Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque comprimé à libération prolongée contient 400 mg de névirapine (sous forme anhydre).

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé à libération prolongée de 400 mg contient 398 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé à libération prolongée blanc à blanchâtre, ovale, d’approximativement 19 mm de long et 9 mm de large, gravé « M » sur une face et « N403 » sur l’autre face du comprimé.

Le comprimé à libération prolongée ne doit pas être coupé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée est indiqué, en association à d’autres médicaments antirétroviraux, pour le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de trois ans et plus et en mesure d’avaler des comprimés, infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Les comprimés à libération prolongée ne sont pas adaptés à la période d’initiation de 14 jours chez les patients débutant un traitement par la névirapine. Les autres formulations de névirapine, telles que les comprimés à libération immédiate ou la suspension buvable, doivent être utilisées (voir rubrique 4.2).

L’expérience acquise avec névirapine concerne majoritairement des traitements en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le choix d’un traitement à la suite d’un traitement par Névirapine Mylan doit être basé sur l’expérience clinique et les tests de résistance (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Névirapine Mylan doit être prescrit par des médecins expérimentés dans le traitement de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes

La posologie recommandée de névirapine pour les patients initiant un traitement par la névirapine est d’un comprimé à libération immédiate de 200 mg une fois par jour pendant les 14 premiers jours (cette phase initiale doit être respectée car elle semble réduire la fréquence des éruptions cutanées), puis d’un comprimé à libération prolongée de 400 mg une fois par jour, en association à au moins deux agents antirétroviraux.

Patients actuellement sous névirapine à libération immédiate deux fois par jour :

Les patients qui prennent déjà névirapine à libération immédiate deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux peuvent le remplacer par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée une fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux, sans période d’initiation de traitement avec névirapine à libération immédiate.

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée doit être associé à au moins deux antirétroviraux supplémentaires. Pour les traitements administrés de façon concomitante, il est nécessaire de suivre les doses recommandées par les fabricants.

Si l’oubli d’une dose est constaté dans les 12 heures suivant l’heure de prise qui était prévue, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. Si cet oubli a été constaté plus de 12 heures après l’heure de prise prévue, le patient doit prendre sa prochaine dose à l’heure habituelle.

Population pédiatrique

Enfants âgés de trois ans et plus et adolescents

Conformément aux doses pédiatriques recommandées, NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée peut également être administré chez les enfants, selon le schéma de prise de l’adulte, si ceux-ci :

· sont ≥ 8 ans et pèsent 43,8 kg ou plus ;

· sont < 8 ans et pèsent 25 kg ou plus ;

· ont une surface corporelle de 1,17 m² ou plus selon la formule de Mosteller.

La disponibilité d’autres formulations à libération prolongée, tels que des comprimés à libération prolongée dosés à 50 mg et 100 mg, doit être vérifiée pour les patients pédiatriques âgés de trois ans et plus.

Enfants âgés de moins de trois ans

La sécurité et l’efficacité de névirapine, comprimés à libération prolongée n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 3 ans. Aucune donnée n’est disponible.

La disponibilité d’une suspension buvable à libération immédiate de névirapine doit être vérifiée pour les patients âgés de moins de 3 ans et pour toutes les autres tranches d’âge (veuillez-vous référer au Résumé des caractéristiques du produit respectif).

Recommandations pour la prise en charge thérapeutique

Pour tous les patients, la dose totale quotidienne à n’importe quel moment du traitement ne doit pas dépasser 400 mg. Les patients doivent être informés de la nécessité de prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée tous les jours conformément à la prescription.

En cas de survenue d’une éruption cutanée au cours de la période d’initiation de 14 jours à la dose de 200 mg une fois par jour, les patients ne doivent pas débuter le traitement avec NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée tant que les éruptions cutanées persistent. Les cas d’éruption cutanée isolée doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.4). La posologie d’initiation du traitement de 200 mg une fois par jour de névirapine à libération immédiate ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période un traitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.

Tout traitement par névirapine interrompu pendant plus de sept jours doit être réinstauré à la posologie initiale recommandée comprenant la période d’initiation de 2 semaines par névirapine à libération immédiate.

Il existe des manifestations de toxicité du produit nécessitant l’interruption du traitement par névirapine (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Patients âgés

La névirapine n’a pas fait l’objet d’étude chez des patients de plus de 65 ans.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes insuffisants rénaux, sous dialyse, une dose additionnelle de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaque dialyse est recommandée. Les patients avec une CLcr ≥ 20ml/min ne nécessitent pas d’adaptation de dose, voir rubrique 5.2. Chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux et sous dialyse, il est recommandé qu’après chaque dialyse les patients reçoivent une dose supplémentaire de névirapine, suspension buvable ou comprimés à libération immédiate équivalente à 50 % de la dose quotidienne recommandée de névirapine, suspension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Névirapine, comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ; névirapine à libération immédiate doit donc être utilisé.

Insuffisance hépatique

La névirapine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne nécessitent pas d’adaptation de dose (voir rubriques 4.4 et 5.2). Névirapine, comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; névirapine à libération immédiate doit donc être utilisé.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés à libération prolongée doivent être administrés avec une boisson et ne doivent pas être coupés ou mâchés.

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réadministration aux patients chez qui le traitement a été interrompu définitivement à la suite d’une éruption cutanée sévère, d’une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux, de réactions d’hypersensibilité ou de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration de névirapine.

En cas d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) ou en cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale.

Réadministration aux patients ayant présenté, lors d’un précédent traitement par névirapine, des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieurs à 5 fois la valeur normale et chez lesquels des anomalies fonctionnelles hépatiques sont réapparues lors de la réadministration de névirapine (voir rubrique 4.4).

Co-administration avec les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) du fait du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction des effets cliniques de la névirapine (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La névirapine doit être administrée en association à au moins deux autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

La névirapine ne doit pas être utilisée comme seul traitement antirétroviral étant donné qu’un antirétroviral utilisé en monothérapie peut conduire à une résistance virale.

Les 18 premières semaines du traitement par névirapine constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients afin de déceler l’éventuelle survenue de réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital (y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell), et d’hépatite/insuffisance hépatique graves. Le risque de réactions hépatiques ou cutanées est plus grand au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période et la surveillance doit être poursuivie à intervalle régulier. Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé (> 250/mm³ chez les femmes adultes et > 400/mm³ chez les hommes adultes) lors de l’initiation du traitement par névirapine sont associés à un risque plus élevé d’effets indésirables hépatiques si le patient a une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable (c’est-à-dire une concentration ≥ 50 copies/ml) à l’instauration du traitement par névirapine. Étant donné que des cas d’hépatotoxicité graves et menaçant le pronostic vital ont été observés lors des essais contrôlés et non contrôlés conduits principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, le traitement par névirapine ne doit pas être instauré chez les femmes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm³ ou chez les hommes adultes avec un taux de CD4 supérieur à 400 cellules/mm³ dont la charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 est détectable, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel.

Dans certains cas, l’atteinte hépatique a progressé malgré l’arrêt du traitement. Les patients présentant des signes ou des symptômes d’hépatite, une réaction cutanée sévère ou des réactions d’hypersensibilité doivent arrêter de prendre la névirapine et doivent consulter immédiatement un médecin. Le traitement par névirapine ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d’hypersensibilité (voir rubrique 4.3).

La dose recommandée doit être strictement respectée, en particulier au cours de la période d’initiation de 14 jours (voir rubrique 4.2).

Atteintes cutanées

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital, y compris des cas fatals, sont survenues chez des patients traités par névirapine, principalement au cours des 6 premières semaines du traitement. Il s’agit de cas de syndrome de Stevens-Johnson, de cas de syndrome de Lyell et de réactions d’hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés au cours des 18 premières semaines de traitement. En cas de survenue d’une éruption cutanée isolée, son évolution doit être étroitement surveillée. L’administration de névirapine doit être définitivement interrompue dans tous les cas de survenue d’une éruption cutanée sévère ou d’une éruption accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris en cas de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell. La névirapine doit être interrompue définitivement chez tout patient présentant une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux et d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), voir rubrique 4.4.

L’administration de névirapine à une dose supérieure à la posologie recommandée est susceptible d’accroître la fréquence et la gravité des effets indésirables cutanés comme les syndromes de Stevens-Johnson et les syndromes de Lyell.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

L’administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement par névirapine à libération immédiate) ne semble pas réduire l’incidence des éruptions cutanées liées au traitement par névirapine, et pourrait être associée à une augmentation de l’incidence et de la sévérité des éruptions cutanées au cours des 6 premières semaines de traitement par la névirapine.

Certains facteurs de risque, favorisant la survenue d’atteintes cutanées graves, ont été identifiés : non-respect de la période d’initiation de 14 jours à la dose de 200 mg par jour, et délai prolongé entre l’apparition des premiers symptômes et la consultation médicale. Les femmes semblent présenter un risque plus élevé de développer une éruption cutanée que les hommes, qu’elles reçoivent ou non un traitement comprenant la névirapine.

Il est recommandé d’expliquer aux patients que les éruptions cutanées sont l’une des principales manifestations de toxicité de la névirapine. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter rapidement leur médecin en cas de survenue d’une éruption cutanée et éviter tout retard entre les premiers symptômes et la consultation médicale. La majorité des éruptions cutanées associées à la névirapine survient au cours des 6 premières semaines de traitement. Leur apparition doit donc être étroitement surveillée chez les patients traités au cours de cette période.

Les patients doivent être informés qu’ils ne doivent pas commencer le traitement par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée tant qu’une éruption cutanée survenue au cours de la période d’initiation de 14 jours de traitement par névirapine à libération immédiate n’est pas résolue. La posologie de 200 mg une fois par jour de névirapine à libération immédiate ne doit pas être poursuivie au-delà d’une durée de 28 jours ; après cette période, un traitement alternatif devra être envisagé en raison d’un possible risque de sous-exposition et de résistance.

En cas de survenue d’une éruption cutanée, sévère ou s’accompagnant de signes généraux (par exemple, fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires, malaise général), le patient doit interrompre le traitement et consulter immédiatement un médecin. La névirapine ne doit pas être réadministré dans ce cas.

En cas de survenue d’une éruption cutanée possiblement associée à la prise de névirapine, les tests de la fonction hépatique doivent être réalisés. Les patients présentant une élévation modérée à sévère des taux d’ASAT ou ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale doivent arrêter définitivement le traitement par névirapine.

En cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale), le traitement par névirapine doit être immédiatement interrompu et ne doit pas être réintroduit (voir rubrique 4.3).

Atteintes hépatiques

Des manifestations d’hépatotoxicité sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite. Le risque de réaction hépatique est plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque est toujours présent après cette période et une surveillance doit être maintenue à intervalles réguliers pendant tout le traitement.

Des cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de névirapine.

Des taux d’ALAT ou d’ASAT élevés supérieurs à 2,5 fois la valeur normale et/ou une co-infection avec les virus de l’hépatite chronique virale B et/ou C au début du traitement antirétroviral sont associés à un risque plus élevé de survenue d’effets indésirables hépatiques au cours du traitement antirétroviral en général, y compris avec la névirapine.

Le sexe féminin et un taux de CD4 élevé à l’instauration du traitement par la névirapine chez les patients naïfs sont associés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables hépatiques. Dans une analyse rétrospective d’études cliniques poolées portant sur névirapine comprimés à libération immédiate, les femmes avaient trois fois plus de risques que les hommes de présenter des réactions hépatiques symptomatiques, souvent associées à une éruption cutanée (5,8 % vs 2,2 %), et les patients naïfs, de sexe féminin ou masculin, avec une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable et présentant des taux élevés de CD4 lors de l’initiation du traitement par névirapine avaient également un risque plus élevé de réactions hépatiques symptomatiques avec la névirapine. Principalement chez des patients avec une charge virale plasmatique du VIH-1 supérieure ou égale à 50 copies/ml, les femmes ayant des taux de CD4 >250 cellules/mm³ avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques en comparaison aux femmes ayant des taux de CD4 <250 cellules/mm³ (11 % vs 0,9 %). Une augmentation du risque était observée chez les hommes avec une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable et des taux de CD4 >400 cellules/mm³ par comparaison aux hommes avec des taux de CD4 <400 cellules/mm³ (6,3 % vs 1,2 %). Ce risque accru de toxicité basé sur des valeurs seuils du taux de CD4 n’a pas été observé chez les patients avec une charge virale du VIH-1 indétectable (c’est-à-dire une concentration <50 copies/ml).

