cliniques, l'incidence des troubles parkinsoniens et des dystonies dans le groupe olanzapine était numériquement supérieure à celle du groupe placebo, sans différence statistique significative. Les patients traités par olanzapine ont présenté une plus faible incidence de troubles parkinsoniens, d'akathisie et de dystonie que les patients traités par halopéridol à des posologies comparables. En l'absence d'information précise concernant les antécédents de mouvements anormaux extrapyramidaux de survenue aiguë ou tardive, on ne peut conclure à ce jour que l'olanzapine entraîne moins de dyskinésies tardives et/ou d'autres syndromes extrapyramidaux tardifs.

⁷Des symptômes aigus tels que sueurs, insomnie, tremblements, anxiété, nausées et vomissements ont été rapportés lors de l'arrêt brutal du traitement par olanzapine.

⁸Dans des études cliniques allant jusqu'à 12 semaines, une prolactinémie dépassant la limite supérieure de la normale a été observée chez environ 30 % des patients traités avec l'olanzapine et ayant un taux de prolactine normal au début du traitement. Chez la majorité de ces patients, les augmentations étaient généralement légères et sont restées inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale. Chez les patients souffrant de schizophrénie, les taux de prolactine moyens ont diminué sans interruption du traitement, alors que des augmentations moyennes ont été observées chez les patients avec d'autres diagnostics. Les variations moyennes étaient modérées. Généralement, chez les patients traités avec l'olanzapine, les répercussions cliniques potentiellement associées au niveau mammaire et sur les cycles menstruels (par exemple, aménorrhée, tension mammaire, galactorrhée chez les femmes et gynécomastie/tension mammaire chez les hommes) ont été peu fréquentes. Des réactions indésirables potentiellement associées à la fonction sexuelle (par exemple, dysfonction érectile chez les hommes et diminution de la libido chez les femmes et les hommes) ont été fréquemment observées.

Utilisation prolongée (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant présenté des modifications indésirables cliniquement significatives du poids (prise de poids), de la glycémie, du cholestérol total/HDL/LDL ou des triglycérides a augmenté au cours du temps. Chez les patients adultes qui ont suivi 9 à 12 mois de traitement, le taux d'augmentation de la glycémie sanguine moyenne a diminué après 6 mois environ.

Information complémentaire concernant des populations particulières

Au cours d'essais cliniques chez des patients âgés déments, le traitement par olanzapine a été associé à une incidence supérieure de décès et d'événements indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir aussi rubrique 4.4). Une démarche anormale et des chutes ont été des événements indésirables très fréquemment rapportés avec l'olanzapine. Des pneumopathies, une augmentation de la température corporelle, une léthargie, un érythème, des hallucinations visuelles et des incontinences urinaires ont été fréquemment observés.

Au cours d'essais cliniques menés chez des patients parkinsoniens souffrant de psychoses médicamenteuses (agonistes dopaminergiques), une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations a été très fréquemment rapportée et ce de façon plus fréquente qu'avec le placebo.

Au cours d'un essai clinique mené chez des patients présentant un épisode maniaque dans le cadre de troubles bipolaires, lors de la prise concomitante de valproate l'incidence des neutropénies a été de 4,1 %; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. Une augmentation supérieure ou égale à 10 % des cas de tremblements, bouche sèche, augmentation de l'appétit et prise de poids a été observée lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au valproate. Des troubles de l'élocution ont également été fréquemment rapportés. Lors de l'association de l'olanzapine au lithium ou au divalproex, une augmentation supérieure ou égale à 7 % du poids initial est survenue chez 17,4 % des patients pendant la phase aiguë du traitement (jusqu'à 6 semaines). Lors du traitement au long cours par l'olanzapine (jusqu'à 12 mois) dans la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial a été rapportée chez 39,9 % des patients.

Enfants et adolescents

L'olanzapine n'est pas indiquée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Bien qu'aucune étude clinique comparant les adolescents aux adultes n'ait été réalisée, les données issues des études réalisées chez l'adolescent ont été comparées à celles issues des essais chez l'adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus importante chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes, ou les effets indésirables uniquement observés lors des essais cliniques de courte durée réalisés chez les patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7 %) surviendrait plus fréquemment chez les adolescents comparés à des patients adultes avec une exposition comparable. L'amplitude de la prise de poids et la proportion des patients adolescents qui ont eu une augmentation du poids cliniquement significative ont été plus importantes lors d'une exposition prolongée (au moins 24 semaines) que lors d'une exposition de courte durée.

