Caractéristiques :

ANSM - Mis à jour le : 30/04/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Indapamide........................................................................................................................... 1,5 mg

Amlodipine.............................................................................................................................. 5 mg

Sous forme de bésilate d’amlodipine.................................................................................. 6,935 mg

Pour un comprimé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 104,5 mg de lactose monohydraté

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé à libération modifiée.

Comprimé blanc, rond, pelliculé, bicouche, à libération modifiée de 9 mm de diamètre gravé avec sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

NATRIXAM est indiqué pour le traitement de l’hypertension artérielle essentielle, en traitement de substitution, chez des patients déjà contrôlés avec indapamide et amlodipine pris simultanément à la même posologie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Un comprimé par jour en une seule prise, de préférence le matin. Le comprimé doit être avalé entier avec de l’eau et ne doit pas être croqué.

L’association fixe n’est pas adaptée pour l’initiation du traitement.

Si un changement de posologie est nécessaire, l’adaptation posologique doit être effectuée avec chaque substance prise séparément.

Populations spéciales

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de NATRIXAM n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents.

Aucune donnée n’est disponible.

Patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4)

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Sujet âgé (voir rubriques 4.4 et 5.2)

Les patients âgés peuvent être traités par NATRIXAM selon leur fonction rénale.

Patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4)

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué.

Les posologies recommandées d’amlodipine ne sont pas établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, donc la dose doit être choisie avec précaution et le traitement doit être instauré à la dose la plus faible (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité aux substances actives, aux autres sulfamides, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

· Encéphalopathie hépatique ou insuffisance hépatique sévère.

· Hypokaliémie.

· Hypotension sévère.

· Etat de choc (y compris choc cardiogénique).

· Obstacle sur la voie d’éjection du ventricule gauche (ex : sténose aortique de degré élevé).

· Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après infarctus aigu du myocarde.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Encéphalopathie hépatique :

En cas d’atteinte hépatique, les diurétiques apparentés aux thiazidiques peuvent induire, particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique, une encéphalopathie hépatique pouvant évoluer vers un coma hépatique. Dans ce cas, en raison de la présence d’indapamide, l’administration de NATRIXAM doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité :

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité apparaît durant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une nouvelle administration du diurétique s’avère nécessaire, il est recommandé de protéger les parties du corps exposées au soleil ou aux rayons UVA artificiels.

Précautions d’emploi

Patients présentant une crise hypertensive :

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine dans la crise hypertensive n’ont pas été établies.

Equilibre hydro-électrolytique :

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. Une hyponatrémie associée à une hypovolémie peut être responsable de déshydrations et d’hypotensions orthostatiques. La perte concomitante d'ions chlorures peut mener à une alcalose métabolique compensatoire secondaire : l'incidence et le degré de cet effet sont faibles.

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. L’hypokaliémie peut induire des troubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés, principalement dans le contexte d’une hypokaliémie sévère. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque représentées par les sujets âgés, les dénutris et/ou les polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un intervalle QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.

Dans tous ces cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de la kaliémie doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement.

La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :

En raison de la présence d’indapamide, il est important de contrôler la glycémie chez les diabétiques, notamment en présence d’une hypokaliémie.

Patients présentant une insuffisance cardiaque :

Les patients présentant une insuffisance cardiaque doivent être traités avec précaution. Dans une étude long-terme contrôlée versus placebo chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (des classes NYHA III et IV) l’incidence rapportée des œdèmes pulmonaires a été supérieure dans le groupe traité par l’amlodipine par rapport au groupe placebo.

Les inhibiteurs calciques, dont l’amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires et la mortalité.

Fonction rénale :

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

L’amlodipine peut être utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale à des doses normales. Les changements des concentrations plasmatiques d’amlodipine ne sont pas corrélés avec le degré d’insuffisance rénale. L’amlodipine n’est pas dialysable.

L’effet de l’association NATRIXAM n’a pas été testé chez l’insuffisant rénal. Dans l’insuffisance rénale, les doses de NATRIXAM doivent être identiques à celles de chaque substance prise séparément.

Acide urique :

En raison de la présence d’indapamide, la tendance aux crises de goutte peut être augmentée chez les patients hyperuricémiques.

Fonction hépatique :

La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les recommandations posologiques n’ont pas été établies, par conséquent l’amlodipine devra être instaurée à la dose efficace la plus faible et avec précaution, aussi bien durant l’instauration du traitement que lors de l’augmentation de la dose.

L’effet de l’association NATRIXAM n’a pas été testé chez l’insuffisant hépatique. Compte-tenu de l’effet de l’indapamide et de l’amlodipine, NATRIXAM est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, et une attention doit être portée aux patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Epanchement Choroïdien, Myopie Aiguë et Glaucome Aigu Secondaire à Angle Fermé :

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide, peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aigu d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire, et surviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suivent l’initiation du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte permanente de la vision. Le traitement initial consiste à arrêter le médicament le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste non contrôlée. Des antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé.

Sportifs :

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Patients âgés :

Les patients âgés peuvent être traités par NATRIXAM selon leur fonction rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium :

NATRIXAM contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

LIEES A L’INDAPAMIDE

Associations déconseillées

· Lithium

Augmentation de la lithémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Cependant, si l'usage des diurétiques est nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie et une adaptation de la posologie sont requises.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Médicaments pouvant induire des torsades de pointes tels que, sans s’y limiter :

o Antiarythmiques de classe Ia (ex : quinidine, hydroquinidine, disopyramide).

o Antiarythmiques de classe III (ex : amiodarone, sotalol, dofetilide, ibutilide, brétylium).

o Quelques antipsychotiques :

Phénothiazines (ex : chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine).

