NAVELBINE 50 mg/5 ml
Informations pratiques
- Prescription : liste I
- Format : solution injectable
- Date de commercialisation : 11/04/1989
- Statut de commercialisation : Autorisation active
- Code européen : Pas de code européen
- Nom générique : VINORELBINE (TARTRATE DE) équivalant à VINORELBINE 50 mg/5 ml - NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon (FLACON de 5 ml).
- Type de générique : Princeps
- Code générique : 428
- Laboratoires : PIERRE FABRE MEDICAMENT
Les compositions de NAVELBINE 50 mg/5 ml
| Format | Substance | Substance code | Dosage | SA/FT |
|---|---|---|---|---|
| Solution | VINORELBINE | 40054 | 50 mg | FT |
| Solution | DITARTRATE DE VINORELBINE | 66304 | 69,25 mg | SA |
* « SA » : principe actif | « FT » : fraction thérapeutique
Les différents formats (emballages) de vente de ce médicament :
1 flacon(s) en verre de 5 ml
- Code CIP7 : 3318441
- Code CIP3 : 3400933184414
- Prix : prix non disponible
- Date de commercialisation : 10/11/2020
- Remboursement : Pas de condition de remboursement
- Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible
10 flacon(s) en verre de 5 ml
- Code CIP7 : 3318458
- Code CIP3 : 3400933184582
- Prix : prix non disponible
- Date de commercialisation : 19/07/1989
- Remboursement : Pas de condition de remboursement
- Taux de remboursement : taux de remboursement non disponible
Caractéristiques :
ANSM - Mis à jour le : 04/08/2021
NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Ditartrate de vinorelbine..................................................................................................... 69,25 mg
quantité correspondant à vinorelbine................................................................................... 50,00 mg
Pour 5 ml de solution injectable.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
NAVELBINE est une solution limpide incolore à légèrement jaune avec un pH compris entre 3,3 et 3,8.
4.1. Indications thérapeutiques
· cancer du poumon non à petites cellules,
· cancer du sein métastique.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie intraveineuse stricte après dilution appropriée.
L’administration intrathécale de NAVELBINE peut être fatale.
Instructions pour l’utilisation et la manipulation : voir rubrique 6.6.
Il est recommandé de perfuser NAVELBINE sur une période de 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml de solution injectable de chlorure de sodium 9mg/ml (0,9%) ou de solution injectable de glucose à 5%.
L’administration doit toujours être suivie par un rinçage de la veine avec un minimum de 250 ml de soluté physiologique.
En monothérapie, la dose habituelle est de 25 à 30 mg/m² administrée à fréquence hebdomadaire.
En polychimiothérapie, la dose habituelle (25 à 30mg/m²) est généralement maintenue tandis que la fréquence d’administration est réduite ; par exemple administration à J1 et J5 toutes les 3 semaines ou à J1 et J8 toutes les 3 semaines en fonction du protocole.
Mode d’administration
Administration chez les personnes âgées :
L’expérience clinique n’a pas permis d’identifier des différences significatives parmi les personnes âgées au regard du taux de réponse bien qu’une sensibilité plus importante chez certains de ces patients ne peut être exclue. L’âge ne modifie pas la pharmacocinétique de la vinorelbine.
Administration chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique :
La pharmacocinétique de NAVELBINE n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la dose à 20mg/m² et d’effectuer une surveillance des paramètres hématologiques chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4 et 5.2)
Administration chez les patients souffrant d’insuffisance rénale :
L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de NAVELBINE chez des patients insuffisants rénaux.
Administration chez les enfants :
La tolérance et l’efficacité n’ont pas été étudiées chez les enfants ; par conséquent, l’administration de NAVELBINE est déconseillée (voir rubrique 5.1).
Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :
· Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes, ou à tout autre constituant de la NAVELBINE.
· Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).
· Taux de plaquettes < 100000/mm3.
· Allaitement (voir rubrique 4.6).
En association avec le vaccin contre la fièvre jaune
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
NAVELBINE doit être administré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans l’usage des chimiothérapies.
L’inhibition du système hématopoïétique étant le principal risque associé à NAVELBINE, la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant toute nouvelle injection (détermination du taux d’hémoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes le jour de chaque administration du produit).
La toxicité limitante est la neutropénie. Cet effet non cumulatif voit son nadir entre le 7ème et le 14 ème jour suivant l’administration et est rapidement réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent.
Si le taux de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes inférieur à 100000/mm3, l’administration doit être retardée jusqu’à normalisation de ces paramètres.
En cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.
Précautions particulières d’emploi
Une prudence accrue est recommandée chez tous les patients présentant des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (voir rubrique 4.8).
La pharmacocinétique de NAVELBINE n’est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Pour une adaptation de dose chez ce groupe de patients, voir rubrique 4.2.
L’excrétion rénale étant faible, il n’y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de NAVELBINE chez des patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.2).
NAVELBINE ne doit pas être administré en même temps qu’une radiothérapie dont les champs incluent le foie.
La prise de ce médicament avec un vaccin vivant atténué est déconseillée (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir en contre-indication).
La prudence est recommandée lorsque NAVELBINE est utilisé en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi, la prise de ce médicament avec la phénytoïne, la fosphénytoïne, l’itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole est déconseillée (voir rubrique 4.5).
Eviter toute contamination accidentelle de l’œil : Risque d’irritation sévère, voire ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression. En cas de contact, lavez immédiatement l’œil à l’aide d’une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
Une toxicité pulmonaire, y compris un bronchospasme aigu sévère, une pneumopathie interstitielle, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) survenant lors de l'utilisation de NAVELBINE sous forme pharmaceutique intraveineuse a été rapportée. Le délai moyen d'apparition du SDRA après l'administration de vinorelbine était d'une semaine (intervalle de 3 à 8 jours).
La perfusion doit être immédiatement interrompue chez les patients qui développent une dyspnée inexpliquée ou qui présentent des signes de toxicité pulmonaire.
Une prudence accrue doit être exercée pour les patients de la population japonaise car des cas de pneumopathies interstitielles ont été reportés plus fréquemment au sein de cette population
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES
Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)
+ Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)
+ Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir associations contre-indiquées) :
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu’il existe (poliomyélite).
+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) :
Risque de survenue de convulsions par diminution de l’absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne, ou la fosphénytoïne.
Association faisant l’objet d’une précaution d’emploi
+ Antivitamines K
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.
+ Macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine)
Risque de majoration de la toxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par la clarithromycine, l’érythromycine ou la télithromycine. Surveillance clinique et biologique étroite. Eventuellement, utiliser un autre antibiotique.
+Cobicistat
Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par le cobicistat. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l’antimitotique.
Association à prendre en compte
+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, éverolimus, sirolimus, tacrolimus) :
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
INTERACTIONS SPECIFIQUES AUX VINCA-ALCALOÏDES
Association déconseillée (voir rubrique 4.4)
+ Itraconazole, posaconazole, kétoconazole :
Majoration de la neurotoxicité de l’antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l’itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole.
Association faisant l’objet d’une précaution d’emploi
+ Inhibiteurs de protéases
Majoration de la toxicité de l’antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l’inhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l’antimitotique.
Association à prendre en compte
+ Mitomycine C :
Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes (voir rubrique 4.8).
+ Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glyco-protéine P, et en l’absence d’études spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de l’association de la NAVELBINE avec des modulateurs forts du transport membranaire.
INTERACTIONS SPECIFIQUES A LA VINORELBINE
Etant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l’association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et l’association avec de puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine (voir rubrique 4.4).
L’association de NAVELBINE avec d’autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppressifs.
Il n’y a pas d’interaction pharmacocinétique mutuelle lors de l’association de la NAVELBINE avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, l’incidence des granulocytopénies a été supérieure lors de l’association de la NAVELBINE avec le cisplatine que lors de l’utilisation de la NAVELBINE en monothérapie.
Lors d’une étude clinique de phase I associant la vinorelbine sous forme intraveineuse et le lapatinib, une augmentation de l’incidence des neutropénies de grade 3/4 a été suggérée. Dans cette étude, la dose recommandée de vinorelbine intraveineuse était de 22.5 mg/m2 jour 1 et 8 toutes les 3 semaines en association avec 1000 mg de Lapatinib administré quotidiennement. Ce type d’association doit donc être administré avec prudence.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Les données sur l'utilisation de la vinorelbine chez la femme enceinte sont insuffisantes. Dans des études de reproduction conduites chez l'animal, la vinorelbine a été embryotoxique ainsi que tératogène (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats de ces études chez l’animal et de l’action pharmacologique du médicament, il y a un risque potentiel d’anomalies embryonnaires et fœtales.
