Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 25/09/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NATULAN 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de procarbazine.............................................................................................. 58,3 mg

Quantité correspondante en procarbazine............................................................................ 50,0 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Lymphome de Hodgkin.

· Lymphomes non hodgkiniens, formes ganglionnaires et viscérales.

· Tumeurs cérébrales.

· Cancer du poumon à petites cellules.

NATULAN est utilisé principalement en association à d’autres antinéoplasiques.

Chez l’enfant

NATULAN est indiqué dans le traitement du Lymphome de Hodgkin chez les enfants âgés de 2-18 ans, lorsqu’il est associé à d’autres médicaments antinéoplasiques dans un protocole approprié.

4.2. Posologie et mode d'administration  

En monochimiothérapie, la posologie est progressive : 50 mg le premier jour, puis augmentation de 50 mg/jour pour atteindre une dose quotidienne de 150 à 200 mg/m2/jour.

Dans l'utilisation courante en association, la dose est de 100 à 150 mg/m2/jour pendant 5 à 14 jours.

Population pédiatrique

La dose par m2 utilisée dans la plupart des essais publiés était globalement similaire à la dose utilisée chez l’adulte (100 mg/m2 jusqu’à 14 jours).

La dose doit être ajustée en fonction :

· du protocole de chimiothérapie utilisé,

· de l’état fonctionnel de la moelle osseuse,

· des précédents cycles de chimio-radiothérapie,

· de l’effet myélosuppresseur des autres cytostatiques utilisés.

Les posologies de traitement et de maintenance de la procarbazine doivent être déterminées uniquement par un médecin expérimenté dans l’utilisation de médicaments antinéoplasiques majeurs chez les enfants.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la procarbazine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· insuffisance rénale sévère ;

· insuffisance hépatique sévère ;

· antécédents d'hypersensibilité à la procarbazine ;

· grossesse ;

· allaitement ;

· leucopénie ou thrombocytopénie sévères ;

· en association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les recommandations de manipulation et d'utilisation des médicaments antinéoplasiques doivent être suivies.

Avant de commencer le traitement, il convient de prévenir le patient du risque de stérilité par azoospermie parfois permanente lié au nombre de cycles de polychimiothérapie.

Avant tout traitement, il est souhaitable de proposer une évaluation de la fertilité ainsi qu'un recueil de sperme.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. Par conséquent, NATULAN ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent être prévenues des risques de malformations des nouveau-nés afin d'éviter toute grossesse lors de la prise de NATULAN (voir rubrique 4.6).

Allaitement : en l'absence de données sur le passage de la procarbazine dans le lait maternel, ce médicament est contre-indiqué au cours de l'allaitement (voir rubrique 4.6).

Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets mutagène et carcinogène. Des cas de leucémies secondaires non lymphoïdes ont été rapportés chez des patients traités par la procarbazine en association avec d'autres chimiothérapies.

Avant toute administration de procarbazine, il est indispensable de vérifier la numération de la formule sanguine ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique. Une surveillance hématologique est nécessaire 2 fois par semaine.

Leucopénies et thrombopénies sévères : différer le début ou la reprise du traitement.

Le traitement doit être interrompu si le nombre des leucocytes est inférieur à 1000/mm³ ou les plaquettes inférieures à 50 000/mm³.

Le traitement ne sera repris à doses prudentes qu'après amélioration des cytopénies.

Chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques, le traitement par la procarbazine devra être initié à l'hôpital. Les fonctions rénale et hépatique doivent être contrôlées au minimum une fois par semaine.

En cas de survenue de troubles neurologiques, arrêter le traitement.

Ce médicament est déconseillé avec la prise d'alcool, les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions communes à tous les cytostatiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Associations contre-indiquées

+ Vaccin antiamarile

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Associations déconseillées

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile)

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques à la procarbazine

Associations déconseillées

+ Alcool

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie).

Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Autres dépresseurs du système nerveux central (la plupart des antihistaminiques H1, barbituriques, benzodiazépines, clonidine et apparentés, hypnotiques, dérivés morphiniques, neuroleptiques, anxiolytiques autres que les benzodiazépines).

Majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquences importantes notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.

Associations à prendre en compte

+ Adrénaline, noradrénaline (sympathomimétiques alpha et bêta, par extrapolation à partir des IMAO non sélectifs)

Risque d'augmentation de l'action pressive.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone

Augmentation des réactions d'hypersensibilité (hyperéosinophilie, rash) par augmentation du métabolisme de la procarbazine par l'inducteur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

NATULAN est formellement contre-indiqué en cas de grossesse en raison du passage transplacentaire de la procarbazine à des concentrations suffisantes pour induire une fœtotoxicité, avec des risques de malformation, en particulier lors du premier trimestre de la grossesse.

Allaitement

NATULAN est contre-indiqué au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Effets gastro-intestinaux (fréquents) : ont été rapportés des troubles gastro-intestinaux de type anorexie, nausées, vomissements, constipation, diarrhées et stomatites.

Malgré leur relative fréquence, ils n'entravent pas habituellement la poursuite du traitement et ont tendance à disparaître progressivement.