Benzamides (ex : amisulpiride, sulpiride, sultopride, tiapride).

Butyrophénones (ex : dropéridol, halopéridol).

Autres antipsychotiques (ex : pimozide),

Autres substances (ex : bépridil, cisapride, diphemanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine).

Augmentation du risque d’arythmie ventriculaire, en particulier de torsades de pointe (l’hypokaliémie est un facteur de risque).

L’hypokaliémie doit être surveillée et corrigée si nécessaire, avant d’introduire cette association. L’état clinique, les électrolytes plasmatiques et l’ECG sont à surveiller.

Utiliser des substances ne présentant pas de risques de torsades de pointe en présence d’une hypokaliémie.

· A.I.N.S. (voie générale), incluant les inhibiteurs sélectifs des COX-2, l’acide acétylsalicylique à forte dose (≥ 3 g/jour)

Diminution possible de l'effet antihypertenseur de l’indapamide.

Risque d’insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire). Hydrater le patient ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

· Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (I.E.C.)

Risque d'hypotension artérielle soudaine et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion sodée pré-existante (en particulier chez les sujets porteurs de sténose de l'artère rénale).

Dans l'hypertension essentielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable peut avoir entraîné une déplétion sodée, il faut :

o soit arrêter le diurétique 3 jours avant le début du traitement par l'I.E.C. et ensuite réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire,

o soit administrer des doses initiales faibles de l'I.E.C. et augmenter progressivement.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive, commencer par une dose très faible d'I.E.C. éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (dosage de la créatininémie) au cours des premières semaines du traitement par l'I.E.C.

· Autres hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants

Risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).

Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction ; à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique concomitante. Utiliser des laxatifs non stimulants.

· Digitaliques

L’hypokaliémie favorise les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, adapter le traitement.

· Baclofène

Majoration de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le patient, surveiller la fonction rénale en début de traitement.

· Allopurinol

L’association à l’indapamide peut augmenter l’incidence de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Associations à prendre en compte

· Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone, triamtérène)

Dans le cas d’une association rationnelle, utile pour certains patients, la survenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou un diabète) n’est pas à exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et, s’il y a lieu, reconsidérer le traitement.

· Metformine

Risque majoré de survenue d’une acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’association avec les diurétiques et plus spécialement avec les diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmoles/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 µmoles/l) chez la femme.

· Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

· Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques

Effet antihypertenseur et risque majoré d'hypotension orthostatique (effet additif).

· Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

· Ciclosporine, Tacrolimus

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

· Corticoïdes, tétracosactide (voie générale)

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

LIEES A L’AMLODIPINE

Dantrolène (perfusion) : Chez l’animal, des cas de fibrillation ventriculaire et de collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en association avec une hyperkaliémie après l’administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. Compte tenu du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en charge de l’hyperthermie maligne.

L’administration d’amlodipine avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée chez certains patients, ce qui peut entraîner une augmentation des effets hypotenseurs.

Inhibiteurs du CYP3A4 : l’utilisation concomitante d’amlodipine avec des inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le diltiazem) peut entraîner une augmentation significative de la concentration plasmatique d’amlodipine. La traduction clinique de ces variations pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un ajustement de la dose pourront être nécessaires.

Le risque d’hypotension est augmenté chez les patients recevant simultanément de la clarithromycine et de l’amlodipine. Une surveillance étroite des patients est recommandée lorsque l’amlodipine est associée à la clarythromycine.

Inducteurs du CYP3A4 : Lors de la co-administration d’inducteurs connus de CYP3A4, la concentration plasmatique de l’amlodipine peut varier. Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée et une adaptation posologique doit être envisagée pendant et après la prise concomitante d’un médicament, en particulier avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la rifampicine et le millepertuis [hypericum perforatum]).

Effets de l’amlodipine sur d’autres médicaments :

Les effets hypotenseurs de l’amlodipine s’ajoutent à ceux d’autres médicaments présentant des propriétés antihypertensives.

Dans les études cliniques d’interactions, l’amlodipine n’a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques de l’atorvastatine, la digoxine ou la warfarine.

Tacrolimus : Il existe un risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de tacrolimus en cas d’administration concomitante avec l’amlodipine. Afin d’éviter une toxicité du tacrolimus, l’administration d’amlodipine à un patient traité par tacrolimus impose la surveillance des concentrations plasmatiques de tacrolimus et un ajustement posologique du tacrolimus le cas échéant.

Inhibiteurs de la cible mécanique de la rapamycine (mTOR): Les inhibiteurs de mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l’éverolimus sont des substrats du CYP3A. L’amlodipine est un faible inhibiteur du CYP3A4. En cas d’utilisation concomitante avec les inhibiteurs de mTOR, l’amlodipine peut augmenter l’exposition aux inhibiteurs de mTOR.

Ciclosporine : Aucune étude d’interaction n’a été menée avec la ciclosporine et l’amlodipine chez des volontaires sains ou d’autres populations, à l’exception des patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale ; il a alors été observé une augmentation variable de la concentration minimale de la ciclosporine (de 0% à 40% en moyenne). Le taux de ciclosporine doit être surveillé chez les sujets ayant bénéficié d’une transplantation rénale et traités par amlodipine et une réduction de la posologie de la ciclosporine doit être envisagée si besoin.

Simvastatine : La co-administration de doses répétées de 10 mg d’amlodipine et de 80 mg de simvastatine a provoqué une augmentation de l’exposition à la simvastatine de 77% par rapport à l’administration de simvastatine seule. Limiter la posologie de simvastatine à 20 mg par jour chez les patients prenant de l’amlodipine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Compte-tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l’association sur la grossesse et l’allaitement :

NATRIXAM est déconseillé durant la grossesse.

NATRIXAM n’est pas recommandé durant l’allaitement.