Les patients doivent être informés que les réactions hépatiques sont l’une des manifestations majeures de la toxicité de la névirapine et qu’elles exigent une surveillance étroite au cours des 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité d’arrêter la névirapine en cas de survenue de symptômes évocateurs d’une hépatite et de consulter immédiatement un médecin, qui effectuera des tests de la fonction hépatique.

Surveillance hépatique

Un bilan biochimique incluant les paramètres fonctionnels hépatiques doit être effectué avant le début du traitement par la névirapine et à intervalles réguliers au cours du traitement.

Des anomalies fonctionnelles hépatiques ont été constatées chez des patients traités par la névirapine, dans certains cas, au cours des premières semaines de traitement.

Des élévations asymptomatiques des taux d’enzymes hépatiques ont été fréquemment décrites, elles ne constituent pas une contre-indication formelle au traitement par la névirapine. Une élévation asymptomatique des Gamma-GT ne nécessite pas l’arrêt du traitement.

Un contrôle de la fonction hépatique doit être réalisé toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers mois de traitement, lors du 3^ème mois, puis régulièrement. La fonction hépatique doit être contrôlée en cas de survenue de signes ou de symptômes évocateurs d’une hépatite et/ou d’une réaction d’hypersensibilité.

Chez les patients recevant déjà névirapine à libération immédiate deux fois par jour et qui le remplacent par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée une fois par jour, il n’est pas nécessaire de modifier la surveillance prévue.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT à des valeurs supérieures ou égales à 2,5 fois la valeur normale avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. La névirapine ne doit pas être administrée en cas de taux d’ASAT ou d’ALAT supérieurs à 5 fois la valeur normale avant initiation du traitement et jusqu’à ce que les taux de base d’ASAT/ALAT soient stabilisés à des taux ne dépassant pas des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale (voir rubrique 4.3).

Les médecins et les patients doivent être vigilants en ce qui concerne les signes précoces ou les symptômes d’hépatite (anorexie, nausées, ictère, bilirubinurie, selles décolorées, hépatomégalie ou douleur hépatique à la palpation). Les patients doivent être informés de la nécessité d’une consultation médicale rapide en cas de survenue de ces symptômes.

En cas d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT supérieure à 5 fois la normale pendant le traitement, la névirapine doit être immédiatement arrêtée. En cas de retour aux valeurs initiales des taux d’ALAT ou d’ASAT et si le patient n’a pas présenté de signes cliniques ou de symptômes d’hépatite, d’éruption cutanée, de symptômes généraux ou d’autres signes suggérant une atteinte des organes, une réadministration de la névirapine peut être envisagée, au cas par cas, à la dose initiale d’un comprimé de névirapine 200 mg à libération immédiate par jour pendant 14 jours suivie d’un comprimé de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, à libération prolongée une fois par jour. Dans ce cas une surveillance plus fréquente de la fonction hépatique est nécessaire. Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent, la névirapine doit être définitivement arrêtée.

En cas de survenue de manifestations cliniques d’hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère ET des anomalies biologiques (anomalie modérée à sévère des paramètres biologiques hépatiques (à l’exception des gamma-GT)), la névirapine doit être définitivement arrêtée. NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée ne doit pas être réadministré à des patients ayant nécessité un arrêt définitif du traitement à la suite de manifestations cliniques d’hépatite liées à l’administration de névirapine.

Maladie hépatique

La tolérance et l’efficacité de la névirapine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C, voir rubrique 4.3). Les résultats pharmacocinétiques suggèrent la prudence lors de l’administration de la névirapine chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (Child-Pugh classe B). Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d’administration concomitante d’un traitement antiviral de l’hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé.

Autres mises en garde

Prophylaxie post-exposition : des cas d’hépatotoxicité grave, y compris une insuffisance hépatique ayant nécessité une transplantation, ont été rapportés chez des individus non infectés par le VIH ayant reçu des doses répétées de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition (utilisation non validée). Aucune étude spécifique évaluant l’utilisation de névirapine à titre de prophylaxie post-exposition, et particulièrement en termes de durée de traitement, n’a été réalisée ; en conséquence, cette utilisation est fortement déconseillée.

La névirapine associée à d’autres traitements antirétroviraux n’étant pas un traitement curatif des patients infectés par le VIH-1, des pathologies dues à la progression de l’infection ne sont pas exclues sous traitement, y compris des infections opportunistes.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Il faut déconseiller aux patientes traitées par névirapine la prise de toute méthode hormonale autre que l’acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) en tant que moyen unique de contraception, puisque la névirapine risque de diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments. L’association à une méthode de contraception mécanique est donc recommandée (par exemple, préservatif masculin).

Cette méthode de contraception permet de plus de réduire le risque de transmission du VIH. Si un traitement post ménopausique à base d’hormones est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par la névirapine.

Poids corporel et paramètres métaboliques : une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Au cours d’études cliniques réalisées avec le médicament de référence, la névirapine a été associée à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol. Cependant, en l’absence d’études spécifiques, l’impact clinique de ces résultats n’est pas connu. De plus, il n’a pas été démontré que la névirapine entraîne des troubles de la glycémie.

Ostéonécrose : l’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé). Cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire : chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Les données pharmacocinétiques disponibles suggèrent que l’utilisation concomitante de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée. Par ailleurs, l’association de névirapine avec les médicaments suivants n’est pas recommandée : éfavirenz, kétoconazole, délavirdine, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (en association avec le cobicistat), atazanavir (en association avec le ritonavir), bocéprévir, fosamprénavir (lorsqu’il n’est pas administré en association avec une faible dose de ritonavir) (voir rubrique 4.5).

Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine, particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevant des doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisance médullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH, ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés.

Lactose : NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée contient 398 mg de lactose par dose journalière maximale recommandée.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, comme la galactosémie, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Certains patients prenant des médicaments avec une composition similaire ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à des comprimés intacts. D’après les données disponibles à ce jour, il n’a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique. Si les patients rapportent un tel événement, ils doivent être rassurés sur l’absence d’impact sur la réponse thérapeutique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les données suivantes ont été obtenues avec névirapine, comprimés à libération immédiate, mais il est attendu qu’elles s’appliquent à toutes les formes pharmaceutiques.

La névirapine est un inducteur des systèmes enzymatiques CYP3A et potentiellement CYP2B6. Le phénomène d’induction métabolique est maximal deux à quatre semaines après l’initiation du traitement.

En cas de co-administration, la névirapine peut réduire les concentrations plasmatiques des médicaments substrats des systèmes enzymatiques CYP3A et CYP2B6. Il est recommandé de contrôler l’efficacité thérapeutique des médicaments métabolisés par le système enzymatique du cytochrome P450, associés à la névirapine.

L’absorption de la névirapine n’est pas modifiée par la prise de nourriture, les traitements antiacides, ou les médicaments contenant un tampon alcalin.

Les données d’interaction présentées correspondent aux valeurs des moyennes géométriques avec un intervalle de confiance de 90 % (90 % IC) quand ces données sont disponibles. ND = Non Déterminé, ↑ = Augmenté, ↓ = Diminué, ↔ = Pas d’effet.

Médicaments par

classes thérapeutiques

Interaction

Recommandations concernant la co-administration

ANTI-INFECTIEUX

ANTIRÉTROVIRAUX

INTI

Didanosine

100-150 mg deux fois par jour

Didanosine ASC ↔ 1,08 (0,92-1,27)

Didanosine C_min ND

Didanosine C_max ↔ 0,98 (0,79-1,21)

La didanosine et névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Emtricitabine

L’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes humaines du cytochrome P450.

La névirapine et l’emtricitabine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Abacavir

Dans les microsomes hépatiques humains, l’abacavir n’a pas inhibé les isoformes du cytochrome P450.

La névirapine et l’abacavir peuvent être associés sans ajustement posologique.

Lamivudine

150 mg deux fois par jour

La clairance apparente et le volume de distribution de la lamivudine n’ont pas été modifiés suggérant que la névirapine n’a aucun effet inducteur sur la clairance de la lamivudine.

La lamivudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

Stavudine

30/40 mg deux fois par jour

Stavudine ASC ↔ 0,96 (0,89-1,03)

Stavudine Cmin ND

Stavudine Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)

Névirapine : les concentrations plasmatiques n’ont pas été modifiées par rapport à des valeurs historiques.

La stavudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

Ténofovir

300 mg une fois par jour

Les concentrations plasmatiques de ténofovir ne sont pas modifiées lors de la coadministration avec de la névirapine.

Les concentrations plasmatiques de névirapine n’ont pas été modifiées par la co-administration de ténofovir.

Le ténofovir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Zidovudine

100-200 mg trois fois par jour

Zidovudine ASC ↓ 0,72 (0,60-0,96)

Zidovudine C_min ND

Zidovudine C_max ↓ 0,70 (0,49-1,04)

Névirapine : ses paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été modifiés par la zidovudine.

La zidovudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

Une granulocytopénie est fréquemment associée à la zidovudine. Par conséquent, les patients recevant de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine et particulièrement les patients pédiatriques et ceux recevant des doses élevées de zidovudine ou les patients présentant une insuffisance médullaire, en particulier ceux à un stade avancé de la maladie liée au VIH, ont un risque augmenté de granulocytopénie. Chez ces patients, les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés.

INNTI

Efavirenz

600 mg une fois par jour

Efavirenz ASC ↓ 0,72 (0,66-0,86)

Efavirenz C_min ↓ 0,68 (0,65-0,81)

Efavirenz C_max ↓ 0,88 (0,77-1,01)

L’association d’éfavirenz et de névirapine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4) à cause d’une toxicité accrue et de l’absence de bénéfice en terme d’efficacité par rapport à l’administration d’un INNTI seul (pour les résultats de l’étude 2NN réalisée avec le médicament de référence, voir rubrique 5.1).

Delavirdine

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’administration concomitante de névirapine avec les INNTI n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Etravirine

L’administration concomitante d’étravirine et de névirapine peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques d’étravirine et une perte de l’efficacité thérapeutique de l’étravirine.

L’administration concomitante de névirapine avec les INNTI n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’administration concomitante de névirapine avec les INNTIs n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

IP

Atazanavir/ritonavir

300/100 mg une fois par jour

400/100 mg une fois par jour

Atazanavir/r 300/100 mg :

Atazanavir/r ASC ↓ 0,58 (0,48-0,71)

Atazanavir/r C_min ↓ 0,28 (0,20-0,40)

Atazanavir/r C_max ↓ 0,72 (0,60-0,86)

Atazanavir/r 400/100 mg :

Atazanavir/r ASC ↓ 0,81 (0,65-1,02)

Atazanavir/r C_min ↓ 0,41 (0,27-0,60)

Atazanavir/r C_max ↔ 1,02 (0,85-1,24) (comparé à 300/100 mg sans névirapine)

Névirapine ASC ↑ 1,25 (1,17-1,34)

Névirapine C_min ↑ 1,32 (1,22-1,43)

Névirapine C_max ↑ 1,17 (1,09-1,25)

L’association d’atazanavir/ritonavir et de névirapine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Darunavir/ritonavir

400/100 mg deux fois par jour

Darunavir ASC ↑ 1,24 (0,97-1,57)

Darunavir C_min ↔ 1,02 (0,79-1,32)

Darunavir C_max ↑ 1,40 (1,14-1,73)

Névirapine ASC ↑ 1,27 (1,12-1,44)

Névirapine C_min ↑ 1,47 (1,20-1,82)

Névirapine C_max ↑ 1,18 (1,02-1,37)

Le darunavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Fosamprénavir

1 400 mg deux fois par jour

Amprénavir ASC ↓ 0,67 (0,55-0,80)

Amprénavir C_min ↓ 0,65 (0,49-0,85)

Amprénavir C_max ↓ 0,75 (0,63-0,89)

Névirapine ASC ↑ 1,29 (1,19-1,40)

Névirapine C_min ↑ 1,34 (1,21-1,49)

Névirapine C_max ↑ 1,25 (1,14-1,37)

La co-administration de fosamprénavir et de névirapine n’est pas recommandée si le fosamprénavir n’est pas associé au ritonavir (voir rubrique 4.4).

