Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 27/05/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NISIS 160 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Valsartan.............................................................................................................................. 160 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé ovaloïde, orange-gris, légèrement convexe, portant une barre de cassure sur une face, avec les gravures « DX » et « DX » de part et d'autre de cette barre, et gravé « NVR » sur l'autre face du comprimé.

La barre de cassure permet seulement de faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypertension

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Post-infarctus du myocarde récent

Traitement des patients cliniquement stables présentant une insuffisance cardiaque symptomatique ou une dysfonction systolique ventriculaire gauche asymptomatique post-infarctus du myocarde récent (entre 12 heures et 10 jours) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Insuffisance cardiaque

Traitement chez l’adulte de l’insuffisance cardiaque symptomatique :

· en cas d’intolérance aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC),

· en cas d’intolérance aux bêtabloquants, comme traitement additionnel à un IEC quand les antagonistes de l’aldostérone ne peuvent pas être utilisés (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Hypertension

La posologie initiale recommandée de NISIS est de 80 mg une fois par jour. L’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de 2 semaines et l’effet maximal est atteint en 4 semaines. Chez certains patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, il est possible d’augmenter la posologie à 160 mg et jusqu’à un maximum de 320 mg.

NISIS peut également être administré avec d’autres antihypertenseurs. L’association d’un diurétique tel que l’hydrochlorothiazide diminuera encore davantage la pression artérielle chez ces patients.

Post-infarctus du myocarde récent

Chez les patients cliniquement stables, le traitement peut être débuté dès la douzième heure après un infarctus du myocarde. La posologie initiale est de 20 mg deux fois par jour. Le traitement par valsartan sera ensuite augmenté à 40 mg, 80 mg puis 160 mg deux fois par jour au cours des semaines suivantes. La dose initiale est fournie par le comprimé sécable à 40 mg.

La dose maximale cible est de 160 mg deux fois par jour. En règle générale, il est recommandé que les patients atteignent une dose de 80 mg deux fois par jour dans les deux semaines qui suivent le début du traitement, et que la dose maximale cible de 160 mg deux fois par jour, soit atteinte dans un délai de trois mois, en fonction de la tolérance du patient. En cas de survenue d’un épisode d’hypotension artérielle symptomatique ou de dysfonctionnement rénal, une diminution de la posologie sera envisagée.

Le valsartan peut être utilisé avec d’autres traitements du post-infarctus du myocarde, par exemple les agents thrombolytiques, l’acide acétylsalicylique, les bêtabloquants, les statines et les diurétiques. L’association avec les IEC n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonction rénale.

Insuffisance cardiaque

La posologie initiale recommandée de NISIS est de 40 mg deux fois par jour. La dose sera augmentée à 80 mg puis 160 mg deux fois par jour, par paliers d’au moins deux semaines, en fonction de la tolérance du patient. Une réduction de la dose de diurétiques administrés simultanément doit être envisagée. La posologie quotidienne maximale administrée au cours des essais cliniques est de 320 mg en doses fractionnées.

Le valsartan peut être administré avec d’autres traitements de l’insuffisance cardiaque. Toutefois, la triple association d’un IEC, du valsartan et d’un bêtabloquant ou d’un antagoniste de l’aldostérone est déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La surveillance des patients atteints d’une insuffisance cardiaque doit toujours comporter une exploration de la fonction rénale.

Mode d’administration

NISIS peut être pris en dehors des repas et doit être administré avec de l’eau.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières.

Sujets âgés

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques 4.4 et 5.2). L’utilisation concomitante de NISIS avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73m²) (voir rubrique 4.3).

Diabète

L’utilisation concomitante de NISIS avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

La posologie ne doit pas dépasser 80 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase. NISIS est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

NISIS n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Utilisation concomitante des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII), incluant NISIS, ou des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) avec l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73m²) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hyperkaliémie

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) est déconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le cas échéant.

Déplétion sodée et/ou volumique

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut survenir après l’instauration du traitement par NISIS chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant le début d’un traitement par NISIS, en réduisant par exemple la dose de diurétiques.

Sténose de l’artère rénale

L’innocuité de NISIS n’a pas été établie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’artère rénale sur rein unique.

L’administration à court terme de NISIS à douze patients présentant une hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale de l’artère rénale n’a pas entraîné de modification significative de l’hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou de l’urée plasmatique. Cependant, d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation de l’urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale de l’artère rénale. Un suivi de la fonction rénale est donc recommandé chez les patients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de NISIS chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par NISIS car leur système rénine-angiotensine n’est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique ou mitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Altération de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min. Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de NISIS chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’utilisation concomitante des ARAII, incluant NISIS, ou des IEC avec l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Insuffisance hépatique

NISIS doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer le traitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par un antihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Post-infarctus du myocarde récent

L’association de captopril et de valsartan n’a pas montré de bénéfice clinique supplémentaire, mais a, au contraire, augmenté le risque d’événement indésirable par rapport au traitement par chacun de ces traitements individuellement (voir rubriques 4.2 et 5.1). Par conséquent, l’association de valsartan et d’un IEC est déconseillée.