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les catégories de fréquence sont définies ainsi: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: prise de poids⁹, augmentation de la triglycéridémie¹⁰, augmentation de l'appétit.

Fréquent: augmentation de la cholestérolémie¹¹.

Troubles du système nerveux

Très fréquent: sédation (dont hypersomnie, léthargie, somnolence).

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent: bouche sèche.

Troubles hépatobiliaires

Très fréquent: élévations des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT; voir rubrique 4.4).

Investigations

Très fréquent: diminution de la bilirubine totale, augmentation de la GGT, Augmentation de la prolactinémie¹².

⁹A l'issue d'un traitement de courte durée (durée moyenne de 22 jours), on a observé une augmentation de poids supérieure ou égale à 7 % par rapport au poids initial (en kg) très fréquente (40,6 %), une augmentation de poids supérieure ou égale à 15 % par rapport au poids initial fréquente (7,1 %), et une augmentation supérieure ou égale à 25 % peu fréquente (2,5 %). Lors d'une utilisation prolongée (au moins 24 semaines), on a observé chez 89,4 % des sujets une augmentation de poids ≥ 7 %, chez 55,3 % une augmentation ≥ 15 % et chez 29,1 % une augmentation ≥ 25 % par rapport à leur poids initial.

¹⁰Observée pour des taux à jeun normaux au début du traitement (< 1,016 mmol/l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol/l) et une augmentation des triglycérides à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 1,016 mmol/l à < 1,467 mmol/l) qui est devenue élevée (≥ 1,467 mmol/l).

¹¹Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur normale au début du traitement (< 4,39 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 5,17 mmol/l) a été fréquente. Une augmentation des taux de cholestérol total à jeun ayant une valeur limite au début du traitement (≥ 4,39 à < 5,17 mmol/l) à des valeurs élevées (≥ 5,17 mmol/l) a été très fréquente.

¹²Une augmentation des taux de prolactine plasmatique a été rapportée chez 47,4 % des patients adolescents.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes

En cas de surdosage, les symptômes très fréquemment observés (incidence > 10 %) sont: tachycardie, agitation/agressivité, dysarthrie, symptômes extrapyramidaux divers et diminution du niveau de conscience allant de la sédation au coma.

Les autres effets cliniquement significatifs du surdosage sont: délire, convulsions, coma, éventuel syndrome malin des neuroleptiques, insuffisance respiratoire, fausse route, hypertension ou hypotension, arythmies cardiaques (moins de 2 % des cas de surdosage) et arrêt cardio-respiratoire. Des évolutions fatales ont été rapportées pour des surdosages aigus à une dose aussi basse que 450 mg mais une évolution favorable a également été rapportée à la suite de surdosage aigu à 2 g d'olanzapine par voie orale.

Traitement du surdosage

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'olanzapine. Il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements. La prise en charge standard d'un surdosage peut être utilisée (lavage gastrique, administration de charbon actif). L'administration concomitante de charbon actif réduit la biodisponibilité orale de l'olanzapine de 50 à 60 %.

Un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales doivent être mis en œuvre selon l'état clinique, y compris un traitement de l'hypotension et du collapsus circulatoire et une assistance respiratoire. Ne pas utiliser d'adrénaline, de dopamine ou d'autres bêta-sympathomimétiques car la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques peut aggraver l'hypotension. Un monitoring cardiovasculaire est nécessaire pour déceler d'éventuelles arythmies. Une surveillance médicale étroite et le monitoring doivent être poursuivis jusqu'à la guérison du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: ANTIPSYCHOTIQUE; DIAZEPINES, OXAZEPINES, THIAZEPINES ET OXEPINES, Code ATC: N05AH03.

L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.

Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, dopaminergiques D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, muscariniques cholinergiques m₁-m₅, α₁ adrénergiques et les récepteurs histaminiques H₁. Des études de comportement chez l'animal ont montré un antagonisme des systèmes 5HT, dopaminergiques et cholinergiques, ce qui confirme le profil de liaison aux récepteurs. Il a été démontré dans des études in vitro que l'olanzapine avait une plus grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT₂ que pour les récepteurs dopaminergiques D₂, et une plus grande activité in vivo sur les modèles 5HT₂ par rapport aux modèles D₂. Il a été démontré par des études électrophysiologiques que l'olanzapine réduit de façon sélective la transmission au niveau des neurones dopaminergiques du système mésolimbique (A10) alors que l'effet observé sur le système striatal (A9) impliqué dans l'activité motrice est limité. L'olanzapine réduit la réponse d'évitement conditionné, test qui peut indiquer une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles responsables d'induction de catalepsie, effet qui peut indiquer la survenue d'effets indésirables moteurs. Contrairement à d'autres agents antipsychotiques, l'olanzapine augmente la réponse à un test « d'anxiolyse ».

Dans une étude de tomographie par émission de positron (PET) chez le volontaire sain utilisant une dose orale unique (10 mg), l'olanzapine a entraîné une occupation des récepteurs 5HT_2A supérieure à celle des récepteurs D₂. De plus, une étude d'imagerie SPECT chez des patients schizophrènes a mis en évidence une occupation du système striatal D₂ plus faible chez les patients répondant à l'olanzapine que chez les patients répondant à d'autres antipsychotiques et à la rispéridone, et comparable à celle observée chez des patients répondant à la clozapine.

Dans les deux études versus placebo et dans deux études sur trois réalisées versus produits de référence chez 2900 patients schizophrènes présentant à la fois une symptomatologie positive et négative, l'olanzapine a été associée à une amélioration de la symptomatologie positive et négative statistiquement plus importante que celles observées sous placebo ou sous produits de référence.

Dans un essai international comparatif en double aveugle ayant inclus 1481 patients présentant des troubles schizophréniques ou schizo-affectifs ou apparentés, associés à des symptômes dépressifs d'intensité variable (score initial à l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg de 16,6), une analyse prospective dont un critère secondaire de jugement était l'évolution de la symptomatologie dépressive avant - après traitement a mis en évidence une amélioration statistiquement plus importante (p = 0,001) dans le groupe de traitement olanzapine (- 6,0) que dans le groupe de traitement halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte dans le cadre de troubles bipolaires, l'olanzapine a montré une efficacité supérieure à celle du placebo et du valproate semisodique (divalproex) sur la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. L'olanzapine a également montré des résultats d'efficacité comparables à l'halopéridol en termes de proportion de patients en rémission des symptômes maniaques et dépressifs à 6 et 12 semaines. Dans une étude chez des patients traités par le lithium ou le valproate depuis au moins deux semaines, l'introduction de 10 mg d'olanzapine (en association avec le lithium ou le valproate), a entraîné après 6 semaines une réduction des symptômes maniaques supérieure à celle observée chez les patients traités par le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans le cadre de l'évaluation de la prévention des récidives dans le trouble bipolaire, une étude randomisée versus placebo évaluant l'efficacité d'un traitement de 12 mois par olanzapine a été menée chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement par olanzapine. Une différence statistiquement significative en faveur du groupe olanzapine par rapport au groupe placebo a été observée pour le critère principal d'évaluation de la récidive maniaque et de la récidive dépressive.

Une deuxième étude randomisée, évaluant la non infériorité à 12 mois de l'olanzapine versus le lithium dans la prévention des récidives, chez des patients ayant atteint la rémission d'un épisode maniaque après un traitement associant l'olanzapine avec le lithium, a été menée. L'olanzapine s'est montrée statistiquement non inférieure au lithium sur le taux de récidive, critère principal de l'étude sur la récidive des troubles bipolaires (olanzapine 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).

Dans une étude comparative à 18 mois chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte stabilisés après un traitement associant l'olanzapine avec un thymorégulateur (lithium ou valproate), le groupe associant l'olanzapine avec du lithium ou du valproate au long cours ne présentait pas une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe traité par le lithium ou valproate seul en termes de retard de survenue d'une récidive syndromique (diagnostique).

