Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 24/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque seringue préremplie contient 30 millions d’unités (MU)/300 microgrammes (µg) de filgrastim dans 0,5 mL (0,6 mg/mL).

Le filgrastim (facteur recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes) est produit par la technique de l’ADN recombinant, dans Escherichia coli (K12).

Excipients à effet notoire : chaque mL de solution contient entre 0,0015 et 0,0023 mmol ou entre 0,035 et 0,052 mg de sodium et 50 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution à diluer pour perfusion en seringue préremplie.

Solution claire et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

NEUPOGEN est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et de l’incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée.

L’innocuité et l’efficacité de NEUPOGEN sont similaires chez l’adulte et chez l’enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique.

NEUPOGEN est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

L'administration à long terme de NEUPOGEN est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles ≤ 0,5 x 10⁹/L et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d’augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux.

NEUPOGEN est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1,0 x 10⁹/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d’infections bactériennes quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par NEUPOGEN requiert l’avis d'un spécialiste en oncologie médicale ayant des compétences en hématologie et l'expérience de l'utilisation des G-CSFs, et disposant des installations de diagnostic nécessaires. Les procédures de mobilisation et de leucaphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant d'une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.

Après chimiothérapie cytotoxique

Posologie

La dose recommandée de NEUPOGEN est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. La première injection de NEUPOGEN doit être effectuée au moins 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 230 µg/m²/jour (4,0 à 8,4 µg/kg/jour) par voie sous-cutanée.

L'administration quotidienne de NEUPOGEN doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par NEUPOGEN peut aller jusqu’à 14 jours. Après traitement d’induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu’à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 ou 2 jours après le début du traitement par NEUPOGEN. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il faut continuer le traitement par NEUPOGEN jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir.

Mode d’administration

NEUPOGEN doit être administré de façon quotidienne par voie sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la solution de NEUPOGEN étant alors diluée dans une solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. Les résultats d’une étude à dose unique montrent que l’administration par voie intraveineuse peut réduire la durée de l’effet de NEUPOGEN. La signification clinique de ces données après administrations multiples n’a pas été clairement établie. Le choix de la voie d’administration doit être fait au cas par cas.

Après chimiothérapie myéloablative suivie de greffe de moelle osseuse

Posologie

La dose initiale recommandée de NEUPOGEN est de 1 MU (10 µg)/kg/jour. La première perfusion de NEUPOGEN devra être réalisée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et la transfusion de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de NEUPOGEN devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit :

Nombre de Polynucléaires Neutrophiles

Ajustement de la dose de NEUPOGEN

> 1,0 x 10⁹/L pendant 3 jours consécutifs

Réduire à 0,5 MU (5 µg)/kg/jour

Puis, si le nombre de PNN* > 1,0 x 10⁹/L pendant 3 jours consécutifs supplémentaires

Arrêter le traitement par NEUPOGEN

Pendant cette période si le nombre de PNN* redescend en dessous de 1,0 x 10⁹/L, la dose de NEUPOGEN devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus.

* PNN = polynucléaires neutrophiles

Mode d’administration

NEUPOGEN doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée en continu sur 24 heures. NEUPOGEN doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices

Posologie

La dose de NEUPOGEN recommandée pour la mobilisation de CSP, utilisé seul, est de 1 MU (10 µg)/kg/jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Une ou deux leucaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des leucaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de NEUPOGEN doit être maintenue jusqu'à la dernière leucaphérèse.

Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de NEUPOGEN recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour. La première injection doit être effectuée le jour suivant la fin de la chimiothérapie. L'administration quotidienne de NEUPOGEN doit être poursuivie jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé.

La leucaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de polynucléaires neutrophiles est compris entre 0,5 x 10⁹/L et 5,0 x 10⁹/L. Une seule leucaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des leucaphérèses supplémentaires.

Mode d’administration

NEUPOGEN utilisé seul pour la mobilisation de CSP :

NEUPOGEN doit être administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en une injection sous-cutanée. En cas de perfusion, NEUPOGEN doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

NEUPOGEN utilisé pour la mobilisation de CSP après chimiothérapie myélosupressive :

NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.

Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices

Posologie

La dose recommandée de NEUPOGEN pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains est de 1 MU (10 µg)/kg/jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les leucaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg de poids corporel du receveur.

Mode d’administration

NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.

Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)

Posologie

Neutropénie congénitale : la dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 µg)/kg/jour, en dose unique ou en doses fractionnées.

Neutropénie idiopathique ou cyclique : la dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 µg)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées.

Ajustement des doses : NEUPOGEN doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des neutrophiles au-dessus de 1,5 x 10⁹/L. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 x 10⁹/L et 10 x 10⁹/L. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses ≤ 24 µg/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de NEUPOGEN à des doses > 24 µg/kg/jour chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n'a pas été établie.

Mode d’administration

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.

Chez les patients infectés par le VIH

Posologie

Correction de la neutropénie :

La dose initiale recommandée de NEUPOGEN est de 0,1 MU (1 µg)/kg/jour, elle peut être augmentée par paliers jusqu’à un maximum de 0,4 MU (4 µg)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 10⁹/L). Lors des essais cliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.

Chez un nombre restreint de patients (moins de 10 %), il a été nécessaire d’administrer des doses allant jusqu’à 1 MU (10 µg)/kg/jour pour corriger la neutropénie.

Maintien d’un taux normal de polynucléaires neutrophiles :

Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace, pour maintenir le taux de polynucléaires neutrophiles, doit être recherchée. Ajustement des doses : il est recommandé d’ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, 30 MU (300 µg)/jour. Selon la réponse du patient, la posologie pourra être ajustée pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2,0 x 10⁹/L. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU (300 µg)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2,0 x 10⁹/L, avec une fréquence médiane d’administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s’avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 10⁹/L.

Mode d’administration

Correction de la neutropénie ou maintien d’un taux normal de polynucléaires neutrophiles : NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.

Patients âgés

Les études cliniques avec NEUPOGEN ont inclus un nombre réduit de patients âgés. En conséquence, aucune étude spécifique n’ayant été réalisée, il n’est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.

Patients insuffisants rénaux

Des études avec NEUPOGEN chez les malades présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. L’ajustement des doses n’est pas nécessaire dans ces conditions.

Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS)

65 % des patients inclus dans le programme d'essai dans la neutropénie chronique sévère (NCS) avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par NEUPOGEN est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour neutropénie chronique sévère (NCS).

Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que l’innocuité et l’efficacité de NEUPOGEN sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.