Durant la grossesse, NAVELBINE ne doit pas être utilisé, à moins que le bénéfice individuel attendu dépasse manifestement les risques potentiels. Si la grossesse survient durant le traitement, la patiente doit être informée des risques encourus par l'enfant à naître et soigneusement suivie. La possibilité d’un conseil génétique doit aussi être envisagée.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et jusqu’à 3 mois après le traitement.
Allaitement
L’excrétion de NAVELBINE dans le lait maternel n’est pas connue. L’excrétion de NAVELBINE dans le lait n’a pas été étudiée chez l’animal. Un risque durant l’allaitement ne peut être exclu. Par conséquent, l’allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec NAVELBINE (voir rubrique 4.3).
Fertilité
Les hommes traités avec NAVELBINE doivent être avertis de ne pas concevoir d’enfant durant le traitement, et a minima jusqu’à 3 mois après le traitement.
Avant tout traitement, il est conseillé d’envisager de conserver le sperme à cause du risque d’infertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets indésirables rapportés comme des cas non isolés sont listés ci-après par Système classe-organe et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (³1/10), fréquent (³1/100, < 1/10), peu fréquent (³1/1 000, <1/100), rare (³1/10 000, < 1/1 000), très rare (<1/10 000), selon la convention de fréquence MedDRA et la classification par système classe-organe.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : dépression médullaire avec neutropénie, anémie, troubles neurologiques, toxicité gastro-intestinale avec nausées, vomissements, stomatites et constipation, élévations transitoires des enzymes hépatiques, alopécie et phlébites locales.
Les effets indésirables additionnels poolés issus de l’expérience post-AMM et des essais cliniques ont été ajoutés selon la classification MedDRA avec une fréquence indéterminée.
Information détaillée :
Les réactions sont décrites selon la classification O.M.S. (grade 1=G1 ; grade 2=G2 ; grade 3=G3 ; grade 4=G4 ; grade 1-4=G1-4 ; grade 1-2=G1-2 ; grade 3-4=G3-4).
Infections et infestations :
Fréquent :
· Infection bactérienne, virale ou fongique à différentes localisations (respiratoire, urinaire, gastro-intestinale…) d'intensité légère à modérée et habituellement réversible après un traitement approprié.
Peu fréquent :
· Sepsis sévère avec parfois défaillance d’autres organes.
· Septicémie.
Très rare :
· Septicémie compliquée et parfois fatale.
Indéterminé :
· Neutropénie septique.
· Infection neutropénique G3-4
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent :
· Dépressions médullaires osseuses entraînant surtout des neutropénies (G3 : 24,3% ; G4 : 27,8 %), réversible dans les 5 à 7 jours et non cumulative dans le temps.
· Anémie (G3-4 : 7,4 %).
Fréquent :
· Thrombopénie (G3-4 : 2,5 %) rarement sévère.
Indéterminé :
· Neutropénie fébrile.
· Pancytopénie.
· Leucopénie G1-4.
Affections du système immunitaire
Indéterminé :
· Réactions allergiques systémiques telles qu’anaphylaxie, choc anaphylactique ou réaction de type anaphylactoïde.
Affections endocriniennes
Indéterminé :
· Sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition.
Rare :
· Hyponatrémie sévère.
Indéterminé :
· Anorexie.
Affections du système nerveux
Très fréquent :
· Troubles neurologiques (G3-4 : 2,7 %) incluant l'abolition des réflexes ostéotendineux.
· Après un traitement prolongé, des cas de faiblesse des membres inférieurs ont été rapportés.
Peu fréquent :
· Paresthésies sévères avec troubles de la sensibilité et/ou moteurs peu fréquentes.
Ces effets sont généralement réversibles.
Indéterminée :
· Maux de tête
· Vertiges
· Ataxie
Affections cardiaques
Rare :
Cardiopathies ischémiques (angor, infarctus du myocarde et parfois fatal).
Très rare :
· Tachycardie, palpitations et troubles du rythme cardiaque.
Indéterminée :
Insuffisance cardiaque
Affections vasculaires
Peu fréquent :
· Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices et refroidissement des extrémités.
Rare :
· Hypotension sévère, collapsus.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :
· Des états dyspnéiques et un bronchospasme peuvent se produire dans les associations avec NAVELBINE tout comme les autres vinca-alcaloïdes.
Rare :
· Pneumopathies interstitielles et parfois fatales.
Indéterminée :
· Toux G1-2
· Syndrome de détresse respiratoire aiguë parfois mortel
Affections gastro-intestinales
Très fréquent :
· Stomatite (G1-4 : 15% avec NAVELBINE en monothérapie).