Fosamprénavir/ritonavir

700/100 mg deux fois par jour

Amprénavir ASC ↔ 0,89 (0,77-1,03)

Amprénavir C_min ↓ 0,81 (0,69-0,96)

Amprénavir C_max ↔ 0,97 (0,85-1,10)

Névirapine ASC ↑ 1,14 (1,05-1,24)

Névirapine C_min ↑ 1,22 (1,10-1,35)

Névirapine C_max ↑ 1,13 (1,03-1,24)

Le fosamprénavir/ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Lopinavir/ritonavir

(capsule molle)

400/100 mg deux fois par jour

Chez des patients adultes :

Lopinavir ASC ↓ 0,73 (0,53-0,98)

Lopinavir C_min ↓ 0,54 (0,28-0,74)

Lopinavir C_max ↓ 0,81 (0,62-0,95)

Une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 533/133 mg (4 capsules molles) ou 500/125 mg (5 comprimés à 100/25 mg chacun) deux fois par jour, au cours d’un repas, est recommandée en cas d’association à la névirapine.

Aucun ajustement posologique de la névirapine n’est nécessaire lors d’une co-administration avec du lopinavir.

Lopinavir/ritonavir

(solution buvable)

300/75 mg/m² deux fois par jour

Chez l’enfant :

Lopinavir ASC ↓ 0,78 (0,56-1,09)

Lopinavir C_min ↓ 0,45 (0,25-0,82)

Lopinavir C_max ↓ 0,86 (0,64-1,16)

Chez les enfants, une augmentation de la dose de lopinavir/ritonavir à 300/75 mg/m² deux fois par jour, au cours d’un repas, doit être envisagée lorsque le lopinavir/ritonavir est co-administré avec la névirapine, en particulier chez les patients pour qui une diminution de la sensibilité au lopinavir/ritonavir est suspectée.

Ritonavir

600 mg deux fois par jour

Ritonavir ASC ↔ 0,92 (0,79-1,07)

Ritonavir C_min ↔ 0,93 (0,76-1,14)

Ritonavir C_max ↔ 0,93 (0,78-1,07)

Névirapine : La co-administration de ritonavir ne produit pas de modifications cliniquement significatives des concentrations plasmatiques de névirapine.

Le ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Saquinavir/ritonavir

Les données limitées disponibles avec le saquinavir capsule molle en association au ritonavir ne suggèrent aucune interaction cliniquement significative entre le saquinavir boosté par le ritonavir et la névirapine.

Le saquinavir/ritonavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Tipranavir/ritonavir

500/200 mg deux fois par jour

Aucune étude spécifique d’interaction n’a été conduite.

Les données limitées issues d’une étude de phase IIa chez des patients infectés par le VIH ont montré une diminution de 20 % de la C_min du tipranavir non cliniquement significative.

Le tipranavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

INHIBITEURS D’ENTRÉE

Enfuvirtide

En raison du métabolisme de l’enfuvirtide, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’est attendue entre l’enfuvirtide et la névirapine.

L’enfuvirtide et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Maraviroc

300 mg une fois par jour

Maraviroc ASC ↔ 1,01 (0,60-1,55)

Maraviroc C_min ND

Maraviroc C_max ↔ 1,54 (0,94-2,52) (comparé à des valeurs historiques)

Les concentrations de névirapine n’ont pas été mesurées ; aucun effet n’est attendu.

Le maraviroc et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

INHIBITEURS D’INTÉGRASE

Elvitégravir/cobicistat

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Le cobicistat, un inhibiteur du cytochrome P450 3A, inhibe de façon significative les enzymes hépatiques, ainsi que les autres voies métaboliques. Par conséquent, leur coadministration entraînerait probablement une modification des concentrations plasmatiques de cobicistat et de névirapine.

L’administration concomitante de névirapine avec l’elvitégravir en association au cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Raltégravir

400 mg deux fois par jour

Aucune donnée clinique n’est disponible.

Aucune interaction n’est attendue entre le raltegravir et la névirapine, en raison du métabolisme du raltégravir.

Le raltégravir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

ANTIBIOTIQUES

Clarithromycine

500 mg deux fois par jour

Clarithromycine ASC ↓ 0,69 (0,62-0,76)

Clarithromycine C_min ↓ 0,44 (0,30-0,64)

Clarithromycine C_max ↓ 0,77 (0,69-0,86)

Métabolite 14-OH clarithromycine ASC ↑ 1,42 (1,16-1,73)

Métabolite 14-OH clarithromycine C_min ↔ 0 (0,68-1,49)

Métabolite 14-OH clarithromycine C_max ↑ 1,47 (1,21-1,80)

Névirapine ASC ↑ 1,26

Névirapine C_min ↑ 1,28

Névirapine C_max ↑ 1,24

(comparé à des valeurs historiques)

L’exposition à la clarithromycine a été diminuée de façon significative, l’exposition au métabolite 14-OH a été augmentée.

Le métabolite actif ayant une activité réduite contre le complexe Mycobacterium avium intracellulaire, l’activité globale contre l’agent pathogène peut être altérée.

Des alternatives thérapeutiques à la clarithromycine, comme l’azithromycine, doivent être envisagées. Un suivi attentif de la fonction hépatique est recommandé.

Rifabutine

150 ou 300 mg une fois par jour

Rifabutine ASC ↑ 1,17 (0,98-1,40)

Rifabutine C_min ↔ 1,07 (0,84-1,37)

Rifabutine C_max ↑ 1,28 (1,09-1,51)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine ASC ↑ 1,24 (0,84-1,84)

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine

C_min ↑ 1,22 (0,86-1,74).

Métabolite 25-O-désacétylrifabutine

C_max ↑ 1,29 (0,98-1,68).

Une augmentation de la clairance apparente de la névirapine (de 9 %) par rapport à des données de référence, sans signification clinique, a été rapportée.

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques moyens de la rifabutine et de la névirapine n’a été observé. La rifabutine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique. Cependant, en raison de la forte variabilité inter patient, certains patients peuvent présenter une augmentation importante de l’exposition à la rifabutine et peuvent avoir un risque plus élevé de toxicité liée à la rifabutine. Par conséquent, une attention particulière doit être portée en cas d’administration concomitante.

Rifampicine

600 mg une fois par jour

Rifampicine ASC ↔ 1,11 (0,96-1,28)

Rifampicine C_min ND

Rifampicine C_max ↔ 1,06 (0,91-1,22)

Névirapine ASC ↓ 0,42

Névirapine C_min ↓ 0,32

Névirapine C_max ↓ 0,50

(comparé à des valeurs historiques)

La co-administration de rifampicine et de névirapine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

La rifabutine peut être envisagée, comme alternative à la rifampicine, pour le traitement des patients co-infectés par la tuberculose et sous traitement par névirapine.

ANTIFONGIQUES

Fluconazole

200 mg une fois par jour

Fluconazole ASC ↔ 0,94 (0,88-1,01)

Fluconazole C_min ↔ 0,93 (0,86-1,01)

Fluconazole C_max ↔ 0,92 (0,85-0,99)

Névirapine : ↑ 100 % par rapport aux valeurs historiques lorsque la névirapine est administrée seule.

La prescription concomitante de ces deux médicaments doit s’accompagner de la plus grande prudence et les patients doivent être surveillés étroitement du fait du risque d’augmentation de l’exposition à la névirapine.

Itraconazole

200 mg une fois par jour

Itraconazole ASC ↓ 0,39

Itraconazole C_min ↓ 0,13

Itraconazole C_max ↓ 0,62

Névirapine : il n’y a pas eu de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine.

Une augmentation de la posologie de l’itraconazole doit être envisagée lorsque ces deux produits sont administrés de façon concomitante.

Kétoconazole

400 mg une fois par jour

Kétoconazole ASC ↓ 0,28 (0,20-0,40)

Kétoconazole C_min ND

Kétoconazole C_max ↓ 0,56 (0,42-0,73)

Névirapine : concentrations plasmatiques : ↑ 1,15-1,28 (comparé à des valeurs historiques)

La co-administration de kétoconazole et de névirapine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

ANTIVIRAUX UTILISES DANS LE TRAITEMENT DES HEPATITES B ET C CHRONIQUES

Adéfovir

Les résultats des études in vitro ont montré un faible antagonisme de la névirapine par l’adéfovir (voir rubrique 5.1). Cela n’a pas été confirmé dans les essais cliniques et une réduction de l’efficacité n’est pas attendue. L’adéfovir n’a pas d’influence sur les isoformes communs du cytochrome P450 connus pour être impliqués dans le métabolisme des médicaments chez l’Homme et est excrété par voie rénale.

Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue.

L’adéfovir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Bocéprévir

Le bocéprévir est en partie métabolisé par les systèmes enzymatiques CYP3A4/5. La co-administration du bocéprévir avec les médicaments inducteurs ou inhibiteurs des systèmes enzymatiques CYP3A4/5 peut en augmenter ou en diminuer l’exposition. Les concentrations plasmatiques résiduelles du bocéprévir ont été diminuées lors de l’administration concomitante d’un INNTI utilisant une voie métabolique similaire à celle de la névirapine. Les conséquences cliniques de cette diminution des concentrations résiduelles de bocéprévir n’ont pas été directement étudiées.

L’administration concomitante de névirapine avec le bocéprévir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Entécavir

L’entécavir n’est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450). Au vu de la voie métabolique de l’entécavir, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue.

L’entécavir et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Interférons (Interférons pégylés alfa 2a et alfa 2b)

Les interférons n’ont pas d’effet connu sur les systèmes enzymatiques CYP3A4 ou 2B6. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue.

Les interférons et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Ribavirine

Les résultats des études in vitro ont montré un faible antagonisme de la névirapine par la ribavirine (voir rubrique 5.1). Cela n’a pas été confirmé dans les essais cliniques et une réduction de l’efficacité n’est pas attendue. La ribavirine n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 et les études de toxicité n’ont pas mis en évidence d’effet inducteur de la ribavirine sur les enzymes hépatiques. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue.

La ribavirine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

Télaprévir

Le télaprévir est métabolisé dans le foie par les systèmes enzymatiques CYP3A et est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp). D’autres enzymes peuvent être impliquées dans son métabolisme. L’administration concomitante du télaprévir avec des médicaments inducteurs du CYP3A et/ou de la P-gp peut diminuer les concentrations plasmatiques du télaprévir. Aucune étude d’interaction médicamenteuse entre le télaprévir et la névirapine n’a été réalisée avec le médicament de référence. Cependant, des études d’interaction réalisées entre le télaprévir et un INNTI utilisant une voie métabolique similaire à celle de la névirapine ont démontré une diminution des concentrations des deux médicaments. Les résultats des études d’interaction médicamenteuse entre le télaprévir et l’éfavirenz ont montré qu’il fallait faire preuve de prudence lors de l’administration concomitante du télaprévir avec des inducteurs du cytochrome P450.

Une attention particulière doit être portée en cas d’administration concomitante du télaprévir avec la névirapine. En cas d’administration concomitante avec la névirapine, une adaptation posologique du télaprévir peut s’avérer nécessaire.

Telbivudine

La telbivudine n’est pas un substrat, un inducteur ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP450). Au vu de la voie métabolique de la telbivudine, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’est attendue.

La telbivudine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

ANTIACIDES

Cimétidine

Cimétidine : aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la cimétidine n’a été observé.

Névirapine C_min ↑ 1,07

La cimétidine et la névirapine peuvent être associées sans ajustement posologique.

ANTITHROMBOTIQUES

Warfarine

L’interaction entre la névirapine et la warfarine (agent antithrombotique) est complexe, avec un risque, aussi bien d’augmentation que de réduction du temps de coagulation lorsque ces médicaments sont utilisés de façon concomitante.

Une étroite surveillance de l’activité anticoagulante est nécessaire.

CONTRACEPTIFS

Acétate de dépomédroxyprogestérone (DMPA)

150 mg tous les 3 mois

DMPA ASC ↔

DMPA C_min ↔

DMPA C_max ↔

Névirapine ASC ↑ 1,20

Névirapine C_max ↑ 1,20

La co-administration de névirapine n’a pas affectée la suppression de l’ovulation induite par le DMPA.

Le DMPA et la névirapine peuvent être associés sans ajustement posologique.

Ethinyl estradiol (EE)

0,035 mg

EE ASC ↓ 0,80 (0,67-0,97)

EE C_min ND

EE C_max ↔ 0,94 (0,79-1,12)

Les contraceptifs hormonaux oraux comme méthode unique de contraception sont déconseillés chez les femmes traitées par névirapine (voir rubrique 4.4). Les doses appropriées de contraceptifs hormonaux (oraux ou autres formes d’application) autres que le DMPA en association avec la névirapine n’ont pas été établies en ce qui concerne la sécurité et l’efficacité.