Les doses recommandées chez l’enfant sont identiques à celles préconisées chez l’adulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales et précautions concernant toutes les indications

Hypersensibilité

Des cas d’hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, ont été observés chez des patients traités par NEUPOGEN, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par NEUPOGEN doit être interrompu de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer NEUPOGEN chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité au filgrastim et pegfilgrastim.

Effets indésirables pulmonaires

Après administration de G-CSF, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés, en particulier, des maladies pulmonaires interstitielles. Les risques peuvent être majorés chez les patients ayant des antécédents récents d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L’apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d’infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). NEUPOGEN doit être arrêté et un traitement approprié doit être initié.

Glomérulonéphrite

Une glomérulonéphrite a été rapportée chez les patients traités par filgrastim et pegfilgrastim. Généralement, les épisodes de glomérulonéphrite ont été résolus après une réduction de dose ou l’arrêt du traitement par filgrastim et pegfilgrastim. Une surveillance des analyses d’urine est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant menacer le pronostic vital si le traitement est retardé, a été observé après l’administration de facteur de croissance de la lignée granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir rubrique 4.8).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de splénomégalie généralement asymptomatiques et des cas de rupture splénique ont été rapportés chez les patients et les donneurs sains après une administration de NEUPOGEN. Certains cas de rupture splénique ont été d’issue fatale. Par conséquent, une surveillance du volume de la rate doit être instaurée (par ex. examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains et/ou chez les patients présentant une douleur au niveau de l'hypochondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule. Il a été noté qu’une réduction de dose de NEUPOGEN ralentissait ou stoppait la progression de l’hypertrophie splénique chez les patients présentant une neutropénie chronique sévère et qu’une splénectomie a été nécessaire chez 3 % des patients.

Croissance de cellules malignes

Le facteur de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF) peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

Syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. NEUPOGEN n’est pas indiqué dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM).

Leucémie aiguë myéloïde

En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées chez les patients atteints de LAM secondaire, NEUPOGEN doit être administré avec précaution chez ces patients. L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t(8;21) ; t (15;17) ; et inv (16)).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée chez les patients traités par NEUPOGEN. La numération des plaquettes doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par NEUPOGEN. Il faut envisager d'interrompre le traitement de façon temporaire ou de diminuer la dose de NEUPOGEN chez les patients présentant une neutropénie sévère chronique qui développent une thrombocytopénie (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/L).

Hyperleucocytose

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 x 10⁹/L a été observée chez moins de 5 % des patients atteints de cancer recevant des posologies de NEUPOGEN supérieures à 0,3 MU (3 µg)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau d’hyperleucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose sévère, il est recommandé de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par NEUPOGEN. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 10⁹/L après la date attendue du nadir, NEUPOGEN doit être interrompu immédiatement. Lorsqu’administré en vue d’une mobilisation de cellules souches, le traitement par NEUPOGEN doit être interrompu ou la posologie diminuée si le taux de leucocytes dépasse 70 x 10⁹/L.

Immunogénicité

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps anti-filgrastim sont généralement bas. Des anticorps liants peuvent être présents comme avec tous médicaments biologiques ; cependant, jusqu’à présent, ils n’ont pas été associés à une activité neutralisante.

Aortite

Une aortite a été signalée après administration de G-CSF chez des sujets sains et des patients atteints d’un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient : fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p. ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l’aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l’arrêt du traitement par G-CSF. Voir également rubrique 4.8.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi associées aux comorbidités

Précautions particulières chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d'une anémie falciforme

Des crises drépanocytaires, dans certains cas d’issue fatale, ont été rapportées lors de l’utilisation de NEUPOGEN chez des patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme. Le médecin doit faire preuve de prudence lors de la prescription de NEUPOGEN chez les patients porteurs sains du trait drépanocytaire ou atteints d’anémie falciforme.

Ostéoporose

Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les malades ayant un terrain ostéoporotique et dont le traitement par NEUPOGEN est prévu pour une durée supérieure à 6 mois.

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

NEUPOGEN ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis.

Risques associés à la chimiothérapie intensive

Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients avec des doses de chimiothérapie supérieures aux doses recommandées car l'effet bénéfique sur l'évolution tumorale n'a pas été démontré et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques accrus en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (prière de se référer à l'information concernant les produits de chimiothérapie utilisés).

Effet de la chimiothérapie sur les érythrocytes et les thrombocytes

Le traitement avec NEUPOGEN n'agit pas en soi sur la thrombopénie ni sur l'anémie due à la chimiothérapie cytotoxique. Du fait de l'administration de doses plus élevées de chimiothérapie (par exemple : pleines doses du programme prescrit), les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'un ou plusieurs produits de chimiothérapie connus pour provoquer une thrombopénie sévère.

Il a été montré que l'utilisation de cellules souches mobilisées par NEUPOGEN a réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.

Autres précautions particulières

Les effets de NEUPOGEN chez les patients ayant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. NEUPOGEN agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée ainsi que chez ceux présentant une infiltration tumorale de la moelle osseuse).

Des troubles vasculaires tels qu’une maladie veino-occlusive et des perturbations du volume liquidien ont été occasionnellement rapportés, chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'une transplantation.

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par facteurs de croissance a été associée à des variations transitoires observables de la scintigraphie osseuse. Celles-ci doivent être prises en compte lors de l’interprétation des résultats de la scintigraphie osseuse.

Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'une mobilisation de cellules souches progénitrices

Mobilisation

Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de mobilisation recommandées (NEUPOGEN seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34⁺ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander une méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques

Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive, peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des cellules souches pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD34⁺ ≥ 2,0 x 10⁶/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux de plaquettes.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de ces produits associée à celle de NEUPOGEN, s'est montrée efficace pour la mobilisation de cellules souches. Si une greffe de cellules souches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

Estimation des rendements en cellules souches

Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par NEUPOGEN. Les résultats de la quantification des cellules CD34⁺ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence.

L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de CD34⁺ réinjectés et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d'un rendement minimum de cellules CD34⁺ ≥ 2,0 x 10⁶/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD34⁺ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP)

La mobilisation des CSP est sans bénéfice clinique direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches.

La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses.

L'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/L), consécutive à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 x 10⁹/L ont été attribués à la procédure de leucaphérèse.

Si plus d'une leucaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 x 10⁹/L avant la leucaphérèse ; en général celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 x 10⁹/L.

La leucaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l'hémostase.

Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux.

Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains après administration de G-CSF. La signification de ces modifications est inconnue. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque don fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de leucaphérèses pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.