La prudence est de rigueur lors de l’instauration du traitement chez les patients en post-infarctus du myocarde. L’évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit toujours comporter une exploration de leur fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de NISIS chez des patients après un infarctus du myocarde entraîne fréquemment une certaine diminution de la pression artérielle. Cependant, un arrêt du traitement par NISIS en raison d’une hypotension artérielle symptomatique persistante n’est généralement pas nécessaire lorsque les consignes posologiques sont suivies (voir rubrique 4.2).

Insuffisance cardiaque

L’association de NISIS et d’un IEC peut augmenter le risque d’effets indésirables, en particulier hypotension, hyperkaliémie et altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë).

Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, la triple association d’un IEC, d’un bêtabloquant et de NISIS n’a montré aucun bénéfice clinique (voir rubrique 5.1). Cette association augmente vraisemblablement le risque d’effets indésirables et est donc déconseillée. Une triple association d’un IEC, d’un antagoniste de l’aldostérone et du valsartan n’est pas non plus recommandée. L’utilisation d’une telle association ne peut se faire que sous la surveillance étroite d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

La prudence est requise lors de l’initiation d’un traitement chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque. La surveillance des patients atteints d’insuffisance cardiaque doit toujours comprendre une évaluation de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

L’utilisation de NISIS chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque induit généralement une légère diminution de la pression artérielle, mais l’arrêt du traitement en raison d’une hypotension symptomatique permanente n’est généralement pas nécessaire à condition de suivre les recommandations posologiques (voir rubrique 4.2).

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. des patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère), le traitement par des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) a été associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Le valsartan étant un antagoniste de l’angiotensine II, on ne peut pas exclure que l’utilisation de NISIS puisse être associée à une détérioration de la fonction rénale.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Antécédent d’angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités par valsartan ; certains de ces patients avaient précédemment présenté un angiœdème avec d’autres médicaments dont les IEC. NISIS doit immédiatement être arrêté chez les patients qui développent un angiœdème et ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’association d’inhibiteurs d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec les ARAII, les IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations déconseillées

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux de potassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium est recommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec un médicament agissant sur les taux de potassium

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, y compris NISIS. Si cette association est nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblablement être augmenté.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et les AINS non sélectifs

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS, cette association peut conduire à une augmentation du risque d’altération/aggravation de la fonction rénale et d’augmentation du potassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début de traitement et de maintenir un état d’hydratation approprié du patient.

Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humain indique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1/OATP1B3 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La pertinence clinique de cette information n’est pas connue. La co-administration des inhibiteurs du transporteur d’influx (ex. rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (ex. ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique du valsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors de l’initiation ou de l’arrêt d’un traitement concomitant avec de tels médicaments.

Autres

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée entre le valsartan et l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’utilisation d’ARAII est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4)

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de valsartan au cours de l’allaitement, NISIS est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation d’étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables  

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients hypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a été comparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par le placebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EI n’a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n’a également montré aucune association avec le sexe, l’âge ou la race.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EI rapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur le marché ainsi que les résultats biologiques.

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), y compris des rapports isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables ont été classés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la mise sur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue

Diminution de l’hémoglobine

Diminution de l’hématocrite,

Neutropénie

Thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue

Hypersensibilité y compris maladie sérique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue

Augmentation du potassium sérique

Hyponatrémie

Affection de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Vertige

Affections vasculaires

Fréquence inconnue

Vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Toux

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Douleurs abdominales

Troubles hépato-biliaires

Fréquence inconnue

Elévation des valeurs de la fonction hépatique, y compris augmentation de la bilirubine sérique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence inconnue

Angiœdème

Dermatite bulleuse

Eruption cutanée

Prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence inconnue

Myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence inconnue

Insuffisance et atteinte rénales

Elévation de la créatinine sérique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent

Fatigue

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniques contrôlées chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance global observé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladie sous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sont manifestés chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque :

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue

Thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue

Hypersensibilité y compris maladie sérique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent

Hyperkaliémie

Fréquence inconnue

Augmentation du potassium sérique

Hyponatrémie

Affections du système nerveux

Fréquent

Sensation vertigineuse

Sensation vertigineuse orthostatique

Peu fréquent

Syncope

Céphalée

Affection de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Vertige

Affections cardiaques

Peu fréquent

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Fréquent

Hypotension

Hypotension orthostatique

Fréquence inconnue

Vascularite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent

Toux

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent

Nausée

Diarrhée

Troubles hépato-biliaires

Fréquence inconnue

Elévations des valeurs de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent

Angiœdème

Dermatite bulleuse

Fréquence inconnue

Eruption cutanée

Prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence inconnue

Myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Atteinte et insuffisance rénales

Peu fréquent

Insuffisance rénale aiguë

Elévation de la créatinine sérique

Fréquence inconnue

Augmentation de l’urée plasmatique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent

Asthénie

Fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Le surdosage avec NISIS peut se manifester par une hypotension importante pouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du type et de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoire est d’importance primordiale.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée et une correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de l’angiotensine II, non associés, code ATC : C09CA03.

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l’angiotensine II. Il inhibe de manière sélective le récepteur AT₁, responsable des effets connus de l’angiotensine II. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’angiotensine II secondaire au blocage du récepteur AT₁ pourrait stimuler le récepteur AT₂ non bloqué, ce qui semble compenser l’effet du récepteur AT₁.

Aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT₁ n’a été mise en évidence pour le valsartan dont l’affinité pour le récepteur AT₁ est beaucoup plus forte (environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT2. Le valsartan n’est pas connu pour se lier aux autres récepteurs hormonaux ou bloquer d’autres canaux ioniques dont l’importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (également appelée kinase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Les antagonistes de l’angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’enzyme de conversion et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p < 0,05).

Hypertension

L’administration de NISIS à des patients hypertendus diminue la pression artérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures après administration d’une dose orale unique, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L’effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l’administration répétée, l’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de 2 semaines, et l’effet maximum est atteint en 4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide permet d’obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle.

L’interruption subite du traitement avec NISIS n’a pas été associée à un rebond de l’hypertension ou à d’autres événements cliniques indésirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l’excrétion urinaire d’albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une microalbuminurie. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) évaluait la diminution de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA) sous un traitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison à l’amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminurie (valsartan : 58 µg/min ; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avec une fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l). A 24 semaines, l’EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 µg/min ; IC 95 % : -40,4 % à -19,1 %) pour le valsartan et d’environ 3 % (-1,7 µg/min ; IC 95 % : - 5,6 % à 14,9 %) pour l’amlodipine en dépit d’une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes.

L’étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l’efficacité du valsartan sur la réduction de l’EUA chez 391 patients hypertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 µg/min ; 20-700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée (créatininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pour recevoir l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois par jour) et ont été traités pendant 30 semaines. L’objectif de cette étude était de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l’EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, le pourcentage de variation de l’EUA était significativement réduit de 36 % par rapport à l’inclusion sous valsartan 160 mg (IC 95 % : 22 à 47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC 95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquement pertinentes de l’EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

Post-infarctus du myocarde récent

L’étude VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) était une étude internationale, contrôlée, randomisée, en double aveugle, réalisée chez 14 703 patients présentant un infarctus aigu du myocarde, et des signes cliniques ou radiologiques d’insuffisance cardiaque congestive et/ou de signes de dysfonction ventriculaire systolique gauche (se manifestant par une fraction d’éjection ≤ 40 % à la ventriculographie isotopique ou ≤ 35 % à l’échocardiographie ou à l’angiographie ventriculaire de contraste). Les patients étaient randomisés entre 12 heures et 10 jours après l’apparition des symptômes d’infarctus du myocarde pour recevoir du valsartan, du captopril ou une association de valsartan et de captopril. La durée moyenne du traitement a été de deux ans. Le critère principal d’évaluation était le délai avant mortalité, toutes causes confondues.

Le valsartan a été aussi efficace que le captopril sur la réduction de la mortalité toutes causes confondues après infarctus du myocarde. Le pourcentage de mortalité toutes causes confondues a été semblable dans l’ensemble des groupes de traitement : valsartan (19,9 %), captopril (19,5 %), et valsartan + captopril (19,3 %). L’association de valsartan et de captopril n’a pas apporté de bénéfice supplémentaire par rapport au captopril administré seul. Il n’y a pas eu de différence entre le valsartan et le captopril sur la mortalité toutes causes confondues sur la base de l’âge, du sexe, de l’appartenance ethnique, des traitements initiaux ou de la pathologie sous-jacente. Le valsartan a également été efficace sur l’allongement du délai avant mortalité cardiovasculaire, la réduction de la mortalité cardiovasculaire, le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, la récidive d’infarctus du myocarde, l’arrêt cardiaque ressuscité et l’accident vasculaire cérébral non fatal (critère d’évaluation composite secondaire).