Grossesse

LIE A L’INDAPAMIDE

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte. Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques lors du 3ème trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel ainsi que le débit sanguin utéro-placentaire. Il peut en résulter une ischémie fœto-placentaire et un retard de la croissance intra-utérine. Par ailleurs, de rares cas d’hypoglycémies et de thrombocytopénies chez des nouveau-nés ont été rapportés lors d’expositions proches du terme.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

LIE A L’AMLODIPINE

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse n’a pas été établie.

Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3).

Allaitement

LIE A L’INDAPAMIDE

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de l’indapamide/métabolites dans le lait maternel.

Une hypersensibilité aux dérivés sulfamidés et une hypokaliémie peuvent survenir. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

L’indapamide est structurellement très proche des diurétiques thiazidiques qui ont été associés lors de l’allaitement, à une diminution, voire à l’arrêt de la lactation.

LIE A L’AMLODIPINE

L’amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7%, avec un maximum de 15%. L’effet de l’amlodipine sur le nourrisson est inconnu.

Fertilité

LIE A L’INDAPAMIDE

Les études de toxicité sur la reproduction chez les rats, mâles et femelles, n’ont montré aucun effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

LIE A L’AMLODIPINE

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

NATRIXAM a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines :

· L’indapamide ne modifie pas la vigilance mais des réactions individuelles en relation avec une baisse de la pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, spécialement en début de traitement ou lors de l'association à un autre médicament antihypertenseur. Par conséquent, l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être diminuée.

· L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par l’amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. Des précautions sont recommandées en particulier au début du traitement.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’indapamide et l’amlodipine administrés séparément sont l’hypokaliémie, la somnolence, des sensations vertigineuses, des céphalées, des troubles de la vision, la diplopie, des palpitations, des bouffées vasomotrices, la dyspnée, des douleurs abdominales, des nausées, la dyspepsie, des perturbations du transit intestinal, la diarrhée, la constipation, des éruptions maculopapuleuses, des œdèmes des chevilles, des spasmes musculaires, des œdèmes, de la fatigue et de l’asthénie.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par l’indapamide et l’amlodipine selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à ≤ 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à ≤ 1/1 000) ; très rare (≤1/10 000) ; indéterminé (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).

MedDRA

Système-organe

Effets indésirables

Fréquence

Indapamide

Amlodipine

Infections et infestations

Rhinite

-

Peu fréquent

Affections du système sanguin et lymphatique

Leucopénie

Très rare

Très rare

Thrombocytopénie

Très rare

Très rare

Agranulocytose

Très rare

-

Anémie aplasique

Très rare

-

Anémie hémolytique

Très rare

-

Affections du système immunitaire

Hypersensibilité

-

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypokaliémie

Fréquent

Au cours des études cliniques, une hypokaliémie (kaliémie < 3,4 mmol/l) a été observée chez 10 % des patients, elle était < 3,2 mmol/l chez 4 % des patients après 4 à 6 semaines de traitement. Après 12 semaines de traitement, la baisse moyenne de la kaliémie était de 0,23 mmol/l. (voir rubrique 4.4)

-

Hyperglycémie

-

Très rare

Hypercalcémie

Très rare

-

Hyponatrémie avec hypovolémie*

Indéterminé

-

Affections psychiatriques

Insomnie

-

Peu fréquent

Humeur modifiée (y compris anxiété)

-

Peu fréquent

Dépression

-

Peu fréquent

Etat confusionnel

-

Rare

Affections du système nerveux

Somnolence

-

Fréquent (en particulier en début de traitement)

Etourdissements

-

Fréquent (en particulier en début de traitement)

Céphalées

Rare

Fréquent (en particulier en début de traitement)

Tremblement

-

Peu fréquent

Dysgueusie

-

Peu fréquent

Syncope

Indéterminé

Peu fréquent

Hypoesthésie

-

Peu fréquent

Paresthésie

Rare

Peu fréquent

Hypertonie

-

Très rare

Neuropathie périphérique

-

Très rare

Troubles extrapyramidaux (syndrome extrapyramidal)

-

Indéterminé

Possibilité de début d'encéphalopathie hépatique en cas d'insuffisance hépatique

Indéterminé (voir rubriques 4.3 et 4.4)

-

Affections oculaires

Troubles de la vision

Indéterminé

Fréquent

Diplopie

-

Fréquent

Myopie

Indéterminé

-

Glaucome aigu à angle fermé

Indéterminée

-

Épanchement choroïdien

Indéterminée

-

Vision trouble

Indéterminé

-

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

-

Peu fréquent

Vertige

Rare

-

Affections cardiaques

Palpitations

-

Fréquent

Infarctus du myocarde

-

Très rare

Arythmie (y compris bradycardie, tachycardie ventriculaire et fibrillation auriculaire)

Très rare

Peu fréquent

Torsade de pointes (potentiellement fatale)

Indéterminé (voir rubriques 4.4 et 4.5)

-

Affections vasculaires

Bouffée congestive

-

Fréquent

Hypotension

Très rare

Peu fréquent

Vascularite

-

Très rare

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée

-

Fréquent

Toux

-

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale

-

Fréquent

Nausées

Rare

Fréquent

Vomissements

Peu fréquent

Peu fréquent

Dyspepsie

-

Fréquent

Modification du transit intestinal

-

Fréquent

Bouche sèche

Rare

Peu fréquent

Pancréatite

Très rare

Très rare

Gastrite

-

Très rare

Hypertrophie gingivale

-

Très rare

Diarrhée

-

Fréquent

Constipation

Rare

Fréquent

Affections hépato-biliaires

Hépatite

Indéterminé

Très rare

Ictère

-

Très rare

Fonction hépatique altérée

Très rare

-

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Eruptions maculopapuleuses

Fréquent

-

Purpura

Peu fréquent

Peu fréquent

Alopécie

-

Peu fréquent

Altération de la couleur cutanée

-

Peu fréquent

Hyperhidrose

-

Peu fréquent

Prurit

-

Peu fréquent

Rash

-

Peu fréquent

Exanthème

-

Peu fréquent

Angioedème

Très rare

Très rare

Urticaire

Très rare

Peu fréquent

Nécrolyse épidermique toxique

Très rare

Indéterminé

Syndrome de Stevens-Johnson

Très rare

Très rare

Erythème multiforme

-

Très rare

Dermatite exfoliatrice

-

Très rare

Œdème de Quincke

-

Très rare

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilités ont été rapportés (voir rubrique 4.4)