Précautions particulières chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par NEUPOGEN

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque accru de GvHD, en comparaison avec la greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

NEUPOGEN ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d’une évolution vers une leucémie.

Numération sanguine

D’autres modifications peuvent apparaître, comme l’anémie et les augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes, nécessitant une surveillance étroite de la numération sanguine.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres désordres hématologiques comme l'anémie aplasique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération-formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement.

Il a été observé de rares cas (environ 3 %) de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie chez des patients atteints de neutropénie congénitale sévère traités avec NEUPOGEN. Ces observations n’ont été faites que dans des cas de neutropénie congénitale. SMD ou leucémie sont des complications naturelles de la maladie et la responsabilité du traitement par NEUPOGEN n'a pas été démontrée dans leur survenue. Un sous-ensemble d’environ 12 % des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale, ont développé des anomalies (dont la monosomie 7) au cours des évaluations de routine. On ignore encore si le traitement à long terme par NEUPOGEN des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l’apparition d’anomalie cytogénétique, de SMD ou de transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois par an).

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénie transitoire, telles que les infections virales doivent être écartées.

Une hématurie a été fréquemment observée et une protéinurie est survenue chez un faible nombre de patients. Des analyses d’urines régulières doivent être réalisées pour surveiller ces effets.

L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Numération sanguine

La numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement par NEUPOGEN. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec dès la dose initiale de NEUPOGEN, une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller de façon quotidienne le taux de PNN au cours des 2 ou 3 premiers jours du traitement par NEUPOGEN. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines et puis une fois par semaine ou une semaine sur deux, durant la poursuite du traitement.

Au cours de l’administration intermittente des doses de 30 MU (300 µg)/jour de NEUPOGEN, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration par NEUPOGEN.

Risques liés à l’administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

NEUPOGEN ne prévient pas la thrombopénie et l’anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d’administrer des doses plus importantes ou des associations de ces médicaments avec un traitement par NEUPOGEN, les risques de thrombopénie et d’anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes

Des infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou des affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d’une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l’administration de NEUPOGEN pour le traitement de la neutropénie. Les effets de NEUPOGEN sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n’ont pas été déterminés avec précision.

Chez tous les patients

Le capuchon de la seringue préremplie peut contenir du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) pouvant entrainer des réactions allergiques.

NEUPOGEN contient du sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement.

Les bébés et les jeunes enfants (moins de 2 ans) peuvent ne pas avoir été diagnostiqués avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels et doivent être contre-indiqués dans cette population, sauf nécessité clinique impérieuse et en l’absence de solution alternative.

L’historique détaillé des symptômes d’IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

NEUPOGEN contient moins d’1 mmol (23 mg) de sodium par 0,6 mg/mL, c’est-à-dire qu’il peut être considéré comme essentiellement « sans sodium ».

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs), le nom de marque du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'innocuité et l'efficacité de l'administration de NEUPOGEN et d'une chimiothérapie myélosuppressive n'ont pas été formellement établies. L'utilisation de NEUPOGEN n'est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. En cas de traitement concomitant par NEUPOGEN et le 5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie.

Les possibles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été étudiées au cours des essais cliniques.

Sachant que le lithium favorise le relargage des neutrophiles, il est possible qu’il potentialise l’effet de NEUPOGEN. Bien que cette association n’ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû à cette interaction n’a été mis en évidence.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données portant sur l’utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Chez les lapins soumis à une exposition correspondant à plusieurs multiples de l’exposition clinique, une augmentation de l’incidence des pertes embryonnaires a été observée en présence de toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmes enceintes.

NEUPOGEN n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur le passage du filgrastim / des métabolites dans le lait maternel. Le risque pour les nouveaux-nés / nourrissons ne peut être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement par NEUPOGEN doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement maternel pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Le filgrastim n’a pas eu d’effet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

NEUPOGEN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses peuvent survenir après l’administration de NEUPOGEN (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves pouvant survenir lors du traitement par NEUPOGEN sont : les réactions anaphylactiques, les évènements pulmonaires graves (dont les pneumopathies interstitielles et les syndromes de détresse respiratoire aiguë (SDRA)), le syndrome de fuite capillaire, la splénomégalie sévère/rupture splénique, évolution en syndrome myélodysplasique ou en leucémie chez les patients atteints de NCS, des réactions du greffon contre l’hôte (GvHD) chez les patients après greffe allogénique de moelle osseuse ou de précurseurs de cellules sanguines périphériques et crise drépanocytaire chez les patients atteints d’anémie falciforme.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la pyrexie, les douleurs musculo-squelettiques (incluant douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur au cou) anémie, vomissements, et nausées. Dans les études cliniques conduites chez les patients atteints de cancer, les douleurs musculo-squelettiques ont été légères à modérées chez 10 % des patients et sévères chez 3 % des patients.

b. Tableau résumé des effets indésirables

Les données figurant dans les tableaux ci-dessous concernent les effets indésirables rapportés lors des études cliniques et dans le cadre des notifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Classe de systèmes d’organes MedDRA

Effets indésirables

Très fréquent
(≥ 1/10)

Fréquent
(≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent
(≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare
(≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Infections et infestations

Septicémie

Bronchite

Infections des voies respiratoires supérieures

Infections des voies urinaires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie

Anémie^e

Splénomégalie^a

Diminution de l’hémoglobinémie^e

Hyperleucocytose^a

Rupture splénique^a

Anémie falciforme associée à une crise

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

Hypersensibilité médicamenteuse^a Réaction du greffon contre l’hôte^b

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit^e

Elévation du taux de lactate déshydrogénase dans le sang

Hyperuricémie

Elévation de l’acide urique dans le sang

Diminution du glucose dans le sang

Pseudogoutte^a (Chondrocalcinose Pyrophosphate)

Déséquilibre du volume liquidien

Affections psychiatriques

Insomnie

Affections du système nerveux

Céphalées^a

Sensation vertigineuse

Hypoesthésie

Paresthésie

Affections vasculaires

Hypertension

Hypotension

Maladie veino-occlusive^d

Syndrome de fuite capillairea

Aortite

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Hémoptysie

Dyspnée

Toux^a

Douleurs oropharyngées^{a, e}

Epistaxis

Syndrome de détresse respiratoire aiguë^a

Insuffisance respiratoire^a

Œdème pulmonaire^a

Hémorragie pulmonaire

Pneumopathie interstitielle diffuse^a

Infiltrations pulmonaires^a

Hypoxie

Affections gastro-intestinales

Diarrhée^{a, e}

Vomissements^{a, e}

Nausées^a

Douleurs buccales

Constipation^e

Affections hépatobiliaires

Hépatomégalie

Elévation des phosphatases alcalines dans le sang

Elévation des aspartates aminotransférases

Elévation des gamma-glutamyl transférases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Alopécie^a