Le profil de tolérance du valsartan correspondait à l’évolution clinique des patients traités dans un contexte de post-infarctus du myocarde. En ce qui concerne la fonction rénale, un doublement de la créatinine sérique a été observé chez 4,2 % des patients traités par valsartan, chez 4,8 % de ceux traités par l’association valsartan + captopril et chez 3,4 % de ceux traités par captopril. On a rapporté des arrêts de traitements en raison de différents types de dysfonctionnement rénal chez 1,1 % des patients traités par valsartan, 1,3 % de ceux traités par valsartan + captopril et 0,8 % de ceux traités par captopril. L’évaluation des patients après un infarctus du myocarde doit comporter une exploration de leur fonction rénale.

Il n’y a pas eu de différence sur la mortalité toutes causes confondues ou sur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaires lorsque des bêtabloquants ont été administrés concomitamment à l’association valsartan-captopril, au valsartan seul ou au captopril seul. Quel que soit le traitement, la mortalité a été inférieure dans le groupe de patients traités par un bêtabloquant, ce qui suggère que le bénéfice connu des bêtabloquants dans cette population s’est maintenu pendant cette étude.

Insuffisance cardiaque

L’étude Val-HeFT était une étude clinique internationale, randomisée, contrôlée, comparant l’effet du valsartan par rapport à un placebo sur la morbidité et la mortalité chez 5 010 patients souffrant d’insuffisance cardiaque de classe II (62 %), III (36 %) ou IV (2 %) selon la classification NYHA, recevant les traitements standards et présentant une FEVG < 40 % et un diamètre télédiastolique ventriculaire gauche (DTDVG) > 2,9 cm/m². Les traitements à l’inclusion comportaient des IEC (93 %), des diurétiques (86 %), de la digoxine (67 %) et des bêtabloquants (36 %). La durée moyenne du suivi a été de près de deux ans. La dose moyenne quotidienne de NISIS dans l’étude Val-HeFT a été de 254 mg. L’étude comportait deux critères principaux d’évaluation : la mortalité toutes causes confondues (délai jusqu’au décès) et le critère composite mortalité et morbidité liée à l’insuffisance cardiaque (délai avant le premier événement morbide). Ce dernier critère a été défini comme suit : décès, mort subite ressuscitée, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou administration d’agents inotropiques ou vasodilatateurs pendant quatre heures ou plus, sans hospitalisation.

Le critère mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan (19,7 %) et placebo (19,4 %). Le bénéfice primaire a été une réduction de 27,5 % (IC à 95 % : 17 % à 37 %) du risque de première hospitalisation pour insuffisance cardiaque (13,9 % contre 18,5 %). Les résultats semblant favoriser le placebo (critère composite mortalité et morbidité de 21,9 % sous placebo contre 25,4 % sous valsartan) ont été observés chez les patients recevant la triple association IEC, bêtabloquant et valsartan.

Les bénéfices sur la morbidité ont été les plus importants dans un sous-groupe de patients (n = 366) ne recevant pas d’IEC. Dans ce sous-groupe de patients, on a observé une réduction significative de 33 % (IC à 95 % : -6 % à 58 %) de la mortalité toutes causes confondues sous valsartan par rapport au placebo (17,3 % valsartan contre 27,1 % placebo) ainsi qu’une réduction significative de 44 % du critère composite de risque de mortalité et de morbidité (24,9 % valsartan contre 42,5 % placebo).

Chez les patients recevant un IEC sans bêtabloquant, la mortalité toutes causes confondues a été similaire (p = NS) dans les groupes valsartan (21,8 %) et placebo (22,5 %). Le critère composite de risque de mortalité et de morbidité a été significativement réduit de 18,3 % (IC à 95 % : 8 % à 28 %) sous valsartan par rapport au placebo (31,0 % contre 36,3 %).

Dans la population globale de l’étude Val-HeFT, les patients traités par valsartan ont eu une amélioration significative, par rapport au placebo, de la classe fonctionnelle NYHA, ainsi que des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque, y compris la dyspnée, la fatigue, l’œdème et les râles. Les patients traités par valsartan avaient une meilleure qualité de vie que ceux traités par le placebo ainsi que l’attestait la différence entre les scores obtenus au questionnaire de qualité de vie Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life à l’entrée et à la sortie de l’étude. Par rapport aux patients sous placebo, une augmentation significative de la fraction d’éjection et une diminution significative du DTDVG entre l’inclusion et la fin de l’étude, ont été observées chez les patients sous valsartan.