Des effets plus rares comme des douleurs abdominales ont été rapportés.

Modifications hématologiques (fréquentes) : comme tout produit cytostatique, NATULAN inhibe l'hématopoïèse. On observe surtout des leucopénies et des thrombocytopénies réversibles à l'arrêt du traitement.

L'atteinte de la lignée rouge est extrêmement rare. L'apparition de méthémoglobine ou de sulfhémoglobine ne paraît pas devoir être redoutée aux doses habituelles.

Tendance hémorragique.

Des risques de syndromes myélodysplasiques (fréquents) et de leucémies secondaires non lymphoïdes ont été rapportés chez les patients traités par procarbazine en association avec d'autres chimiothérapies, avec ou sans radiothérapie.

Dépression médullaire (très fréquente).

Anémie (très rare), pancytopénie (très rare) et anémie hémolytique (très rare).

Réactions d'hypersensibilité (15 à 18 %) : ont été rapportées des manifestations cutanées à type de rash urticarien, maculo-papuleux, accompagnées de prurit et parfois d'arthralgies survenant peu après le début ou la reprise d'un traitement. Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.

Nécrose épidermique toxique (très rare).

Syndrome de Stevens-Johnson (très rare).

Choc anaphylactoïde (très rare).

Effets sur la fertilité :

Chez l'homme : azoospermie (très fréquente) parfois définitive.

Chez la femme : troubles du cycle, aménorrhée (très fréquente).

Troubles neurologiques :

Effets centraux : somnolence (fréquente), confusion (fréquente), agitation, état dépressif (rare), céphalée, ataxie, hallucination (rare), psychose (rare), trouble du sommeil. Ces effets sont généralement modérés et réversibles à l'arrêt du traitement.

Augmentation des effets chez les personnes âgées et les patients sous agents psychotropes.

Effets périphériques (rares) : neuropathies périphériques (fréquentes), myalgies (rares), paresthésie (fréquente), convulsions (rares).

Atteintes pulmonaires :

Pneumopathies interstitielles (fréquentes) rapportées uniquement au cours du premier ou du second cycle de traitement associant notamment méchloréthamine, vincristine, procarbazine et prednisone (chimiothérapie type MOPP).

Atteintes hépatiques :

De rares cas d'atteintes hépatiques ont été rapportés.

Autres :

· Alopécie (en général minime) (fréquente).

· Asthénie (fréquente).

· Atteintes visuelles: de rares cas de perturbations visuelles ont été rapportés.

· Risque d'infections intercurrentes (fréquentes).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires tels que : vertiges, nausées, vomissements, diarrhées, hypotension, tachycardie, tremblements, hallucinations, dépression et convulsions.

Le traitement par NATULAN sera impérativement arrêté. Un traitement émétique ou un lavage gastrique ainsi qu'une perfusion sont préconisés. Une numération de la formule sanguine ainsi qu'un contrôle des fonctions hépatiques devront être réalisés au moment de la prise en charge et jusqu'à 2 semaines après le rétablissement du patient. Une prophylaxie contre les infections est conseillée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Anticancéreux immunosuppresseur, code ATC : L01XB01

Cytostatique dérivé de la méthylhydrazine.

La procarbazine a un faible pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase.

Population pédiatrique

La procarbazine en association avec d’autres agents antitumoraux a été étudiée dans des études non contrôlées chez des enfants atteints de tumeurs cérébrales. Des réponses partielles favorables, des réponses complètes et des taux de survie ont été rapportés. Les données pédiatriques issues d’études cliniques contrôlées et randomisées sont limitées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La procarbazine administrée par voie orale est entièrement absorbée au niveau du tube digestif.

Sa demi-vie plasmatique est de l'ordre de 7 minutes, le produit étant rapidement métabolisé par les enzymes érythrocytaires et hépatiques.

Sa distribution est générale et inclut le LCR où sa concentration est en équilibre avec celle du plasma.

Le métabolisme fait appel à une série de quatre réactions (oxydation, isomérisation, hydrolyse puis oxydation) aboutissant à un dérivé inactif : l'acide N-isopropyl-téréphtalamique.

L'élimination se fait par voie urinaire essentiellement sous forme inactive : 55 % de la dose à la 6^ème heure et 70 % à la 24^ème heure, et seulement 5 % sous forme inchangée. 10 à 20 % sont éliminés par les poumons.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Bouteilles en verre brun : À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Plaquettes (Aluminium/Aluminium) : ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Bouteille en verre brun de type III de 50 gélules, bouchon avec déshydratant.

50 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LEADIANT GmbH

LIEBHERRSTRASSE 22

80538 MUNICH

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 307 024 8 2 : 50 gélules en bouteilles (verre brun).

· 34009 300 087 7 5 : 50 gélules sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

A compléter ultérieurement par le titulaire.

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

Liste I.

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 25/09/2019

Dénomination du médicament

NATULAN 50 mg, gélule

Procarbazine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que NATULAN 50 mg, gélule et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NATULAN 50 mg, gélule ?