Rash^a

Erythème

Rash maculo-papuleux

Vascularite cutanée^a

Syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Douleurs musculo-squelettiques^c

Spasmes musculaires

Ostéoporose

Diminution de la densité osseuse

Exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie

Hématurie

Protéinurie

Glomérulonéphrite Urine anormale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue^a

Inflammation des muqueuses^a

Pyrexie

Douleurs thoraciques^a

Douleur^a

Asthénie^a

Malaise^e

Œdème périphérique^e

Réaction au site d’injection

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Réaction à la transfusion^e

^a Voir rubrique c (Description d’effets indésirables sélectionnés)

^b Des cas de GvHD et des décès ont été rapportés chez des patients après greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubrique c)

^c Inclus douleur osseuse, douleur dorsale, arthralgie, myalgie, douleur des extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique, douleur au cou

^d Cas observés après commercialisation, chez des patients subissant une greffe de moelle osseuse ou dans la mobilisation de CSP

^e Effets indésirables avec les incidences les plus élevées chez les patients traités par NEUPOGEN par rapport au placebo et associés aux séquelles de la malignité sous-jacente ou de la chimiothérapie cytotoxique.

c. Description d’effets indésirables sélectionnés

Hypersensibilité

Des réactions de type allergique, incluant anaphylaxie, rash, urticaire, angio-œdème, dyspnée et hypotension, survenant lors de l’administration initiale ou au cours de la poursuite du traitement, ont été rapportées dans les études cliniques et après commercialisation. En général, ces cas ont été plus fréquents après une administration par voie intraveineuse. Dans certains cas, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes, suggérant ainsi une relation de cause à effet. Le traitement par NEUPOGEN doit être définitivement interrompu chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Effets indésirables pulmonaires

Dans les études cliniques et après commercialisation, des effets indésirables pulmonaires incluant pneumopathie interstitielle diffuse, œdème pulmonaire et infiltration pulmonaire ont été rapportés. Certains de ces cas ont entraîné une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) pouvant être d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Splénomégalie et rupture splénique

Des cas de splénomégalie et rupture splénique ont été observés après l’administration de filgrastim. Des cas de rupture splénique ont été d’issue fatale (voir rubrique 4.4).

Syndrome de fuite capillaire

Des cas de syndrome de fuite capillaire ont été observés avec des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire. Ces évènements sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, une septicémie, traités par de multiples produits de chimiothérapie ou sous aphérèse (voir rubrique 4.4).

Vascularites cutanées

Des cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités avec NEUPOGEN. Le mécanisme des vascularites chez les patients traités par NEUPOGEN n’est pas connu. Au cours de l’utilisation à long terme, des vascularites ont été rapportés chez 2 % des patients NCS.

Hyperleucocytose

Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 x 10⁹/L) a été observée chez 41 % des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 10⁹/L) a été observée chez 35 % des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux leucaphérèses (voir rubrique 4.4).

Syndrome de Sweet

Des cas de syndrome de Sweet (dermatose aiguë fébrile neutrophilique) ont été rapportés chez des patients traités par NEUPOGEN.

Pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate)

Un syndrome de pseudogoutte (chondrocalcinose pyrophosphate) a été rapporté chez les patients atteints de cancer et traités par NEUPOGEN.

GvHD

Des cas de GvHD et des décès chez des patients ayant reçu le G-CSF après greffe allogénique de moelle osseuse ont été rapportés (voir rubriques 4.4 et 5.1).

d. Population pédiatrique

Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que la sécurité et l’efficacité de NEUPOGEN sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques, suggérant l’absence de différence liée à l’âge dans la pharmacocinétique du filgrastim. Le seul effet indésirable systématiquement rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques‚ ce qui n’est pas différent de l’expérience dans la population adulte.

Les données sont insuffisantes pour évaluer davantage l’utilisation de NEUPOGEN chez les enfants.

e. Autres populations particulières

Population gériatrique

Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les personnes âgées de plus de 65 ans et les adultes plus jeunes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques. L’expérience clinique n’a identifié aucune différence dans les réponses obtenues chez les patients âgés et les patients adultes plus jeunes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l’utilisation de NEUPOGEN chez les personnes âgées dans d’autres indications approuvées de NEUPOGEN.

En pédiatrie chez les patients atteints de NCS

Des cas de diminution de la densité osseuse et d’ostéoporose ont été rapportés en pédiatrie chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère et traités de façon chronique par NEUPOGEN.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les effets d'un surdosage de NEUPOGEN n'ont pas été établis. L'arrêt du traitement par NEUPOGEN est suivi habituellement d'une chute de 50 % des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Cytokines, code ATC : L03AA02

Le G‑CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. NEUPOGEN, contenant du r‑metHuG‑CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures suivant son administration parentérale. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose‑dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.

L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l’utilisation d’antibiotiques et de l’hospitalisation, après chimiothérapie d’induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après thérapie myéloablative suivie de greffe de moelle. L’incidence des fièvres et infections documentées n’a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n’a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle.

L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices (CSP) de la moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par leucaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.

Les receveurs de cellules souches allogéniques, obtenues après mobilisation par NEUPOGEN, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, en particulier, un délai plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.

Une étude rétrospective européenne évaluant l’utilisation de G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémie aiguë a suggéré une augmentation du risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité lorsque le G-CSF était administré. Dans une autre étude rétrospective internationale conduite chez des patients atteints de leucémies myeloïdes aiguës et chroniques, aucun effet sur le risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité n’a été observé. Une méta-analyse d’études portant sur des greffes allogéniques, incluant les résultats de neuf essais prospectifs randomisés, de 8 études rétrospectives et d’une étude cas-contrôle, n’a pas démontré d’effet sur le risque de GvHD aiguë, de GvHD chronique ou de mortalité prématurée liée au traitement.