Très rare

Affections musculo-squelettiques, et systémiques

Gonflement des chevilles

-

Fréquent

Arthralgie

-

Peu fréquent

Myalgie

Indéterminée

Peu fréquent

Contractures musculaires

Indéterminée

Fréquent

Faiblesse musculaire

Indéterminée

-

Rhabdomyolyse

Indéterminée

-

Dorsalgie

-

Peu fréquent

Possibilité d’une aggravation d’un lupus érythémateux disséminé préexistant

Indéterminé

-

Affections du rein et des voies urinaires

Trouble mictionnel

-

Peu fréquent

Nycturie

-

Peu fréquent

Pollakiurie

-

Peu fréquent

Insuffisance rénale

Très rare

-

Affections des organes de reproduction et du sein

Dysérection

-

Peu fréquent

Gynécomastie

-

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdèmes

-

Très fréquent

Fatigue

Rare

Fréquent

Douleurs thoraciques

-

Peu fréquent

Asthénie

-

Fréquent

Douleurs

-

Peu fréquent

Malaise

-

Peu fréquent

Investigations

Augmentation du poids

-

Peu fréquent

Diminution du poids

-

Peu fréquent

Allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme

Indéterminé (voir les rubriques 4.4 et 4.5)

-

Elévation de la glycémie

Indéterminé. L’emploi de ces diurétiques sera soigneusement mesuré chez les sujets goutteux ou diabétiques.

-

Elévation de l’uricémie

Indéterminé

L’emploi de ces diurétiques sera soigneusement mesuré chez les sujets goutteux ou diabétiques.

-

Elévation des enzymes hépatiques

Indéterminé

Très rare**

* responsable d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlorure peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles.

** évoquant généralement une cholestase.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’y a pas d’information concernant le surdosage de NATRIXAM chez l’Homme.

Concernant l’indapamide :

Symptômes

L’indapamide n'a pas montré de toxicité jusqu'à 40 mg soit 27 fois la dose thérapeutique.

Les signes d'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

Traitement

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le/ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.

Concernant l’amlodipine :

Chez l’Homme, l’expérience en matière de surdosage intentionnel est limitée.

Symptômes

Les données disponibles suggèrent qu’un surdosage important peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive et une éventuelle tachycardie réflexe. Des hypotensions systémiques marquées et probablement prolongées pouvant conduire jusqu’à un choc entraînant le décès, ont été rapportées.

Traitement

Une hypotension cliniquement significative due à un surdosage à l’amlodipine nécessite un soutien cardio-vasculaire actif comprenant une surveillance fréquente de la fonction respiratoire et cardiaque, une surélévation des membres et une prise en charge de la volémie et du débit urinaire.

Un vasoconstricteur peut être utile pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets de l’inhibition des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l’utilisation de charbon jusqu’à deux heures après l’administration de 10 mg d’amlodipine a montré une réduction des taux d’absorption de l’amlodipine.

Dans la mesure où l’amlodipine est fortement liée aux protéines, une dialyse n’apportera probablement aucun bénéfice.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs calciques et diurétiques, Code ATC : C08GA02

Mécanisme d’action

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indol, apparenté aux diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

L’amlodipine est un inhibiteur du flux ionique calcique appartenant à la famille des dihydropyridines (inhibiteur des canaux lents ou antagoniste des ions calcium) et inhibe l’influx transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire.

Le mécanisme de l’action antihypertensive est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire.

Effets pharmacodynamiques

Les études de phases II et III ont montré, pour l’indapamide en monothérapie, un effet antihypertenseur se prolongeant pendant 24 heures. Il apparaît à des doses auxquelles ses propriétés diurétiques sont faibles.

Son activité antihypertensive est en rapport avec une amélioration de la compliance artérielle et une diminution des résistances périphériques totales et artériolaires.

L’indapamide réduit l'hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez l'hypertendu, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez l'hypertendu diabétique.

Chez les patients hypertendus, une prise quotidienne d’amlodipine permet d’obtenir une réduction cliniquement significative de la pression artérielle, en position couchée ou debout pendant 24 heures. L’action progressive de l’amlodipine permet d’éviter les accès d’hypotension.

L’amlodipine n’entraîne pas d’effets métaboliques indésirables et ne modifie pas les taux de lipides plasmatiques, ce qui convient à l’utilisation chez les patients présentant asthme, diabète ou goutte.

Efficacité et sécurité clinique

L’effet de NATRIXAM sur la morbidité et la mortalité n’a pas été établi.

Concernant l’amlodipine, une étude randomisée en double aveugle de morbi-mortalité appelée the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été réalisée pour comparer les effets de nouvelles substances : l’amlodipine 2,5-10 mg/j (inhibiteur calcique) ou du lisinopril 10-40 mg/j (inhibiteur de l’enzyme de conversion) en traitement de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone 12,5-25 mg/j, chez des patients présentant une hypertension artérielle légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients avaient au moins un facteur de risque de coronaropathie supplémentaire incluant un antécédent d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (> 6 mois avant l’inclusion) ou d’une autre maladie cardiovasculaire liée à l’athérosclérose (51,5 % au total), un diabète de type 2 (36,1 %), un HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), une hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiogramme ou échocardiographie (20,9 %), un tabagisme (21,9 %). Le critère principal était une composante de décès d’origine coronaire ou d’infarctus du myocarde non fatal.