Autre : double-blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine Il (ARA Il) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA Il, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA Il chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou de troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées par l’AUC) et les pics plasmatiques (Cmax) diminuent respectivement d’environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au cours d’un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l’AUC n’est pas associée à une diminution cliniquement significative de l’effet thérapeutique, c’est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’il n’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lie principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentrations plasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % de l’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Élimination

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½α < 1 h et t½ß d’environ 9 heures). L’excrétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans les fécès (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Chez les patients insuffisants cardiaques

Le délai moyen pour atteindre le pic de concentration plasmatique et la demi-vie d’élimination du valsartan chez les patients ayant une insuffisance cardiaque ont été semblables à ceux observés chez les volontaires sains. Les valeurs de l’AUC et de la Cmax du valsartan augmentent de manière linéaire et sont presque proportionnelles à la dose sur l’éventail des doses cliniques (40 à 160 mg deux fois par jour). Le rapport d’accumulation moyen est d’environ 1,7. La clairance apparente du valsartan après administration orale est d’environ 4,5 l/h. L’âge n’a pas d’influence sur la clairance apparente chez les patients ayant une insuffisance cardiaque.

Populations particulières

Sujets âgés

Chez certaines personnes âgées, des concentrations sanguines du valsartan légèrement plus élevées que chez des sujets jeunes ont été constatées, sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

On n’a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et les concentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substance dont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine > 10 ml/min). Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de NISIS chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2 et 4.4). Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante. Un doublement de l’exposition (AUC) a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre les concentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique n’a été observée. NISIS n’a pas été étudié chez des patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans les derniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie et un gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de développement (décollement de l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois la dose recommandée chez l’Homme sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le rat de fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altération de l’hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 et 18 fois la dose recommandée chez l’Homme sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérations similaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où les altérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation de l’urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérations résultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit une hypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux doses thérapeutiques de valsartan chez l’Homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, crospovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 8000, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

84 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

14 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

28 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

56 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

84 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

84 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 356 945 6 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

· 34009 356 946 2 1 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

· 34009 371 494 1 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

· 34009 356 947 9 9 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

· 34009 371 495 8 7 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

· 34009 371 496 4 8 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PE/PVDC/Aluminium)

· 34009 356 948 5 0 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

· 34009 356 958 0 2 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

· 34009 371 497 0 9 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

· 34009 356 959 7 0 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

· 34009 373 892 4 2 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

· 34009 371 498 7 7 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC)

· 34009 379 068 1 4 : 14 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 379 069 8 2 : 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 379 070 6 4 : 30 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 379 071 2 5 : 56 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 379 072 9 3 : 84 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

· 34009 379 073 5 4 : 90 comprimés pelliculés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 27/05/2021

Dénomination du médicament

NISIS 160 mg, comprimé pelliculé

Valsartan

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que NISIS 160 mg, comprimé pelliculé et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NISIS 160 mg, comprimé pelliculé ?

3. Comment prendre NISIS 160 mg, comprimé pelliculé ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NISIS 160 mg, comprimé pelliculé ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de l’angiotensine II, non associés - code ATC : C09CA03.

NISIS appartient à la famille des antagonistes de l’angiotensine II qui aident à contrôler l’hypertension artérielle. L’angiotensine II est une substance présente dans l’organisme, qui stimule la contraction des vaisseaux sanguins, ce qui conduit à une augmentation de la pression artérielle.

NISIS agit en bloquant l’effet de l’angiotensine II. Ceci entraîne un relâchement des vaisseaux sanguins et une diminution de la pression artérielle.

NISIS peut être utilisé pour trois affections différentes :

· pour traiter l’hypertension artérielle. L’hypertension artérielle augmente l’effort fourni par le cœur et les artères. En l’absence de traitement, l’hypertension peut endommager les vaisseaux sanguins du cerveau, du cœur et des reins et peut entraîner un accident vasculaire cérébral, une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale. L’hypertension artérielle augmente le risque de crise cardiaque. Le fait d’abaisser votre pression artérielle jusqu’à un niveau normal permet de diminuer le risque d’apparition de ces pathologies.

· pour le traitement de patients ayant récemment subi une crise cardiaque (infarctus du myocarde). « Récemment » signifie ici entre 12 heures et 10 jours.

· pour le traitement de l’insuffisance cardiaque symptomatique chez les patients adultes. NISIS est utilisé lorsqu’une famille de médicaments appelés les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) (médicaments utilisés dans le traitement de l’insuffisance cardiaque) ne peut pas être utilisée ou peut être administré en plus des IEC quand d’autres médicaments ne peuvent pas être utilisés pour le traitement de l’insuffisance cardiaque.
L’insuffisance cardiaque comporte les symptômes suivants : souffle court et gonflement des pieds et des jambes par accumulation de liquide. Elle survient lorsque le muscle cardiaque ne parvient pas à pomper suffisamment de sang pour fournir la quantité de sang nécessaire à l’organisme.