Risque relatif (IC 95 %) de GvHD et de décès liés au traitement suivant administration de G-CSF après greffe de moelle osseuse

Publication

Période
de l’étude

N

GvHD
aiguë de grade II-IV

GvHD chronique

Décès lié au traitement

Méta-Analyse
(2003)

1986-2001^a

1 198

1,08
(0,87 ; 1,33)

1,02
(0,82 ; 1,26)

0,70
(0,38 ; 1,31)

Etude rétrospective européenne (2004)

1992-2002^b

1 789

1,33
(1,08 ; 1,64)

1,29
(1,02 ; 1,61)

1,73
(1,30 ; 2,32)

Etude rétrospective internationale (2006)

1995-2000^b

2 110

1,11
(0,86 ; 1,42)

1,10
(0,86 ; 1,39)

1,26
(0,95 ; 1,67)

^a L’analyse inclut les études impliquant des greffes de moelle durant cette période ; certaines études utilisaient du GM-CSF

^b L’analyse inclut les patients recevant une greffe de moelle durant cette période

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de cellules souches progénitrices

Chez les donneurs sains, la dose de 10 µg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 x 10⁶ cellules CD34⁺/kg de poids corporel du receveur après deux leucaphérèses.

L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.

L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le VIH permet de restaurer et de maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l’administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou d’autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale VIH n’a été mise en évidence.

Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Il a été démontré que l'élimination du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous‑cutanée et intraveineuse. La demi‑vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 mL/min/kg. La perfusion continue de NEUPOGEN sur une durée allant jusqu'à 28 jours chez des malades traités par autogreffe de moelle n'entraîne pas d'accumulation de filgrastim, et ne modifie pas la demi‑vie d'élimination. Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose de filgrastim, administrée par voie sous‑cutanée ou par voie intraveineuse, et la concentration sérique. Après administration sous‑cutanée aux doses recommandées, les concentrations sériques de filgrastim sont maintenues au‑dessus de 10 ng/mL pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution est d'environ 150 mL/kg.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le filgrastim a été testé dans des études de toxicité par administration répétée d’une durée allant jusqu’à 1 an. Elles ont révélé des changements attribuables aux effets pharmacologiques attendus, incluant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une splénomégalie. Tous ces changements ont été réversibles à l'arrêt du traitement.

Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L’administration intraveineuse de filgrastim (80 µg/kg/jour) à des lapins pendant la période d'organogenèse était toxique pour la femelle et a augmenté le nombre d’avortements spontanés et de pertes post-implantatoires. Une diminution de la taille moyenne des portées vivantes et du poids des fœtus a été observée.

Selon les données rapportées pour un autre produit de filgrastim similaire à NEUPOGEN, des résultats comparables ainsi qu’une augmentation des malformations fœtales ont été observées à 100 µg/kg/jour, une dose toxique pour la femelle correspondant à une exposition systémique d'environ 50-90 fois supérieures aux expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique de 5 µg/kg /jour. Dans cette étude, la dose sans effet adverse pour le développement embryo-fœtal était de 10 µg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition systémique d’environ 3-5 fois supérieures aux expositions observées chez les patients traités avec la dose clinique.

Chez les rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou fœtale n’a été observée à des doses allant jusqu'à 575 µg/kg/jour. La progéniture de rats ayant reçu du filgrastim pendant les périodes péri-natales et de lactation présentait un retard dans la différenciation externe et un retard de croissance (≥ 20 µg/kg/jour), et le taux de survie était légèrement réduit (100 µg/kg/jour).

Le filgrastim n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acétate de sodium*

Sorbitol (E420)

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

* L'acétate de sodium est obtenu par réaction entre l'acide acétique glacial et l'hydroxyde de sodium

6.2. Incompatibilités  

NEUPOGEN ne doit pas être dilué dans des solutions salines.

Le filgrastim dilué peut s’adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

36 mois.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit sont sous la responsabilité de l'utilisateur et la durée de conservation ne devrait normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la reconstitution ait été effectuée sous conditions aseptiques validées et contrôlées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver entre 2 °C et 8 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

Une exposition accidentelle à la congélation n’affecte pas la stabilité de NEUPOGEN.

Conserver la seringue dans l’emballage extérieur pour la protéger de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Emballage contenant : 1 ou 5 seringues préremplies de 0,5 mL de NEUPOGEN solution injectable.

Les seringues préremplies sont en verre de type I et disposent d’une aiguille inamovible en acier inoxydable. Le capuchon de l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex) ou du caoutchouc synthétique. Voir rubrique 4.4.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Si nécessaire, NEUPOGEN peut être dilué dans une solution de glucose à 5 %.

Une dilution à une concentration finale inférieure à 0,2 MU (2 µg)/mL n'est en aucun cas recommandée.

Avant toute utilisation, la solution doit être inspectée visuellement. Seules les solutions claires et sans particules doivent être utilisées.

Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU (15 µg)/mL, il faut ajouter du sérum albumine humaine (SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/mL.

Exemple : Dans un volume d'injection final de 20 mL, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg), 0,2 mL de SAH (Ph. Eur.) à 20 %.

NEUPOGEN ne contient pas de conservateurs. Du fait du risque de contamination microbienne, les seringues préremplies de NEUPOGEN sont à usage unique.

Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, NEUPOGEN est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, incluant le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

AMGEN EUROPE B.V.

MINERVUM 7061

4817 ZK BREDA

PAYS-BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 353 953 8 2 : 0,5 mL de solution injectable en seringue préremplie (verre). Boîte de 1.

· 34009 353 954 4 3 : 0,5 mL de solution injectable en seringue préremplie (verre). Boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Prescription initiale hospitalière 3 mois

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 24/03/2021

Dénomination du médicament

NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie

Filgrastim

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie ?

3. Comment utiliser NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe des agents immunostimulants-cytokines - code ATC : L03AA02

NEUPOGEN est un facteur de croissance des globules blancs (facteur de croissance de la lignée granulocytaire) et appartient à la famille des cytokines. Les facteurs de croissance sont des protéines naturellement produites par le corps humain mais qui peuvent aussi être fabriquées par biotechnologie pour être utilisées comme médicament. NEUPOGEN agit en stimulant la moelle osseuse afin de produire plus de globules blancs.

Une diminution du nombre de globules blancs (neutropénie) peut avoir plusieurs origines. Votre organisme est alors moins à même de combattre les infections. NEUPOGEN stimule la moelle osseuse pour produire de nouveaux globules blancs rapidement.

NEUPOGEN est utilisé :

· pour augmenter le nombre de globules blancs après chimiothérapie afin de prévenir les infections,

· pour augmenter le nombre de globules blancs après greffe de moelle osseuse afin de prévenir les infections,

· avant chimiothérapie à haute dose pour faire produire à la moelle osseuse plus de cellules souches qui seront collectées et qui vous seront réinjectées après votre traitement. Ces cellules souches peuvent provenir de vous-même ou d’un donneur. Les cellules souches migreront ensuite vers la moelle osseuse pour produire des cellules sanguines,

· pour augmenter le nombre de globules blancs pour aider à prévenir les infections si vous souffrez de neutropénie sévère chronique,

· chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé afin de réduire le risque d’infections.