Noréthindrone (NET)

1,0 mg une fois par jour

NET ASC ↓ 0,81 (0,70-0,93)

NET C_min ND

NET C_max ↓ 0,84 (0,73-0,97)

ANALGESIQUES/OPIOIDES

Méthadone (dose individualisée)

Méthadone ASC ↓ 0,40 (0,31-0,51)

Méthadone C_min ND

Méthadone C_max ↓ 0,58 (0,50-0,67)

Les patients sous méthadone initiant un traitement par névirapine doivent être surveillés pour un syndrome de sevrage éventuel et la dose de méthadone doit être adaptée en conséquence.

PRODUITS A BASE DE PLANTES

Hypericum perforatum

(Millepertuis)

Les concentrations sériques de névirapine peuvent être réduites lors de l’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l’induction par le millepertuis des enzymes du métabolisme et/ou des protéines de transport.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent pas être associées à la névirapine (voir rubrique 4.3). Si un patient est déjà traité par du millepertuis, il faut vérifier les concentrations sériques de névirapine et, si possible, la charge virale et arrêter le millepertuis. Suite à l’arrêt du millepertuis, les concentrations de névirapine peuvent augmenter. Une adaptation posologique de névirapine peut être nécessaire. L’effet inducteur peut se prolonger pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du millepertuis.

Autres informations

Métabolites de la névirapine : des études menées sur les microsomes hépatiques humains indiquent que la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine n’est pas affectée par la présence des produits suivants : dapsone, rifabutine, rifampicine et triméthoprime/sulfaméthoxazole. En revanche, le kétoconazole et l’érythromycine ont significativement inhibé la formation des métabolites hydroxylés de la névirapine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas utiliser de contraceptifs oraux comme unique moyen de contraception car la névirapine risque de diminuer les concentrations plasmatiques de ces médicaments (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Les données disponibles actuellement concernant les femmes enceintes n’indiquent pas de toxicité fœto/néonatale ou entraînant des malformations. Aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible à ce jour. Aucun effet tératogène observable n’a été constaté lors des études de toxicité sur la reproduction menées chez la rate et la lapine gestantes (voir rubrique 5.3). Aucune étude contrôlée n’est disponible chez la femme enceinte. La prudence est recommandée en cas de prescription de névirapine chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4). L’hépatotoxicité étant plus fréquente chez la femme avec un taux de CD4 supérieur à 250 cellules/mm³ et une charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 détectable (≥ 50 copies/ml), ces éléments doivent être pris en considération lors de la décision thérapeutique (voir rubrique 4.4). Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour affirmer que l’absence de risque accru de toxicité observé chez les femmes préalablement traitées, avec une charge virale indétectable (charge virale plasmatique de VIH-1 <50 copies/ml) et un taux de CD4 >250 cellules/mm³, qui débutent un traitement par la névirapine, s’applique également aux femmes enceintes. Toutes les études randomisées sur ce sujet ont spécifiquement exclu les femmes enceintes et les femmes enceintes étaient sous-représentées dans les études de cohorte ainsi que dans les méta-analyses.

Allaitement

La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.

Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter un risque de transmission postnatale du virus et d’interrompre l’allaitement en cas d’instauration d’un traitement par la névirapine.

Fertilité

Les études de toxicité sur la reproduction ont mis en évidence une altération de la fertilité chez le rat.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Il n’existe aucune étude spécifique sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être avertis qu’ils peuvent présenter des effets indésirables, tels qu’une fatigue, au cours du traitement par la névirapine. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines. Si les patients se sentent fatigués, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses, notamment conduire une voiture ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par la névirapine à libération prolongée chez des patients naïfs de traitement (y compris pendant la période d’initiation du traitement avec la formulation à libération immédiate) au cours de l’étude clinique 1100.1486 (VERxVE) ont été : éruption cutanée, nausées, anomalies des tests de la fonction hépatique, céphalées, fatigue, hépatite, douleurs abdominales, diarrhée et pyrexie. Aucun nouvel effet indésirable n’est apparu avec la névirapine, comprimés à libération prolongée par rapport à ceux ayant déjà été identifiés avec la névirapine, comprimés à libération immédiate et suspension buvable.

L’expérience acquise depuis la mise sur le marché de la névirapine montre que les effets indésirables les plus graves sont les cas de syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell, les cas graves d’hépatite/insuffisance hépatique et les syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (éruptions cutanées accompagnées de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale). Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).

Tableau résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, pouvant être associés à l’administration de névirapine, comprimés à libération prolongée, ont été rapportés. Les fréquences indiquées ci-dessous sont basées sur les taux d’incidence bruts des effets indésirables observés dans les groupes traités par le médicament de référence de névirapine à libération immédiate (période d’initiation, tableau 1) et névirapine à libération prolongée (phase randomisée/période d’entretien, tableau 2) de l’étude clinique 1100.1486 menée chez 1 068 patients exposés à la névirapine avec ténofovir/emtricitabine en traitement associé.

Les fréquences de survenue sont définies par la classification suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 : Période d’initiation avec la névirapine à libération immédiate

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

granulocytopénie

Rare :

anémie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent :

hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angioœdème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

Fréquent :

céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

douleurs abdominales, nausées, diarrhées

Peu fréquent :

vomissements

Affections hépato-biliaires

Peu fréquent :

ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Rare :

hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital) (0,09 %)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

éruption cutanée (6,7 %)

Peu fréquent :

syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,2 %), angioœdème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent :

arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent :

fatigue, pyrexie

Investigations

Peu fréquent :

tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de l’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de l’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie), diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Tableau 2 : Période d’entretien avec la névirapine à libération prolongée

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

anémie, granulocytopénie

Affections du système immunitaire

Peu fréquent :

hypersensibilité (incluant réaction anaphylactique, angioœdème, urticaire), syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, réaction anaphylactique

Affections du système nerveux

Fréquent :

céphalées

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées

Affections hépato-biliaires

Fréquent :

hépatite (incluant des cas d’hépatotoxicité sévère et menaçant le pronostic vital) (1,6 %)

Peu fréquent :

ictère, hépatite fulminante (pouvant être fatale)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

éruption cutanée (5,7 %)

Peu fréquent :

syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal) (0,6 %), angioœdème, urticaire

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent :

arthralgie, myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent :

fatigue

Peu fréquent :

pyrexie

Investigations

Fréquent :

tests de la fonction hépatique anormaux (augmentation de l’alanine aminotransférase ; augmentation des transaminases ; augmentation de l’aspartate aminotransférase ; augmentation de la gamma-glutamyltransférase ; augmentation des enzymes hépatiques ; hypertransaminasémie), diminution de la phosphorémie, augmentation de la pression artérielle

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans d’autres études sur la névirapine ou lors de la surveillance après commercialisation, mais n’ont pas été observés au cours de l’étude clinique randomisée du médicament de référence, contrôlée 1100.1486.

Puisque la granulocytopénie, le syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, la réaction anaphylactique, l’ictère, l’hépatite fulminante (pouvant être fatale), l’urticaire, la diminution de la phosphorémie et l’augmentation de la pression artérielle survenus pendant la période d’initiation avec la névirapine à libération immédiate n’ont pas été observés dans l’étude réalisée avec le médicament de référence 1100.1486, la catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine à libération immédiate au cours de la période d’initiation dans l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n = 1 068).

De même, puisque l’anémie, la granulocytopénie, la réaction anaphylactique, l’ictère, le syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell (pouvant être fatal), l’angioœdème, la diminution de la phosphorémie et l’augmentation de la pression artérielle survenus pendant la période d’entretien avec la névirapine à libération prolongée n’ont pas été observés dans l’étude réalisée avec le médicament de référence 1100.1486, la catégorie de fréquence a été estimée par un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à la névirapine à libération prolongée au cours de la phase d’entretien dans l’étude clinique randomisée, contrôlée 1100.1486 (n = 505).

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Les traitements par association d’antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l’insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés lors de l’administration de névirapine en association à d’autres agents antirétroviraux : pancréatite, neuropathie sensitive périphérique et thrombocytopénie. Ces effets indésirables sont fréquemment observés avec d’autres agents antirétroviraux et peuvent survenir lorsque la névirapine est administrée en association avec ces agents. Il est cependant peu probable que ces effets soient liés au traitement par la névirapine. Rarement, des syndromes d’insuffisance hépato-rénale ont été rapportés.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Peau et tissu sous-cutané

Les manifestations les plus fréquentes de la toxicité de la névirapine sont des éruptions cutanées. Les éruptions cutanées sont habituellement d’intensité légère à modérée et à type d’éruptions érythémateuses maculopapuleuses s’accompagnant ou non de prurit et localisées au tronc, à la face et aux membres. Des cas d’hypersensibilité (incluant des cas de réaction anaphylactique, angioœdème et urticaire) ont été rapportés. Les éruptions cutanées surviennent seules ou dans un contexte de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, caractérisé par une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d’atteintes viscérales telles qu’hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale.

Des éruptions cutanées sévères, mettant en jeu le pronostic vital sont survenues chez des patients traités par la névirapine, y compris des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de syndrome de Lyell. Des cas fatals de syndrome de Stevens-Johnson, de syndrome de Lyell et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques ont été rapportés. La majorité des éruptions sévères est survenue au cours des 6 premières semaines de traitement nécessitant parfois une hospitalisation (une prise en charge chirurgicale a été nécessaire dans un cas) (voir rubrique 4.4).

Au cours de l’étude 1100.1486 (VERxVE), réalisée avec le médicament de référence, les patients naïfs de traitements antirétroviraux ont reçu une dose initiale de névirapine 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours (n = 1 068), puis ont été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. Les données de tolérance sont basées sur l’ensemble des visites des patients jusqu’à ce que le dernier patient ait terminé les 144 semaines de l’essai. Cela inclut également les données de tolérance correspondant aux visites des patients dans la phase d’extension en ouvert après la 144^ème semaine (phase dans laquelle les patients de chacun des groupes de traitement qui avaient terminé la période en aveugle de 144 semaines pouvaient entrer). Des éruptions cutanées sévères ou menaçant le pronostic vital considérées comme liées au traitement par la névirapine sont survenues chez 1,1 % des patients au cours de la période d’initiation du traitement par la névirapine à libération immédiate. Des éruptions cutanées sévères sont survenues chez respectivement 1,4 % et 0,2 % des patients dans les groupes traités par la névirapine à libération immédiate et la névirapine à libération prolongée au cours de la phase randomisée. Aucun événement indésirable cutané menaçant le pronostic vital (grade 4) considéré comme étant lié à la névirapine n’a été rapporté au cours de la phase randomisée de l’étude. Six cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés au cours de l’étude ; tous sauf un sont survenus au cours des 30 premiers jours de traitement par la névirapine.

Au cours de l’étude 1100.1526 (TRANxITION), réalisée avec le médicament de référence, les patients traités par névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour pendant au moins 18 semaines ont été randomisés soit pour recevoir névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour (n = 295), soit pour conserver leur traitement par la névirapine à libération immédiate (n = 148). Dans cette étude, aucune éruption cutanée de grade 3 ou 4 n’a été observée dans les différents groupes de traitement.

Foie et voies biliaires

Les anomalies biologiques observées le plus fréquemment sont des augmentations des paramètres fonctionnels hépatiques (ALAT, ASAT, Gamma-GT, bilirubine totale et phosphatases alcalines). Les élévations asymptomatiques des Gamma-GT sont les événements les plus fréquents. Des cas d’ictères ont été rapportés. Des cas d’hépatite (hépatotoxicité sévère menaçant le pronostic vital, y compris des cas fatals d’hépatite fulminante) sont survenus chez des patients traités par la névirapine. Le meilleur élément de pronostic pour la survenue des effets indésirables hépatiques graves était l’élévation des paramètres fonctionnels hépatiques par rapport aux valeurs basales. Les 18 premières semaines de traitement constituent une période critique nécessitant une surveillance étroite des patients (voir rubrique 4.4).

Dans l’étude 1100.1486 (VERxVE), réalisée avec le médicament de référence, des patients naïfs de traitement ont reçu une dose initiale de névirapine 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour.

Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine comme traitement de fond. Les patients inclus dans l’étude avaient des taux de CD4 <250 cellules/mm³ pour les femmes et <400 cellules/mm³ pour les hommes. Les données sur les symptômes potentiels d’événements hépatiques ont été recueillies de manière prospective au cours de cette étude. Les données de tolérance comprennent celles de toutes les visites des patients jusqu’à ce que le dernier patient ait achevé l’étude à 144 semaines. L’incidence des événements hépatiques symptomatiques au cours de la période d’initiation du traitement par la névirapine à libération immédiate a été de 0,5 %. Après la période d’initiation, l’incidence des événements hépatiques symptomatiques a été de 2,8 % dans le groupe névirapine à libération immédiate et de 1,6 % dans le groupe névirapine à libération prolongée. D’une manière générale, l’incidence des événements hépatiques symptomatiques a été comparable entre les hommes et les femmes participant à l’étude VERxVE.