Ne prenez jamais NISIS 160 mg, comprimé pelliculé :

· si vous êtes allergique au valsartan ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

· si vous avez une maladie grave du foie.

· si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre NISIS en début de grossesse - voir la rubrique Grossesse et allaitement).

· si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer la pression artérielle.

Ne pas prendre NISIS 160 mg, comprimé pelliculé si l’une de ces situations s’applique à vous.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre NISIS 160 mg, comprimé pelliculé :

· si vous avez une maladie du foie,

· si vous avez une maladie rénale sévère ou si vous êtes dialysé,

· si vous souffrez d’un rétrécissement des artères du rein,

· si vous avez récemment subi une transplantation rénale (vous avez reçu un nouveau rein),

· si vous êtes traité après avoir subi une crise cardiaque ou pour une insuffisance cardiaque. Votre médecin doit, dans ce cas, vérifier votre fonction rénale,

· si vous avez une maladie cardiaque sévère en dehors d’une insuffisance cardiaque ou des suites d’une crise cardiaque,

· si vous avez déjà présenté un gonflement de la langue et du visage causé par une réaction allergique appelée angiœdème en prenant d’autres médicaments (dont les IEC), contactez immédiatement votre médecin. Si vous présentez ces symptômes, arrêtez immédiatement votre traitement par NISIS et vous ne devez plus jamais en prendre. Voir également à la rubrique 4. « Quels sont les effets indésirables éventuels ? »,

· si vous prenez des médicaments qui augmentent la quantité de potassium dans le sang ; y compris les suppléments potassiques ou des sels de potassium, des médicaments épargneurs du potassium ou encore de l’héparine. Il peut être nécessaire de vérifier régulièrement la quantité de potassium dans votre sang,

· si vous souffrez d’hyperaldostéronisme. Il s’agit d’une maladie dans laquelle les glandes surrénales fabriquent une quantité trop importante d’hormone aldostérone. L’utilisation de NISIS 160 mg, comprimé pelliculé est déconseillée si vous êtes dans ce cas,

· si vous avez perdu une grande quantité de liquide (déshydratation) à la suite d’une diarrhée, de vomissements ou de la prise de fortes doses de diurétiques (qui servent à éliminer l’eau en excès dans votre organisme),

· l’utilisation de NISIS 160 mg, comprimé pelliculé chez l’enfant et l’adolescent (de moins de 18 ans) est déconseillée,

· vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. NISIS 160 mg, comprimé pelliculé est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant en cas d’utilisation à partir de ce stade de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).

· si vous prenez un des médicaments suivants pour traiter une hypertension :

o un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) (par exemple l’énalapril, le lisinopril, le ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète.

o l’aliskiren.

· si vous prenez pour traiter une insuffisance cardiaque un IEC en même temps que certains autres médicaments, connus sous le nom d’antagonistes de l’aldostérone (par exemple spironolactone, éplérénone) ou un bétabloquant (par exemple métoprolol).

Votre médecin pourra surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle, et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais NISIS 160 mg, comprimé pelliculé ».

Si l’une de ces situations s’applique à vous, veuillez en informer votre médecin avant de prendre NISIS 160 mg, comprimé pelliculé.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et NISIS 160 mg, comprimé pelliculé

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

L’effet du traitement peut être influencé si NISIS 160 mg, comprimé pelliculé est pris avec certains autres médicaments. Il peut être nécessaire de changer la dose, de prendre d’autres précautions, et dans certains cas d’arrêter un des médicaments. Ceci s’applique aux médicaments obtenus avec ou sans ordonnance, notamment :

· d’autres médicaments qui diminuent la pression artérielle, particulièrement les diurétiques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) (tels que l’énalapril, le lisinopril, etc …) ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « Ne prenez jamais NISIS 160 mg, comprimé pelliculé » et « Avertissements et précautions »),

· les médicaments qui augmentent la quantité de potassium dans le sang ; y compris les suppléments potassiques ou les sels de potassium, les médicaments épargneurs du potassium ou encore l’héparine,

· certains types d’antalgiques connus sous le nom d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS),

· certains antibiotiques (du groupe rifamycine), un médicament utilisé pour protéger contre le rejet de greffe (ciclosporine) ou un médicament antirétroviral utilisé pour traiter le VIH/SIDA (ritonavir). Ces médicaments peuvent augmenter l’effet de NISIS,

· le lithium, un médicament utilisé pour traiter certaines maladies psychiatriques,

· si vous êtes traité(e) pour une insuffisance cardiaque par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) associé à d’autres médicaments, connus sous le nom d’antagonistes de l’aldostérone (par exemple la spironolactone, l’éplérénone) ou par des bêtabloquants (par exemple le métoprolol).