Population pédiatrique

Les données disponibles chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) sont limitées à des données d'efficacité à court terme dans la schizophrénie (6 semaines) et la manie associée à des troubles bipolaires de type I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L'olanzapine a été utilisée à une dose flexible démarrant à 2,5 mg et allant jusqu'à 20 mg par jour. Durant le traitement par olanzapine, les adolescents ont pris de manière significative plus de poids que les adultes.

L'ampleur des modifications des taux à jeun de cholestérol total, de cholestérol LDL, de triglycérides et de prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n'y a pas de données sur le traitement d'entretien et les données sur la sécurité à long terme sont limitées (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les comprimés orodispersibles d'olanzapine sont bioéquivalents aux comprimés pelliculés, avec un taux et un niveau d'absorption similaires. Les comprimés orodispersibles peuvent être utilisés comme alternative aux comprimés pelliculés.

L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée.

L'olanzapine est métabolisée dans le foie par conjugaison et oxydation. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide; il ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 entraînent la formation du métabolite N-desméthyle et du métabolite 2-hydroxyméthyle. Ces deux métabolites ont montré une activité pharmacologique in vivo significativement plus faible que l'olanzapine dans les études animales. L'activité pharmacologique principale est due à la molécule mère, l'olanzapine. Après administration orale, la demi-vie moyenne d'élimination terminale de l'olanzapine chez le sujet sain varie selon l'âge et le sexe.

Chez le sujet sain âgé (65 ans et plus), par rapport au sujet sain jeune, la demi-vie moyenne d'élimination de l'olanzapine est prolongée (51,8 contre 33,8 heures) et la clairance est réduite (17,5 contre 18,2 l/heure). La variabilité pharmacocinétique chez le sujet âgé est comparable à celle observée chez le sujet jeune. Chez 44 patients schizophrènes et âgés de plus de 65 ans, des doses de 5 à 20 mg/jour n'ont pas été associées à un profil d'effets indésirables particulier.

Chez la femme, par rapport à l'homme, la demi-vie d'élimination moyenne est légèrement prolongée (36,7 contre 32,3 heures) et la clairance est réduite (18,9 contre 27,3 l/heure). Cependant, l'olanzapine (5-20 mg) a montré un profil de sécurité comparable chez la femme (n=467) et chez l'homme (n=869).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 10 ml/min), par rapport aux sujets sains, ni la demi-vie d'élimination moyenne (37,7 contre 32,4 heures), ni la clairance (21,2 contre 25,0 l/heure) ne sont significativement différentes. Toutefois, des études du bilan de masse ont montré qu'environ 57 % d'une dose d'olanzapine marquée par un isotope radioactif ont été excrétés dans les urines, principalement sous forme de métabolites.

Chez les sujets fumeurs avec une atteinte hépatique modérée, la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée (39,3 heures) et la clairance (18,0 l/heure) est réduite de la même façon que chez les sujets sains non fumeurs (respectivement 48,8 heures et 14,1 l/heure).

Chez les non fumeurs, par rapport aux fumeurs (hommes et femmes confondus), la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée (38,6 contre 30,4 heures) et la clairance est réduite (18,6 contre 27,7 l/heure).

La clairance plasmatique de l'olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, et chez les non fumeurs que chez les fumeurs. Toutefois, l'impact de l'âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l'olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale interindividuelle.

Une étude comprenant des sujets caucasiens, japonais et chinois n'a montré aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.

Le taux de fixation de l'olanzapine sur les protéines plasmatiques est d'environ 93 %, pour une fourchette de concentration allant d'environ 7 à 1000 ng/ml. L'olanzapine se lie essentiellement à l'albumine et à l'α₁-glycoprotéine acide.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): les paramètres pharmacocinétiques de l'olanzapine sont similaires entre les adolescents et les adultes. Dans des études cliniques, la moyenne d'exposition à l'olanzapine était approximativement supérieure de 27 % chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes sont notamment un poids corporel moyen inférieur et un nombre moins important de fumeurs chez les adolescents. De tels facteurs pourraient contribuer à l'observation de la moyenne d'exposition plus élevée chez les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité après administration orale chez les rongeurs sont caractéristiques des neuroleptiques puissants: hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, hypersalivation et diminution de la prise de poids. Les doses médianes létales étaient d'environ 210 mg/kg (souris) et 175 mg/kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg sans décéder. Les signes cliniques observés ont été les suivants: sédation, ataxie, tremblements et accélération de la fréquence cardiaque, respiration difficile, myosis et anorexie. Chez le singe, des doses orales uniques allant jusqu'à 100 mg/kg ont entraîné une prostration, et à des doses supérieures, un état de semi-inconscience.