· Nausées, vomissements (G1-2 : 30.4% et G3-4 : 2.2%) la survenue de nausées et de vomissements peut être diminuée par un traitement anti-émétique.
· La constipation est le principal symptôme (G3-4 : 2,7 %) évoluant rarement jusqu'à l'iléus paralytique avec NAVELBINE en monothérapie et (G3-4 : 4,1 %) avec NAVELBINE en association avec d'autres cytotoxiques.
Fréquent :
· Diarrhée habituellement légère à modérée.
Rare :
· Iléus paralytique, le traitement peut être repris dès retour à la normale de la motricité intestinale.
· Pancréatite
Indéterminée :
· Saignements gastro-intestinaux
· Diarrhées sévères
· Douleurs abdominales
Affections hépatobiliaires
Très fréquent :
· Elévations transitoires des enzymes hépatiques (G1-2) sans symptôme clinique (SGOT 27,6 % et SGPT 29,3%).
Indéterminée :
· Troubles de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :
· Alopécie généralement d'intensité légère (G3-4 : 4.1% en monothérapie).
Rare :
· Réactions cutanées généralisées.
Indéterminé :
· Erythrodysesthésie palmo-plantaire.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent :
· Arthralgie incluant douleur de la mâchoire et myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :
· Les réactions observées au point d'injection peuvent être des érythèmes, des sensations de brûlures, une décoloration de la veine et des phlébites localisées (G3-4 : 3,7% avec NAVELBINE en monothérapie).
Fréquent :
· Asthénie, fatigue, fièvre, douleurs de localisations variées incluant la poitrine et le site de la tumeur ont été observées chez les patients recevant la NAVELBINE.
Rare :
· Nécroses locales. Ces effets peuvent être limités par un bon positionnement de l'aiguille ou du cathéter dans la veine ainsi qu'une injection en bolus suivi par un rinçage de la veine.
Indéterminée :
· Frissons G1-2
Investigations :
Indéterminée :
· Perte de poids
Pour la forme orale de NAVELBINE (NAVELBINE, capsule molle) les effets indésirables suivants ont été observés : troubles neuromoteurs, altération du gout, troubles visuels, insomnie, dysphagie, œsophagite, prise de poids, dysurie, autre symptôme génito-urinaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Un surdosage avec NAVELBINE peut entraîner une hypoplasie médullaire parfois associée à une infection, une fièvre et à un iléus paralytique.
Procédure d’urgence :
Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusion sanguine, l’administration de facteurs de croissance et à un traitement antibiotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugé nécessaire par le médecin.
Antidote :
Il n’existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec NAVELBINE.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
(L - Antinéoplasiques et immunomodulateurs)
NAVELBINE est un antinéoplasique cytostatique de la famille des Vinca-Alcaloïdes mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, NAVELBINE agit sur l’équilibre dynamique de la tubuline au sein de l’appareil microtubulaire de la cellule. NAVELBINE inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques, et n’affecte les microtubules axonaux qu’à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.
NAVELBINE bloque la mitose en phase G2+M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.
La sécurité et l’efficacité de la NAVELBINE dans la population pédiatrique n’ont pas été établies.
Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d’Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes, et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75mg/m² jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n’a pas démontré d’efficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes (voir rubrique 4.2).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang.
Distribution
Le volume de distribution à l’état d’équilibre est grand : 21,2 l/kg (extrêmes : 7,5-39,7 l/kg) caractéristique d’une large distribution tissulaire.
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).
La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire qui est supérieur à 300. La vinorelbine n’a pas été détectée au niveau du système nerveux central.
Biotransformation
Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l’isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l’exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétyl-vinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison.
Élimination
La demi-vie moyenne d’élimination de la vinorelbine est d’environ 40 heures. La clairance totale est élevée : 0,72 l.h-1.kg-1 (extrêmes : 0,32-1,26 l. h-1.kg-1) et proche du débit sanguin hépatique. L’élimination rénale est faible (< 20% de la dose administrée) et se fait essentiellement sous forme inchangée. L’excrétion biliaire est la voie d’élimination prédominante, sous forme de vinorelbine inchangée qui est le composé majoritaire retrouvé et de ses métabolites.
Populations particulières
Insuffisants rénaux et hépatiques
Bien que l’impact des dysfonctions rénales sur l’élimination de la vinorelbine n’ait pas été évalué, il n’y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l’élimination rénale de vinorelbine est faible.