L’étude n’a pas montré de différence significative sur le critère principal entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone : RR 0,98 (95% IC (0,90-1,07) p=0.65). Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance cardiaque (composant d’un critère composite cardiovasculaire combiné) a été significativement supérieure dans le groupe amlodipine, par rapport au groupe chlorthalidone (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (95% IC [1,25-1,52] p<0.001)). Toutefois, il n’a pas été montré de différence significative sur la mortalité toute cause entre le groupe amlodipine et le groupe chlorthalidone, RR 0,96 (95% IC [0,89-1,02] p=0,20).

Population pédiatrique

Il n’existe pas de donnée disponible concernant l’utilisation de NATRIXAM chez les enfants.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec NATRIXAM dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La co-administration d’indapamide et d’amlodipine ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques de ces substances en comparaison à leur prise séparée.

Indapamide

L’indapamide 1,5 mg est présenté sous une forme galénique à libération modifiée, grâce à un système matriciel avec dispersion du principe actif au sein d'un support qui permet une libération ralentie d’indapamide.

Absorption

La fraction libérée d’indapamide est rapidement et totalement absorbée par le tractus digestif.

La prise de nourriture augmente légèrement la vitesse d'absorption mais n'a pas d'influence sur la quantité de produit absorbée.

Le pic plasmatique après administration unique est atteint 12 heures environ après la prise. La répétition des prises permet de limiter les variations des concentrations sanguines entre deux prises.

Il existe une variabilité intra-individuelle.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

La demi-vie d'élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures).

L'état d'équilibre est atteint après 7 jours.

Les administrations répétées ne provoquent pas d'accumulation.

Elimination

L'élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Populations à haut risque

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez l'insuffisant rénal.

Amlodipine

L’amlodipine est présentée sous une forme galénique à libération immédiate.

Absorption, distribution, liaison aux protéines plasmatiques

Après administration orale aux doses thérapeutiques, l’amlodipine est totalement absorbée avec un pic plasmatique entre 6 et 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue a été estimée entre 64 et 80 %. Le volume de distribution est approximativement de 21l/kg. Des études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est approximativement liée à 97,5 % aux protéines plasmatiques.

La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas affectée par la prise d’aliment.

Biotransformation / élimination

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 35 à 50 heures et permet une prise unique quotidienne. L’amlodipine est presque entièrement métabolisée par le foie en métabolites inactifs avec 10 % de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Utilisation en cas d’insuffisance hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l’administration d’amlodipine chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une insuffisance hépatique ont une clairance de l’amlodipine diminuée résultant d’une demi-vie plus longue et d’une augmentation de l’ASC d’environ 40-60%.

Utilisation chez les patients âgés

Le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale de l’amlodipine est similaire chez les sujets jeunes et chez les sujets âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine à tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d’élimination. Les augmentations de l’ASC et de la demi-vie d’élimination chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive a été conforme aux attentes dans la tranche d’âge des patients étudiés.

5.3. Données de sécurité préclinique  

NATRIXAM n’a pas été étudié dans des études non-cliniques.

Indapamide

Les plus fortes doses administrées par voie orale chez différentes espèces animales (40 à 8000 fois la dose thérapeutique) ont montré une exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes des études de toxicité aigüe avec l’indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sont en relation avec l'activité pharmacologique de l’indapamide, c'est-à-dire bradypnée et vasodilatation périphérique.

Les tests de mutagénicité et de carcinogénicité de l’indapamide sont négatifs.

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont pas montré d’embryotoxicité ou de tératogénicité chez le rat, la souris et le lapin.

La fertilité n’a pas été altérée chez les rats mâles ou femelles.

Amlodipine

Reprotoxicité :

Des études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise à bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’Homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fertilité :

Il n’a été observé aucun effet sur la fertilité chez des rats traités par l’amlodipine (mâles pendant 64 jours, et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour (huit fois* la dose maximale recommandée chez l’Homme de 10mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat, dans laquelle des rats mâles ont été traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l’Homme sur une base en mg/kg, il a été observé une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Pouvoirs cancérigène et mutagène :

Les rats et les souris traités par de l’amlodipine dans l’alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0.5 ; 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n’ont montré aucun signe de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m2) a été proche de la dose maximale tolérée pour les souris mais pas pour les rats.

Les études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau : hypromellose (E464), lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572), povidone (E1201), silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), amidon de maïs prégélatinisé.

Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572), dioxyde de titane (E171).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

24 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette en PVC/Aluminium : boites de 1x15 (15) comprimés, 2x15 (30) comprimés, 4x15 (60) comprimés, 6x15 (90) comprimés

Pilulier en polyéthylène à haute densité avec un bouchon vissable et inviolable en polypropylène : boites de 1x100 (100) comprimés, 5x100 (500) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LES LABORATOIRES SERVIER

50, rue Carnot

92284 Suresnes CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 275 974 6 6 : 15 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium)

· 34009 275 975 2 7 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium)

· 34009 275 976 9 5 : 60 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium)

· 34009 275 977 5 6 : 90 comprimés sous plaquette (PVC/aluminium)

· 34009 585 686 9 5 : 100 comprimés en pilulier (PEHD)

· 34009 585 687 5 6 : 500 comprimés en pilulier (PEHD)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

13 Février 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

14 Novembre 2019

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Notice :

ANSM - Mis à jour le : 30/04/2021

Dénomination du médicament

NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée

Indapamide/Amlodipine

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

· Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

· Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou à votre pharmacien.

· Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.

· Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée et dans quels cas est-il utilisé ?

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée ?

3. Comment prendre NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée?

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

5. Comment conserver NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée?

6. Contenu de l’emballage et autres informations.

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs calciques et diurétiques - code ATC : C08GA02

NATRIXAM est indiqué dans le traitement de la pression artérielle élevée (hypertension artérielle) en traitement de substitution chez les patients prenant déjà séparément des comprimés d’indapamide et d’amlodipine au même dosage.

NATRIXAM est une association de deux principes actifs, l’indapamide et l’amlodipine.

L’indapamide est un diurétique. La plupart des diurétiques augmentent la quantité d’urine produite par les reins. Toutefois, l’indapamide est différent des autres diurétiques car il n’entraîne qu’une légère augmentation de la quantité d’urine produite. L’amlodipine est un inhibiteur calcique (appartenant à une classe thérapeutique appelée dihydropyridines), et agit en relaxant les vaisseaux sanguins, de telle sorte que le sang les traverse plus facilement.

Chacun de ces deux principes actifs réduit la pression artérielle.

Ne prenez jamais NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée :

· si vous êtes allergique à l’indapamide ou à tout autre sulfamide (classe thérapeutique utilisée dans le traitement de l’hypertension artérielle), ou à l’amlodipine ou tout autre inhibiteur calcique (classe thérapeutique utilisée dans le traitement de l’hypertension artérielle) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. Cela peut se manifester par des démangeaisons, des rougeurs de la peau ou des difficultés à respirer,

· si vous avez une pression artérielle très basse (hypotension),

· si vous avez un rétrécissement de la valve aortique (sténose aortique) ou un choc cardiogénique (une affection dans laquelle votre cœur est incapable de fournir assez de sang à l’organisme),

· si vous souffrez d’une insuffisance cardiaque après une crise cardiaque,

· si vous avez une maladie grave du rein,

· si vous avez une maladie grave du foie ou si vous souffrez d’une encéphalopathie hépatique (maladie du cerveau provoquée par une pathologie hépatique),

· si vous avez un taux bas de potassium dans le sang,

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre NATRIXAM. Vous devez informer votre médecin si vous avez ou avez eu l’une des conditions médicales suivantes :

· si vous avez fait récemment une crise cardiaque,

· si vous avez une insuffisance cardiaque, tout trouble du rythme cardiaque, si vous avez une maladie coronarienne (maladie du cœur causée par un flux sanguin insuffisant dans les vaisseaux du cœur),

· si vous avez des problèmes rénaux,

· si vous ressentez une diminution de la vision ou des douleurs oculaires. Il peut s’agir de symptômes d’accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien), ou d’une augmentation de la pression dans l’œil, et peuvent survenir dans les heures ou les semaines suivant la prise de NATRIXAM 1,5 mg/5 mg. Cela peut entrainer une perte de la vision, si elle n’est pas traitée. Si vous avez déjà une allergie à la pénicilline ou aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela,

· si vous avez des troubles musculaires, notamment des douleurs, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes,

· si vous présentez une augmentation sévère de la pression artérielle (crise hypertensive),

· si vous êtes une personne âgée et que votre dose doit être augmentée,

· si vous prenez d’autres médicaments,

· si vous êtes malnutri,

· si vous avez une maladie du foie,

· si vous êtes diabétique,

· si vous souffrez de goutte,

· si vous devez faire un examen de votre glande parathyroïde,

· si vous avez été sujet à des réactions de photosensibilité.

Votre médecin peut être amené à vous prescrire des examens biologiques afin de surveiller des taux faibles de sodium ou de potassium, ou des taux élevés de calcium dans le sang.

Si vous pensez être concerné par ces situations ou si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien

Sportifs, attention, cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Enfants et adolescents

NATRIXAM ne doit pas être utilisé chez l’enfant et l’adolescent.

Autres médicaments et NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament

Evitez de prendre NATRIXAM :

· avec du lithium (utilisé pour traiter les troubles mentaux comme l’accès maniaque, la maladie maniaco-dépressive et la dépression récurrente) en raison du risque d’augmentation des taux de lithium dans le sang,

· avec du dantrolène (perfusion pour les augmentations sévères de la température corporelle).

Si vous prenez l’un des médicaments suivants, parlez-en à votre médecin, certaines précautions d’emploi particulières peuvent être nécessaires :

· autres médicaments utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle,

· médicaments utilisés pour des troubles du rythme cardiaque (ex. : quinidine, hydroquinidine, disopyramide, amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide, brétylium),

· médicaments utilisés pour traiter des troubles mentaux tels que dépression, anxiété, schizophrénie… (ex. : antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, neuroleptiques (tels que amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride, halopéridol, dropéridol)),

· bépridil (utilisé pour traiter l’angine de poitrine, maladie provoquant des douleurs dans la poitrine),

· cisapride, diphémanil (utilisés pour traiter les troubles gastro-intestinaux),

· vincamine IV (utilisé dans le traitement des troubles cognitifs symptomatiques chez les personnes âgées, dont la perte de mémoire),

· halofantrine (antiparasitaire utilisé pour traiter certains types de paludisme),

· pentamidine (utilisé pour traiter certains types de pneumonie),

· antihistaminiques utilisés pour traiter les réactions allergiques, telles que le rhume des foins (ex : mizolastine, astémizole, terfénadine),

· anti-inflammatoires non stéroïdiens pour soulager la douleur (ex. : ibuprofène) ou fortes doses d’acide acétylsalicylique,

· inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) (utilisés pour traiter l’hypertension artérielle et l’insuffisance cardiaque),