Toxicité à doses répétées

Dans des études d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez la souris et jusqu'à 1 an chez le rat et le chien, les effets essentiels ont été une dépression du SNC, des effets anticholinergiques et des troubles hématologiques périphériques. Une tolérance est apparue pour la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués aux fortes doses. Les effets réversibles liés à l'augmentation de la prolactinémie chez la rate comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l'utérus et des modifications morphologiques de l'épithélium vaginal et de la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets hématologiques ont été observés dans chacune des espèces, y compris des diminutions dose-dépendantes du nombre des leucocytes circulants chez la souris et une diminution non spécifique des leucocytes circulants chez le rat; cependant, aucun signe de cytotoxicité médullaire n'a été mis en évidence. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ou une anémie sont survenues chez quelques chiens traités par 8 ou 10 mg/kg/j (l'exposition totale à l'olanzapine [ASC] étant 12 à 15 fois plus élevée que celle d'un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez des chiens cytopéniques, aucun effet indésirable sur les cellules souches ou prolifératives de la moelle osseuse n'a été observé.

Toxicité de la reproduction

L'olanzapine n'a montré aucun effet tératogène. La sédation a eu un effet sur la capacité d'accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés aux doses de 1,1 mg/kg (soit 3 fois la posologie maximale chez l'homme) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu des doses de 3 mg/kg (9 fois la posologie maximale chez l'homme). Dans les portées de rats ayant reçu de l'olanzapine, un retard du développement fœtal et une diminution transitoire du taux d'activité des petits ont été observés.

Mutagénicité

L'olanzapine n'a montré aucun effet mutagène ou clastogène lors d'une série complète de test standard, tels que tests de mutation bactérienne, et tests in vitro et in vivo sur mammifères.

Carcinogénicité

D'après les résultats des études menées chez la souris et le rat, il a été conclu que l'olanzapine n'est pas carcinogène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Carbonate de calcium, amidon de maïs prégélatinisé, amidon de maïs, lactose monohydraté, crospovidone type A, aspartam (E951), stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, pour protéger de l'humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

14 ou 28 comprimés orodispersibles sous plaquettes thermoformées pelables (Papier/Aluminium/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

TORSGATAN 11,

111 23 STOCKHOLM,

SUEDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 216 910-5 ou 34009 216 910 5 4: 14 comprimés sous plaquettes thermoformées pelables (Papier/ Aluminium/Aluminium).

· 216 911-1 ou 34009 216 911 1 5: 28 comprimés sous plaquettes thermoformée pelables (Papier/ Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 04/12/2013

Dénomination du médicament

OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible

Olanzapine

Encadré

Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif.

· Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Sommaire notice

Dans cette notice :

1. QU'EST-CE QUE OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible ?

3. COMMENT PRENDRE OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible ?

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

5. COMMENT CONSERVER OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible ?

6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Classe pharmacothérapeutique

OLANZAPINE BLUEFISH appartient à une famille de médicaments appelés antipsychotiques.

Indications thérapeutiques

OLANZAPINE BLUEFISH est utilisé pour traiter une maladie qui s'accompagne de symptômes tels qu'entendre, voir et sentir des choses qui n'existent pas, avoir des croyances erronées, une suspicion inhabituelle, et un retrait affectif et social. Les personnes qui ont cette maladie peuvent également se sentir déprimées, anxieuses ou tendues.

OLANZAPINE BLUEFISH est utilisé pour traiter des troubles de l'humeur pouvant être caractérisés entre autres, par un sentiment d'euphorie, une activité et énergie excessive, une diminution du besoin de sommeil, le fait de parler trop vite avec une accélération des idées et parfois une irritabilité sévère. Il est également un régulateur de l'humeur qui prévient la survenue d'états invalidants d'euphorie ou de dépression.

Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament

Sans objet.