L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d’abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L’étude concluait qu’une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d’envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie ≤ 2 fois la LSN et taux de transaminases ≤ 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2 et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire à celle des patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine n’est pas modifiée en cas d’insuffisance hépatique quel qu’en soit le degré. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la posologie à 20mg/m² et de surveiller étroitement les paramètres hématologiques chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère.
Personnes âgées
Une étude effectuée avec NAVELBINE chez des personnes âgées (≥ 70 ans) souffrant d’un cancer du poumon non à petites cellules a démontré que les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine n’étaient pas modifiés avec l’âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d’être prudent lors de l’augmentation des doses de NAVELBINE (voir rubrique 4.2).
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Une forte corrélation a été établie entre l’exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.
5.3. Données de sécurité préclinique
Potentiel mutagène et carcinogène
La vinorelbine induit des dommages chromosomiques mais n'a pas été mutagénique avec le test d'Ames.
Il est acquis que NAVELBINE peut provoquer des effets mutagéniques (induction d'aneuploïdies et de polyploïdies) chez l'homme.
Etudes de toxicité sur la reproduction
Les études de reproduction chez l'animal ont montré que NAVELBINE induisait une embryofoetolétalité et des effets tératogènes.
Pharmacologie de sécurité
Aucun effet hémodynamique n'a été décelé chez des chiens recevant de la vinorelbine à la dose maximale tolérée ; seules des perturbations mineures et non significatives de la repolarisation ont été observées, tout comme avec les autres vinca-alcaloïdes.
Aucun effet au niveau du système cardiovasculaire n'a été observé chez des primates recevant des doses répétées de NAVELBINE durant 39 semaines.
Eau pour préparations injectables.
NAVELBINE ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque de précipitation).
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.
Après dilution de NAVELBINE dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 5%, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée durant 8 jours à température ambiante (20°C +/- 5°C) ou au réfrigérateur (+2°C à +8°C) à l’abri de la lumière, dans un flacon de verre neutre, ou une poche en PVC ou en acétate de vinyle.
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation révèlent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C à +8°C, sauf en cas de dilution réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
6.4. Précautions particulières de conservation
Ne pas congeler.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
1 ml en flacon en verre (type I) fermé par un bouchon en butyl ou chlorobutyl. Le bouchon est recouvert d’une capsule en aluminium ; boîte de 1 et 10 flacons.
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
La préparation et l’administration de NAVELBINE doivent être effectuées par des personnes expérimentées. Lunettes de protections, gants jetables, masque chirurgical jetable et blouse jetable doivent être portés. Les éventuels déversements accidentels ou fuites de produit doivent être épongés.
En cas de contact du produit avec l’œil, faire immédiatement un lavage abondant et prolongé à l’aide d’une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%. En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondant à l’eau puis au savon doux suivi d’un rinçage abondant et prolongé.
Une fois préparé, toute surface exposée au produit doit être correctement nettoyée et les mains et visages lavés.
Il n’y a pas d’interaction contenu/contenant entre NAVELBINE et le flacon de verre neutre, la poche PVC, la poche en acétate de vinyle ou le kit de perfusion avec tube en PVC.
Il est recommandé de perfuser NAVELBINE sur une courte durée 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml d’une solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % ou dans une solution injectable de glucose 5%. Après administration, la veine doit être correctement rincée à l’aide d’au moins 250 ml de solution isotonique.
NAVELBINE doit être administré strictement par voie intraveineuse : il est extrêmement important de s’assurer que l’aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l’injection. En cas d’extravasation de passage du produit en dehors de la veine (tissu sous cutané) dans le tissu environnant durant l’administration, une importante irritation locale peut survenir. Il convient alors d’interrompre immédiatement l’injection, de rincer la veine avec une solution saline, et d’aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre voie veineuse. L’application de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite. En cas d’extravasation, afin de réduire le risque de phlébite, des glucocorticoïdes par IV peuvent être immédiatement administrés. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.
Avant d’être administrées, les solutions injectables doivent faire l’objet d’une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d’une décoloration.
Tout produit inutilisé ou tout déchet doit être éliminé en conformité avec la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
45, PLACE ABEL GANCE
92100 BOULOGNE
8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 331 844 1 4 : 5ml en flacon (verre).
· 34009 331 845 8 2 : 5ml en flacon (verre), boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 11 avril 1989
Date de dernier renouvellement : 11 avril 2009
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE
Liste I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Notice :
ANSM - Mis à jour le : 04/08/2021
NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon
Vinorelbine
· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon ?
3. Comment prendre NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon ?
4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?