Dans l’étude 1100.1526 (TRANxITION), aucun événement hépatique clinique de grade 3 ou 4 n’a été observé dans les différents groupes de traitement.

Population pédiatrique

Au cours d’une étude clinique chez 361 enfants réalisée avec le médicament de référence avec névirapine, comprimés à libération immédiate et suspension buvable, dont la majorité recevait un traitement associant ZDV et/ou ddI, les effets indésirables liés à l’administration de la névirapine et rapportés le plus fréquemment ont été comparables aux effets indésirables observés chez les adultes. Des cas de granulocytopénie ont été observés plus fréquemment chez l’enfant. Au cours d’une étude clinique en ouvert (ACTG 180) réalisée avec le médicament de référence, les cas de granulocytopénie considérés comme liés au traitement ont été observés chez 5/37 patients (13,5 %). Dans l’étude ACTG 245 menée en double aveugle contrôlée versus placebo, la fréquence des cas de granulocytopénie graves considérés comme liés au traitement était de 5/305 (1,6 %). Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de transition de Stevens-Johnson/Lyell ont été rapportés dans cette population.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe aucun antidote connu à la névirapine en cas de prise d’une dose excessive. Des cas de surdosage à la névirapine à libération immédiate ont été rapportés, concernant des doses comprises entre 800 et 6 000 mg par jour sur des périodes allant jusqu’à 15 jours. Ils se sont manifestés par des œdèmes, des érythèmes noueux, une asthénie, de la fièvre, des céphalées, des insomnies, des nausées, des infiltrats pulmonaires, des éruptions cutanées, des vertiges, des vomissements, une élévation des transaminases et une perte de poids. Tous ces événements ont régressé à l’arrêt du traitement par la névirapine.

Population pédiatrique

Un cas de surdosage accidentel massif chez un nouveau-né a été rapporté. La dose ingérée était égale à 40 fois la dose recommandée de 2 mg/kg/jour. Une légère neutropénie isolée et une hyperlactatémie ont été observées, qui ont disparu spontanément en une semaine sans aucune complication clinique. Un an plus tard, le développement de l’enfant restait normal.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AG01.

Mécanisme d’action

La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1.

La névirapine est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1, mais n’a aucun effet inhibiteur biologiquement significatif sur la transcriptase inverse du VIH-2 ou sur les ADN-polymérases α, β, γ ou δ des eucaryotes.

Activité antivirale in vitro

La valeur médiane de la concentration inhibitrice à 50 % (CE₅₀) de la névirapine a été de 63 nM contre un ensemble d’isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms, CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF se répliquant dans des cellules rénales humaines embryonnaires 293. Dans un ensemble de 2923 isolats cliniques du VIH-1 principalement de sous-type B, la valeur moyenne de la CE₅₀ a été de 90 nM. Des valeurs similaires de la CE₅₀ sont obtenues lorsque l’activité antivirale de la névirapine est mesurée dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. La névirapine n’a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou des isolats du VIH-2.

La névirapine en association avec l’éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro (voir rubrique 4.5) et a montré des effets additifs à antagonistes avec l’inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l’inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine en association avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine a montré une activité contre le VIH-1 additive à synergique.

L’activité in vitro anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée par l’adéfovir, médicament contre le virus de l’hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l’hépatite C.

Résistances

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite (de 100 à 250 fois) à la névirapine émergent dans des cultures cellulaires. L’analyse génotypique a montré l’existence des mutations Y181C et/ou V106A sur le gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d’apparition d’une résistance à la névirapine dans les cultures cellulaires n’a pas été modifié lorsque la névirapine a été utilisée en association avec plusieurs autres INNTI.

L’analyse génotypique des isolats provenant de patients naïfs de traitement antirétroviral présentant un échec virologique (n = 71) recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l’une des substitutions associées à une résistance aux INNTI suivantes :

Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.

Une analyse génotypique a été effectuée par le princeps sur des isolats provenant de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant interrompu l’étude VERxVE (1100.1486) après avoir présenté un échec virologique (rebond, réponse partielle), ou à la suite d’un événement indésirable ou ayant présenté une augmentation transitoire de la charge virale au cours de l’étude. L’analyse de ces échantillons de patients traités par la névirapine à libération immédiate deux fois par jour ou la névirapine à libération prolongée une fois par jour, en association avec le ténofovir et l’emtricitabine, a montré que les isolats provenant de 50 patients contenaient des mutations de résistance attendues avec un schéma thérapeutique à base de névirapine. Parmi ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l’éfavirenz et 39 ont développé une résistance à l’étravirine (la mutation de résistance apparaissant le plus fréquemment étant Y181C). Aucune différence n’a été observée sur la base de la formulation administrée (libération immédiate deux fois par jour ou libération prolongée une fois par jour).

Les mutations observées lors de l’échec ont été celles attendues avec un schéma posologique à base de névirapine. Deux nouvelles substitutions sur des codons précédemment associés à une résistance à la névirapine ont été observées : un patient avec la mutation Y181I dans le groupe névirapine à libération prolongée et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe névirapine à libération immédiate ; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.

Résistances croisées

L’émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTI a été observée in vitro. Une résistance croisée avec la délavirdine et l’éfavirenz est attendue en cas d’échec virologique avec la névirapine. En fonction des résultats des tests de résistance, un traitement contenant l’étravirine pourrait être utilisé par la suite. Une résistance croisée entre la névirapine et les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs de l’intégrase ou les inhibiteurs d’entrée est improbable dans la mesure où les cibles enzymatiques impliquées sont différentes. De même, le risque d’une résistance croisée entre la névirapine et les INTI est faible dans la mesure où les molécules ont des sites de liaison différents sur la transcriptase inverse.

Efficacité et sécurité cliniques

La névirapine a été évaluée pour le traitement des patients naïfs et pour celui des patients préalablement traités par des antirétroviraux.

Études cliniques menées avec le médicament de référence avec les comprimés à libération prolongée

L’efficacité clinique de la névirapine à libération prolongée est basée sur les données à 48 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle, double placebo de phase 3 (VERxVE – étude 1100.1486) menée chez des patients naïfs de traitement, et sur les données à 24 semaines d’une étude ouverte, randomisée effectuée chez des patients ayant remplacé la névirapine, comprimés à libération immédiate administrée deux fois par jour par la névirapine, comprimés à libération prolongée administrée une fois par jour (TRANxITION – étude 1100.1526).

Patients naïfs de traitement

L’étude VERxVE (étude 1100.1486), réalisée avec le médicament de référence, est une étude de phase 3 dans laquelle des patients naïfs de traitement ont reçu de la névirapine 200 mg à libération immédiate une fois par jour pendant 14 jours, puis ont été randomisés pour recevoir soit la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour, soit la névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour. Tous les patients ont reçu l’association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond. La randomisation a été stratifiée selon le taux d’ARN du VIH-1 à la sélection (≤100 000 copies/ml et >100 000 copies/ml). Un certain nombre de caractéristiques démographiques et pathologiques initiales sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Caractéristiques démographiques et pathologiques initiales dans l’étude 1100.1486 (réalisée avec le médicament de référence).

Névirapine à libération immédiate

n = 508*

Névirapine à libération immédiate

n = 505

Sexe

- Homme

85 %

85 %

- Femme

15 %

15 %

Race

- Blanche

74 %

77 %

- Noire

22 %

19 %

- Asiatique

3 %

3 %

- Autre**

1 %

2 %

Région

- Amérique du Nord

30 %

28 %

- Europe

50 %

51 %

- Amérique latine

10 %

12 %

- Afrique

11 %

10 %

Concentration plasmatique initiale de l’ARN du VIH-1 (log₁₀ copies/ml)

- Moyenne (SD)

4,7 (0,6)

4,7 (0,7)

- ≤100 000

66 %

67 %

- >100 000

34 %

33 %

Taux initial des CD4 (cellules/mm3)

- Moyenne (SD)

228 (86)

230 (81)

Sous-type de VIH-1

- B

71 %

75 %

- Non-B

29 %

24 %

* Dont 2 patients ayant été randomisés mais n’ayant jamais reçu les médicaments à l’étude.

** Dont Indiens d’Amérique/natifs d’Alaska et Hawaïens/autochtones des îles pacifiques.

Le Tableau 2 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude VERxVE (1100.1486), réalisée avec le médicament de référence. Ces résultats comprennent ceux de l’ensemble des patients randomisés après la période d’initiation du traitement de 14 jours avec de la névirapine à libération immédiate et ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle.

Tableau 2 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486* (réalisée avec le médicament de référence).

Névirapine à libération immédiate

n = 506

Névirapine à libération prolongée

n = 505

Répondeur virologique (ARN du VIH-1 <50 copies/ml)

75,9 %

81,0 %

Échec virologique

5,9 %

3,2 %

- Absence de suppression jusqu’à la semaine 48

2,6 %

1,0 %

- Rebond

3,4 %

2,2 %

Arrêt du traitement avant la semaine 48

18,2 %

15,8 %

- Décès

0,6 %

0,2 %

- Événements indésirables

8,3 %

6,3 %

- Autre**

9,3 %

9,4 %

* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d’initiation ont été exclus.

** Dont les cas suivants : perdu de vue, retrait du consentement, non-observance, absence d’efficacité, grossesse et autre.

À la semaine 48, le changement moyen par rapport aux valeurs initiales du taux des lymphocytes CD4 a été respectivement de 184 cellules/mm³ et de 197 cellules/mm³ pour les groupes traités respectivement par la névirapine à libération immédiate et la névirapine à libération prolongée.

Le Tableau 3 décrit les résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 (après la randomisation) en fonction de la charge virale initiale, réalisée avec le médicament de référence.

Tableau 3 : Résultats à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 par rapport à la charge virale initiale* (réalisée avec le médicament de référence).

Nombre de répondeurs/nombre total (%)

Différence en % (IC à 95 %)

Névirapine à libération immédiate

Névirapine à libération prolongée

Strate de la charge virale

initiale du VIH-1 (copies/ml)

- ≤100 000

240/303 (79,2 %)

267/311 (85,0 %)

6,6 (0,7 ; 12,6)

- >100 000

144/203 (70,9 %)

142/194 (73,2 %)

2,3 (−6,6 ; 11,1)

Total

384/506 (75,9 %)

409/505 (81,0 %)

4,9 (−0,1 ; 10,0)**

* Dont les patients ayant reçu au moins une dose de médicament en aveugle après la randomisation. Les patients ayant arrêté le traitement au cours de la phase d’initiation ont été exclus.

** Sur la base de tests statistiques de Cochrane avec une correction de continuité pour le calcul de la variance.

Le pourcentage global de répondeurs au traitement observés au cours de l’étude 1100.1486 (y compris la période d’initiation), quelle que soit la formulation, a été de 793/1 068 = 74,3 %. Le dénominateur 1 068 comprend 55 patients ayant arrêté le traitement au cours de la période d’initiation et deux patients randomisés n’ayant jamais été traités avec la dose randomisée. Le numérateur 793 est le nombre de patients ayant répondu au traitement à 48 semaines (384 avec la formulation à libération immédiate et 409 avec la formulation à libération prolongée).

Lipides, changement par rapport aux valeurs initiales

Les changements par rapport aux valeurs initiales des concentrations de lipides à jeun sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 : Résumé des valeurs des lipides à l’initiation (sélection) et à la semaine 48 de l’étude 1100.1486 (réalisée avec le médicament de référence).

Névirapine à libération immédiate

Névirapine

à libération prolongée

Valeur initiale

(moyenne)

n = 503

Semaine 48

(moyenne)

n = 407

Pourcentage de changement*

n = 406

Valeur initiale

(moyenne)

n = 505

Semaine 48 (moyenne)

n = 419

Pourcentage de changement*

n = 419

LDL (mg/dl)

98,8

110,0

+9

98,3

109,5

+7

HDL (mg/dl)

38,8

52,2

+32

39,0

50,0

+27

Cholestérol

total (mg/dl)

163,8

186,5

+13

163,2

183,8

+11

Cholestérol

total/HDL

4,4

3,8

-14

4,4

3,9

-12

Triglycérides

(mg/dl)

131,2

124,5

-9

132,8

127,5

-7

* Le pourcentage de changement est la médiane des changements intra-patients par rapport aux valeurs initiales pour les patients disposant de valeurs initiales et à 48 semaines, mais il ne constitue pas une simple différence entre les valeurs initiales et les valeurs moyennes à la semaine 48.