· corticostéroïdes oraux utilisés pour traiter divers troubles dont l’asthme sévère et la polyarthrite rhumatoïde,

· digitaliques (utilisés pour le traitement de pathologies cardiaques),

· laxatifs stimulants,

· baclofène (pour traiter la raideur musculaire survenant lors de maladie comme la sclérose en plaques),

· diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone, triamtérène),

· metformine (pour traiter le diabète),

· produits de contrastes iodés (utilisés pour les examens aux rayons X),

· comprimés de calcium ou autres suppléments calciques,

· immunosuppresseurs (médicaments utilisés pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme pour le traitement de maladies auto-immunes ou suite à une transplantation chirurgicale (ex. : ciclosporine et tacrolimus)),

· sirolimus, temsirolimus, everolimus et d’autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de la mTOR (médicaments utilisés pour modifier la manière dont le système immunitaire fonctionne),

· tétracosactide (pour traiter la maladie de Crohn),

· médicaments anti-fongiques (ex. : kétoconazole, itraconazole, amphotéricine B injectable),,

· ritonavir, indinavir, nelfinavir (appelés inhibiteurs de protéase utilisés pour traiter l’infection par le VIH), antibiotiques utilisés pour traiter des infections bactériennes (ex : rifampicine, érythromycine injectable, clarithromycine, sparfloxacine, moxifloxacine),

· Hypericum perforatum (millepertuis),

· vérapamil, diltiazem (médicaments pour le cœur),

· simvastatine (médicament utilisé pour diminuer le cholestérol),

· allopurinol (pour traiter la goutte).

· méthadone (utilisé pour traiter la toxicomanie).

NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée avec des aliments et boissons

Vous ne devez pas consommer de jus de pamplemousse ou de pamplemousse si vous êtes traité par NATRIXAM. Cela est dû au fait que le pamplemousse et le jus de pamplemousse peuvent entraîner une augmentation des concentrations sanguines de l’ingrédient actif, l’amlodipine, pouvant induire une augmentation imprévisible de l’effet hypotenseur de NATRIXAM.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

L’utilisation de ce médicament est déconseillée pendant la grossesse. Lorsqu’une grossesse est planifiée ou confirmée, un traitement alternatif doit être initié dès que possible. NATRIXAM n’est pas recommandé si vous allaitez. Prévenez immédiatement votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point de débuter l’allaitement.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

NATRIXAM peut affecter votre capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si avec le traitement, vous ne vous sentez pas bien, si vous avez la tête qui tourne, si vous vous sentez fatigué, ou si vous présentez des maux de tête, vous ne devez pas conduire de véhicules ni utiliser de machines et devez contacter votre médecin immédiatement. Si cela arrive, vous devez éviter de conduire ou pratiquer toute autre activité requérant de la vigilance.

NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée contient du lactose monohydraté.

Si votre médecin vous a informé d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée contient du sodium

NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée est de un comprimé une fois par jour, de préférence le matin.

Le comprimé doit être avalé en entier avec de l'eau et ne doit pas être mâché.

Si vous avez pris plus de NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée que vous n’auriez dû

Prendre trop de comprimés peut entraîner une baisse parfois dangereuse de votre pression artérielle. Vous pouvez ressentir des étourdissements, une somnolence, perdre connaissance ou vous sentir faible. Vous pouvez être sujet à des nausées, des vomissements, des crampes musculaires, un état de confusion et des variations de la quantité d’urine produite par les reins. Si la pression artérielle diminue de manière trop sévère, un choc peut survenir. Votre peau peut devenir froide et moite et vous pouvez perdre conscience. Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous avez pris trop de comprimés de NATRIXAM.

Si vous oubliez de prendre NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée

Ne vous inquiétez pas. Si vous avez oublié de prendre un comprimé, prenez la dose suivante selon le rythme normal.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée

Le traitement de l’hypertension artérielle étant généralement un traitement au long cours, vous devez demander conseil à votre médecin avant de l’interrompre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants, arrêtez tout de suite de prendre NATRIXAM et contactez immédiatement votre médecin qui peuvent être graves :

· gonflement des paupières, du visage ou des lèvres (très rare, peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000),

· gonflement de la langue et de la gorge entraînant de grandes difficultés respiratoires (très rare, peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000),

· réactions cutanées sévères, notamment éruption cutanée intense, urticaire, rougeur de la peau sur l’ensemble du corps, démangeaisons sévères, apparition de vésicules, desquamation et gonflement de la peau, inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique) ou autres réactions allergiques (très rare, peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000),

· crise cardiaque, (très rare, peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000),

· battements cardiaques irréguliers mettant en jeu le pronostic vital (torsades de pointes) (fréquence indéterminée),

· battements cardiaques anormaux (peu fréquent, peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100),

· inflammation du pancréas pouvant entraîner une douleur du ventre et du dos sévère accompagnée d’un très grand malaise (très rare, peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000).

· faiblesse, crampes, sensibilité ou douleur et, en particulier, si en même temps, vous ne vous sentez pas bien ou avez une température élevée, cela peut être dû à une dégradation musculaire anormale (Indéterminée)

Par ordre décroissant de fréquence, les effets indésirables peuvent inclure :

Très fréquent (peut affecter plus d’1 personne sur 10) :

· œdème (rétention d’eau).

Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) :

· maux de tête, sensations vertigineuses, somnolence (en particulier au début du traitement),

· troubles visuels, vision double,

· palpitations (conscience de vos battements cardiaques), flush (sensation de chaleur sur le visage),

· essoufflement,

· douleur abdominale, sensation de malaise (nausées), troubles du transit intestinal, diarrhée, constipation, indigestion,

· gonflement des chevilles, fatigue, faiblesse, spasmes musculaires,

· diminution du taux de potassium dans le sang qui peut être à l’origine d’une faiblesse musculaire,

· éruptions cutanées

Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) :

· troubles de l’humeur, anxiété, dépression, insomnie,

· tremblements,

· anomalies du goût,

· sensations d’engourdissement ou de fourmillements dans les membres ; perte de la sensation de douleur ;

· tintements ou bourdonnements dans les oreilles,

· diminution de la pression artérielle,

· perte de conscience,

· éternuements et écoulement nasal provoqués par une inflammation de la muqueuse du nez (rhinite),

· toux, bouche sèche, vomissements (nausées),

· chute des cheveux, augmentation de la transpiration, démangeaisons cutanées, plaques rouges sur la peau, changement de coloration de la peau, urticaire,

· difficultés pour uriner, augmentation des envies d’uriner la nuit, augmentation du nombre de mictions,

· incapacité à obtenir une érection ; gêne ou augmentation des seins chez l’homme,

· douleur, malaise,

· douleurs articulaires ou musculaires, douleurs dorsales,

· augmentation ou diminution du poids.

Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) :

· état confusionnel,

· sensation de vertiges.

Très rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :

· modifications de la formule sanguine comme une thrombocytopénie (diminution du nombre de plaquettes à l’origine de bleus et de saignement de nez), une leucopénie (diminution du nombre de globules blancs à l’origine d’une fièvre inexpliquée, d’irritations de la gorge ou d’autres symptômes grippaux - si cela vous arrive, contactez votre médecin) et une anémie (diminution du nombre de globules rouges),

· augmentation du sucre dans le sang (hyperglycémie),

· augmentation du taux de calcium sanguin,

· trouble des nerfs entraînant une faiblesse, des fourmillements ou un engourdissement,

· gonflement des gencives,

· ballonnement abdominal (gastrite),

· anomalies de la fonction hépatique, inflammation du foie (hépatite), jaunissement de la peau (ictère), élévation des enzymes hépatiques pouvant avoir un effet sur certaines analyses médicales. En cas d’insuffisance hépatique, des encéphalopathies hépatiques peuvent survenir (maladie du cerveau provoquée par une pathologie hépatique),

· maladie du rein,

· augmentation de la tension musculaire,

· inflammation des vaisseaux sanguins, souvent accompagnée d’une éruption cutanée,

· sensibilité à la lumière.

Fréquence indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée à partir des données disponibles):

· des modifications de vos paramètres biologiques peuvent apparaître et votre médecin pourra être amené à vous faire pratiquer des examens sanguins afin de les contrôler. Les modifications suivantes de vos paramètres biologiques peuvent survenir :

o diminution du taux de sodium sanguin qui pourrait être à l’origine d’une déshydratation et d’une hypotension,

o augmentation du taux d’acide urique qui pourrait être à l’origine ou aggraver des crises de goutte (articulation douloureuse en particulier au niveau du pied),

o augmentation du taux de glucose sanguin chez les patients diabétiques,

· tracé d’électrocardiogramme anormal.

· vision floue de loin (myopie);

· vision trouble ;

· diminution de la vision ou douleur oculaire due à une pression élevée (signes potentiels d’une accumulation de liquide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien), ou glaucome aigu à angle fermé) ;

· tremblements, posture rigide, expression faciale figée, mouvements lents et démarche trainante et déséquilibrée.

Si vous souffrez d’un lupus érythémateux disséminé (maladie du collagène), celui-ci pourrait s’aggraver.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou le pilulier. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne jetez aucun médicament au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Ce que contient NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée  

· Les substances actives sont : l’indapamide et l’amlodipine.

Indapamide..................................................................................................................... 1,5 mg

Amlodipine....................................................................................................................... 5 mg

Sous forme de bésilate d’amlodipine............................................................................ 6,935 mg

Pour un comprimé

· Les autres composants sont :

Noyau : lactose monohydraté, hypromellose (E464), stéarate de magnésium (E572), povidone (E1201), silice colloïdale anhydre, hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline (E460), croscarmellose sodique (E468), amidon de maïs prégélatinisé.

Pelliculage : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium (E572), dioxyde de titane (E171).

Qu’est-ce que NATRIXAM 1,5 mg/5 mg, comprimé à libération modifiée et contenu de l’emballage extérieur  

Les comprimés de NATRIXAM sont blancs, ronds, pelliculés, à libération modifiée et de 9 mm de diamètre gravé avec sur une face.

Les comprimés sont disponibles en plaquettes de 15, 30, 60 et 90 comprimés et en piluliers de 100 et 500 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché  

LES LABORATOIRES SERVIER

50, RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marché  

LES LABORATOIRES SERVIER

50, RUE CARNOT

92284 SURESNES CEDEX

Fabricant  

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE

905 ROUTE DE SARAN

45520 GIDY

OU

SERVIER (IRELAND) INDUSTRIES LTD (SII)

MONEYLANDS, GOREY ROAD

ARKLOW - CO. WICKLOW

IRLANDE

OU

ANPHARM PRZEDSIEBIORSTWO FARMACEUTYCZNE S.A.

UL. ANNOPOL 6B

03-236 WARSAW

POLOGNE

OU

LABORATORIOS SERVIER S.L.

AVENIDA DE LOS MADRONOS, 33

28043 MADRID

ESPAGNE

OU

EGIS PHARMACEUTICALS PLC

H-1165 BUDAPEST,

BÖKÉNYFÖLDI ÚT 118-120,

HONGRIE

OU

EGIS PHARMACEUTICALS PLC

H- 9900 KÖRMEND ,

MÁTYÁS KIRÁLY U. 65,

HONGRIE

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen  

Ce médicament est autorisé dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen sous les noms suivants : Conformément à la réglementation en vigueur.

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

novembre 2019

Autres  

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).