5. Comment conserver NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon ?
6. Contenu de l’emballage et autres informations.
NAVELBINE se présente sous la forme d’une solution injectable administrée par voie intraveineuse.
NAVELBINE est utilisé pour traiter certaines formes de cancer du poumon et certaines formes de cancer du sein chez les patients de plus de 18 ans.
Ce médicament est déconseillé chez l’enfant de moins de 18 ans.
N’utilisez jamais NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon :
· Si vous êtes allergique à la vinorelbine (substance active) ou à d'autres vinca-alcaloïdes.
· Si vous êtes allergique à l'un des autres composants contenus dans NAVELBINE (voir rubrique 6 de cette notice).
· Si vous avez ou avez eu un faible taux de globules blancs (neutrophiles) ou une infection sévère durant les deux dernières semaines.
· Si vous avez un faible taux de plaquettes.
· Si vous allaitez.
· Si vous envisagez de vous faire vacciner contre la fièvre jaune ou si vous venez d'être vacciné(e).
Avertissements et précautions
Veuillez informer votre médecin si :
· Vous présentez des antécédents de crise cardiaque ou de douleurs thoraciques sévères.
· Vous avez reçu une radiothérapie dont le champ d'irradiation incluait le foie.
· Vous présentez des signes ou symptômes d'infection (par exemple fièvre, frissons, toux).
· Vous allez être vacciné.
· Vous êtes enceinte.
· Votre fonction hépatique n'est pas normale.
La prise de NAVELBINE avec un vaccin vivant atténué (autre que le vaccin de la fièvre jaune, voir N’utilisez jamais NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon) est déconseillée (voir rubrique Autres médicaments et NAVELBINE 10 mg/1 ml, solution injectable en flacon).
Avant et durant le traitement avec NAVELBINE, des analyses de sang sont effectuées afin de vérifier que vous pouvez recevoir le traitement. Si les résultats de l'analyse ne sont pas satisfaisants, votre traitement peut être reporté et des analyses supplémentaires effectuées jusqu'au retour à la normale de vos résultats d'analyse.
Enfants et adolescents
Sans objet.
Autres médicaments et NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon
Ce médicament ne doit pas être associé avec le vaccin contre la fièvre jaune (voir N’utilisez jamais NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon).
L’association de ce médicament avec un vaccin vivant atténué (par exemple, vaccin contre la rougeole, vaccin contre les oreillons et vaccin contre la rubéole…), avec la phénytoïne ou la fosphénytoïne (médicaments anti-épileptiques), avec l’itraconazole, le kétoconazole ou le posaconazole (médicaments antifongiques), avec la mitomycine C ou le lapatinib (médicaments anti-cancéreux), est déconseillée (voir Avertissements et précautions).
Veuillez indiquer à votre médecin ou à votre pharmacien si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, même s’il s’agit d’un médicament obtenu sans ordonnance.
NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon avec des aliments et boissons
Il n’y a pas d’intéraction connue avec les aliments ou les boissons lors de l’utilisation de NAVELBINE.
Grossesse, allaitement et fertilité
Fertilité
Il est conseillé aux hommes traités avec NAVELBINE de ne pas procréer pendant le traitement et ce jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement, et de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement parce que NAVELBINE peut altérer la fertilité masculine de façon irréversible.
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement, et jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement.
Grossesse
Si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou prévoyez de le devenir, demandez conseil à votre médecin avant de prendre NAVELBINE car il peut y avoir des risques pour l’enfant.
Allaitement
Vous ne devez pas prendre NAVELBINE, si vous allaitez.
L’allaitement doit être interrompu si le traitement par NAVELBINE est nécessaire.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.
Cependant, la prudence est nécessaire en cas d’effets indésirables liés à ce médicament et pouvant gêner la conduite. Vous ne devez pas conduire si vous ne vous sentez pas bien ou si votre médecin vous a conseillé de ne pas conduire.
Avant et pendant le traitement avec NAVELBINE, votre médecin vérifiera votre bilan sanguin. Les résultats de votre analyse permettront de décider si vous pouvez recevoir ou non le traitement. La dose dépendra à la fois de votre taille, de votre poids et de votre état général. Votre médecin calculera votre surface corporelle et déterminera la dose que vous recevrez.
Mode d’administration
NAVELBINE doit être dilué avant administration. NAVELBINE doit être administré uniquement par voie intraveineuse. Le traitement sera administré par perfusion sur une période de 6 à 10 minutes. Après administration, la veine sera rincée abondamment à l’aide d’une solution stérile.