De plus,

· si vous êtes traité suite à une crise cardiaque, il est déconseillé d’associer NISIS 160 mg, comprimé pelliculé à des IEC (un traitement de la crise cardiaque).

NISIS 160 mg, comprimé pelliculé avec des aliments, boissons et de l’alcool

Vous pouvez prendre NISIS 160 mg, comprimé pelliculé avec ou sans aliments.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre NISIS avant d’être enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte. Il vous recommandera de prendre un autre médicament à la place de NISIS. NISIS est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être pris si vous êtes enceinte de plus de 3 mois, car cela pourrait nuire gravement à votre enfant s’il est utilisé après le 3^ème mois de grossesse.

Informez votre médecin si vous allaitez ou si vous êtes sur le point de commencer l’allaitement. NISIS est déconseillé chez les femmes qui allaitent. Votre médecin pourrait choisir un autre traitement si vous souhaitez allaiter, surtout si votre enfant est nouveau-né ou prématuré.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Avant de conduire un véhicule, d’utiliser des outils ou des machines ou d’effectuer toute autre activité nécessitant de la concentration, assurez-vous de savoir comment vous réagissez à NISIS. Comme avec beaucoup d’autres médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle, NISIS peut entraîner des sensations vertigineuses et affecter la capacité à se concentrer.

NISIS 160 mg, comprimé pelliculé contient

Sans objet.

Veillez à prendre ce médicament en suivant exactement les instructions de cette notice ou les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Les personnes souffrant d’hypertension artérielle ne remarquent souvent aucun signe de la présence de cette maladie.

De nombreuses personnes peuvent se sentir plutôt normales. C’est pourquoi il est d’autant plus important que vous respectiez les rendez-vous avec le médecin, même si vous vous sentez bien.

Hypertension artérielle : La dose habituelle est de 80 mg par jour. Dans certains cas, votre médecin peut prescrire des doses plus fortes (ex. 160 mg ou 320 mg). Il pourrait également associer NISIS à un autre médicament (ex. un diurétique).

Après une crise cardiaque récente : Après une crise cardiaque, le traitement est généralement débuté dès la 12^ème heure, généralement à la dose faible de 20 mg, deux fois par jour. Vous obtenez une dose de 20 mg en divisant le comprimé de 40 mg. Votre médecin augmentera progressivement cette dose au cours des semaines suivantes jusqu’à une dose maximale de 160 mg, deux fois par jour. La dose finale dépend de votre tolérance individuelle.

NISIS peut être donné avec un autre traitement de la crise cardiaque et votre médecin décidera quel traitement est approprié dans votre cas.

Insuffisance cardiaque : Le traitement débute généralement par 40 mg, deux fois par jour. Votre médecin augmentera progressivement cette dose au cours des semaines suivantes jusqu’à une dose maximale de 160 mg, deux fois par jour. La dose finale dépend de votre tolérance individuelle. NISIS peut être donné avec un autre traitement de l’insuffisance cardiaque et votre médecin décidera quel traitement est approprié dans votre cas.

Voie orale

Vous pouvez prendre NISIS avec ou sans aliments. Prenez NISIS avec un verre d’eau.

Prenez NISIS à peu près au même moment tous les jours.

Si vous avez pris plus de NISIS 160 mg, comprimé pelliculé que vous n’auriez dû

Consultez immédiatement votre médecin ou pharmacien.

Si vous avez des sensations vertigineuses sévères et/ou des évanouissements, allongez-vous et consultez immédiatement votre médecin. Si vous avez accidentellement pris trop de comprimés, consultez votre médecin, votre pharmacien ou l’hôpital.

Si vous oubliez de prendre NISIS 160 mg, comprimé pelliculé

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Toutefois, ne prenez pas la dose oubliée si le moment de votre prochaine prise est proche.

Si vous arrêtez de prendre NISIS 160 mg, comprimé pelliculé

L’arrêt de votre traitement par NISIS peut entraîner une aggravation de votre maladie. N’arrêtez pas votre traitement sauf avis contraire de votre médecin.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Ces effets indésirables peuvent survenir à certaines fréquences définies ci-dessous :

· très fréquent : affecte plus de 1 utilisateur sur 10

· fréquent : affecte 1 à 10 utilisateur(s) sur 100

· Peu fréquent : affecte 1 à 10 utilisateur(s) sur 1 000

· Rare : affecte 1 à 10 utilisateur(s) sur 10 000

· Très rare : affecte moins de 1 utilisateur sur 10 000

· Inconnu : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Certains symptômes nécessitent une prise en charge médicale immédiate :

En cas de symptômes d’angiœdème, tels que :

· Gonflement du visage, de la langue ou de la gorge.