Patients remplaçant la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée

L’étude TRANxITION (étude 1100.1526), réalisée avec le médicament de référence, est une étude de phase 3 ayant évalué la tolérance et l’activité antivirale chez des patients remplaçant la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée. Dans cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une thérapie antivirale contenant la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour et dont la concentration d’ARN du VIH-1 était <50 copies/ml ont été randomisés selon un ratio de 2:1 pour recevoir soit la névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour, soit la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. Environ la moitié des patients recevaient en traitement de fond ténofovir + emtricitabine, les autres recevaient le sulfate d’abacavir + la lamivudine ou la zidovudine + la lamivudine. Environ la moitié des patients avaient été exposés pendant au moins trois ans à la névirapine à libération immédiate avant de commencer l’étude 1100.1526.

24 semaines après la randomisation dans l’étude TRANxITION, respectivement 92,6 % et 93,6 % des patients traités par la névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour ou la névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont continué à présenter une concentration d’ARN du VIH-1 <50 copies/ml.

Population pédiatrique

Les résultats d’une analyse à 48 semaines de l’étude BI 1100.1368, réalisée avec le médicament de référence, conduite en Afrique du Sud, ont confirmé que les doses de névirapine de 4/7 mg/kg et de 150 mg/m2 étaient bien tolérées et efficaces pour le traitement de la population pédiatrique naïve de traitement antirétroviral. Une amélioration marquée du taux de CD4 était observée au bout de 48 semaines pour les deux groupes de dose. De plus, les deux doses de traitement ont été efficaces sur la réduction de la charge virale. Au cours de cette étude sur 48 semaines, aucun élément inattendu de tolérance n’a été observé dans les deux groupes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Aucune donnée n’est disponible sur l’interchangeabilité des comprimés de 400 mg à libération prolongée et de 100 mg à libération prolongée.

Absorption

La pharmacocinétique de la névirapine a été étudiée avec le médicament de référence au cours d’une étude à dose unique (étude 1100.1485) de névirapine à libération prolongée menée chez 17 volontaires sains. La biodisponibilité relative de la névirapine administrée sous forme d’un comprimé de névirapine 400 mg à libération prolongée par rapport à deux comprimés de névirapine 200 mg à libération immédiate a été approximativement de 75 %. La concentration plasmatique maximale moyenne de la névirapine a été de 2 060 ng/ml mesurée en moyenne 24,5 heures après l’administration des comprimés de névirapine 400 mg à libération prolongée.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a également été étudiée avec le médicament de référence au cours d’une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) chez 24 patients infectés par le VIH-1 et remplaçant un traitement chronique par la névirapine à libération immédiate par la névirapine à libération prolongée. L’ASC_0-24,ss et la C_min,ss de la névirapine mesurées après 19 jours d’administration à jeun de comprimés de névirapine 400 mg à libération prolongée une fois par jour ont atteint respectivement environ 80 % et 90 % de l’ASC_0-24,ss et de la C_min,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de névirapine 200 mg à libération immédiate deux fois par jour. La moyenne géométrique de la C_min,ss de la névirapine a été de 2 770 ng/ml.

Lorsque la névirapine à libération prolongée a été administrée simultanément à un repas riche engraisses, l’ASC_0-24,ss et la C_min,ss de la névirapine ont atteint respectivement environ 94 % et 98 % de l’ASC_0-24,ss et de la C_min,ss mesurées lorsque les patients étaient traités par les comprimés de névirapine à libération immédiate. La différence observée au niveau de la pharmacocinétique de la névirapine, lorsque les comprimés de névirapine à libération prolongée ont été administrés en dehors ou pendant les repas, n’a pas été considérée comme cliniquement significative. Les comprimés de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée peuvent, par conséquent, être administrés avec ou sans nourriture.

Certains patients ont signalé la présence de résidus dans leurs selles pouvant ressembler à des comprimés intacts. D’après les données disponibles à ce jour, il n’a pas été démontré que cela ait une incidence sur la réponse thérapeutique. Si les patients rapportent un tel événement, ils doivent être rassurés sur l’absence d’impact sur la réponse thérapeutique.

Distribution

La névirapine est lipophile et est essentiellement sous forme non ionisée aux pH physiologiques. Après injection intraveineuse chez des adultes sains, le volume de distribution (Vd_ss) de la névirapine a été de 1,21 ±0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l’Homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Le taux de liaison de la névirapine aux protéines plasmatiques est d’environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 μg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) a été égale à 45 % (±5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Des études in vivo chez l’Homme et in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est très fortement métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains suggèrent que le métabolisme oxydatif de la névirapine est essentiellement médié par les iso-enzymes CYP3A du cytochrome P450, mais que d’autres isoenzymes peuvent jouer un rôle accessoire. Une étude du métabolisme et de l’excrétion a été menée avec le médicament de référence chez huit volontaires sains de sexe masculin après un traitement par la névirapine à raison de 200 mg deux fois par jour jusqu’à l’état d’équilibre suivis d’une dose unique de 50 mg de ¹⁴C-névirapine. Après récupération de 91,4 ±10,5 % de la dose radioactive administrée, il est apparu que l’excrétion était principalement urinaire (81,3 ±11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale). Plus de 80 % de la radioactivité urinaire correspondent à des glycuroconjugués des métabolites hydroxylés. On peut en conclure que le métabolisme par le cytochrome P450, la glycuroconjugaison et l’excrétion urinaire de métabolites glycuroconjugués représentent la principale voie de biotransformation et d’élimination de la névirapine chez l’Homme. Seule une faible fraction (<5 %) de la radioactivité urinaire (représentant moins de 3 % de la dose totale) correspond à la molécule mère intacte, ce qui démontre que l’excrétion rénale joue un rôle mineur dans l’excrétion de la névirapine inchangée.

Des données montrent que la névirapine est un inducteur des enzymes métaboliques hépatiques du cytochrome P450. La pharmacocinétique de l’auto-induction se caractérise par une augmentation voisine de 1,5 à 2 fois de la clairance apparente de la névirapine entre la première prise orale et deux à quatre semaines de traitement par 200 à 400 mg/jour. Cette auto-induction résulte également en une diminution correspondante de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d’environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée de 200 à 400 mg/jour.

Populations particulières

Atteinte de la fonction rénale : Les propriétés pharmacocinétiques après administration d’une dose unique de névirapine à libération immédiate ont été comparées chez 23 patients présentant soit une insuffisance rénale légère (50 ≤CLcr <80 ml/min) ou modérée (30 ≤CLcr <50 ml/min), soit une atteinte rénale sévère (CLcr <30 ml/min), soit une insuffisance rénale, ou une insuffisance rénale phase terminale nécessitant une dialyse et chez 8 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr >80 ml/min). L’insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n’a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de la névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l’ASC de la névirapine a été réduite de 43.5 % après une période d’exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu’une dose additionnelle chez l’adulte de 200 mg de névirapine à libération immédiate après chaque dialyse peut compenser l’effet de la dialyse sur la clairance de la névirapine. Par ailleurs, chez les patients ayant une clairance à la créatinine ≥ 20 ml/min, une adaptation posologique de la névirapine n’est pas nécessaire. Chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et sous dialyse, il est recommandé d’administrer après chaque dialyse une dose supplémentaire de névirapine, suspension buvable ou comprimés à libération immédiate correspondant à 50 % de la dose quotidienne recommandée de névirapine, suspension buvable ou comprimés à libération immédiate, ce qui permettra de compenser les effets de la dialyse sur la clairance de la névirapine. La névirapine, comprimés à libération prolongée n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance rénale ; la névirapine à libération immédiate doit donc être utilisée.

Atteinte de la fonction hépatique : Une étude à l’état d’équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l’insuffisance hépatique, à un stade :

· léger (n=17 ; score Ishak 1-2),

· modéré (n=20 ; score Ishak 3-4),

· ou sévère (n=9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n’a pas été évalué chez un patient).

Les patients de l’étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant la névirapine 200 mg comprimés à libération immédiate deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements pharmacocinétiques et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n’a pas été modifié.

Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9 000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.

Au cours d’une étude pharmacocinétique avec une dose unique de névirapine 200 mg, chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n=6 ; Child-Pugh classe B, n=4), une augmentation significative de l’ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d’accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l’impact de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir rubrique 4.4). La névirapine, comprimés à libération prolongée n’a pas été évaluée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique ; la névirapine à libération immédiate doit donc être utilisée.

Sexe

Dans l’étude multinationale 2NN réalisée avec le médicament de référence, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1 077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Dans la mesure où ni le poids corporel ni l’Indice de masse corporelle (IMC) n’ont d’influence sur la clairance de la névirapine, l’influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.

Les effets du sexe des patients (masculin/féminin) sur la pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée ont été étudiés au cours de l’étude 1100.1486, réalisée avec le médicament de référence. Les patients de sexe féminin ont tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 à 30 %) à la fois dans les groupes traités par la névirapine à libération prolongée et à libération immédiate.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semble pas varier avec l’âge (de 18 à 68 ans). La névirapine n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez des patients de plus de 65 ans. Les patients noirs (n = 80 par groupe) de l’étude 1100.1486 réalisée avec le médicament de référence ont montré des concentrations résiduelles environ 30 % supérieures à celles des patients caucasiens (250 à 325 patients par groupe) à la fois dans les bras traités par la névirapine à libération immédiate et à libération prolongée au cours de 48 semaines de traitement à la dose de 400 mg/jour.

Population pédiatrique

Les données concernant la pharmacocinétique de la névirapine sont issues du médicament de référence, de deux sources principales : une étude sur 48 semaines chez l’enfant conduite en Afrique du Sud (BI 1100.1368) incluant 123 patients naïfs de traitements antirétroviraux, VIH-1 positifs, âgés de trois mois à 16 ans ; et une analyse consolidée de 5 protocoles du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG), comprenant 495 patients âgés de 14 jours à 19 ans.

Des données pharmacocinétiques provenant de 33 patients (entre 0,77 et 13,7 ans), ayant été prélevés de la totalité des échantillons, ont démontré que la clairance de la névirapine augmentait avec l’âge proportionnellement à l’augmentation de la surface corporelle. Des doses de névirapine de 150 mg/m² deux fois par jour (après une période d’initiation de 150 mg/m2 une fois par jour) ont conduit à une moyenne géométrique ou une concentration plasmatique résiduelle moyenne entre 4 et 6 μg/ml (comme attendu d’après les données chez l’adulte). De plus, la concentration plasmatique résiduelle de névirapine observée était comparable entre les deux méthodes.

L’analyse consolidée issue des protocoles 245, 356, 366, 377 et 403 du Peadiatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) a permis l’évaluation des patients pédiatriques de moins de 3 mois (n=17) inclus dans ces essai PACTG. Les concentrations plasmatiques de névirapine observées étaient dans l’intervalle de celles observées chez l’adulte et chez le reste de la population pédiatrique, mais comportaient plus de variabilité entre les patients, en particulier au cours du deuxième mois de la vie.

La pharmacocinétique de la névirapine à libération prolongée a été évaluée par le médicament de référence au cours de l’étude 1100.1518. Quatre-vingt-cinq patients (âgés de 3 ans à moins de 18 ans) ont reçu une posologie de névirapine à libération immédiate ajustée en fonction du poids ou de la surface corporelle pendant un minimum de 18 semaines, puis leur traitement a été remplacé par la névirapine, comprimés à libération prolongée (2 x 100 mg, 3 x 100 mg ou 1 x 400 mg une fois par jour) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 10 jours. Les rapports des moyennes géométriques observés entre la névirapine à libération prolongée et la névirapine à libération immédiate ont été d’environ 90 % pour la C_min,ss et l’ASC_ss avec des intervalles de confiance à 90 % compris entre 80 et 125 % ; le rapport pour la C_max,ss a été inférieur et conforme avec une forme pharmaceutique à libération prolongée administrée une fois par jour. Les moyennes géométriques des concentrations plasmatiques résiduelles prédose à l’état d’équilibre de la névirapine à libération prolongée ont été respectivement de 3 880 ng/ml, 3 310 ng/ml et 5 350 ng/ml dans les tranches d’âge de 3 ans à <6 ans, de 6 ans à <12 ans et de 12 ans à <18 ans. D’une manière générale, l’exposition chez les enfants a été similaire à celle observée chez les adultes traités par la névirapine à libération prolongée dans l’étude 1100.1486.