Fréquence d'administration
NAVELBINE est habituellement administré une fois par semaine. La fréquence sera déterminée par votre médecin.
Durée du traitement
La durée du traitement sera déterminée par votre médecin.
Si vous avez utilisé plus de NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon que vous n’auriez dû :
La dose de NAVELBINE est déterminée avec précaution et vérifiée par votre médecin et votre pharmacien. Cependant, dans l’hypothèse où vous receviez plus de NAVELBINE que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin. Des symptômes sévères liés aux éléments du sang peuvent survenir ainsi que des signes d’infection (tels que fièvre, frissons, toux). Vous pourrez également présenter une constipation sévère. Dans ce cas, contactez immédiatement votre médecin.
Si vous oubliez d’utiliser NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon :
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de votre médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.
Si vous arrêtez d’utiliser NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon :
Sans objet.
Pendant l'utilisation de NAVELBINE, si vous voyez apparaître l'un des symptômes suivants, vous devez contacter immédiatement votre médecin :
· Signes d'une infection sévère tels que toux, fièvre et frissons, pouvant être des signes d’une infection majeure ou d’une infection généralisée (septicémie) parfois sévère.
· Constipation sévère avec douleurs abdominales quand vous n'êtes pas allé à la selle durant plusieurs jours.
· Vertiges et étourdissements sévères lors du passage à la position debout, qui peuvent être le signe d'une baisse importante de votre pression sanguine.
· Douleur thoracique sévère inhabituelle, qui peut être due à un mauvais fonctionnement du cœur suite à un flux sanguin réduit aussi appelée maladie cardiaque ischémique comme par exemple l’angine de poitrine ou l’infarctus du myocarde (parfois fatal).
· Des difficultés respiratoires, qui peuvent être le symptôme du syndrome de détresse respiratoire aiguë et peut être sévère et pouvant mettre en jeu le pronostic vital,
· Des démangeaisons sur tout le corps, un gonflement des paupières, des lèvres ou de la gorge peuvent être un signe de réaction allergique.
Ci-dessous figure une liste des effets indésirables qui ont été observés chez certains patients traités par NAVELBINE. Ces effets indésirables sont classés par fréquence décroissante de survenue.
Effets indésirables très fréquents (pouvant survenir chez plus d'un patient sur 10) :
· Nausées ; Vomissements ; Constipation ;
· Chute des globules rouges (anémie) qui peut conduire à une pâleur et causer une fatigue ou un essoufflement ;
· Diminution des globules blancs, ce qui vous rend plus sensible aux infections ;
· Faiblesse des membres inférieurs ;
· Perte de certains réflexes, avec parfois une altération du sens du toucher ;
· Chute des cheveux (alopécie), généralement légère lors d'un traitement prolongé ;
· Inflammation ou aphtes dans la bouche ou dans la gorge ;
· Réactions au site d'injection de NAVELBINE telles que rougeur, sensation de brûlure, décoloration de la veine, inflammation des veines ;
· Troubles hépatiques (bilan hépatique anormal).
Effets indésirables fréquents (peuvent survenir chez 1 à 10 patients traités sur 100) :
· Diminution du nombre de plaquettes qui peut entraîner une augmentation du risque de saignements ou d'hématomes ;
· Douleurs articulaires ;
· Douleurs de la mâchoire ;
· Douleurs musculaires ;
· Fatigue (asthénie) ;
· Fièvre ;
· Douleurs pouvant avoir différentes localisations telles que douleurs de la poitrine, et douleurs au site de la tumeur ;
· Diarrhées ;
· Infections à différents sites.
Effets indésirables peu fréquents (peuvent survenir chez 1 à 10 patients sur 1 000) :
· Difficultés importantes pour bouger ainsi qu'au niveau de la sensation du toucher ;
· Vertiges ;
· Sensation de chaleur soudaine ainsi qu'un rougissement de la peau du visage et du cou ;
· Sensation de froid au niveau des mains et des pieds ;
· Difficultés respiratoires ou respiration sifflante (dyspnée et bronchospasme) ;
· Infection sanguine (sepsis) associée à des symptômes tels une fièvre élevée et une dégradation de l’état général ;
· Tension artérielle élevée.