Contre-indications

Ne prenez jamais OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible dans les cas suivants:

· Si vous êtes allergique (hypersensible) à l'olanzapine ou à l'un des autres composants contenus dans OLANZAPINE BLUEFISH. Une réaction allergique peut prendre la forme d'une éruption, de démangeaisons, de gonflement de la face ou des lèvres, ou de difficulté à respirer. Si vous avez déjà éprouvé de telles manifestations, vous devez en informer votre médecin.

· Si on vous a préalablement diagnostiqué des problèmes oculaires tels que certains types de glaucome (augmentation de la pression intra-oculaire).

Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales

Faites attention avec OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible:

· Comme pour tous les médicaments de ce type, OLANZAPINE BLUEFISH peut provoquer des mouvements anormaux, principalement de la face ou de la langue. En cas de survenue de tels effets après avoir reçu OLANZAPINE BLUEFISH, informez votre médecin.

· Très rarement, les médicaments de ce type peuvent entraîner simultanément de la fièvre, une accélération de la respiration, une sudation, une rigidité musculaire et une somnolence ou une envie de dormir. Si de tels effets surviennent, consultez immédiatement votre médecin.

· L'utilisation d'OLANZAPINE BLUEFISH chez les patients âgés souffrant de démence, est déconseillée car elle peut entraîner des effets indésirables graves.

Si vous souffrez de l'une des maladies suivantes, veuillez en informer votre médecin le plus tôt possible:

· diabète,

· maladie cardiaque,

· maladie du foie ou des reins,

· maladie de Parkinson,

· épilepsie,

· problèmes de prostate,

· constipation importante (iléus paralytique),

· troubles du sang,

· accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.

Si vous souffrez de démence et si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral (« attaque »), vous ou votre entourage soignant devez en informer votre médecin.

A titre de précaution, si vous avez plus de 65 ans, votre pression artérielle peut être contrôlée par votre médecin.

OLANZAPINE BLUEFISH n'est pas indiqué chez les patients de moins de 18 ans.

Interactions avec d'autres médicaments

Prise ou utilisation d'autres médicaments:

· Pendant le traitement par OLANZAPINE BLUEFISH, vous ne devez prendre d'autres médicaments que si votre médecin vous y autorise. La prise d'OLANZAPINE BLUEFISH peut entraîner une somnolence si vous prenez OLANZAPINE BLUEFISH avec des antidépresseurs ou des médicaments pour l'anxiété ou l'insomnie (tranquillisants).

· Vous devez informer votre médecin si vous prenez de la fluvoxamine (un antidépresseur) ou de la ciprofloxacine (un antibiotique), car il peut être nécessaire de modifier votre posologie d'OLANZAPINE BLUEFISH

· Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin. En particulier, prévenez votre médecin si vous prenez un traitement pour la maladie de Parkinson.

Interactions avec les aliments et les boissons

Aliments et boissons

Ne buvez pas d'alcool pendant le traitement par OLANZAPINE BLUEFISH car l'association d'OLANZAPINE BLUEFISH avec l'alcool peut entraîner une somnolence.

Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives

Sans objet.

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse et allaitement

Vous devez informer votre médecin le plus rapidement possible si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous l'êtes. Vous ne devez pas prendre ce traitement si vous êtes enceinte, sauf si vous en avez parlé à votre médecin. Ce médicament ne doit pas vous être prescrit si vous allaitez, car de faibles quantités d'olanzapine peuvent passer dans le lait maternel.

Sportifs

Sans objet.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Conduite de véhicules et utilisation de machines:

Le traitement par OLANZAPINE BLUEFISH comporte un risque de somnolence. En cas de somnolence, il est déconseillé de conduire ou d'utiliser certains outils ou machines. Informez votre médecin.

Liste des excipients à effet notoire

Informations importantes concernant certains composants de OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible:

Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l'aspartam, qui se transforme en phénylalanine. Ce qui peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie.

Instructions pour un bon usage

Sans objet.

Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement

· Respectez toujours la posologie indiquée par votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

· Votre médecin vous indiquera combien de comprimés d'OLANZAPINE BLUEFISH vous devez prendre et pendant combien de temps. La dose journalière d'OLANZAPINE BLUEFISH se situe entre 5 et 20 mg. Consultez votre médecin si vos symptômes réapparaissent mais n'arrêtez pas de prendre OLANZAPINE BLUEFISH sauf nouvelle indication de votre médecin.