Ne prenez jamais NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie :

· si vous êtes allergique (hypersensible) au filgrastim ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser NEUPOGEN.

Prévenez votre médecin avant le début du traitement si vous :

· êtes atteint d’anémie falciforme car NEUPOGEN peut induire des crises drépanocytaires,

· êtes allergique au caoutchouc naturel (latex). Le capuchon de l’aiguille de la seringue peut être fabriqué à partir de caoutchouc naturel et peut entraîner des réactions allergiques,

· souffrez d’ostéoporose (maladie des os).

Prévenez immédiatement votre médecin pendant votre traitement par NEUPOGEN si vous :

· présentez des signes soudains d’allergie tels qu’une éruption cutanée, de l’urticaire ou des démangeaisons de la peau, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d’autres parties du corps, un essoufflement, une respiration sifflante ou une difficulté à respirer qui pourraient être les signes d’une réaction allergique grave (hypersensibilité).

· présentez un gonflement de votre visage ou de vos chevilles, du sang ou une coloration brune dans vos urines ou si vous remarquez que vous urinez moins que d’habitude (glomérulonéphrite).

· ressentez une douleur au flanc gauche, en dessous de la partie gauche de votre cage thoracique, ou au sommet de votre épaule gauche (cela peut être les symptômes d’une augmentation du volume de la rate (splénomégalie), ou une possible rupture splénique).

· observez des saignements inhabituels ou des ecchymoses (cela peut être les symptômes d’une diminution des plaquettes sanguines (thrombocytopénie), entraînant une diminution de la capacité de votre sang à coaguler).

· Une inflammation de l’aorte (le grand vaisseau sanguin qui achemine le sang du cœur dans le corps) a été signalée à une fréquence rare chez les patients atteints d’un cancer et les donneurs sains. Les symptômes peuvent comprendre : fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires. Si vous ressentez ces symptômes, parlez-en à votre médecin.

Perte de réponse au filgrastim

Si vous présentez une perte de réponse ou un échec au maintien de la réponse au traitement par filgrastim, votre médecin investiguera les causes possibles, y compris si vous avez développé des anticorps qui neutralisent l’activité du filgrastim.

Votre médecin peut vouloir vous suivre de près, voir rubrique 4 de la notice.

Si vous présentez une neutropénie chronique sévère, vous pourriez être à risque de développer un cancer du sang (leucémie, syndrome myélodysplasique (SMD)). Parlez à votre médecin de vos risques de développer un cancer du sang et demandez-lui quelles analyses doivent être effectuées. Si vous développez ou êtes prédisposé à développer un cancer du sang, vous ne devez pas prendre NEUPOGEN, sauf instruction contraire de votre médecin.

Si vous êtes donneur de cellules souches, vous devez avoir entre 16 et 60 ans.

Faites attention avec les autres produits qui stimulent les globules blancs

NEUPOGEN est un des produits qui stimulent la production de globules blancs. Votre médecin doit toujours enregistrer le produit exact que vous prenez.

Autres médicaments et NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Grossesse et allaitement

NEUPOGEN n’a pas été étudié chez la femme enceinte ou la femme allaitante.

NEUPOGEN n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Il est important de prévenir votre médecin si vous :

· êtes enceinte ou que vous allaitez,

· pensez que vous pourriez être enceinte ou,

· que vous planifiez une grossesse.

Si vous débutez une grossesse pendant le traitement par NEUPOGEN, vous devez en informer votre médecin.

Vous devez arrêter l’allaitement pendant votre traitement par NEUPOGEN, sauf si votre médecin vous autorise à continuer.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

NEUPOGEN pourrait avoir une influence mineure sur votre capacité à conduire et à utiliser des machines. Ce médicament peut provoquer des sensations vertigineuses. Il est recommandé d’attendre et de voir comment vous vous sentez après avoir pris NEUPOGEN avant de conduire ou d’utiliser des machines.

NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie contient du sodium

NEUPOGEN contient moins d’1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,6 mg/mL, c'est-à-dire qu’il peut être considéré comme essentiellement « sans sodium ».

NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie contient du sorbitol

Ce médicament contient 50 mg de sorbitol dans chaque mL.

Le sorbitol est une source de fructose. Si vous (ou votre enfant) êtes atteint d’une intolérance héréditaire au fructose, une maladie génétique rare, vous (ou votre enfant) ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose ne peuvent pas métaboliser le fructose ce qui peut causer de graves effets indésirables.

Vous devez informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous (ou votre enfant) présentez une intolérance héréditaire au fructose ou si votre enfant ne peut plus absorber de boissons et aliments sucrés parce qu’il se sent malade, vomit, ou présente des effets désagréables comme des ballonnements, des crampes d’estomac ou des diarrhées.

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien en cas de doute.

Comment est administré NEUPOGEN et combien dois-je en prendre ?

NEUPOGEN s'administre généralement par injection quotidienne dans la couche située immédiatement sous la peau (injection sous-cutanée). Il peut aussi s’administrer quotidiennement en injection lente dans la veine (perfusion intraveineuse). La dose habituelle dépend de votre maladie et de votre poids. Votre médecin vous dira quelle quantité de NEUPOGEN vous devez prendre.

Patients présentant une greffe de moelle osseuse après une chimiothérapie :

Vous recevrez normalement votre première dose de NEUPOGEN au moins 24 heures après votre chimiothérapie et au moins 24 heures après avoir subi votre greffe de moelle osseuse.

Vous-même ou un de vos proches pouvez être formé à la pratique des injections sous-cutanées afin de poursuivre votre traitement à domicile. Cependant, n’essayez pas de vous faire une injection sans avoir reçu de formation au préalable par votre professionnel de santé.

Combien de temps dois-je prendre NEUPOGEN ?

Vous devrez prendre NEUPOGEN jusqu'à ce que votre taux de globules blancs redevienne normal. Des analyses sanguines régulières seront pratiquées pour mesurer ce nombre de globules blancs. Votre médecin vous informera de la durée nécessaire du traitement par NEUPOGEN.

Utilisation chez les enfants

NEUPOGEN est utilisé chez les enfants recevant une chimiothérapie ou souffrant d’une diminution sévère du nombre de globules blancs (neutropénie). La posologie chez les enfants qui reçoivent une chimiothérapie est la même que celle des adultes.