3. Comment prendre NATULAN 50 mg, gélule ?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NATULAN 50 mg, gélule ?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : Anticancéreux immunosuppresseur - code ATC : L01XB01

Cytostatique dérivé de la méthylhydrazine.

Chez l’adulte :

Ce médicament est préconisé au cours de certaines maladies du sang, du poumon, ou en cas de maladie au niveau du cerveau.

Chez l’enfant :

Ce médicament est préconisé dans le traitement du Lymphome de Hodgkin chez les enfants âgés de 2 à 18 ans.

MAIS VOTRE MEDECIN PEUT LE PRESCRIRE DANS D'AUTRES CAS.

Ne prenez jamais NATULAN 50 mg, gélule :

· si vous êtes allergique à la procarbazine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6 ;

· maladie grave des reins ;

· maladie grave du foie ;

· grossesse ;

· allaitement ;

· en association avec le vaccin contre la fièvre jaune ;

· leucopénie ou thrombocytopénie sévères.

Ce médicament ne doit généralement pas être utilisé, sauf avis contraire de votre médecin :

· en association avec la phénytoïne et fosphénytoïne ;

· en association avec les vaccins vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, tuberculose, varicelle) ;

· avec la prise d'alcool.

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre NATULAN 50 mg, gélule.

Mises en garde spéciales

EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Précautions d'emploi

Avant tout traitement par ce médicament, il est souhaitable de faire pratiquer une évaluation de la fertilité avec un recueil de sperme, en raison d'un risque éventuel de stérilité.

Le traitement par NATULAN nécessite une surveillance médicale stricte et des contrôles biologiques réguliers.

Chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques le traitement par NATULAN devra être initié à l'hôpital et les fonctions rénales et hépatiques devront être contrôlées régulièrement.

En cas de survenue de troubles neurologiques, le traitement devra être interrompu.

EN CAS DE DOUTE NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN.

Enfants

Sans objet.

Autres médicaments et NATULAN 50 mg, gélule

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

L'administration du vaccin contre la fièvre jaune est contre-indiquée lors du traitement.

Ce médicament DOIT ETRE EVITÉ en association avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et l'alcool.

NATULAN 50 mg, gélule avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

NATULAN 50 mg, gélule contient

Sans objet.

Posologie

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER STRICTEMENT A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN.

Mode d’administration

Voie orale. Les gélules ne doivent pas être ouvertes avant de les avaler et il est recommandé de les absorber en buvant abondamment.

Fréquence d'administration

DANS TOUS LES CAS, SE CONFORMER STRICTEMENT A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN.

Si vous avez pris plus de NATULAN 50 mg, gélule que vous n’auriez dû :

Un surdosage entraîne la survenue de troubles digestifs et neurologiques. Le traitement devra être impérativement arrêté.

En cas de surdosage ou d'intoxication accidentelle, prévenir immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez de prendre NATULAN 50 mg, gélule :

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre NATULAN 50 mg, gélule :

Sans objet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

· des troubles digestifs (nausées, vomissements, perte d'appétit, constipation, diarrhées, stomatite, douleurs abdominales),

· des troubles respiratoires (toux), pneumopathies interstitielles,

· des troubles des règles,

· des troubles neurologiques: agitation, confusion, somnolence, maux de tête, ataxie (difficulté à coordonner des mouvements), hallucination, psychose, troubles du sommeil, dépression,

· un risque de stérilité,

· des neuropathies périphériques (atteintes des nerfs périphériques), myalgies (douleurs musculaires), paresthésies, convulsions,

· un risque de syndrome myélodysplasique (modifications des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes) et de leucémie, dépression médullaire, anémie, pancytopénie, anémie hémolytique, tendance hémorragique,

· une atteinte hépatique,

· une alopécie, en général minime (chute des cheveux et des poils),

· fatigue, atteinte visuelle, risque d'infections,

· des réactions d'hypersensibilité (rash, prurit, arthralgies,…).

En cas d'éruption sur la peau ou sur les muqueuses ou de démangeaisons, il faut immédiatement arrêter le traitement et avertir votre médecin.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Bouteilles : À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Plaquettes : Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient NATULAN 50 mg, gélule   

· La substance active est :

Chlorhydrate de procarbazine........................................................................................ 58,3 mg

Quantité correspondant en procarbazine........................................................................ 50,0 mg

Pour une gélule.

· Les autres composants sont : Mannitol, amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium.

Composition de l'enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171).

Qu’est-ce que NATULAN 50 mg, gélule et contenu de l’emballage extérieur  

Ce médicament se présente sous forme de gélule.

Boîte de 50 gélules en bouteille.

Boîte de 50 gélules sous plaquettes.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

LEADIANT GmbH

LIEBHERRSTRASSE 22

80538 MUNICH

ALLEMAGNE

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

LEADIANT BIOSCIENCES SAS

LA GRANDE ARCHE – PAROI NORD

PUTEAUX

92044 PARIS LA DEFENSE CEDEX

Fabricant  

HAUPT PHARMA AMAREG GmbH

DONAUSTAUFER STRASSE 378

93055 REGENSBURG

ALLEMAGNE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

A compléter ultérieurement par le titulaire

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).