· OLANZAPINE doit être pris une fois par jour, conformément à la prescription de votre médecin. Efforcez-vous de prendre le ou les comprimés à la même heure tous les jours, avant, pendant ou après les repas. Avalez les comprimés d'OLANZAPINE BLUEFISH entiers, avec de l'eau.

Les comprimés orodispersibles d'OLANZAPINE BLUEFISH, se cassent facilement. Il convient donc de les manipuler avec soin. Ne prenez pas les comprimés avec des mains humides car les comprimés peuvent s'effriter.

Au lieu de mettre le comprimé dans votre bouche, vous pouvez également l'ajouter à un grand verre d'eau, de jus d'orange, de jus de pomme, de lait ou de café et remuer. Avec certaines boissons, le mélange peut changer de couleur et éventuellement devenir trouble. Le boire immédiatement.

Symptômes et instructions en cas de surdosage

Si vous avez pris plus de OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible que vous n'auriez dû:

Les patients ayant pris plus d'OLANZAPINE BLUEFISH qu'ils n'auraient dû ont présenté les symptômes suivants: accélération du rythme cardiaque, agitation/agressivité, problèmes d'élocution, mouvements anormaux (particulièrement du visage et de la langue), diminution du niveau de conscience. Les autres symptômes peuvent être: confusion, convulsions (épilepsie), coma, association de fièvre, d'une accélération de la respiration, de sueurs, de raideur musculaire, de somnolence ou d'une envie de dormir, d'une diminution de la fréquence respiratoire, d'une « fausse route », d'une pression artérielle élevée ou basse, de troubles du rythme cardiaque. Contactez votre médecin ou votre hôpital immédiatement. Montrez-lui votre boîte de comprimés.

Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses

Si vous oubliez de prendre OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible:

Prenez vos comprimés dès que vous réalisez votre oubli. Ne prenez pas de dose double en une journée.

Risque de syndrome de sevrage

Si vous arrêtez de prendre OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible:

N'arrêtez pas de prendre vos comprimés simplement parce que vous vous sentez mieux. Il est important que vous preniez OLANZAPINE BLUEFISH aussi longtemps que votre médecin vous l'aura indiqué.

Si vous arrêtez brutalement de prendre OLANZAPINE BLUEFISH, des symptômes tels que sueurs, incapacité à dormir, tremblement, anxiété ou des nausées et des vomissements peuvent survenir. Votre médecin peut donc vous demander de réduire les doses progressivement avant d'arrêter le traitement.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.

Description des effets indésirables

Comme tous les médicaments, OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.

Effets indésirables très fréquents: (affecte 1 patient sur 10)

· Prise de poids.

· Envie de dormir.

· Augmentation des taux de prolactine dans le sang.

Effets indésirables fréquents: (affecte 1 à 10 patients sur 100)

· Modifications du taux de certaines lignées cellulaires sanguines et de lipides circulants.

· Augmentation des taux de sucre dans le sang et l'urine.

· Augmentation de la sensation de faim.

· Vertiges.

· Impatience (difficultés à rester immobile).

· Tremblements.

· Raideur ou spasme musculaire (dont des mouvements des yeux).

· Problèmes d'élocution.

· Mouvements anormaux (particulièrement du visage et de la langue).

· Constipation.

· Bouche sèche.

· Eruption cutanée.

· Diminution de la force.

· Fatigue intense.

· Rétention d'eau pouvant conduire à un gonflement au niveau des mains, des chevilles ou des pieds.

· Au début du traitement, certaines personnes peuvent éprouver des vertiges ou des sensations de malaise (avec un pouls ralenti) en particulier au moment de se mettre debout après avoir été allongé ou assis. Ces effets disparaissent habituellement spontanément, mais dans le cas contraire, veuillez-en informer votre médecin.

· Dysfonctions sexuelles telles que diminution de la libido chez les hommes et chez les femmes ou dysfonction érectile chez les hommes.

Effets indésirables peu fréquents: (affecte 1 à 10 patients sur 1 000)

· Ralentissement du pouls.