Si vous avez pris plus de NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie que vous n’auriez dû

N’augmentez pas la dose prescrite par votre médecin. Si vous pensez que vous avez reçu plus de NEUPOGEN que nous n’auriez dû, contactez votre médecin le plus rapidement possible.

Si vous oubliez de prendre NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie

Si vous avez oublié une injection ou reçu une injection trop faible, contactez votre médecin le plus rapidement possible. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre infirmier/ère ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Contactez immédiatement votre médecin pendant le traitement :

· si vous présentez une réaction allergique comprenant : faiblesse, chute de tension, difficultés respiratoires, gonflement du visage (anaphylaxie), rash cutané, démangeaisons (urticaire), gonflement des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge (angio-oedème) et essoufflement (dyspnée).

· si vous présentez une toux, de la fièvre et des difficultés respiratoires (dyspnée) car cela peut être le signe d’un Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA).

· si vous présentez une atteinte rénale (glomérulonéphrite). Une atteinte rénale a été rapportée chez les patients recevant NEUPOGEN. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez un gonflement de votre visage ou de vos chevilles, du sang ou une coloration brune dans vos urines ou si vous remarquez que vous urinez moins que d’habitude.

· si vous ressentez un ou plusieurs des effets indésirables ci-dessous :

o boursoufflure ou gonflement, qui peut être associé à une mauvaise circulation de l’eau, difficultés respiratoires, gonflement abdominal et ballonnement, et sensation de fatigue générale. Ces symptômes apparaissent généralement de façon rapide.

Ceux-ci peuvent être les symptômes d’une affection appelée « Syndrome de Fuite Capillaire » qui provoque une fuite du sang des petits vaisseaux sanguins dans votre corps et nécessite une prise en charge médicale urgente.

· Si vous ressentez une association de l’un des symptômes suivants :

o fièvre, ou frissons, ou une sensation de froid intense, fréquence cardiaque élevée, confusion ou désorientation, essoufflement, douleur extrême ou inconfort, peau moite ou suintante.

Ces symptômes peuvent être les signes d’une affection appelée « septicémie » (aussi appelée « infection du sang »), une infection grave avec une réponse inflammatoire de l’organisme qui peut engager le pronostic vital et qui nécessite des soins médicaux urgents.

· en cas de douleur au flanc gauche (abdominale), au-dessous de la partie gauche de la cage thoracique ou à l'épaule gauche car cela peut être le signe d’un problème au niveau de la rate (augmentation du volume de la rate (splénomégalie) ou rupture de la rate).

· si vous êtes traité pour une neutropénie sévère chronique et que vous avez du sang dans vos urines (hématurie). Votre médecin pourra demander l’analyse régulière de vos urines si vous présentez cet effet indésirable ou si des protéines sont retrouvées dans vos urines (protéinurie).

Un effet indésirable fréquent associé à l’utilisation de NEUPOGEN est l’apparition de douleurs musculaires ou osseuses (douleurs musculo-squelettiques), qui peuvent être soulagées par la prise de médicaments contre la douleur (analgésiques). Chez les patients bénéficiant d’une greffe de cellules souches ou de moelle osseuse, une réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) peut se produire - il s’agit d’une réaction des cellules du donneur contre le patient recevant la greffe ; les signes et symptômes sont notamment un rash sur la paume des mains ou la plante des pieds ainsi que des ulcérations et des douleurs dans la bouche, l’intestin, le foie, la peau ou bien les yeux, les poumons, le vagin et les articulations.

Une augmentation du nombre de globules blancs (hyperleucocytose) et une baisse du nombre de plaquettes (thrombopénie) diminuant la capacité de votre sang à coaguler, ont été observées chez les donneurs sains de cellules souches, ceci sera surveillé par votre médecin.

Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) :

· Baisse du nombre de plaquettes diminuant la capacité du sang à coaguler (thrombopénie)

· Faible taux de globules rouges (anémie)

· Céphalées

· Diarrhée

· Vomissements

· Nausées

· Chute inhabituelle ou raréfaction des cheveux (alopécie)

· Fatigue

· Douleur et gonflement de la muqueuse digestive de la bouche à l’anus (inflammation des muqueuses)

· Fièvre (pyrexie)

Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) :

· Inflammation des poumons (bronchite)

· Infection des voies respiratoires supérieures

· Infection des voies urinaires

· Diminution de l’appétit

· Troubles du sommeil (insomnie)

· Sensations vertigineuses

· Diminution des sensations, notamment de la peau (hypoesthésie)

· Picotements ou engourdissements des mains ou des pieds (paresthésie)

· Baisse de la tension artérielle (hypotension),

· Augmentation de la tension artérielle (hypertension)

· Toux

· Crachats de sang (hémoptysie),

· Douleur dans la bouche ou la gorge (douleur oropharyngée)

· Saignements du nez (épistaxis)

· Constipation

· Douleur buccale

· Augmentation du volume du foie (hépatomégalie)

· Rash

· Rougeur de la peau (érythème)

· Spasmes musculaires

· Douleur lors du passage de l’urine (dysurie)

· Douleur à la poitrine

· Douleur

· Faiblesse généralisée (asthénie)

· Sensation de mal-être (malaise)

· Gonflement des mains et des pieds (œdème périphérique)

· Augmentation de certaines enzymes dans le sang

· Modifications des analyses sanguines

· Réaction à la transfusion

Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) :

· Augmentation du nombre de globules blancs (hyperleucocytose)

· Réaction allergique (hypersensibilité)

· Rejet de la greffe de moelle osseuse (maladie du greffon contre l’hôte)

· Niveaux élevés d’acide urique dans le sang, pouvant causer la goutte (hyperuricémie) (augmentation de l’acide urique sanguine)

· Atteinte du foie liée à l’obstruction des petites veines (maladie veino-occlusive)

· Fonctionnement anormal des poumons, entraînant des essoufflements (insuffisance respiratoire)

· Gonflement et/ou liquide dans les poumons (oedème pulmonaire)

· Inflammation des poumons (pneumopathie interstitielle diffuse)

· Radiographie anormale des poumons (infiltration pulmonaire)

· Saignement des poumons (hémorragie pulmonaire)

· Déficit d’absorption d’oxygène du poumon (hypoxie)

· Eruption cutanée bosselée (rash maculo-papuleux)

· Troubles entrainant une diminution de la densité osseuse, ce qui rend les os plus faibles, plus friables et plus facilement cassants (ostéoporose)

· Réaction au site d’injection

Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) :

· Douleurs sévères dans les os, la poitrine, l’intestin ou les articulations (anémie falciforme avec crise)

· Réaction allergique soudaine engageant le pronostic vital (réaction anaphylactique)

· Douleurs et gonflements au niveau des articulations, semblable à la goutte (pseudogoutte)

· Modification de la manière dont votre corps régule les liquides pouvant entrainer des gonflements (anomalies du volume liquidien)

· Inflammation des vaisseaux sanguins de la peau (vascularite cutanée)

· Lésions douloureuses avec plaques violacées des membres et parfois de la face et du cou avec de la fièvre (syndrome de Sweet)

· Aggravation de la polyarthrite rhumatoïde

· Changement inhabituel dans les urines

· Diminution de la densité osseuse

· Inflammation de l’aorte (le grand vaisseau sanguin qui achemine le sang du cœur dans le corps), voir rubrique 2

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Conserver la seringue dans l’emballage extérieur pour la protéger de la lumière.