Dans les études de biodisponibilité de doses uniques en groupes parallèles (études 1100.1517 et 1100.1531) du médicament de référence, les comprimés de névirapine à libération prolongée dosés à 50 et 100 mg ont présenté les caractéristiques d’une formulation à libération prolongée, c’est-à-dire une absorption prolongée et des concentrations maximales moins élevées, similaires aux résultats obtenus lorsqu’un comprimé à libération prolongée dosé à 400 mg a été comparé au comprimé de névirapine à libération immédiate de 200 mg. La division de la dose totale de 200 mg en quatre doses de 50 mg plutôt qu’en deux doses de 100 mg a entraîné une absorption globale plus élevée de 7 à 11 %, mais avec des taux de libération du médicament comparables. La différence observée au niveau de la pharmacocinétique entre les comprimés de névirapine à libération prolongée dosés à 50 mg et 100 mg n’est pas cliniquement significative, et le comprimé à libération prolongée dosé à 50 mg peut être utilisé comme alternative à un comprimé de 100 mg de taille légèrement supérieure.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques, basées sur les études classiques (de sécurité, pharmacologie, toxicité à doses réitérées, génotoxicité) n’ont pas révélé de risques particuliers pour l’espèce humaine autres que ceux observés dans les essais cliniques. Les études de carcinogénicité ont montré que la névirapine induisait des tumeurs hépatiques chez le rat et la souris. Ces manifestations sont plus vraisemblablement liées au puissant potentiel inducteur de la névirapine sur les enzymes hépatiques qu’à un mécanisme génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose (sous forme monohydratée)

Hypromellose

Stéarylfumarate de sodium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

Pour la forme flacon, le produit doit être utilisé dans les 100 jours après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce produit ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes PVC/Aluminium contenant 14, 30, 30x1 (dose unitaire), 60, 90, 100 et 120 comprimés à libération prolongée.

Flacon plastique blanc en polyéthylène de haute densité (PEHD), muni d’un bouchon à vis blanc opaque en polypropylène (PP) et d’un opercule scellé par induction contenant 30, 90, 250 et 500 comprimés à libération prolongée. Les flacons contiennent également des boules de coton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 276 7 4 : 30 x 1 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière.

Renouvellement non restreint.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021

Dénomination du médicament

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée

Névirapine anhydre

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmer/ière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée ?

3. Comment prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée appartient à un groupe de médicaments appelés antirétroviraux, utilisés dans le traitement de l’infection par le Virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1).

La substance active de votre médicament est dénommée névirapine. La névirapine appartient à une classe de médicaments destinés à lutter contre le VIH-1 dénommés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). La transcriptase inverse est une enzyme indispensable au VIH pour se multiplier. La névirapine empêche le fonctionnement de la transcriptase inverse. En empêchant la transcriptase inverse de fonctionner, NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée aide à contrôler l’infection par le VIH-1.

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée est indiqué dans le traitement des adultes, adolescents et enfants âgés de trois ans et plus et en mesure d’avaler des comprimés, infectés par le VIH-1. Vous devez prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Votre médecin déterminera quels médicaments sont les plus adaptés à votre cas.

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée doit uniquement être utilisé après deux semaines de traitement avec une autre forme de névirapine (comprimés à libération immédiate ou suspension buvable), sauf si vous êtes actuellement traité par la névirapine et que vous changez pour la forme à libération prolongée.

Si NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée a été prescrit à votre enfant, veuillez noter que toutes les informations dans cette notice sont adressées à votre enfant (dans ce cas, veuillez lire « votre enfant » à la place de « vous »).

Ne prenez jamais NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée :

· si vous êtes allergique à la névirapine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ;

· si vous avez déjà pris de la névirapine avant et avez dû arrêter le traitement parce que vous avez eu :

o une éruption cutanée grave ;

o une éruption cutanée avec d’autres symptômes, par exemple :

§ fièvre,

§ formation de cloques sur la peau,

§ plaies dans la bouche,

§ inflammation des yeux,

§ gonflement du visage,

§ œdème,

§ essoufflement,

§ douleurs musculaires ou articulaires,

§ malaise général,

§ douleurs abdominales ;

o une réaction d’hypersensibilité (réaction allergique) ;

o une inflammation du foie (hépatite) ;

· si vous avez une maladie hépatique grave ;

· si vous avez dû arrêter, dans le passé, le traitement par la névirapine en raison de troubles de votre fonction hépatique ;

· si vous prenez des médicaments contenant des substances de phytothérapie telles que le millepertuis (Hypericum perforatum). Cette substance de phytothérapie peut réduire l’effet de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée.

Au cours des 18 premières semaines de votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée, il est très important que vous et votre médecin fassiez attention à tout signe d’atteinte hépatique ou cutanée. Celles-ci peuvent devenir graves et même mettre votre vie en danger. Vous êtes plus à risque d’une telle réaction au cours des 6 premières semaines de traitement.

Si vous présentez une éruption cutanée sévère ou une réaction d’hypersensibilité (réaction allergique qui peut prendre la forme d’une éruption cutanée) accompagnée d’autres effets indésirables comme :

· de la fièvre ;

· la formation de cloques sur la peau ;

· des plaies dans la bouche ;

· une inflammation des yeux ;

· un gonflement du visage ;

· un œdème ;

· un essoufflement ;

· des douleurs musculaires ou articulaires ;

· un malaise général ;

· ou des douleurs abdominales.

VOUS DEVEZ ARRÊTER DE PRENDRE NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée ET CONTACTER votre médecin IMMÉDIATEMENT car ces effets peuvent mettre votre vie en danger ou entraîner le décès. Si vous remarquez sur votre peau un symptôme correspondant à une éruption cutanée même sans autre effet associé, prévenez votre médecin immédiatement, afin qu’il vous indique si vous devez arrêter votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée.

Si vous ressentez des symptômes évoquant une atteinte du foie comme :

· une perte d’appétit ;

· des nausées ;

· des vomissements ;

· une coloration jaune de la peau (jaunisse) ;

· des douleurs abdominales.

Vous devez arrêter de prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée et contacter immédiatement votre médecin.

Si vous présentez des réactions hépatiques sévères, cutanées ou d’hypersensibilité au cours de votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée, VOUS NE DEVEZ PLUS REPRENDRE DE LA NÉVIRAPINE sans l’avis préalable de votre médecin.

Vous devez respecter la dose de NÉVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée prescrite par votre médecin. Ceci est particulièrement important pendant les 14 premiers jours du traitement (pour plus d’informations, voir le paragraphe « Comment prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée »).

Certains patients ont un risque plus élevé de développer des problèmes hépatiques :

· les femmes ;

· les patients ayant une infection par le virus de l’hépatite B ou C ;

· les patients présentant des tests de la fonction hépatique anormaux ;

· les patients naïfs de traitement présentant un taux élevé en cellules CD4 lors de l’initiation du traitement par la névirapine (plus de 250 cellules/mm³ chez les femmes et plus de 400 cellules/mm³ chez les hommes) ;

· les patients prétraités ayant une charge virale plasmatique du VIH-1 détectable et un taux de cellules CD4 élevé lors de l’initiation du traitement par la névirapine (plus de 250 cellules/mm³ chez les femmes et plus de 400 cellules/mm³ chez les hommes).

Chez certains patients présentant une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et des antécédents d’infection opportuniste (définissant l’entrée en stade SIDA), les signes et symptômes inflammatoires provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, permettant à l’organisme de combattre les infections qui pouvaient être présentes sans symptômes évidents. Si vous remarquez des symptômes d’infection, veuillez en informer votre médecin immédiatement.

En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Une modification des graisses corporelles peut survenir chez des patients recevant une association de traitements antirétroviraux. Contactez votre médecin si vous remarquez une modification des graisses corporelles (voir rubrique 4 « Effets indésirables éventuels »).

Certains patients prenant un traitement par association d’antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine). La durée du traitement par association d’antirétroviraux, l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une faiblesse sévère du système immunitaire et un indice de masse corporelle élevé, peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d’ostéonécrose sont une raideur des articulations, des douleurs (en particulier de la hanche, du genou et de l’épaule) et des difficultés pour se mouvoir. Si vous ressentez l’un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Si vous prenez de façon concomitante de la névirapine et de la zidovudine, informez votre médecin car il pourrait avoir besoin de faire vérifier votre nombre de globules blancs.

Ne prenez pas la névirapine après une exposition au VIH à moins que l’infection par le VIH n’ait été diagnostiquée chez vous et que votre médecin vous ait demandé de la prendre. La névirapine ne guérit pas l’infection au VIH. Par conséquent, vous pouvez continuer à développer des infections et d’autres troubles associés à l’infection au VIH. Vous devez donc rester en contact régulier avec votre médecin.

Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d’autres personnes.

La prednisone ne doit pas être utilisée pour traiter une éruption cutanée liée à la prise de névirapine.

Si vous prenez des contraceptifs oraux (par exemple, la pilule) ou toute autre méthode de contraception hormonale pendant votre traitement par la névirapine, vous devez utiliser en plus une méthode de contraception mécanique (par exemple, des préservatifs) afin d’éviter une grossesse et la transmission du VIH à d’autres personnes.

Si vous prenez un traitement hormonal post-ménopausique, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Si vous prenez ou si l’on vous prescrit de la rifampicine, utilisée dans le traitement de la tuberculose, veuillez en informer votre médecin avant de prendre ce médicament.

En raison de la façon dont les comprimés à libération prolongée de Névirapine sont faits, des morceaux de comprimés peuvent occasionnellement être éliminés et être observés dans les selles (fèces). Ils peuvent ressembler à des comprimés entiers mais ne vont pas affecter la façon dont votre médicament fonctionne. Informez votre médecin si vous êtes inquiet à cause des morceaux de comprimés dans vos selles.

Enfants et adolescents

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée peut convenir aux enfants :

· âgés de 8 ans et plus et pesant 43,8 kg ou plus ;

· âgés de plus de 3 ans et de moins de 8 ans, et pesant 25 kg ou plus ;

· ayant une surface corporelle de 1,17 mètre carré ou plus.

Pour les enfants plus petits, d’autres formes de ce médicament peuvent être plus appropriées ; demandez à votre médecin ou à votre pharmacien.

Autres médicaments et NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Indiquez à votre médecin tous les médicaments que vous prenez avant le début du traitement par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée. Votre médecin peut avoir à vérifier si l’efficacité de ces médicaments persiste et à ajuster leur posologie. Lisez attentivement les notices accompagnant tous les autres médicaments anti-VIH que vous prenez en même temps que NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée.

Ne prenez pas NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée si vous prenez ou avez pris récemment :

· du millepertuis (Hypericum perforatum, médicament pour traiter la dépression).

Il est particulièrement important que vous indiquiez à votre médecin si vous prenez ou si vous avez pris récemment :

· de la rifampicine (médicament pour traiter la tuberculose) ;

· de la rifabutine (médicament pour traiter la tuberculose) ;

· des macrolides, par exemple la clarithromycine (médicament pour traiter les infections bactériennes) ;

· du fluconazole (médicament pour traiter les infections fongiques) ;

· du kétoconazole (médicament pour traiter les infections fongiques) ;

· de l’itraconazole (médicament pour traiter les infections fongiques) ;

· de la méthadone (médicament utilisé pour le traitement de la dépendance aux opiacés) ;

· de la warfarine (médicament pour réduire la coagulation du sang) ;

· une contraception hormonale (par exemple, la « pilule ») ;

· de l’atazanavir (un autre médicament pour traiter l’infection par le VIH) ;

· du lopinavir/ritonavir (un autre médicament pour traiter l’infection par le VIH) ;

· du fosamprénavir (un autre médicament pour traiter l’infection par le VIH) ;

· de l’éfavirenz (un autre médicament pour traiter l’infection par le VIH) ;

· de l’étravirine (un autre médicament pour traiter l’infection par le VIH) ;

· de la rilpivirine (un autre médicament pour traiter l’infection par le VIH) ;

· de la délavirdine (un autre médicament pour traiter l’infection par le VIH) ;

· de la zidovudine (un autre médicament pour traiter l’infection par le VIH) ;

· du bocéprévir (médicament pour traiter l’hépatite C) ;

· du télaprévir (médicament pour traiter l’hépatite C) ;

· de l’elvitégravir/cobicistat (un autre médicament pour traiter l’infection par le VIH).