· Difficultés à avaler.

· Urticaire et difficultés à respirer.

Si vous ressentez l’un de ces symptômes, arrêtez NISIS et contactez immédiatement votre médecin (voir également rubrique 2 « Avertissements et précautions »).

Autres effets indésirables :

Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

· Sensations vertigineuses, sensations vertigineuses orthostatiques.

· Pression artérielle basse accompagnée de symptômes tels que des sensations vertigineuses.

· Fonction rénale diminuée (signes d’une atteinte rénale).

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

· Réaction allergique avec symptômes tels que : éruption cutanée, démangeaison, sensations vertigineuses, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, difficulté à respirer ou à avaler, sensations vertigineuses (signes d’angiœdème).

· Perte de connaissance soudaine.

· Sensation de vertige.

· Importante diminution de la fonction rénale (signes d’insuffisance rénale aiguë).

· Spasmes musculaires, anomalies du rythme cardiaque (signes d’hyperkaliémie).

· Essoufflement, difficulté à respirer en position allongée, gonflement des pieds ou des jambes (signes d’insuffisance cardiaque).

· Céphalée.

· Toux.

· Douleurs abdominales.

· Nausée.

· Diarrhée.

· Fatigue.

· Faiblesse.

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :

· Apparition de cloques sur la peau (signes de dermatite bulleuse).

· Eruption cutanée, démangeaisons, accompagnées de certains des signes ou symptômes suivants : fièvre, douleur articulaire, douleur musculaire, gonflement des ganglions lymphatiques, et/ou symptômes grippaux (signes de la maladie sérique).

· Taches violacées à rougeâtres, fièvre, démangeaisons (signes d’inflammation des vaisseaux sanguins également connue sous le nom de vascularite).

· Saignements ou ecchymoses inhabituels (signes de thrombocytopénie).

· Douleurs musculaires (myalgie).

· Fièvre, mal de gorge ou aphtes causés par des infections (symptômes d’un taux faible de globules blancs, également appelé neutropénie).

· Diminution du taux d’hémoglobine et du taux de globules rouges dans le sang (ce qui peut, dans des cas sévères, entraîner une anémie).

· Augmentation du taux de potassium dans le sang (qui peut, dans des cas sévères, provoquer des spasmes musculaires, ou une anomalie du rythme cardiaque).

· Augmentation des valeurs de la fonction hépatique (qui peut indiquer une atteinte hépatique) y compris une augmentation du taux de bilirubine dans le sang (qui peut, dans des cas sévères, provoquer un jaunissement de la peau et des yeux).

· Augmentation du taux d’urée sanguine et de créatinine sérique (qui peut indiquer une fonction rénale anormale).

· Taux faibles de sodium dans le sang (qui peut provoquer fatigue, confusion, spasme musculaire et/ou convulsions dans les cas sévères).

La fréquence de certains effets secondaires peut varier selon votre affection. Ainsi, les effets secondaires tels que des étourdissements et une diminution de la fonction rénale ont été moins fréquemment observés chez les patients traités ayant une hypertension artérielle que chez les patients traités pour insuffisance cardiaque ou après une crise cardiaque récente.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que la boîte est endommagée ou présente des signes d’altération.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient NISIS 160 mg, comprimé pelliculé  

· La substance active est :

Valsartan........................................................................................................................ 160 mg

Pour un comprimé pelliculé

· Les autres composants sont : cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 8000, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172).

Qu’est-ce que NISIS 160 mg, comprimé pelliculé et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme d’un comprimé pelliculé ovaloïde, orange-gris, légèrement convexe, portant une barre de cassure sur une face, avec les gravures « DX » et « DX » de part et d'autre de cette barre, et gravé « NVR » sur l'autre face du comprimé.

La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en doses égales.

Boîtes de 14, 28, 30, 56, 84 et 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

Fabricant  

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

OU

NOVARTIS FARMA S.P.A.

VIA PROVINCIALE SCHITO, 131

80058 TORRE ANNUNZIATA(NA)

ITALIE

OU

NOVARTIS FARMACEUTICA SA

RONDA DE SANTA MARIA, 158

08210 BARBERA DEL VALLES (BARCELONA)

ESPAGNE

OU

NOVARTIS PHARMA GMBH

ROONSTRASSE 25

90429 NUREMBERG

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).