Une exposition accidentelle à la congélation n’affecte pas la stabilité de NEUPOGEN.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette de la seringue préremplie et sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez une décoloration, un trouble ou des particules. La solution doit être claire et incolore.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie   

· La substance active est : le filgrastim 30 millions d’unités (0,6 mg/mL).

· Les autres composants sont : l’acétate de sodium, le sorbitol (E420), le polysorbate 80, et l’eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue préremplie et contenu de l’emballage extérieur  

NEUPOGEN est une solution injectable à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile), claire et incolore en seringue préremplie.

NEUPOGEN est disponible en boîte de 1 ou 5 seringues préremplies. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

AMGEN EUROPE B.V.

MINERVUM 7061

4817 ZK BREDA

PAYS-BAS

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

AMGEN SAS

18-20 QUAI DU POINT DU JOUR

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

Fabricant  

AMGEN EUROPE B.V.

MINERVUM 7061

4817 ZK BREDA

PAYS-BAS

AMGEN TECHNOLOGY (IRELAND) UNLIMITED COMPANY

POTTERY ROAD

DUN LAOGHAIRE

CO DUBLIN

IRLANDE

AMGEN NV

TELECOMLAAN 5-7

1831 DIEGEM

BELGIQUE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :   

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’ANSM (France).

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

Quand NEUPOGEN est utilisé comme solution à diluer pour perfusion il doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 %. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit pour plus d’information.

INSTRUCTIONS POUR L’INJECTION DE NEUPOGEN 30 MU/0,5 mL (0,6 mg/mL), solution injectable en seringue preremplie

Cette section présente les instructions pour l’injection de NEUPOGEN.

Important : n’essayez pas de pratiquer l’injection vous-même avant que votre médecin ou votre infirmier/ère ne vous ait montré comment faire.

NEUPOGEN s’injecte dans la couche située immédiatement sous la peau. Il s’agit d’une injection sous-cutanée.

Matériel nécessaire pour l’injection :

Pour vous administrer une injection sous-cutanée, vous aurez besoin :

· d’une seringue préremplie de NEUPOGEN et

· de tampons imbibés d’alcool ou équivalent.

Que dois-je faire avant de m’administrer une injection sous-cutanée de NEUPOGEN ?

1. Sortez une barquette contenant une seringue du réfrigérateur et laissez 30 minutes environ à température ambiante ou réchauffez doucement dans votre main pendant quelques minutes. Cela rendra l’injection plus confortable. Ne pas réchauffer NEUPOGEN d’une autre façon (par exemple, ne pas le mettre dans le four à micro-ondes ou dans l’eau chaude).

2. Ne pas agiter la seringue préremplie.

3. Placez la barquette dans votre main et ôter la couverture pelliculée.

4. Retournez la barquette et placez la seringue préremplie sur la paume de votre main.

5. Ne pas enlever le capuchon de la seringue avant d’être prêt pour l’injection.

6. Vérifiez la date de péremption sur l’étiquette de la seringue préremplie (EXP). Ne l’utilisez pas si le dernier jour du mois indiqué est dépassé.

7. Vérifiez l’apparence de NEUPOGEN. Le liquide doit être clair et incolore. En présence d’une coloration, d’un trouble ou de particules dans le liquide, il ne faut pas l’utiliser.

8. Lavez-vous les mains soigneusement.

9. Installez-vous dans un endroit confortable, bien éclairé, sur une surface propre et placez à portée de main tout le matériel dont vous aurez besoin.

Comment préparer l’injection de NEUPOGEN ?

Avant d’injecter NEUPOGEN, vous devez suivre les instructions suivantes

1. Pour éviter de tordre l’aiguille, saisissez fermement la seringue préremplie par le corps en verre. Retirez avec précaution le capuchon de l’aiguille sans le tourner comme l’indiquent les photos 1 et 2.

2. Ne touchez pas l’aiguille et ne poussez pas le piston.

3. Vous pourrez observer la présence d’une petite bulle d’air dans la seringue préremplie. Vous n’avez pas à évacuer cette bulle avant l’injection. L’injection sous-cutanée de cette solution contenant une bulle d’air ne présente pas de risque.

4. La seringue préremplie est maintenant prête à l’emploi.

Où faut-il faire l’injection ?

Les sites d’injection les plus appropriés sont le haut des cuisses et l’abdomen. Si quelqu’un d’autre pratique l’injection, il peut également le faire sur la partie arrière de vos bras

Vous pouvez changer de site d’injection si vous constatez que celui-ci est rouge ou douloureux

Comment se prépare l’injection ?

1. Désinfectez la peau à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool et pincez délicatement (sans serrer) la peau entre le pouce et l’index.

2. Introduisez complètement l’aiguille dans la peau comme vous l’a montré votre médecin ou l’infirmier/ère.

3. Appuyez sur le piston doucement et régulièrement en maintenant la peau pincée jusqu’à ce que la seringue soit vide.

4. Retirez l’aiguille et relâchez la peau.

5. Si une goutte de sang apparaît vous pouvez la tamponner doucement avec du coton ou de la gaze. Ne frottez pas le site d’injection. Si nécessaire, recouvrez le site avec un pansement.

6. N’utilisez une seringue que pour une seule injection. N’utilisez pas le NEUPOGEN restant dans une seringue préremplie.

N’oubliez pas : si vous rencontrez des difficultés, n’hésitez pas à demander aide et conseil à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

Que faire des seringues usagées ?

· Ne remettez pas le capuchon sur les aiguilles usagées, vous pourriez vous piquer accidentellement.

· Placez les seringues usagées hors de la portée et de la vue des enfants.

· Les seringues usagées ne doivent pas être éliminées avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien que faire des seringues usagées ou des seringues inutilisées.