Votre médecin surveillera avec attention les effets de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée et de ces médicaments si vous les prenez en même temps.

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée avec des aliments, boissons et de l’alcool

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Vous devez arrêter l’allaitement si vous prenez NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée. Certains médecins recommandent aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant quel que soit leur traitement, car il est possible de transmettre le VIH à votre enfant par le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Vous pouvez présenter une fatigue pendant votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée. Des précautions doivent être prises pendant la réalisation de certaines activités telles que la conduite de véhicules, et l’utilisation d’outils ou de machines. Si vous ressentez une fatigue, vous devez éviter d’effectuer des tâches potentiellement dangereuses, notamment conduire des véhicules et utiliser des outils ou des machines.

NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée contient du lactose.

Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée.

Vous ne devez pas prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée seul. Vous devez le prendre avec au moins deux autres médicaments antirétroviraux. Votre médecin vous recommandera les médicaments qui vous conviennent le mieux.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie

Adulte :

La dose est d’un comprimé à 200 mg de névirapine par jour pendant les 14 premiers jours de traitement (période d’initiation). Un conditionnement spécifique pour l’initiation du traitement avec névirapine 200 mg, comprimés est disponible pour cette période d’initiation. Après 14 jours, la dose habituelle est d’un comprimé à libération prolongée de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400°mg, comprimé à libération prolongée une fois par jour.

Il est très important que vous preniez uniquement un comprimé de névirapine par jour pendant les 14 premiers jours de traitement (période d’initiation). Si vous présentez une éruption cutanée pendant cette période, ne commencez pas à prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée mais consultez votre médecin

Il a été montré que la période d’initiation de 14 jours permettait de réduire le risque d’éruption cutanée.

Les patients déjà traités par comprimés à libération immédiate ou suspension buvable peuvent passer aux comprimés à libération prolongée sans période d’initiation.

Comme NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée doit toujours être pris en association à d’autres médicaments antirétroviraux, vous devez suivre attentivement les instructions pour ces autres médicaments. Ces instructions sont mentionnées sur les notices fournies avec ces médicaments.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

La névirapine est également disponible en comprimés à libération prolongée de taille plus petite (pour les enfants âgés de 3 ans et plus, à utiliser après la période d’initiation) ou en suspension buvable pour toutes les tranches d’âge (non commercialisés par le titulaire de l’autorisation, mais pouvant être vendus par d’autres compagnies).

Vous devrez prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée tant que votre médecin vous prescrira ce traitement.

Votre médecin surveillera l’état de votre foie par des analyses de sang et vous examinera afin de vérifier l’absence d’effets indésirables tels qu’une éruption cutanée (voir le paragraphe « Avertissements et précautions »). En fonction des résultats, votre médecin pourra décider de suspendre ou d’interrompre votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée. Votre médecin pourra ensuite décider de reprendre le traitement par la névirapine à une dose plus faible.

Si vous présentez une atteinte de la fonction rénale ou hépatique, quelle que soit la sévérité, utilisez uniquement névirapine 200 mg, comprimés ou névirapine 50 mg/5 ml, suspension buvable.

Les comprimés à libération prolongée de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée doivent être pris uniquement par voie orale (par la bouche). Ne mâchez pas les comprimés à libération prolongée. Vous pouvez prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée avec ou sans nourriture.

Si vous avez pris plus de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée que vous n’auriez dû

Ne prenez pas plus de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée que la dose prescrite par votre médecin et indiquée dans cette notice. Les données concernant les surdosages en névirapine sont actuellement limitées mais vous pouvez vous sentir fatigué ou malade, être malade, avoir des difficultés pour dormir, ou avoir une sensation de vertige, avoir de la fièvre, des maux de tête, des éruptions ou lésions cutanées, remarquer une perte de poids, une rétention d’eau, des troubles hépatiques ou pulmonaires. Consultez votre médecin si vous avez pris plus de NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée que vous n’auriez dû.

Si vous oubliez de prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée

Veillez à n’oublier aucune prise. Si vous vous apercevez de votre oubli dans les 12 heures suivant l’heure prévue de la prise, prenez la dose oubliée dès que possible. Si vous vous apercevez de votre oubli plus de 12 heures après l’heure prévue de la prise, prenez uniquement la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée

Une prise régulière peut :

· fortement augmenter l’efficacité de l’association des antirétroviraux que vous recevez ;

· réduire le risque que votre infection par le VIH devienne résistante à vos médicaments antirétroviraux.

Il est important que vous continuiez à prendre NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée conformément aux instructions indiquées ci-dessus, à moins que votre médecin ne vous recommande d’arrêter.

Si votre traitement par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée a été interrompu pendant plus de sept jours, votre médecin vous demandera de le reprendre en recommençant par une période d’initiation de 14 jours avec la névirapine 200 mg, comprimés (décrite plus haut) avant de revenir à une prise par jour avec NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Comme cela est mentionné au paragraphe « Avertissements et précautions », les effets indésirables les plus importants de la névirapine sont des éruptions cutanées et des atteintes du foie graves, pouvant mettre votre vie en danger. Ces réactions surviennent principalement au cours des 18 premières semaines du traitement par la névirapine. Cette période nécessite donc une surveillance étroite par votre médecin.

Si vous constatez une quelconque manifestation sur votre peau, informez votre médecin immédiatement.

Si des éruptions cutanées surviennent, elles sont le plus souvent d’intensité légère à modérée. Toutefois, chez certains patients, l’éruption cutanée peut être grave et mettre la vie en danger (syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell), et se manifester par la formation de cloques sur la peau. Des cas mortels ont été rapportés. La plupart des éruptions, quelle que soit leur intensité, surviennent au cours des six premières semaines de traitement.

Si une éruption cutanée se manifeste et que vous ressentez un malaise général, vous devez interrompre le traitement et consulter votre médecin immédiatement.

Des réactions d’hypersensibilité (réactions allergiques) peuvent survenir. Elles peuvent prendre la forme d’une réaction anaphylactique (une forme sévère de réaction allergique) avec des symptômes tels que :

· éruption cutanée ;

· urticaire ;

· gonflement du visage ;

· difficultés à respirer (bronchospasme) ;

· choc anaphylactique (respiration sifflante soudaine, gonflement soudain des lèvres, de la langue et de la gorge ou du corps, éruptions cutanées, évanouissements ou difficultés à avaler).

Des réactions d’hypersensibilité peuvent également se manifester sous forme d’éruption cutanée associée à d’autres effets indésirables tels que :

· fièvre ;

· formation de cloques sur votre peau ;

· plaies dans la bouche ;

· inflammation des yeux ;

· gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge (angioœdème) ;

· œdème général incluant gonflement ou hypertrophie des ganglions dans le cou, les aisselles ou de l’aine ;

· essoufflement ;

· inflammation des organes internes ;

· douleurs musculaires ou articulaires ;

· troubles sanguins incluant une diminution du nombre de vos globules blancs caractérisée par des infections fréquentes, telles que de la fièvre, des frissons sévères, des maux de gorge et des ulcérations de la bouche (granulocytopénie), de vos plaquettes sanguines (thrombocytopénie) ou une augmentation du nombre d’un certain type de globules blancs (éosinophiles) ;

· malaise général ;

· troubles sévères du foie ou des reins (insuffisance hépatique ou rénale).

Informez votre médecin immédiatement si vous présentez une éruption cutanée ou l’un des effets indésirables correspondant à une réaction d’hypersensibilité (allergique). De telles réactions peuvent mettre votre vie en danger.

Des anomalies des fonctions hépatiques ont été décrites lors de traitements par la névirapine. Elles ont inclus des cas d’inflammation du foie (hépatite) qui peuvent être soudains et intenses (hépatite fulminante) ainsi que des cas d’insuffisance hépatique, pouvant tous deux être fatals.

Informez votre médecin si vous ressentez l’un des symptômes suivants, évoquant une atteinte de votre foie :

· une perte d’appétit ;

· un mal au cœur (nausées) ;

· des vomissements ;

· une coloration jaune de la peau (jaunisse) ;

· des douleurs abdominales.

Les effets indésirables décrits ci-dessous sont survenus chez des patients recevant de la névirapine comprimés à libération prolongée une fois par jour au cours de la phase d’entretien :

Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· maux de tête ;

· douleurs abdominales ;

· mal au cœur (nausées) ;

· fatigue ;

· anomalies des tests de la fonction hépatique ;

· vomissements ;

· selles liquides (diarrhée) ;

· baisse du taux sanguin du phosphore ;

· augmentation de la pression artérielle.

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· diminution du nombre de globules rouges, caractérisée par une fatigue, des étourdissements, une pâleur et un essoufflement pendant l’exercice (anémie) ;

· urticaire ;

· gonflement par accumulation de liquide sous la peau (angioœdème) ;

· douleurs musculaires (myalgies) ;

· douleurs articulaires (arthralgies) ;

· fièvre.

L’association de traitements antirétroviraux peut provoquer des modifications de l’aspect physique dues à des changements de la répartition des graisses corporelles. Celles-ci peuvent inclure la perte de la graisse des jambes, des bras et du visage, l’augmentation de la graisse dans le ventre (intra-abdominale) et dans d’autres organes internes, l’augmentation du volume des seins et dépôts graisseux au niveau de la nuque (bosse de bison). La cause et les effets à long terme de ces désordres ne sont pas connus à ce jour.

Les associations de traitements antirétroviraux peuvent également entraîner une augmentation des taux d’acide lactique et de sucre dans le sang, une hyperlipidémie (augmentation du taux de graisse dans le sang) et une résistance à l’insuline.

Les événements indésirables suivants ont été observés au cours de traitements associant névirapine, comprimés à libération prolongée à d’autres médicaments antirétroviraux :

· diminution du nombre de globules rouges ou de plaquettes sanguines ;

· inflammation du pancréas ;

· diminution ou anomalie des sensations au niveau de la peau.

Ces événements sont fréquemment observés au cours de traitements avec d’autres médicaments antirétroviraux et ils peuvent survenir lorsque NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée est associé à ces médicaments. Toutefois, il est peu probable que le traitement par NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée soit à l’origine de ces événements.

Effets indésirables supplémentaires chez les enfants et les adolescents

Une diminution du nombre de globules blancs (granulocytopénie) peut être observée, à une fréquence plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Une diminution du nombre de globules rouges (anémie), qui peut être due au traitement par la névirapine, est aussi plus fréquemment observée chez les enfants que chez les adultes.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site Internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le carton, les plaquettes ou le flacon après « EXP ».

La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les flacons : à utiliser dans les 100 jours après la 1^e ouverture.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée  

· La substance active est : névirapine.

Chaque comprimé à libération prolongée contient 400 mg de névirapine.

· Les autres composants sont : le lactose (sous forme monohydratée), l’hypromellose, et le stéarylfumarate de sodium.

Qu’est-ce que NEVIRAPINE MYLAN L.P. 400 mg, comprimé à libération prolongée et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de comprimé à libération prolongée blanc à blanchâtre, ovale, gravé « M » sur une face et « N403 » sur l’autre face.

Boîtes de 14, 30, 30x1 (dose unitaire), 60, 100 et 120 comprimés à libération prolongée sous plaquettes PVC/Aluminium, ou en flacon blanc (PEHD), muni d’un bouchon à vis blanc opaque en polypropylène de 30, 90, 250 et 500 comprimés à libération prolongée. Les flacons contiennent également des boules de coton.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

MYLAN S.A.S.

117, ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

VIATRIS SANTE

1 rue de Turin

69007 LYON

Fabricant  

GENERICS [UK] LIMITED

STATION CLOSE

POTTERS BAR

HERTFORDSHIRE EN6 1TL

ROYAUME-UNI

OU

MCDERMOTT LABORATORIES T/A GERARD LABORATORIES

35/36 BALDOYLE INDUSTRIAL ESTATE, GRANGE ROAD

DUBLIN 13

IRLANDE

OU

MYLAN HUNGARY KFT/MYLAN HUNGARY LTD.

MYLAN UTCA.1

2900 KOMAROM

HONGRIE

OU

MYLAN UK HEALTHCARE LIMITED,

BUILDING 20, STATION CLOSE, POTTERS BAR,

EN6 1TL,

ROYAUME-UNI

OU

MYLAN GERMANY GMBH

ZWEIGNIEDERLASSUNG BAD HOMBURG V. D. HOEHE, BENZSTRASSE 1

BAD HOMBURG V. D. HOEHE

HESSEN, 61352,

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

< {MM/AAAA}>< {mois AAAA}.>

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).