· Hypersensibilité au soleil.

· Incontinence urinaire

· Perte de cheveux.

· Absence ou diminution des règles.

· Modification de la poitrine chez les hommes et chez les femmes telle qu'une production anormale de lait ou une augmentation anormale de son volume.

Autres effets indésirables possibles: (dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

· Réaction allergique (par exemple gonflement des lèvres et de la gorge, démangeaisons, éruption cutanée).

· Apparition ou aggravation d'un diabète, occasionnellement associé à une acidocétose (cétones dans le sang et dans les urines) ou un coma.

· Diminution de la température corporelle.

· Convulsions, habituellement associées à des antécédents de convulsions (épilepsie).

· Association d'une fièvre, d'une respiration plus rapide, de sueurs, d'une raideur musculaire et d'une somnolence.

· Spasme du muscle oculaire, entraînant un mouvement rotatoire de l'œil à type de plafonnement du regard.

· Anomalies du rythme cardiaque.

· Mort soudaine inexpliquée.

· Caillots sanguins, tels thromboses veineuses profondes des jambes ou caillot dans le poumon.

· Inflammation du pancréas entraînant d'importantes douleurs à l'estomac, de la fièvre et un état de malaise général.

· Maladie du foie, se traduisant par un jaunissement de la peau et de la partie blanche du globe oculaire.

· Atteinte musculaire pouvant se présenter sous la forme de courbatures ou de douleurs inexpliquées.

· Difficultés à uriner.

· Erection prolongée et/ou douloureuse.

Lors de la prise d'olanzapine, les patients âgés souffrant de démence peuvent présenter un accident vasculaire cérébral (« attaque »), une pneumopathie, une incontinence urinaire, des chutes, une extrême fatigue, des hallucinations visuelles, une augmentation de la température corporelle, une rougeur de la peau et des troubles de la marche. Dans ce groupe spécifique de patients, des décès ont été rapportés.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, OLANZAPINE BLUEFISH comprimés orodispersibles peut aggraver les symptômes.

Dans de rares cas, après utilisation prolongée de médicaments de ce type, les femmes peuvent voir survenir une sécrétion de lait, une modification ou une disparition de leurs règles. En cas d'apparition de ces effets, parlez-en à votre médecin. Très rarement, des nouveau-nés de mères ayant été traitées par OLANZAPINE BLUEFISH comprimés orodispersibles à la fin de leur grossesse (durant le 3^ème trimestre) ont pu présenter des tremblements, être endormis ou somnolents.

Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.

Date de péremption

Ne pas utiliser OLANZAPINE BLUEFISH, comprimé orodispersible après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date de péremption correspond au dernier jour du mois.

Conditions de conservation

Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.

Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration

Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

Liste complète des substances actives et des excipients

Que contient OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible ?

La substance active est: l'olanzapine

Chaque comprimé orodispersible contient 5 mg d'olanzapine.

Les autres composants sont:

Carbonate de calcium, amidon de maïs prégélatinisé, amidon de maïs, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, lactose anhydre, crospovidone de type A, aspartam (E951) et stéarate de magnésium.

Forme pharmaceutique et contenu

Qu'est-ce que OLANZAPINE BLUEFISH 5 mg, comprimé orodispersible et contenu de l'emballage extérieur ?

Comprimé orodispersible.

Comprimé jaune à jaune pâle, rond, biconvexe de 6,4 mm de diamètre gravé '5' d'un côté.

OLANZAPINE BLUEFISH comprimés orodispersibles sont disponibles en boîtes de 14 et 28 comprimés sous plaquettes thermoformées pelables.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent

Titulaire

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

TORSGATAN 11,

111 23 STOCKHOLM,

SUEDE

Exploitant

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

TORSGATAN 11

SE-111 23 STOCKHOLM

SUEDE

Fabricant

BLUEFISH PHARMACEUTICALS AB

TORSGATAN 11

SE-111 23 STOCKHOLM

SUEDE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants:

Conformément à la réglementation en vigueur.

Date d’approbation de la notice

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}.

AMM sous circonstances exceptionnelles

Sans objet.

Informations Internet

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Afssaps (France).

Informations réservées aux professionnels de santé

Sans objet.

Autres

Sans objet.