Effets indésirables rares (peuvent survenir chez 1 à 10 patients sur 10 000) :
· Crise cardiaque (cardiopathie ischémique, angor, infarctus du myocarde parfois fatal) ;
· Toxicité pulmonaire (inflammation et fibrose, parfois fatale) ;
· Douleurs abdominales et dorsales sévères (inflammation du pancréas) ;
· Faible taux de sodium dans votre sang (pouvant entraîner des symptômes tels que fatigue, confusion, crampes et perte de conscience) ;
· Ulcérations au niveau du site d'injection de NAVELBINE (nécrose locale) ;
· Démangeaisons de la peau sur votre corps telles que rashs et éruptions cutanées (réactions cutanées généralisées).
Effets indésirables très rares (peuvent survenir chez moins de 1 patient traité sur 10000) :
· Battements irréguliers de votre cœur (tachycardie), palpitations, troubles du rythme cardiaque ;
D'autres effets indésirables de fréquence indéterminée ont été rapportés :
· Douleurs abdominales, saignements gastrointestinaux ;
· Insuffisance cardiaque pouvant provoquer un essoufflement et un gonflement des chevilles ;
· Rougeurs des pieds et des mains (érythème) ;
· Faible taux de sodium du fait d’une surproduction d’une hormone provocant une rétention d’eau et entraînant une faiblesse, de la fatigue ou de la confusion (Syndrome de sécrétion Inappropriée de l’Hormone Anti-diurétique-SIADH) ;
· Perte de coordination musculaire pouvant être associée à une démarche anormale, des anomalies du langage et des mouvements oculaires anormaux (ataxie) ;
· Maux de tête ;
· Frissons avec de la fièvre ;
· Toux ;
· Perte d'appétit ;
· Perte de poids.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr
En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.
Tenir hors de la portée et de la vue des enfants.
Ne pas utiliser NAVELBINE après la date de péremption mentionnée sur le flacon et la boîte (EXP).
La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et à conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
Ne pas congeler
Après dilution de NAVELBINE dans une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%) ou dans une solution injectable de glucose à 5%, la stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée durant 8 jours à température ambiante (20°C +/- 5°C) ou au réfrigérateur (+2°C à +8°C) à l’abri de la lumière, dans un flacon de verre neutre, ou une poche en PVC ou en acétate de vinyle.
Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre +2°C à +8°C, sauf en cas de dilution réalisées en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.
Ce que contient NAVELBINE 50 mg/5 ml, solution injectable en flacon
· La substance active est :
Ditartrate de vinorelbine............................................................................................... 69,25 mg
Quantité correspondant à vinorelbine............................................................................ 50,00 mg
Pour 5 ml de solution injectable.
· L’autre composant est : eau pour préparations injectables.
Ce médicament est une solution limpide incolore à légèrement jaune avec un pH compris entre 3,3 et 3,8 et se présente sous forme de solution injectable en flacon (5 ml) ; boîte de 1 et de 10.
Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché
45, PLACE ABEL GANCE
92100 BOULOGNE
Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché
45, PLACE ABEL GANCE
92100 BOULOGNE
AVENUE DU BEARN
64320 IDRON
Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen
Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:
La préparation et l’administration de NAVELBINE doivent être effectuées par des personnes expérimentées. Lunettes de protections, gants jetables, masque chirurgical jetable et blouse jetable doivent être portés. Les éventuels déversements accidentels ou fuites de produit doivent être épongés.
En cas de contact du produit avec l’œil, faire immédiatement un lavage abondant et prolongé à l’aide d’une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%. En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondant à l’eau puis au savon doux suivi d’un rinçage abondant et prolongé.
Une fois préparé, toute surface exposée au produit doit être correctement nettoyée et les mains et visages lavés.
Il est recommandé de perfuser NAVELBINE sur une courte durée 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml d’une solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % ou dans une solution injectable de glucose 5%. Après administration, la veine doit être correctement rincée à l’aide d’au moins 250 ml de solution isotonique.
NAVELBINE doit être administré strictement par voie intraveineuse : il est extrêmement important de s’assurer que l’aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l’injection. En cas d’extravasation : passage du produit en dehors de la veine (tissu sous cutané) dans le tissu environnant durant l’administration, une importante irritation locale peut survenir. Il convient alors d’interrompre immédiatement l’injection, de rincer la veine avec une solution saline et d’aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre voie veineuse. L’application de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite. En cas d’extravasation, afin de réduire le risque de phlébite, des glucocorticoïdes par IV peuvent être immédiatement administrés. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.
Avant d’être administrées, les solutions injectables doivent faire l’objet d’une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d’une décoloration.
Tout produit inutilisé ou tout déchet doit être éliminé en conformité avec la réglementation en vigueur.